JP2011144195A - 神経変性状態の治療 - Google Patents
神経変性状態の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011144195A JP2011144195A JP2011053394A JP2011053394A JP2011144195A JP 2011144195 A JP2011144195 A JP 2011144195A JP 2011053394 A JP2011053394 A JP 2011053394A JP 2011053394 A JP2011053394 A JP 2011053394A JP 2011144195 A JP2011144195 A JP 2011144195A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oil
- linolenic acid
- acid residues
- dose
- triglyceride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 35
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims abstract description 97
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 89
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 241001072256 Boraginaceae Species 0.000 claims abstract description 4
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims abstract description 3
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 48
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 31
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 29
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 18
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 16
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000005481 linolenic acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 10
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 9
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 5
- 241000722877 Borago Species 0.000 claims description 4
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 claims description 3
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 claims description 3
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N gadoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 2
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 claims 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract description 63
- -1 triglyceride ester Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 abstract 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 description 56
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 26
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 9
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 9
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 8
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 8
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 8
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 7
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 6
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 101001013648 Homo sapiens Methionine synthase Proteins 0.000 description 5
- 102000002233 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Human genes 0.000 description 5
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 240000004355 Borago officinalis Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000010473 blackcurrant seed oil Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 3
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 3
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 241001125822 Trigla Species 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000010474 borage seed oil Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical class [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010598 long-chain omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 1,2,3-trilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000219925 Oenothera Species 0.000 description 1
- 235000004496 Oenothera biennis Nutrition 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 241000245063 Primula Species 0.000 description 1
- 235000016311 Primula vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- XKXYLRHFXANGHG-IUPFWZBJSA-N TG(20:1(11Z)/20:1(11Z)/20:1(11Z)) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XKXYLRHFXANGHG-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229910001423 beryllium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940094199 black currant oil Drugs 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000394 myelinotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000256 myelinotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000576 supplementary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940081852 trilinolein Drugs 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/30—Boraginaceae (Borage family), e.g. comfrey, lungwort or forget-me-not
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】神経変性疾患の治療を必要とする患者を治療する方法の提供。
【解決手段】トリグリセリドエステルとしてγ−リノレン酸残基およびリノレン酸残基の両方を含有するトリグリセリドオイルの治療上有効な用量を投与することを含んでなり、トリグリセリドのsn−2位でのγ−リノレン酸残基のリノレン酸残基に対する比率が少なくとも0.8であり;sn−2位でのγ−リノレン酸残基の量が少なくとも18%であり、該オイルが治療レベルで患者においてTGF−β1レベルを維持するかまたは上昇させるのに十分な用量で投与される、前記方法。好ましいオイルは、少なくとも35%のsn−2位脂肪酸残基をγ−リノレン酸として有するルリジサオイルまたは真菌オイルである。
【選択図】なし
【解決手段】トリグリセリドエステルとしてγ−リノレン酸残基およびリノレン酸残基の両方を含有するトリグリセリドオイルの治療上有効な用量を投与することを含んでなり、トリグリセリドのsn−2位でのγ−リノレン酸残基のリノレン酸残基に対する比率が少なくとも0.8であり;sn−2位でのγ−リノレン酸残基の量が少なくとも18%であり、該オイルが治療レベルで患者においてTGF−β1レベルを維持するかまたは上昇させるのに十分な用量で投与される、前記方法。好ましいオイルは、少なくとも35%のsn−2位脂肪酸残基をγ−リノレン酸として有するルリジサオイルまたは真菌オイルである。
【選択図】なし
Description
本発明は、神経変性状態を治療するための方法、特にトランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)、特にTGF−β1、の増加が有益なものに関する。さらに特に、本発明は頭部外傷、脳梗塞および頭蓋内出血に関連する多発性硬化症および変性続発症のような状態の治療を提供し、それによりニューロンの機能は機能が損なわれた状態から改善しまたは回復する。さらに提供されるのは、そのような状態を有効に治療することができる、さらに特に神経学的機能の回復に関して、以前に達成されていないレベルの成功を達成することができる、医薬の製造のための不飽和脂肪酸部分を含んでなる公知のおよび新規の化合物の新規の使用である。
n−3およびn−6の不飽和パターンの必須脂肪酸(EFA)が、ヒトの多種多様な生理学的障害において有益な効果を有していることは、文献においてよく報告される。WO02/02105(Laxdale Limited)は、非常に広い範囲の疾患に対するそれらの有益な使用、および一般的栄養補給剤としての使用を記載する。Harbige(1998) Proc.Nut. Soc. 57, 555−562は、自己免疫疾患状態におけるn−3およびn−6酸での食物の補給を概説し、そして特に臨床上重要なサインおよび関節リウマチの症状を減じる、ルリジサオイル(borage oil)のようなγ−リノレン酸(GLA)および/またはリノレン酸(LA)に富んだオイルの利点の証拠に言及した。
多発性硬化症(MS)患者に対する2つの研究が留意され、それは疾患の再発および重症度が、n−6酸部分を含有するオイルでの治療により減じることが可能であるが(Millerら(1973)、およびBatesら(1978))、さらなる研究がこの効果を確認できなかったこと(Patyら(1978))を示す。これらの論文は、およそ20g/日のリノレン酸(18:2n−6)でのヒト患者の補給が、対照と比べて再発がより低い頻度で、より低い重症度でそしてより短い期間であるような、多発性硬化症の再発の期間および重症度に影響したことを報告する。Bateは、リノレン酸およびγ−リノレン酸の混合物は、炎症および自己免疫疾患を治療することにおいてより有効である可能性が、1957年にさかのぼって示唆されたことに留意し、試験においてこのことを調査しようとした。しかしながら、この組み合わせを試験すると、3g/日のオイル(Naudicelle Evening Primrose oil)で、再発を有する患者が、対照よりも試験オイルでより悪くなったことがわかった。
他の人達(Dworkinら(1984))によるこれらのリノレン酸研究のメタ解析は、軽い多発性硬化症を有する患者において、疾患の長期間の進行の度合いの減少を有する、減じた再発率および重症度を実証した。後の多発性硬化症を有する患者の公開試験は、少ない脂肪の食物および/または食物のn−3およびn−6脂肪酸の操作が、有益であり得ることを示唆した(Swank & Grimsgaard(1988);Harbigeら(1990))。
MSの原因論は未だに不明であるが、強力な証拠が該疾患の病因における自己免疫機構の存在を示唆する(Martino & Hartung 1999)。MS患者が、例えばミエリン塩基性タンパク質(MBP)およびミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)のような非常に多くの神経抗原、並びに健康な対照と比較して増加した活性化状態である自己反応性T細胞を有することが、研究で示されている(Fredriksonら 1994、 Kerlero de Rosboら 1993、 1997、
Chouら 1992、 Otaら 1990、 Burnsら 1999、 Zha
ngら 1994、 Tejada−Simonら 2001)。MSにおける、例えば慢性炎症、脱髄およびアストログリオーシス(astrogliosis)のような軸索損傷の実際の過程は複雑であるが、白質炎症および脱髄が疾患の重症度を決定すると考えられ、一方、最近の研究が、MSにおける軸索損傷が疾患の初期段階において始まり、そして能力障害に寄与することを示唆した(De Stefanoら、2001)。
Chouら 1992、 Otaら 1990、 Burnsら 1999、 Zha
ngら 1994、 Tejada−Simonら 2001)。MSにおける、例えば慢性炎症、脱髄およびアストログリオーシス(astrogliosis)のような軸索損傷の実際の過程は複雑であるが、白質炎症および脱髄が疾患の重症度を決定すると考えられ、一方、最近の研究が、MSにおける軸索損傷が疾患の初期段階において始まり、そして能力障害に寄与することを示唆した(De Stefanoら、2001)。
実験自己免疫脳脊髄炎(EAE)は、MSの免疫仲介効果の最も頻繁に使用される動物モデルである。モルモットにおける研究は、リノレン酸がEAEの発生率および重症度を部分的に抑制することを示した(Meadeら(1978))。真菌源または植物源からのγ−リノレン酸に富んだオイルを使用して、完全な防御がラットおよびマウスの両方で立証された(Harbigeら(1995)、1997b)。これらの調査は、EAEの臨床的のおよび組織病理学的徴候に対する、リノレン酸およびγ−リノレン酸の疾患を緩和する効果を立証した。用量に依存して、γ−リノレン酸は急性なラットのEAEにおいて十分に防御的であり、一方、リノレン酸は臨床的重症度に用量依存的作用を有したが、根絶はしなかった。
これらの実験的発見にもかかわらず、ヒトの疾患である多発性硬化症は非常に複雑であり、そしてT細胞および他の免疫反応因子の活性により逆に悪化しうるし改善しうることが認められる。n−6脂肪酸は、リノレン酸のみで得られた結果に基づいて、自己免疫疾患および炎症性疾患を促進すると考えられる。TGF−βおよびPGE2産生は、ex vivoでγ−リノレン酸を与えられたマウスにおいて非特異的に増加したことが示されたが;TGF−βは急性なそして再発するEAEにおいて防御することが報告され((Rackeら(1993);Santambrogio(1993))、そしてしたがって、インドメタシン増強剤のようなPG阻害剤は疾患を悪化する(Ovadia & Paterson(1982))。
疾患の再発期と一致するミエリン毒性(myelinotoxic)炎症性サイトカイン(TNF−α、IL−1βおよびIFN−γ)の増加を示す多くの研究とともに、サイトカインは、MSの病因に関与する。反対に、抗炎症性および免疫抑制性サイトカイントランスフォーミング増殖因子ベータ1(TGF−β1)のレベルは、再発期の間は減じられ、患者が鎮静に入るにつれて増加するようである。したがって、生物学的に活性なTGF−β1と炎症性のTNF−α、IL−1βおよびIFN−γの間のバランスが、MSの再発−鎮静の間は調節異常となっているようである。
EAEからの自然の回復期の間、TGF−β分泌T細胞はEAEエフェクター細胞を阻害し、TGF−βはCNSおいて発現し、そしてEAEにおける経口寛容誘導防御においては、TGF−βおよびPGE2は脳において発現する(Karpus & Swanborg(1991);Khouryら(1992))。Harbige(1998)は、EAEに対する食物のγ−リノレン酸の効果が、TGF−βが関与するTh3−様の機構を通じて、そしてスーパーオキシドジスムターゼ抗酸化活性をおそらく通じて仲介されると結論付けた。
とりわけ、多発性硬化症における免疫抑制を提供する手段として、γ−リノレン酸およびリノレン酸に富んだルリジサオイルの使用が示唆されている(US 4,058,594)。示唆された用量は、2.4グラム/日のオイルであり、そして現実の有効性の証拠は提供されていない。
ルリジサオイル(典型的には、100%脂肪酸含量当たり、23%のγ−リノレン酸および37%のリノレン酸)が、活性化関節リウマチに関連した臨床上重要なサインおよび自己免疫疾患の症状を有意に減ずることが示された(Leventhalら(1993)
)。ルリジサオイルおよび真菌オイル(図1を参照)は、MS候補を同定するためのEAE動物モデルの使用において有効であることが示されたが、ヒト疾患において有意に有効であることは示されていない。低レベルのγ−リノレン酸を含有する高レベルのリノレン酸に富んだオイル(EPO: リノレン酸:γ−リノレン酸 7:1)は、ラットにおけるEAEの発生率および重症度を部分的に抑制し(Mertin & Stackpoole,1978)、一方、以上で言及したノーデセル(Naudicelle)の研究は、患者の悪化をもたらした。過去約30年にわたる多発性硬化症患者による、ルリジサオイル並びに月見草オイル(Evening Primrose oil)のような他のGLA/LA含有オイルの使用にもかかわらず、大多数の患者が疾患から回復することができず、有意な改善を示すことなく、進行し続け死に至る根底にある疾患を有した。
)。ルリジサオイルおよび真菌オイル(図1を参照)は、MS候補を同定するためのEAE動物モデルの使用において有効であることが示されたが、ヒト疾患において有意に有効であることは示されていない。低レベルのγ−リノレン酸を含有する高レベルのリノレン酸に富んだオイル(EPO: リノレン酸:γ−リノレン酸 7:1)は、ラットにおけるEAEの発生率および重症度を部分的に抑制し(Mertin & Stackpoole,1978)、一方、以上で言及したノーデセル(Naudicelle)の研究は、患者の悪化をもたらした。過去約30年にわたる多発性硬化症患者による、ルリジサオイル並びに月見草オイル(Evening Primrose oil)のような他のGLA/LA含有オイルの使用にもかかわらず、大多数の患者が疾患から回復することができず、有意な改善を示すことなく、進行し続け死に至る根底にある疾患を有した。
シクロホスファミドのようなT細胞消耗剤および変調剤を含む、他のより劇的な免疫抑制剤治療も、EAEモデルにおいて有効であることが示されたが、これらが採用された場合、ヒト多発性硬化症疾患症状は改善するが、根底にある疾患は進行し続ける。T細胞は、確かにヒトにおいてTGF−β1のような有益なサイトカイン、並びに有害なものを産生する。英国のInstitute of NeurologyのDavid Bakerは、2004年5月10日の英国MS学会の第10回英国フロンティアミーティングで「Everything stops EAE, nothing stops MS」と標題を付けた論文で、EAEにおいて有効なものとMSにおいて有効なものの間の格差を総括した。
免疫抑制単独では、MSを治療できないことは明らかである。これはほぼ確実に、膜異常、サイトカイン異常調節、並びに続く免疫攻撃および損傷に至る、MS患者における基礎に横たわる代謝障害のためである。患者が再発−鎮静疾患における鎮静に入っても、根底にある脱髄は進行する。
MSに対する「ゴールドスタンダード(gold standard)」治療は、β−Avonex(登録商標)、Rebif(登録商標)およびインターフェロン調製物でのような、インターフェロンが残る。このゴールドスタンダード治療は、患者のうちいくらか、例えば30%の必要性を対処するのみであり、そしてこれらの症状の改善においてでさえも、再発の重症度を減ずることに限定される。患者のある割合において症状は軽減されうるが、根底にある退化のために、疾患はさらなる能力障害および死に進行しようとする。
本発明者らは今や驚くべきことに、適した付随の脂肪酸含量を伴うγ−リノレン酸を含有するトリグリセリドオイルでの「高用量」治療にしたがって、現在のゴールドスタンダード治療により提供されるものを上回る方法で、MSのほとんど全ての症状の驚くべきレベルの改善が達成可能であることを確定した。そのような成功は、そのような有意な成功がない調製物を含有する他のγ−リノレン酸の従前の使用に照らして、特に驚くべきことである。
18月の期間にわたり、高用量の選択されたルリジサオイルを摂取した患者は、EDSSスコアの有意な(p<0.001)および著しい改善、減じた再発率、筋痙直および有痛感覚症状の症状緩和、並びに認知機能の改善された客観的計測を示した。低用量ルリジサオイルは効果がなかった。
高用量ルリジサオイルを摂取した患者は、試験期間の間、TGF−β1の末梢血単核細胞産生(PBMC)のレベルを維持し、炎症性サイトカインTNF−αおよびIL−1βは有意にそして著しく(<70%)減じられ、そしてそれらはPBMC膜長鎖オメガ−6脂肪酸ジホモ−γ−リノレン酸(DHLA)およびアラキドン酸(AA)を、試験期間の
経過にわたってこれらの脂肪酸の欠失が実証された偽薬を摂取した患者と異なって、維持したかまたは増加した。
経過にわたってこれらの脂肪酸の欠失が実証された偽薬を摂取した患者と異なって、維持したかまたは増加した。
この免疫抑制が、活性的な損傷および神経変性を減ずることが予測されたが、本治療は外見上、そうしなければMSにおいて特異的に欠失する、重要な膜脂質成分の維持を標的とし、そうしなければ現在の治療によっては有効に治療されない代謝欠陥の修正を示唆する。低用量(5グラム/日)は、これに効果を有さなかった事実が、そのような決定を支持する。
特に、発明者らは、トリグリセリド分子内で特異的な位置的配置を有するγ−リノレン酸およびリノレン酸の両方のトリグリセリドを含んでなり、好ましくはオレイン酸と共の、トリグリセリドオイルが、何ヶ月および何年にもわたり多発性硬化症患者において有意に減少するEDSSスコアを提供することが可能であり、結果は、現在までに投与された治療のいずれでも達成されなかったものであったことを決定した。
γ−リノレン酸(18:3n−6、GLA)は、インビボで急速に、より長い鎖のオメガ−6ポリ不飽和脂肪酸ジホモ−γ−リノレン酸およびアラキドン酸に変換されることが公知である(Phylactosら 1994、Harbigeら 1995、2000)。したがって、MSにおいて膜長鎖オメガ−6脂肪酸のレベルを増加させるために、発明者らは以下のいくつかのGLA含有オイルで得られた結果を、慢性再発性実験自己免疫脳脊髄炎(CREAE)として知られるMSのインビボ実験動物モデルにおけるGLA運搬システムとして、再調査した:真菌(Mucor javanicusより)および植物(Borago officianalis)の両方、月見草(Oneothera属の種、またはクロフサスグリ(Blackcurrant)Ribes属の種)並びに合成トリ−GLAオイル。
実験自己免疫脳脊髄炎(EAE)は、脱髄を有するか有さず、げっ歯類および他の哺乳動物種で誘導できる、CNSの自己免疫炎症性疾患である。しかしながら、ラットにおけるEAEの誘導(モルモット塩基性タンパク質を使用する)は、脱髄の組織学的特徴を生産しないが(Brosnanら 1988)、CNS脱髄により特徴付けられそして臨床的に再発−鎮静であるMSとは異なる、急性で単相の疾患パターンを誘導した。したがって、脱髄および再発期により特徴付けられる慢性再発性および脱髄性EAEモデル(CREAE)は、現在のところMS研究に最適の動物モデルである(Fazakerley 1997)。ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)がMSにおける重要な神経抗原標的であることの実証(Genainら 1999)、およびMSにおけるMBPに比べて、この神経抗原に対する末梢血自己反応性リンパ球のさらに大きい反応の実証(Kerlero de Rosboら 1993,1997)と共に、MOG誘導CREAEは、MSにおいて観察されたものに近い類似の特徴を有する最適の動物モデルとなった(Fazakerelyら 1997、Genainら 1999、Amorら 1994)。
これらの実験結果に基づいて、2つの重要な選択基準が、現在の目的を達成するための改善された脂質化合物の選択のために採用された。CREAEおよびラットEAE摂食研究からの証拠は、富化されたクロフサスグリ種子オイル(72% w/w 18:3n−6、GLA)が、EAEに対して防御しなかったことを示唆する(表3参照)。重要なことに、クロフサスグリ種子オイルは、sn−1およびsn−3位においてGLAのほとんどを持ち、低いsn−2 GLAを有する(LawsonとHughes 1988)。さらに、3つのGLAを含有する構造化されたトリアシルグリセロール(TG−GLA)が、CREAEにおいて使用されたルリジサオイルのそれに類似する防御効果を提供した(表2)。これは、sn−2 GLAが重要であることとも一致するであろう、すなわち
、外側のペアのsn−1およびsn−3GLAは、sn−2GLAのみを残して、インビボで酵素的に除去され、そしておそらく酸化をうける。この選択的加水分解は、インビボのsn−2位の明白な防御を除いて、トリアシルグリセロール分子からsn−1およびsn−3脂肪酸を除去する特異的リパーゼの公知の能力より生じる(LawsonとHughes 1998、Kyle 1990)。
、外側のペアのsn−1およびsn−3GLAは、sn−2GLAのみを残して、インビボで酵素的に除去され、そしておそらく酸化をうける。この選択的加水分解は、インビボのsn−2位の明白な防御を除いて、トリアシルグリセロール分子からsn−1およびsn−3脂肪酸を除去する特異的リパーゼの公知の能力より生じる(LawsonとHughes 1998、Kyle 1990)。
このデータの本研究者らの再考はまた、リノレン酸(LA)残基のγ−リノレン酸(GLA)残基に対する比率が、MSのCREAEモデルにおける、LAおよびGLA含有オイルの重要な有効性の特徴であり得ることも示唆する(表1)。表1は、真菌オイル、ルリジサオイル、月見草オイルおよび紅花オイルのCREAEにおける、組成分析および有効性を示す。CREAEの発生率を減じる点の最も有効な治療は、0.85のLA:GLA比率の真菌オイルであった。ルリジサオイルもまた、1.5のLA:GLA比率でとても有効であった。さらに、sn−1、sn−2およびsn−3でGLAを含有する構造化されたトリグリセリド(TG−GLA)の実験は、GLAが活性な組成物になることを実証した。さらに、TG−GLAもまた、ルリジサオイルよりも低い用量レベルで有効であった(表2参照)。
抗酸化組成物のような他の因子もまた重要であり得る(未発表)が、例えば、sn−2
GLA(38−46%の範囲)の我々の未発表の観察、並びにおそらくいくつかのルリジサオイルはCREAEにおける十分な防御効果を生産することができないことと一致して、10% sn−2 GLA(Liuら 2000)および40% sn−2(LawsonとHughes 1988)のように、異なったルリジサ種子オイルのものもまた、sn−2 GLAのレベルが多様であるようである。60%程度のsn−2 GLAを有するルリジサオイルが報告され(HuangとMills(1996)γ−リノレン酸:metabolism and Its Roles in Nutrition and Mediceine:第6章)、そしてGLAがリンパ液に入り込むのに効果的であることに留意された。
GLA(38−46%の範囲)の我々の未発表の観察、並びにおそらくいくつかのルリジサオイルはCREAEにおける十分な防御効果を生産することができないことと一致して、10% sn−2 GLA(Liuら 2000)および40% sn−2(LawsonとHughes 1988)のように、異なったルリジサ種子オイルのものもまた、sn−2 GLAのレベルが多様であるようである。60%程度のsn−2 GLAを有するルリジサオイルが報告され(HuangとMills(1996)γ−リノレン酸:metabolism and Its Roles in Nutrition and Mediceine:第6章)、そしてGLAがリンパ液に入り込むのに効果的であることに留意された。
EP0520624(Efamol Holdings)の表3は、月見草オイルおよびルリジサオイルのトリグリセリド含量を比較し、種々のGLAに反応する障害に対して、後者よりも前者が、より治療的に有効であることが教示された。この文献は、ルリジサオイルは27の異なったトリグリセリド成分を有し、そのうちの20%のみがsn−2 GLAを有することを示唆する。3ページ、40−42行目は、生物学試験が、異なったオイル源としてGLAが供給されたときに、等量のGLAが確かにとても異なった効果を有しうることを示したことに言及する。重大なことに、次いでそれは、月見草オイル(EPO)に存在し、ルリジサオイルには存在しない、1つの特定の画分に読者の興味を向けさせ、それは前者のPGE1を上昇させる優れた効果、そしてしたがって抗炎症性効果の原因である(EP 0520624 図表 ページ4および表2参照):その画分は、EPOにおける全トリグリセリドの18から19%であると言われる、ジ−リノエオイル(linoeoyl)−モノ−ガンマ−リノレニル(linolenyl)−グリセロール(DLMG)である。6ページは、sn−1,2または3におけるGLAの位置が、この効果に重要でないことを明確に教示する。
Dinesら(1994)、(Proceedings of the Physiological Society,アバディーンミーティング(1994年9月14−16日))は、EP0520624により主張された種類のγ−リノレン酸含有オイルを用いた糖尿病性神経障害神経損傷の治療研究を報告し、そして再び、ルリジサオイルが、この神経変性を治療する点で全く有効ではないが、月見草オイルは有効であったことに言及する。この論文は、ルリジサオイルがGLA活性を干渉する他の構成要素を含有すると結論付けている。
この先行技術に反して、本発明者らは、そのときに利用できた他の試料中のより少ない量と比較して、試験目的のために最も高いsn−2 GLAで選択したルリジサオイル(>40%)を使用した。そのときに比較的大量に利用できたクロフサスグリ種子オイルは、その低いsn−2 GLA含量のため、最適とは考えられなかった。
さらなる選択基準は、全長鎖単一不飽和(monoenoic)脂肪酸のレベルが5%より下に保たれることであった。異なった供給源からの異なったルリジサ(Borago
officinalis)種子オイル試料において、有意なレベルのエルカ酸(22:1n−9)、即ち全脂肪酸の1.4−2.38%があり、そして有意なレベルの他の長鎖単一不飽和脂肪酸、即ち24:1n−9(ネルボン酸)および20:1n−9(ガドレイン酸)があった(表4)。
officinalis)種子オイル試料において、有意なレベルのエルカ酸(22:1n−9)、即ち全脂肪酸の1.4−2.38%があり、そして有意なレベルの他の長鎖単一不飽和脂肪酸、即ち24:1n−9(ネルボン酸)および20:1n−9(ガドレイン酸)があった(表4)。
さらに、ビタミンEの吸収、代謝および免疫機能に対する潜在的な影響のため(Harbige 1996、2003)、試験オイルは、商業的ルリジサ種子オイルが日常的にそうであるように、さらなる追加のビタミンEを有さず(例えば、1mg/g)、天然レベルのビタミンE(0.05mg/g)のみを含有した。
そのような選択されたオイルは免疫抑制効果を有するが、その修復に必要な状態が作られている間、損傷への免疫攻撃を減じる点で利益を有する代謝補足効果もまた有意に有すると信じられている。これは、MSのために以前に提供されたいずれの薬物で達成されなかったことである。
本発明の第一の側面において、神経変性疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であって、その患者にトリグリセリドエステルとしてγ−リノレン酸残基およびリノレン酸残基の両方を含有するオイルの治療上有効な用量を投与することを含んでなり、トリグリセリドのsn−2位でのγ−リノレン酸残基のリノレン酸残基に対する比率が少なくとも0.8であり;sn−2位でのγ−リノレン酸残基の量が少なくとも18%であり、ここで該オイルが治療レベルで患者においてTGF−βレベルを維持するかまたは上昇させるのに十分な用量で投与される、前記方法が提供される。
治療レベルにより、健康な対象と少なくとも一致するレベルを意味する。好ましくは、用量は、18か月の毎日の投与の後に患者の血液中において、0.4から3.0の、少なくとも0.5の、より好ましくは少なくとも0.75の、そして最も好ましくは少なくとも1の、TGF−β1/TNF−α比率を産生するようなものである。好ましくは、用量は、18か月の毎日の投与の後に患者の血液中において、少なくとも0.5の、より好ましくは少なくとも0.75の、そして最も好ましくは少なくとも1の、TGF−β1/IL−1β比率を産生するようなものである。好ましくは、前記レベルは、12か月後に、そしてより好ましくは6か月後に産生される。
典型的には、毎日投与されるオイルの量は、3から30グラムの間の経口投薬であり、さらにより好ましくは5から20グラムの間であり、そして最も好ましくは7から18グラムの間であり、典型的には15グラムであろう。
最も好ましくは、γ−リノレン酸残基およびリノレン酸脂肪酸残基に加えて、オイルは非構造的であるエステル化脂肪酸を含み、即ち、それはオレイン酸残基のように代謝されてエネルギーを生産する。残基により、脂肪酸カルボキシル基がグリセロール分子のヒドロキシ基の1つとエステル化した後に、残る部分を意味する。
最も好ましくは、投与されたオイルは、ルリジサオイルまたは例えばムコール ジャバ
ニカス(Mucor javanicus)からのような真菌オイルからのオイル源である。
ニカス(Mucor javanicus)からのような真菌オイルからのオイル源である。
典型的なルリジサオイルおよび真菌オイル組成物は、表1において説明され、ここで18:2n−6および18:3n−6は、それぞれパーセントによりリノレン酸残基およびγ−リノレン酸残基を表わす。
典型的には、ルリジサオイルは、オイル中の脂肪酸残基のパーセンテージとして、20から25%のγ−リノレン酸残基、および35から40%のリノレン酸残基を含有する。好ましいルリジサオイルは、sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸の量がその位での脂肪酸残基の少なくとも35%であり、より好ましくは39%以上であり、そしてさらにより好ましくは40%以上であるものである。最も好ましいオイルは、42から44%のsn−2 GLAのように41%を越え、一方、理想的には、それは45%を越えるであろう。Huangらにより以上で述べられたように、60%のsn−2 GLAルリジサオイルが生産されており、そして選択のために使用できるはずである。sn−1およびsn−3位残基は、好ましくはリノレン酸残基、オレイン酸残基およびγ−リノレン酸残基である。好ましいオイルは、sn−1およびsn−3位のうち、両方ではないにしろ、少なくとも1つにおいて比較的高いオレイン酸含量(例えば、12%を越え、より好ましくは14%を越える)を有する。
本発明の使用における、使用に適した典型的なルリジサオイルは、以下のような脂肪酸配置を有する、
Sn−1:14% 18:1(オレイン酸)、54% 18:2n−6(リノレン酸)および4% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−2:14% 18:1(オレイン酸)、42% 18:2n−6(リノレン酸)および40% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−3:19% 18:1(オレイン酸)、18% 18:2n−6(リノレン酸)および30% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
ムコール属(Mucor)の種からのような真菌オイルが使用される場合、sn−2のγ−リノレン酸:リノレン酸の比率が少なくとも0.8、より好ましくは1以上である限りは、γ−リノレン酸残基の総量は、ルリジサオイルについてよりも低くともよい。これは、真菌オイルがリノレン酸残基よりも「代謝に」向いたオレイン酸残基を多く有する傾向があるからである。したがって、好ましい真菌オイルは、sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸の量が、その位の脂肪酸残基の少なくとも18%であり、より好ましくは少なくとも20%であり、そして最も好ましくは少なくとも22%であるものである。好ましい真菌オイルはsn−2脂肪酸残基を、45%を越え、より好ましくは50%を越えて、オレイン酸残基として有する。
Sn−1:14% 18:1(オレイン酸)、54% 18:2n−6(リノレン酸)および4% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−2:14% 18:1(オレイン酸)、42% 18:2n−6(リノレン酸)および40% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−3:19% 18:1(オレイン酸)、18% 18:2n−6(リノレン酸)および30% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
ムコール属(Mucor)の種からのような真菌オイルが使用される場合、sn−2のγ−リノレン酸:リノレン酸の比率が少なくとも0.8、より好ましくは1以上である限りは、γ−リノレン酸残基の総量は、ルリジサオイルについてよりも低くともよい。これは、真菌オイルがリノレン酸残基よりも「代謝に」向いたオレイン酸残基を多く有する傾向があるからである。したがって、好ましい真菌オイルは、sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸の量が、その位の脂肪酸残基の少なくとも18%であり、より好ましくは少なくとも20%であり、そして最も好ましくは少なくとも22%であるものである。好ましい真菌オイルはsn−2脂肪酸残基を、45%を越え、より好ましくは50%を越えて、オレイン酸残基として有する。
Sn−1:25% 18:1(オレイン酸)、5% 18:2n−6(リノレン酸)および13% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−2:54% 18:1(オレイン酸)、19% 18:2n−6(リノレン酸)および20% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−3:40% 18:1(オレイン酸)、3% 18:2n−6(リノレン酸)および20% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
所与のオイルミックスにおいて、多くのトリグリセリドへの平均として、各位での前記脂肪酸のパーセンテージを試験することにより、そのようなオイルが出所を明らかにされる(sourced)必要があるであろうことは、当業者により理解されるであろう。そのようなものは、例えば、Mylnefiled Research Services
Ltd,Lipid Analysis Unit,Mylnefiled,Inverghowrie,Dundee DD2,5DA,英国スコットランドのように、当業
者の全くの範囲内である。本出願人は、以上に述べられた基準に適合する多くのそのようなオイルの出所をなんとか明らかにし、およそ46%という最も高いsn−2の値が、例えば2003年のニュージーランドを出所とするオイルにおいて発見された:これはもちろん年々変化しうる。しかしながら、低用量(5g/日)のルリジサオイルでの反応の欠如を考慮して、回復への患者の努力は、毎日の必要な用量よりも少ないsn−2%GLAルリジサオイルの提供による過少量との同等物により害されないことは重要である。
Sn−2:54% 18:1(オレイン酸)、19% 18:2n−6(リノレン酸)および20% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−3:40% 18:1(オレイン酸)、3% 18:2n−6(リノレン酸)および20% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
所与のオイルミックスにおいて、多くのトリグリセリドへの平均として、各位での前記脂肪酸のパーセンテージを試験することにより、そのようなオイルが出所を明らかにされる(sourced)必要があるであろうことは、当業者により理解されるであろう。そのようなものは、例えば、Mylnefiled Research Services
Ltd,Lipid Analysis Unit,Mylnefiled,Inverghowrie,Dundee DD2,5DA,英国スコットランドのように、当業
者の全くの範囲内である。本出願人は、以上に述べられた基準に適合する多くのそのようなオイルの出所をなんとか明らかにし、およそ46%という最も高いsn−2の値が、例えば2003年のニュージーランドを出所とするオイルにおいて発見された:これはもちろん年々変化しうる。しかしながら、低用量(5g/日)のルリジサオイルでの反応の欠如を考慮して、回復への患者の努力は、毎日の必要な用量よりも少ないsn−2%GLAルリジサオイルの提供による過少量との同等物により害されないことは重要である。
選択過程におけるそのようなオイルの解析のためのさらなるNMR法は、以下の方法の節において提供される。しかしながら、所与のティエム(tiem)で利用できる全てのオイルは、35%のsn−2 GLA値よりも下であるべきであり、そして好ましくは、もしそれが40または45%よりも下であるならば、合成トリグリセリドまたはトリグリセリドミックスでの補足が可能であろうことが理解されるであろう。多くの適した脂質が、当該技術分野で知られており、そして例えば、LGL、OGO、OGL、LGO若しくはルリジサオイルに存在することが知られている他の成分の混合物を単離するか、または組み合わせてもよい(EP0520624の表3参照)。合成GLAプールに、そしてしたがってDHGLAプールに、そして次いでアラキドン酸プールにあふれ出すために過度の炎症性効果のリスクがあるので、本目的のためにsn−1およびsn−2位GLAレベルが高くなりすぎないようにするのが好ましいが、トリGLAでさえも添加されうる(FR 2,617,161(1988))。例えば、OGOの合成は、以下の文献に教示される:Y.−S.Huang,X.Lin,P.R.ReddenおよびD.F.Horrobin, J. Am. Oil Chem. Soc., 72, 625−631(1995) In vitro Hydrosis of Natural and
Synthetic γ−Linolenic Acid−Containing Triacylglycerols by Pancreatic Lipase、およびK.Osada,K.Takahashi,M.Hatano およびM.Hosokawa, Nippon Suisan Gakkaishi., 57, 119−125(1991),Chem.Abs. 115:278299 Molecular Species of Enzymically−synthesized Polyunsaturated Fatty acid−rich Triglyserides。
Synthetic γ−Linolenic Acid−Containing Triacylglycerols by Pancreatic Lipase、およびK.Osada,K.Takahashi,M.Hatano およびM.Hosokawa, Nippon Suisan Gakkaishi., 57, 119−125(1991),Chem.Abs. 115:278299 Molecular Species of Enzymically−synthesized Polyunsaturated Fatty acid−rich Triglyserides。
大量のこれらの高いSn−2 GLAオイルのいずれかが投与される治療形態のために、エルカ酸(22:1n−9)および他の長鎖単一不飽和脂肪酸、即ち24:1n−9(ネルボン酸)および20:1n−9(ガドレイン酸)のような、潜在的に毒性の長鎖単一不飽和脂肪酸の量は、できるだけ低く、好ましくは脂肪酸残基の5%より低く、より好ましくは3%より低く、そしてより好ましくは2%より低いことが推奨される。
好ましいオイルのもう1つの特徴は、天然レベルのビタミンE(0.05mg/g)のみで提供されるような、低い添加またはゼロ添加のビタミンEである。
本発明のさらなる側面は、神経変性疾患の治療のための医薬の製造のための、より具体的には根底にある神経変性の制止および神経機能の回復のための、以上に記載のようなトリグリセリドオイルの使用を提供する。特に、そのような医薬は、ニューロンの膜組成の正常化、健康なTGF−β1/TNFα比率および他のサイトカインとのTGF−β1比率の回復、多発性硬化症における神経変性の制止、並びに、例えば、MRI若しくはCATスキャンにより、またはEDSSスコアにより測定されるような神経機能のうちの一部または完全な回復のためである。そのような使用は脳梗塞、頭部外傷および頭蓋内出血の後の、脳の機能的障害の治療を含むであろう。
本発明のさらなる側面は、神経変性疾患の治療のための医薬の製造のための、より具体的には根底にある神経変性の制止および神経機能の回復のための、以上に記載のようなトリグリセリドオイルの使用を提供する。特に、そのような医薬は、ニューロンの膜組成の正常化、健康なTGF−β1/TNFα比率および他のサイトカインとのTGF−β1比率の回復、多発性硬化症における神経変性の制止、並びに、例えば、MRI若しくはCATスキャンにより、またはEDSSスコアにより測定されるような神経機能のうちの一部または完全な回復のためである。そのような使用は脳梗塞、頭部外傷および頭蓋内出血の後の、脳の機能的障害の治療を含むであろう。
また提供されるのは、多発性硬化症を治療することおよびインビボでのサイトカインの比率を有益な変化をもたらすことに、特に有効性を有する選択されたトリグリセリドオイルであり、これらのオイルは、以上に記載された方法に好ましいようなものである。
本発明の使用のためのオイルは、薬学で知られる慣用のビヒクルのいずれかにより投与され得る。最も慣用的には、そのようなオイルを含有するカプセルの形態、または経腸的なコートをされた形態で、そのままのオイルまたは食材との混合剤として投与されうる。他の形態は、配送技術が進歩するにつれて、当業者に思い浮かぶであろう。
他の有益な薬剤が、本発明における使用のために該オイルと組み合わされうることは、当業者に理解されるであろう。これらは、例えば、ナトリウムチャネルブロッカー、インターフェロン、T細胞消耗剤、ステロイドまたは他の緩和剤のような、イオンチャネルブロッカーであってよい。免疫および炎症性の反応が変調されている場合には、これらのシステムの複雑な性質を考慮して、そのような組み合わせは注意深く成される必要があるであろうことが、さらに理解されるであろう。しかしながら、本オイルに対する遅発性の反応を考慮すると、TGF−β1レベルが正常化される前の治療の初期において、追加の治療がこの正常化過程を妨げない限りは、短期作用剤が有益であり得る。
本発明はこれから、以下の非限定的な表、実施例および図への言及のみによって、実施例を通じて記載されるであろう。本発明の範囲に含まれるさらなる態様は、これらに照らして当業者に思い浮かぶであろう。
表
表1:種々のトリグリセリドオイルの組成的%全脂肪酸含量、およびEAEにおける防御的効果を示す。
表2:高いsn−2 GLAルリジサオイル試験における、3つの治療群の変数を示す。
表3:EAE発生率に対する多様な形態のGALの効果、およびSJLマウスにおける臨床スコアを示す。
表4:高いGLAであるが、低いsn−2 GLAの植物オイルである富化されたクロフサスグリオイルは、EAEにおける真菌オイルおよびルリジサオイルへ匹敵できないことを示す。
表5:特にモノエンに関する試験ルリジサオイルの、4群の解析結果を示す。
表6:特にモノエンに関する非試験オイルの解析を示す。
表1:種々のトリグリセリドオイルの組成的%全脂肪酸含量、およびEAEにおける防御的効果を示す。
表2:高いsn−2 GLAルリジサオイル試験における、3つの治療群の変数を示す。
表3:EAE発生率に対する多様な形態のGALの効果、およびSJLマウスにおける臨床スコアを示す。
表4:高いGLAであるが、低いsn−2 GLAの植物オイルである富化されたクロフサスグリオイルは、EAEにおける真菌オイルおよびルリジサオイルへ匹敵できないことを示す。
表5:特にモノエンに関する試験ルリジサオイルの、4群の解析結果を示す。
表6:特にモノエンに関する非試験オイルの解析を示す。
方法
定量的− 13 C−NMRによる、ルリジサオイル試料におけるガンマ−リノレン酸(GLA)の位置解析
トリグリセロールにおける脂肪酸組成および位置配置の決定のための分析的方法論は、酵素または化学的過程によるトリアシルグリセロールの加水分解、およびそれに続くクロマトグラフィー技術によるモノ−およびジアシルグリセロールの解析を必要とする。これらの方法は破壊的であり、そして元の試料の回復はできない。加水分解手順は、通常いくつかのアシル移動を生じ、実質的に位置配置の誤りに帰着する。
定量的− 13 C−NMRによる、ルリジサオイル試料におけるガンマ−リノレン酸(GLA)の位置解析
トリグリセロールにおける脂肪酸組成および位置配置の決定のための分析的方法論は、酵素または化学的過程によるトリアシルグリセロールの加水分解、およびそれに続くクロマトグラフィー技術によるモノ−およびジアシルグリセロールの解析を必要とする。これらの方法は破壊的であり、そして元の試料の回復はできない。加水分解手順は、通常いくつかのアシル移動を生じ、実質的に位置配置の誤りに帰着する。
13C核磁気共鳴(NMR)のいくつかの特性があり、それの適用は位置解析に有用である。第一に、化学シフトは分子構造に感度がよく、それによりそれぞれの核が特定の頻度でのピークにより同定されるスペクトルを生じる。それぞれの環境において、核の分析能は、線幅および近接ピーク間の化学シフト差異により決定される。第二に、全ての13Cは、同じ吸収を示すので、各核から生じるピーク下の面積は、その環境における核の数に比例する。したがって、各ピークの化学シフトおよび積分面積は、各核の定性的および定量的測定の両方に使用可能である。第三に、本適用のための試料の調製は単純である。最後に、NMRは他の目的のために試料を回収することができる、非破壊的技術である。13CNMR法は、普通はカルボニル炭素のシグナルの集団を解析することに基づく。s
n1,3−位および2−位における酸に対応して、2つの集団のシグナルが普通は観察される。2つの環境がおよそ0.4ppmの分離を生じるので、それらは通常、容易に区別される。これら2つの集団のシグナル内で、各酸または酸のグループの分離シグナルがなければならない。酸がカルボキシル基に近い、例えばn=4,5または6の、炭素−炭素2重結合(すなわち、不飽和である)を有するとき、この基準は最も容易に満たされる。同じ2重結合グループ(例えば、EPAおよびAA)の酸からのカルボニル炭素シグナルは、普通は区別しないであろう。そのような方法は、GLA含有トリアシルグリセロールの解析に有用であるようであり、これがその事例であることが判明した。
n1,3−位および2−位における酸に対応して、2つの集団のシグナルが普通は観察される。2つの環境がおよそ0.4ppmの分離を生じるので、それらは通常、容易に区別される。これら2つの集団のシグナル内で、各酸または酸のグループの分離シグナルがなければならない。酸がカルボキシル基に近い、例えばn=4,5または6の、炭素−炭素2重結合(すなわち、不飽和である)を有するとき、この基準は最も容易に満たされる。同じ2重結合グループ(例えば、EPAおよびAA)の酸からのカルボニル炭素シグナルは、普通は区別しないであろう。そのような方法は、GLA含有トリアシルグリセロールの解析に有用であるようであり、これがその事例であることが判明した。
参考文献:
実験
材料/試料−調製
モノ酸トリアシルグリセロールをSIgma ChemicalsおよびNu−Chek−Prep Incから購入した:
トリパルミチン (トリ−16:0)
トリステアリン (トリ−18:0)
トリオレイン (トリ−18:1n−9)
トリリノレイン (トリ−18:2n−6)
トリガンマリノレイン (トリ−18:3n−6)
トリエイコセノイン (トリ−20:1n−9)
トリエルシン (トリ−22:1n−9)
トリネルボニン (トリ−24:1n−9)
700μlのジューテリオクロロホルム中のおよそ180mgの脂質が、本研究にわたって使用された。
材料/試料−調製
モノ酸トリアシルグリセロールをSIgma ChemicalsおよびNu−Chek−Prep Incから購入した:
トリパルミチン (トリ−16:0)
トリステアリン (トリ−18:0)
トリオレイン (トリ−18:1n−9)
トリリノレイン (トリ−18:2n−6)
トリガンマリノレイン (トリ−18:3n−6)
トリエイコセノイン (トリ−20:1n−9)
トリエルシン (トリ−22:1n−9)
トリネルボニン (トリ−24:1n−9)
700μlのジューテリオクロロホルム中のおよそ180mgの脂質が、本研究にわたって使用された。
13 C−NMR−データ
NOEを抑圧したプロトンデカップル13CNMRデータを、21℃で、5mmブロードバンドプローブにおいて、125.728MHzで動作するJeol 500MHzスペクトロメーターで収集した。Waltzデカップリングはデカップリングの選択モードであり、そして14.89秒の獲得時間の間のみ開閉した。緩和猶予を30秒にセットし、そしてパルス角は90°であった。使用されたスペクトルウインドウは、170ppmオフセットで、およそ35ppmであった(173.5から172.6ppm)。スペクトルは、はじめ77.0ppmでCDCl3を参照した。典型的には、スキャンのおよその数を、混合物の複雑さに依存して、300から1200スキャンの幅で、適切なシグナルとノイズを収集した。実験の全獲得時間は、1−4時間の間の範囲であった(ルリジサオイル1272スキャン/4時間)。データ点65,536。
NOEを抑圧したプロトンデカップル13CNMRデータを、21℃で、5mmブロードバンドプローブにおいて、125.728MHzで動作するJeol 500MHzスペクトロメーターで収集した。Waltzデカップリングはデカップリングの選択モードであり、そして14.89秒の獲得時間の間のみ開閉した。緩和猶予を30秒にセットし、そしてパルス角は90°であった。使用されたスペクトルウインドウは、170ppmオフセットで、およそ35ppmであった(173.5から172.6ppm)。スペクトルは、はじめ77.0ppmでCDCl3を参照した。典型的には、スキャンのおよその数を、混合物の複雑さに依存して、300から1200スキャンの幅で、適切なシグナルとノイズを収集した。実験の全獲得時間は、1−4時間の間の範囲であった(ルリジサオイル1272スキャン/4時間)。データ点65,536。
計算
2−位および1,3−位でのGLAカルボニルシグナルを、トリアシルグリセロールのスペクトルにおける全てに渡るカルボニルピークからよく分離した。これは、2−GLA/1,3−GLAの比率を、全ての事例において信頼性および正確性をもって、決定することを可能にした。ルリジサオイルにおけるものと類似の比率であることが知られる、トリガンマリノレニンを含む8つのトリアシルグリセロールを含有する試験混合物を解析することにより、本方法の有効性が確認された。全組成は以前、GLCにより決定されてい
た。2つの計算方法を採用した。第一は、以下の2−GLAパーセンテージを計算する、内蔵(self−contained)NMR法であった。
2−位および1,3−位でのGLAカルボニルシグナルを、トリアシルグリセロールのスペクトルにおける全てに渡るカルボニルピークからよく分離した。これは、2−GLA/1,3−GLAの比率を、全ての事例において信頼性および正確性をもって、決定することを可能にした。ルリジサオイルにおけるものと類似の比率であることが知られる、トリガンマリノレニンを含む8つのトリアシルグリセロールを含有する試験混合物を解析することにより、本方法の有効性が確認された。全組成は以前、GLCにより決定されてい
た。2つの計算方法を採用した。第一は、以下の2−GLAパーセンテージを計算する、内蔵(self−contained)NMR法であった。
GLAx3x100のsn−2ピークの積分
sn−1,2および3全ての全積分
第二は、NMRおよび以下のようなGLCにより決定された全GLA組成から、2−GLA/1,3GLA積分を使用した。
sn−1,2および3全ての全積分
第二は、NMRおよび以下のようなGLCにより決定された全GLA組成から、2−GLA/1,3GLA積分を使用した。
GLAxGC解析x3からの%GLAのsn−2ピークの積分
sn−1,2および3でのGLAの全積分
両演算からの結果は一致した。最も高い正確さで測定されうるそれぞれの方法からの変数を使用するので、本発明者らは、合成NMR−GLC法をより正確であるとみなす。GLAは、ルリジサオイルの主要成分であり、そしてしたがって結果に示すように、2−/1,3−GLA比率は、正確にNMRにより決定されうる。GLCは一般的に、少数の脂肪酸の組成を決定する点で、NMRよりも優れているが、位置情報は与えない。
sn−1,2および3でのGLAの全積分
両演算からの結果は一致した。最も高い正確さで測定されうるそれぞれの方法からの変数を使用するので、本発明者らは、合成NMR−GLC法をより正確であるとみなす。GLAは、ルリジサオイルの主要成分であり、そしてしたがって結果に示すように、2−/1,3−GLA比率は、正確にNMRにより決定されうる。GLCは一般的に、少数の脂肪酸の組成を決定する点で、NMRよりも優れているが、位置情報は与えない。
要約
実験データの詳細は、表およびスペクトルに示される。以下に要約される。カプセルDおよびBは、以下で報告される臨床試験において提供される試料カプセルである。
実験データの詳細は、表およびスペクトルに示される。以下に要約される。カプセルDおよびBは、以下で報告される臨床試験において提供される試料カプセルである。
これらのルリジサオイル試料において、sn−2位におけるGLA含量は、41−42%であり、すなわち全組成のおよそ2倍(1.95x)である。文献において報告された有望な典型的な試料は、全体で1.8倍の富化を示した。
NMR法を使用して、sn−2位でのGLAの信頼できる解析データを与えることが可能である。確かに、他の脂肪酸の存在の非干渉のため、ルリジサオイルは特に適している。興味深いことに、NMR法からの結果が報告され、古い誘導−クロマトグラフィー法からのものと一致する。これら古い方法に由来する本発明者らの以前の試算(40%)もまた、NMRの結果と一致する。
治療例
28人の活動的な再発−鎮静(先行する18月において2回の再発)の多発性硬化症患者(18から65歳の範囲の年齢)に、二重盲検偽薬対照試験を始め、18か月に渡るカプセル化ルリジサオイルの臨床活性および研究室変数に対する効果を調査した。このオイルは、低いモノエン(monene)(例えば、エルカ酸(erusic acid)含量を有する、高いSn−2 γリノレン酸(GLA)含量(>40% Sn−2でのGLA)であり、公知の免疫変調剤であるビタミンEが添加されていない。
28人の活動的な再発−鎮静(先行する18月において2回の再発)の多発性硬化症患者(18から65歳の範囲の年齢)に、二重盲検偽薬対照試験を始め、18か月に渡るカプセル化ルリジサオイルの臨床活性および研究室変数に対する効果を調査した。このオイルは、低いモノエン(monene)(例えば、エルカ酸(erusic acid)含量を有する、高いSn−2 γリノレン酸(GLA)含量(>40% Sn−2でのGLA)であり、公知の免疫変調剤であるビタミンEが添加されていない。
患者を、市内の病院で神経外来から募集した;病院のインフォームドコンセントを、最初の来院時に得た。除外基準は、ステロイドまたは免疫抑制剤のいずれかの形態、妊娠、高脂血症、アスピリンまたは関連薬剤の常用、および前3か月以内のビタミンまたは脂肪酸補給を含む。
以下の基準の全てを満たした患者のみを試験において含んだ:(a)偏見なしにいつでもコンセントを撤回できるという完全な理解の下、治療の前にインフォームドコンセントを提供でき;(b)男性または女性の18歳から60歳の年齢(18歳および60歳を含む)の外来患者で;(c)臨床上明確な再発性MSの診断が確認され;(d)過去2年間において、少なくとも3回の記録された臨床的再発を有し;(e)よく記録された再燃を有するという条件で、0.0−0.5(0.0および0.5を含む)の基準拡大能力障害スコアスケール(baseline Expanded Disability Scoring Scale)(EDSS)を有し;そして、(f)病歴、身体検査、並びに尿および血液学試験である臨床化学により確認された、MS関連症状以外は健康であること。
患者を、それぞれが12人の患者を含有する3つのグループの1つに、院内薬局によりランダムに割り当てた。
・偽薬(5gのポリエチレングリコール400)を受ける第一グループ(n=12)
・低用量(5g)の純化ルリジサ(Borago officinalis)を受ける第二グループ(n=12)
・高用量(15g)の純化ルリジサを受ける第三グループ(n=12)
・偽薬(5gのポリエチレングリコール400)を受ける第一グループ(n=12)
・低用量(5g)の純化ルリジサ(Borago officinalis)を受ける第二グループ(n=12)
・高用量(15g)の純化ルリジサを受ける第三グループ(n=12)
補給は、18か月の期間、毎日1グラムのオイルカプセル(低用量は5/日、高用量は15/日)の形態であった。ルリジサ(Borago officinalis)オイルおよびオメガ−6ポリ不飽和脂肪酸は、一般にヒトに安全と認められる(GRAS)食品添加物である。EC規則下での分類または標識要件はない。臨床評価は、以下を含む:拡大能力障害スコアスケール(EDSS)および臨床再発記録。静脈血(50ml)を、補給の1か月、3か月、6か月、12か月、15か月、18か月で実験室の研究のために得た。
以下の生化学的および免疫学的変数を、治療前データとグループ間データを比較するために各患者で調査した。
・刺激および非刺激エクソビボ(ex vivo)末梢血単核細胞サイトカイン産生:TGF−β1、IFN−γ、TNF−α、IL−1β、IL−6およびIFN−β、これら
は、MSの病因に関わることが示唆されている。サイトカインおよび関連遺伝子発現。
・血清における可溶性接着分子、特にICAM−1およびVCAM−1。
・末梢血単核細胞膜脂肪酸組成および血漿リン脂質脂肪酸組成。
・刺激および非刺激エクソビボ(ex vivo)末梢血単核細胞サイトカイン産生:TGF−β1、IFN−γ、TNF−α、IL−1β、IL−6およびIFN−β、これら
は、MSの病因に関わることが示唆されている。サイトカインおよび関連遺伝子発現。
・血清における可溶性接着分子、特にICAM−1およびVCAM−1。
・末梢血単核細胞膜脂肪酸組成および血漿リン脂質脂肪酸組成。
結果を、表1および2、並びに図1から5に示めす。
第一の結果の変数は、基準(0か月)と治療の終了(18か月)の間の臨床再発の数であった。第二の結果の変数は以下を含んだ:はじめの臨床上の再発までの時間;EDSSスコアおよびステロイド治療の使用により評価されるような再発の重症度;並びに、3ヶ月間持続するEDSSの少なくとも1.0ポイントの増加、または3ヶ月間持続する基準EDSSからのEDSSの少なくとも1.5ポイントの増加として定義される、3,6,9,12および18か月での、基準と比較したEDSSの変化。この試験は外部資金を受けなかったので、磁気共鳴イメージングでMS疾患活性を評価することは、財政上の理由からできなかった。1of3。
第一の結果の変数は、基準(0か月)と治療の終了(18か月)の間の臨床再発の数であった。第二の結果の変数は以下を含んだ:はじめの臨床上の再発までの時間;EDSSスコアおよびステロイド治療の使用により評価されるような再発の重症度;並びに、3ヶ月間持続するEDSSの少なくとも1.0ポイントの増加、または3ヶ月間持続する基準EDSSからのEDSSの少なくとも1.5ポイントの増加として定義される、3,6,9,12および18か月での、基準と比較したEDSSの変化。この試験は外部資金を受けなかったので、磁気共鳴イメージングでMS疾患活性を評価することは、財政上の理由からできなかった。1of3。
11人の患者が偽薬グループであり、7人の患者が低用量ルリジサオイルを摂取し、そして10人の患者が高用量ルリジサオイルを摂取した。試験薬剤はよく許容され、そして18か月の試験の間に深刻な不都合な出来事はなかった。
結果
2人の患者は下痢を進展させ、その両名とも後に高用量のルリジサオイルを摂取していたことが確認された。下痢は1人の患者においては緩やかであったが、第二の患者においては中程度に深刻であり、後に試験薬剤を継続できなかった。コードは壊されず、そして薬剤の継続をやめた後に下痢は止まったが、再チャレンジ時に再び現れた。したがって、この患者を、試験から離脱した。高用量のルリジサオイルで治療された残りの患者は、第一のおよび第二の結果基準で、すばらしい臨床上の改善を示した。例えば、治療の6か月後の、彼らの平均EDSSスコアは、基準EDSSから改善した(図1)。より重要なことに、偽薬グループにおける再発の数と比較したとき、治療の6か月後の臨床上の再発の平均数が有意に減じた(図2)。反対に、低用量ルリジサオイルを受けた患者は、偽薬グループと比較したとき、いずれの臨床上の改善も示さなかった。MS疾患活性に対する有益な効果に加えて、高用量のルリジサオイルは、筋痙直(凝り)および有痛感覚性症状の症状緩和を提供し、そして認知機能もまた改善する。
2人の患者は下痢を進展させ、その両名とも後に高用量のルリジサオイルを摂取していたことが確認された。下痢は1人の患者においては緩やかであったが、第二の患者においては中程度に深刻であり、後に試験薬剤を継続できなかった。コードは壊されず、そして薬剤の継続をやめた後に下痢は止まったが、再チャレンジ時に再び現れた。したがって、この患者を、試験から離脱した。高用量のルリジサオイルで治療された残りの患者は、第一のおよび第二の結果基準で、すばらしい臨床上の改善を示した。例えば、治療の6か月後の、彼らの平均EDSSスコアは、基準EDSSから改善した(図1)。より重要なことに、偽薬グループにおける再発の数と比較したとき、治療の6か月後の臨床上の再発の平均数が有意に減じた(図2)。反対に、低用量ルリジサオイルを受けた患者は、偽薬グループと比較したとき、いずれの臨床上の改善も示さなかった。MS疾患活性に対する有益な効果に加えて、高用量のルリジサオイルは、筋痙直(凝り)および有痛感覚性症状の症状緩和を提供し、そして認知機能もまた改善する。
以下の図で見られるように、9,12および18か月後の再発率は、高用量グループで0まで下がった。15か月で見られる増加は、このグループから抜け出した患者のためであった。
以下は、高用量高sn−2 GLAルリジサオイルの治療上の利点を説明するための、3つの短い事例歴である。はじめの2人は本試験からであり、一方3人目はMRI研究が得られた過去の試験患者である。
患者1(治療):
第一の患者は48歳の女性であり、臨床的に活性な再発鎮静MSを9年間有した。彼女は、元々は地方の保健機関のフルタイムの行政官として勤務していたが、深刻なMSのために職務を遂行することができなかった。したがって、彼女は後にパートタイムの秘書として勤務したが、筋肉の凝りおよび感覚の混乱のため、それでも授動において困難を有した。彼女は、平均して9か月ごとに1回、深刻な臨床上の再発もまた経験していた。これらの再発の多くは、ステロイド療法のための入院という結果となった。彼女の活性MSを考慮して、彼女をルリジサオイル試験に入れた。本研究に関する不利な出来事がなく、そして4か月の医薬品摂取の後で、彼女は歩行および感覚性症状において良い改善を経験した。
第一の患者は48歳の女性であり、臨床的に活性な再発鎮静MSを9年間有した。彼女は、元々は地方の保健機関のフルタイムの行政官として勤務していたが、深刻なMSのために職務を遂行することができなかった。したがって、彼女は後にパートタイムの秘書として勤務したが、筋肉の凝りおよび感覚の混乱のため、それでも授動において困難を有した。彼女は、平均して9か月ごとに1回、深刻な臨床上の再発もまた経験していた。これらの再発の多くは、ステロイド療法のための入院という結果となった。彼女の活性MSを考慮して、彼女をルリジサオイル試験に入れた。本研究に関する不利な出来事がなく、そして4か月の医薬品摂取の後で、彼女は歩行および感覚性症状において良い改善を経験した。
治療後およそ9か月で、彼女はフルタイム雇用を始めるに足りるほどであった。加えて、彼女は、臨床試験の18か月の間、再発しないままであった。試験の終結の後、彼女は高用量のルリジサオイルを摂取したという試験コードが明らかとなった。
患者2(対照):
第二の事例は46歳の女性であり、臨床上活性な再発鎮静MSを8年間もまた有した。彼女は、元々は店のアシスタントとして働いていたが、MSと診断された後、失業した。
第二の事例は46歳の女性であり、臨床上活性な再発鎮静MSを8年間もまた有した。彼女は、元々は店のアシスタントとして働いていたが、MSと診断された後、失業した。
彼女の症状は、両足において授動の困難性および有痛感覚性症状を含んだ。彼女は、臨床試験に先行する2年間において、3度の臨床上の再発を経験し、そしてステロイド療法のために2回入院した。したがって、彼女はルリジサオイル試験に入れられたが、彼女の歩行は悪化し続けた。試験に入って6か月で、彼女は杖の使用を必要とし、そして低い四肢の痙直を減ずるために、Balclofenでの治療もまた受けた。ルリジサオイル試験の開始後およそ10月で、彼女は深刻な臨床上の再発のために入院し、ステロイドで治療された。彼女は、後に膀胱障害を進展し、そして長い道のりで車いすを使用し始めた。治療コードは18か月の試験の終結の後に壊され、そして彼女は偽薬を摂取していたことがわかった。それ以来、彼女は50ヤードを越える道のりに歩行器を使用し始めた。
患者3:治療(試験の追加)
第三の事例は26歳の男性であり、2001年4月に明確なMSと診断された。彼の症状は1999年に始まり、そのときに彼は、体の種々の部分、特に胸部および腹部の左側に影響する広汎で処置しにくい疼痛を訴えた。これは、変動する脱力に関連した手および足の断続的しびれに続いた。また、頻尿および尿意切迫の形態で苦痛な膀胱の症状もあった。2001年のMSの診断は再発鎮静症状に基づき、そしてポジティブ脳脊髄液解析および脳の磁気共鳴イメージング(MRI)により確認され、それは両大脳半球における複数の白質異常を示した。症状は種々の医薬的療法に応答しなかった。
第三の事例は26歳の男性であり、2001年4月に明確なMSと診断された。彼の症状は1999年に始まり、そのときに彼は、体の種々の部分、特に胸部および腹部の左側に影響する広汎で処置しにくい疼痛を訴えた。これは、変動する脱力に関連した手および足の断続的しびれに続いた。また、頻尿および尿意切迫の形態で苦痛な膀胱の症状もあった。2001年のMSの診断は再発鎮静症状に基づき、そしてポジティブ脳脊髄液解析および脳の磁気共鳴イメージング(MRI)により確認され、それは両大脳半球における複数の白質異常を示した。症状は種々の医薬的療法に応答しなかった。
2003年4月に、本高用量のルリジサオイルの経口補給を開始した。この経口補給の開始の3か月以内に、該患者は症状の劇的な改善を報告した。彼の有痛感覚性症状は完全に消失した。2003年5月以来、彼はしびれまたは脱力を報告せず、そして膀胱の制御における有意な改善に気づいた。経口補給は不都合な出来事を引き起こさなかった。繰り返しの脳のMRIが、N氏症状(Mr N‘s symptom)において報告された改善を実証することを保証した。繰り返しのMRIは、白質異常のサイズおよび配置が減じたことを示した。
Claims (36)
- 神経変性疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であって、トリグリセリドエステルとしてγ−リノレン酸残基およびリノレン酸残基の両方を含有するトリグリセリドオイルの治療上有効な用量をその患者に投与することを含んでなり、トリグリセリドのsn−2位でのγ−リノレン酸残基のリノレン酸残基に対する比率が少なくとも0.8であり;sn−2位でのγ−リノレン酸残基の量が少なくとも18%であり、ここで該オイルが治療レベルで患者においてTGF−β1レベルを維持するかまたは上昇するのに十分な用量で投与される、前記方法。
- 18か月の毎日の服用の後に、治療レベルが患者の血液中において少なくとも0.5のTGF−β1/TNF−α比率を産生するような、請求項1に記載の方法。
- 比率が少なくとも0.75である、請求項2に記載の方法。
- 比率が少なくとも1である、請求項2に記載の方法。
- 投与されるオイルの量が、1日当たり3から30グラムの間である、請求項1に記載の方法。
- オイルが経口で投与される、請求項1に記載の方法。
- 用量が、オイルの他のγ−リノレン酸含量を除き、sn−2位における残基として、少なくとも1グラムのγ−リノレン酸残基を投与するために十分である、請求項1に記載の方法。
- オイルの用量においてsn−2位でのγ−リノレン酸の量が、少なくとも2グラムの前記sn−2 γ−リノレン酸を投与するために十分である、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 用量が8から20グラムの間である、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- γ−リノレン酸脂肪酸残基およびリノレン酸脂肪酸残基に加えて、トリグリセリドが、非構造的であるエステル化脂肪酸を含む、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- トリグリセリドが、オレイン酸残基を含有する、請求項10に記載の方法。
- オイルが、ケカビ属(Mucor)およびボラゴ(Borago)属の種からなる群より選択される真菌または植物から得られるものである、請求項1に記載の方法。
- 真菌または植物が、ムコール ジャバニカス(Mucor javanicus)およびルリジサ(Borago officianalis)から選択される、請求項12に記載の方法。
- オイルが、sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸のパーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも35%である、ボラゴ属のオイルである、請求項1に記載の方法。
- sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸のパーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも39%である、請求項14に記載の方法。
- sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸のパーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも45%である、請求項14に記載の方法。
- sn−1位およびsn−3位における脂肪酸残基が、リノレン酸残基、オレイン酸残基およびγ−リノレン酸残基を含む、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、sn−1位およびsn−3位の一方または両方において12%を越えるオレイン酸含量を有する、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- オイルが、ケカビ属のオイルであり、そしてsn−2位でのエステル化γ−リノレン酸残基の全パーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも20%である、請求項1に記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、45%を越えるsn−2脂肪酸残基をオレイン酸残基として有する、請求項19に記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、50%を越えるsn−2脂肪酸をオレイン酸残基として有する、請求項19に記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、5%未満の単一不飽和(monoenoic)脂肪酸残基を全脂肪酸残基%として含有する、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、全脂肪酸残基のパーセンテージとして、全体で5%未満のエルカ酸(22:1n−9)、24:1n−9(ネルボン酸)および20:1n−9(ガドレイン酸)を含有する、請求項22に記載の方法。
- 前記酸の量が、オイルにおける脂肪酸残基の1%から5%の間である、請求項22または23に記載の方法。
- オイルが追加のビタミンEを有さない、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- ビタミンEの量が0から0.1mg/gの間である、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 神経変性疾患を抑止し、または神経機能が回復する、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 治療が頭部外傷、脳梗塞および頭蓋内出血に関連する多発性硬化症または変性続発症のためである、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 治療が損傷を修復する、請求項28に記載の方法。
- 治療が筋痙直および/または筋疼痛を緩和するために十分な用量を使用する、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が認知機能を改善するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が再発を排除するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が1年の治療期間に渡る、少なくとも1ユニットによって、患者のEDSSスコアを改善するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が1年の治療期間に渡って、2.5より上のEDSSを有する患者のEDSSを、2よりも下に回復するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 神経変性疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1ないし34のいずれか1つに記載のオイルの使用。
- 神経変性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項14ないし26のいずれか1つに記載のボラゴ属またはケカビ属の種のトリグリセリドオイルを含んでなる、前記医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0311081.4 | 2003-05-14 | ||
GBGB0311081.4A GB0311081D0 (en) | 2003-05-14 | 2003-05-14 | Treatment of neurodegenerative conditions |
US49733203P | 2003-08-25 | 2003-08-25 | |
US60/497,332 | 2003-08-25 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006530503A Division JP2006528233A (ja) | 2003-05-14 | 2004-05-14 | 神経変性状態の治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011144195A true JP2011144195A (ja) | 2011-07-28 |
Family
ID=9958058
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006530503A Pending JP2006528233A (ja) | 2003-05-14 | 2004-05-14 | 神経変性状態の治療 |
JP2011053394A Pending JP2011144195A (ja) | 2003-05-14 | 2011-03-10 | 神経変性状態の治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006530503A Pending JP2006528233A (ja) | 2003-05-14 | 2004-05-14 | 神経変性状態の治療 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7935729B2 (ja) |
EP (2) | EP1631280A1 (ja) |
JP (2) | JP2006528233A (ja) |
CN (2) | CN1901898A (ja) |
AU (1) | AU2004237936B2 (ja) |
CA (1) | CA2524036C (ja) |
CH (1) | CH699430B1 (ja) |
DE (1) | DE112004000762T5 (ja) |
ES (1) | ES2294914B2 (ja) |
FI (1) | FI122130B (ja) |
GB (2) | GB0311081D0 (ja) |
IS (1) | IS8083A (ja) |
NO (1) | NO20055937L (ja) |
SE (1) | SE531985C2 (ja) |
WO (1) | WO2004100943A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0311081D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Btg Internat Limted | Treatment of neurodegenerative conditions |
GB2442161B (en) * | 2003-08-18 | 2008-05-21 | Btg Int Ltd | Triglycerides |
DE112004001520B4 (de) * | 2003-08-18 | 2008-04-10 | Btg International Ltd. | Verwendung eines Lipidglyzerids festgelegter Struktur zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der multiplen Sklerose |
GB2442164B (en) * | 2003-08-18 | 2008-05-21 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
GB0504362D0 (en) * | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Btg Int Ltd | Cytokine modulators |
ES2415684T3 (es) | 2007-03-28 | 2013-07-26 | Aker Biomarine As | Composiciones de aceite de kril biológicamente eficaces |
US8697138B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-04-15 | Aker Biomarine As | Methods of using krill oil to treat risk factors for cardiovascular, metabolic, and inflammatory disorders |
US20090264520A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Asha Lipid Sciences, Inc. | Lipid-containing compositions and methods of use thereof |
US8372812B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-02-12 | Aker Biomarine Asa | Phospholipid and protein tablets |
US20110086914A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Bailes Julian E | Methods for Treating Traumatic Brain Injury |
US8918218B2 (en) | 2010-04-21 | 2014-12-23 | Honeywell International Inc. | Demand control ventilation system with remote monitoring |
US9500382B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-11-22 | Honeywell International Inc. | Automatic calibration of a demand control ventilation system |
US9255720B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-02-09 | Honeywell International Inc. | Demand control ventilation system with commissioning and checkout sequence control |
ES2667011T3 (es) | 2010-07-05 | 2018-05-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Monoacilgliceroles sn-2 y malabsorción lipídica |
US8719720B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-05-06 | Honeywell International Inc. | Economizer controller plug and play system recognition with automatic user interface population |
US20140044827A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Bodygenex LLC | Dietary supplement containing lyophilized dairy and linolenic acid |
CN105263321B (zh) | 2013-03-28 | 2018-07-27 | 哥伦比亚大学纽约管理委员会 | 用omega-3甘油酯再灌注促进对用于移植的供体器官的保护 |
AU2014203179C1 (en) | 2013-06-14 | 2017-05-04 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid extraction processes |
EP3027063B1 (en) | 2013-08-01 | 2018-11-21 | Bunge Loders Croklaan B.V. | Opo glyceride composition |
GB201400431D0 (en) | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Aker Biomarine As | Phospholipid compositions and their preparation |
US10060642B2 (en) | 2014-10-22 | 2018-08-28 | Honeywell International Inc. | Damper fault detection |
US9845963B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-12-19 | Honeywell International Inc. | Economizer having damper modulation |
EP3256003B1 (en) | 2015-02-11 | 2022-11-09 | Aker Biomarine Antarctic AS | Lipid extraction processes |
NZ735362A (en) | 2015-02-11 | 2019-01-25 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid compositions |
HUE057970T2 (hu) | 2018-03-08 | 2022-06-28 | Incyte Corp | Aminopirazindiol-vegyületek mint PI3K-Y inhibitorok |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
Family Cites Families (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2077371A (en) | 1937-04-13 | Synthetic drx | ||
US2077731A (en) * | 1935-09-24 | 1937-04-20 | Albert J Aaby | Chimney scraper |
US2617791A (en) * | 1949-09-15 | 1952-11-11 | Trojan Powder Co | Recovery of valuable products from pentaerythritol mother liquor |
US3158541A (en) * | 1959-12-18 | 1964-11-24 | Escambia Chem Corp | Product for reduction of blood cholesterol concentration |
US3082228A (en) * | 1959-12-18 | 1963-03-19 | Escambia Chem Corp | Method for producing monoesters of polyunsaturated fatty acids |
IE32979B1 (en) * | 1968-03-07 | 1974-02-06 | Unilever Ltd | Spreadable fats |
US3558656A (en) * | 1968-04-19 | 1971-01-26 | Smith Kline French Lab | Glycerol trichloroethyl carbonate and derivatives |
US3671563A (en) * | 1968-04-19 | 1972-06-20 | Smith Kline French Lab | Glycerol 3-(2,2,2-trichloroethyl) carbonate |
US3676472A (en) * | 1969-07-28 | 1972-07-11 | American Home Prod | Certain linoleic and linolenic acid ester fractions of vegetable oils and derivatives thereof |
US3748348A (en) * | 1970-07-27 | 1973-07-24 | Lever Brothers Ltd | Directed-interesterified glyceridic oils having a high linoleic acid content and process for their production |
US3671557A (en) * | 1970-09-17 | 1972-06-20 | Smith Kline French Lab | 1,2-diacylglycerol 3-(2,2,2-trichloroethyl) carbonates |
GB1370021A (en) * | 1971-03-25 | 1974-10-09 | Unilever Ltd | Process for preparing usaturated carboxylic acids |
US3855254A (en) | 1972-03-31 | 1974-12-17 | Lever Brothers Ltd | Interesterification process |
US4058594A (en) * | 1974-04-25 | 1977-11-15 | John Williams | Immuno-suppressive agents |
GB1506563A (en) * | 1974-04-25 | 1978-04-05 | Williams J | Immunosuppressive agents |
US3988446A (en) | 1974-11-07 | 1976-10-26 | Abbott Laboratories | Glycerides with anti-inflammatory properties |
US3972907A (en) * | 1975-03-24 | 1976-08-03 | G. D. Searle & Co. | Anti-hyperlipidemic fatty acids and esters |
US4048202A (en) * | 1975-04-11 | 1977-09-13 | G. D. Searle & Co. | 3-O-Alkanoylglyceric acids |
US4181670A (en) * | 1978-12-11 | 1980-01-01 | G. D. Searle & Co. | Phenyl 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoate and congeners |
EP0092076B1 (fr) * | 1982-04-16 | 1986-12-17 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Composition lipidique destinée à l'alimentation orale, entérale ou parentérale |
US4701469A (en) * | 1983-04-15 | 1987-10-20 | Roussel Uclaf | Triglycerides, process for therapeutical applications and compositions containing them |
US4607052A (en) * | 1983-04-15 | 1986-08-19 | Roussel-Uclaf | Triglycerides, dietetic and therapeutical applications and compositions containing them |
US4701468A (en) * | 1983-04-15 | 1987-10-20 | Roussel-Uclaf | Oxidized triglycerides having therapeutic utility |
GB8404463D0 (en) * | 1984-02-21 | 1984-03-28 | Efamol Ltd | Microbiological production of essential fatty acids |
US5077312A (en) | 1984-07-08 | 1991-12-31 | Oncogen | Biologically active lipids binding membrane receptors |
GB2178752B (en) * | 1985-07-12 | 1989-10-11 | Unilever Plc | Substitute milk fat |
GB8524275D0 (en) * | 1985-10-02 | 1985-11-06 | Efamol Ltd | Pharmaceutical & dietary compositions |
US5151291A (en) * | 1985-12-27 | 1992-09-29 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Glycerides of eicosapentaenoic acid, processes for preparing the same and oil and fat products containing the same |
US5306730A (en) * | 1986-02-03 | 1994-04-26 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Botulinum toxin neutralizer |
US5227403A (en) * | 1986-10-01 | 1993-07-13 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Fats and oils having superior digestibility and absorptivity |
US4867965A (en) * | 1986-10-02 | 1989-09-19 | Revlon, Inc. | Fatty acid diesters |
FR2617161B1 (fr) | 1987-06-29 | 1989-10-27 | Azar Robert | Nouveaux glycerides d'acide gras insature et leur procede d'obtention |
US4832975A (en) * | 1987-09-29 | 1989-05-23 | The Procter & Gamble Company | Tailored triglycerides having improved autoignition characteristics |
US5008126A (en) * | 1989-06-27 | 1991-04-16 | Nabisco Brands, Inc. | Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics |
GB9026648D0 (en) | 1990-12-07 | 1991-01-23 | Efamol Holdings | Nutrition |
US5922345A (en) * | 1990-12-07 | 1999-07-13 | Scotia Holdings Plc | Nutrition |
PH11992043811B1 (en) | 1991-01-24 | 2002-08-22 | Martek Corp | Arachidonic acid and methods for the production and use thereof |
US5658767A (en) | 1991-01-24 | 1997-08-19 | Martek Corporation | Arachidonic acid and methods for the production and use thereof |
IT1247165B (it) | 1991-03-15 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Uso terapeutico della fosfatidilserina e derivati in patologie degenerative anche associate a disfunsioni immunitarie. |
GB9111900D0 (en) | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Efamol Holdings | Fatty acid compositions |
US5674901A (en) * | 1995-06-01 | 1997-10-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods of treating animals to maintain or increase CD-4 and CD-8 cell populations |
US5618955A (en) * | 1992-11-30 | 1997-04-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
CA2151820C (en) * | 1993-01-15 | 2000-11-28 | Stephen Joseph Demichele | Structured lipids |
GB9301446D0 (en) * | 1993-01-26 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Internal radiation damage |
GB9301629D0 (en) | 1993-01-27 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Formulations containing unsaturated fatty acids |
JPH06279311A (ja) | 1993-03-26 | 1994-10-04 | Sagami Chem Res Center | プロテインキナーゼcアイソザイムの活性化剤 |
JPH0741421A (ja) | 1993-05-28 | 1995-02-10 | Suntory Ltd | ロイコトリエンb4 (ltb4 )による医学的症状の予防及び改善剤 |
US20050027004A1 (en) * | 1993-06-09 | 2005-02-03 | Martek Biosciences Corporation | Methods of treating senile dementia and Alzheimer's diseases using docosahexaenoic acid and arachidonic acid compositions |
US5663450A (en) * | 1993-08-17 | 1997-09-02 | Cv Therapeutics | Macrophage lipid chemoattractant |
EP0734723A4 (en) * | 1993-12-29 | 2001-04-11 | Kowa Tekuno Sachi Co Ltd | THERAPEUTIC COMPOSITION USEFUL FOR TREATING HYPERPARATHYROIDIA OF A PATIENT ON ARTIFICIAL DIALYSIS |
JPH07309773A (ja) | 1994-05-16 | 1995-11-28 | Sagami Chem Res Center | アセチルコリン放出促進剤 |
FR2722410B1 (fr) * | 1994-07-15 | 1996-10-04 | Grinda Jean Robert | Procede de stabilisation des acides gras poly-insatures et utilisation de ces produits stabilises entherapeutique |
JP3770628B2 (ja) | 1994-08-09 | 2006-04-26 | サントリー株式会社 | 遅延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防及び改善剤 |
EP0707850A1 (en) | 1994-09-21 | 1996-04-24 | Scotia Holdings Plc | Use of polyunsaturated fatty acids for the manufacture of a medicament for the treatment of brest pain |
EP0711503A3 (en) | 1994-11-14 | 1997-11-26 | Scotia Holdings Plc | Milk fortified with GLA and/or DGLA |
US5990163A (en) | 1995-01-13 | 1999-11-23 | The Salk Institute For Biological Studies | Selective modulation of processes mediated by retinoid X receptors, and compounds useful therefor |
DE19503993A1 (de) | 1995-02-08 | 1996-08-14 | Johann Friedrich Dr Med Desaga | Verwendung eines Produktes zur enteralen Versorgung mit Lebensmittelinhaltsstoffen oder Arzneimittelinhaltsstoffen |
US6410078B1 (en) * | 1995-04-28 | 2002-06-25 | Loders-Croklaan B.V. | Triglycerides, rich in polyunsaturated fatty acids |
US6765020B2 (en) | 1995-08-07 | 2004-07-20 | Suntory Limited | Drugs for prevention and treatment of diseases caused by abnormalities in cartilage tissues |
GB9519661D0 (en) | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
US6015798A (en) * | 1995-10-10 | 2000-01-18 | Colgate Palmolive Company | Method for reducing the damaging effects of radiation therapy on animal skin and mucosa |
US5776913A (en) * | 1995-10-10 | 1998-07-07 | Colgate Palmolive Company | Therapeutic diet for metabolic abnormalities found in animals with lymphoma |
JP2000508645A (ja) * | 1996-04-12 | 2000-07-11 | ペプテック リミテッド | ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法 |
US5753702A (en) * | 1996-05-22 | 1998-05-19 | University Of Vermont | Arachidonic acid metabolite, 16-hete |
US6340485B1 (en) * | 1996-06-03 | 2002-01-22 | Croda International Plc | Compositions and uses thereof |
AU2972497A (en) | 1996-06-03 | 1998-01-05 | Croda International Plc | Treatment of oils |
WO1998000125A1 (en) * | 1996-06-29 | 1998-01-08 | The Scottish Agricultural College | Improvement of male fertility with antioxidants and/or polyunsaturated fatty acids |
GB9617847D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
TR199900786T2 (xx) * | 1996-10-11 | 1999-07-21 | Scotia Holdings Plc | Eykoza penta enoik asit ve/veya stearidonik asit i�eren farmas�tik terkipler. |
US6080787A (en) * | 1997-02-21 | 2000-06-27 | Abbott Laboratories | Methods for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis |
CN1200701C (zh) * | 1997-02-21 | 2005-05-11 | 艾博特公司 | 降低坏死性小肠结肠炎发生率的组合物 |
US6201022B1 (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-13 | Myorx, Inc. | Methods for treating neurotransmitter-mediated pain syndromes by topically administering an omega fatty acid |
US6432684B1 (en) * | 1997-04-11 | 2002-08-13 | Abbott Laboratories | Human desaturase gene and uses thereof |
US6051754A (en) * | 1997-04-11 | 2000-04-18 | Abbott Laboratories | Methods and compositions for synthesis of long chain poly-unsaturated fatty acids in plants |
US5968809A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-19 | Abbot Laboratories | Methods and compositions for synthesis of long chain poly-unsaturated fatty acids |
US20020037876A1 (en) * | 1998-06-25 | 2002-03-28 | Yissum Research Development Company Of Hebrew University Of Jerusalem | Carboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
FR2765482B1 (fr) | 1997-07-07 | 2000-12-08 | Oreal | Utilisation de l'acide y-linolenique pour prevenir le stress oxydatif |
GB9715444D0 (en) * | 1997-07-22 | 1997-09-24 | Scotia Holdings Plc | Therapeutic and dietary compositions |
EP0919230A1 (en) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Societe Des Produits Nestle S.A. | NMIFA's as anti-inflammatory agents in superficial mammal tissues |
AU765670B2 (en) | 1998-04-03 | 2003-09-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Synthetic endogenous cannabinoids analogues and uses thereof |
US6214372B1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-04-10 | Con Lin Co., Inc. | Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US6696584B2 (en) * | 1998-05-04 | 2004-02-24 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US7101914B2 (en) * | 1998-05-04 | 2006-09-05 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
AU771958B2 (en) * | 1998-08-04 | 2004-04-08 | Cargill Incorporated | Plant fatty acid desaturase promoters |
KR100325581B1 (ko) * | 1998-08-07 | 2002-08-24 | 오우택 | 아라키토닉산의리폭시게네이즈대사결과물질을함유하는진통제용조성물 |
US6555579B2 (en) * | 1998-08-13 | 2003-04-29 | The Wistar Institute | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
DE10029562A1 (de) | 1999-06-24 | 2001-03-01 | Strathmann Ag & Co | Lipophile Brennesselextrakte, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
DE19930030B4 (de) | 1999-06-30 | 2004-02-19 | Meduna Arzneimittel Gmbh | CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform |
FR2797584B1 (fr) | 1999-08-16 | 2008-07-25 | Stephane Desjonqueres | Utilisation de lipides peroxydes dans le traitement ou la prevention des plaies et inflammations des muqueuses de la cavite buccale |
JP3779505B2 (ja) | 1999-08-24 | 2006-05-31 | 花王株式会社 | 油脂組成物 |
US6426367B1 (en) * | 1999-09-09 | 2002-07-30 | Efa Sciences Llc | Methods for selectively occluding blood supplies to neoplasias |
US6340705B1 (en) * | 1999-09-10 | 2002-01-22 | Monsanto Technology, Llc | Use of α-linolenic acid metabolites for treatment or prevention of cancer |
ES2265865T3 (es) | 1999-09-30 | 2007-03-01 | Loders Croklaan B.V. | Composiciones que contienen acido pinolenico y su uso como un componente para la salud. |
GB9923738D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Nestle Sa | Nutritional composition |
US20010047036A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-11-29 | Vanderhoof Jon A. | Composition for improving the proliferative response during adaptation of the gastrointestinal tract and use in short bowel syndrome |
EG22407A (en) * | 2000-02-17 | 2003-01-29 | Iams Company | Method for improving bone modeling and chondrocyte functioning in growing canines |
US6361806B1 (en) * | 2000-02-23 | 2002-03-26 | Michael P. Allen | Composition for and method of topical administration to effect changes in subcutaneous adipose tissue |
ES2213666T3 (es) | 2000-02-24 | 2004-09-01 | Unilever N.V. | Acido pinolenico contra la diabetes. |
EP1292288B1 (en) * | 2000-06-23 | 2004-09-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | 2-arachidonylglycerol (2-ag) - an inhibitor of tumor necrosis factor -alfa and neuroprotector of brain in closed head injury |
GB0016045D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Laxdale Limited | Therapeutic combinations of fatty acids |
JP2002047176A (ja) * | 2000-08-04 | 2002-02-12 | Idemitsu Technofine Co Ltd | IgE産生抑制剤 |
US6664230B1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-12-16 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis |
FR2815227B1 (fr) * | 2000-10-17 | 2003-04-11 | Schwartz Laboratoires Robert | Composition anti-stress destinee a etre incorporee principalement a des vehicules nutritionnels |
NO310176B1 (no) * | 2000-11-13 | 2001-06-05 | Wadlund As | Sammensetning for hud som inneholder kitosan-konjugert CLA og kitosankonjugert vitamin A eller et <beta>-cyklodekstrin-konjugertvitamin A samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse avdenne |
US6528040B1 (en) * | 2001-01-18 | 2003-03-04 | Maurine Pearson | EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic |
US6864242B2 (en) * | 2001-03-05 | 2005-03-08 | Stephen P. Ernest | Enteral formulation |
NZ529339A (en) | 2001-05-30 | 2004-08-27 | Laxdale Ltd | Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid (EPA) |
CN101037641B (zh) * | 2001-07-02 | 2011-07-27 | 三得利控股株式会社 | 含有含多不饱和脂肪酸的甘油三酯的油或脂肪的生产方法 |
JP2003048831A (ja) | 2001-08-02 | 2003-02-21 | Suntory Ltd | 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
EP1285590A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-26 | Société des Produits Nestlé S.A. | Lipid blends |
AU784852B2 (en) | 2001-08-10 | 2006-07-06 | Mars, Incorporated | Canine support diet |
US20030032674A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-13 | Hwang Daniel H. | Use of unsaturated fatty acids to treat severe inflammatory diseases |
NL1019368C2 (nl) * | 2001-11-14 | 2003-05-20 | Nutricia Nv | Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking. |
US6677470B2 (en) * | 2001-11-20 | 2004-01-13 | Natural Asa | Functional acylglycerides |
ITMI20012732A1 (it) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Health Pharma S R L | Integratore alimentare per neuropatici |
AUPS082102A0 (en) * | 2002-03-01 | 2002-03-21 | Women's And Children's Hospital | Therapeutic properties of oils |
WO2003075670A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Monsanto Technology Llc | Treatment and prevention of inflammatory disorders |
US20040048926A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-03-11 | Hoffman Dennis Robert | Use of docosahexaenoic acid and arachidonic acid to enhance the visual development of term infants breast-fed up to the age of six months |
KR20050024274A (ko) | 2002-05-17 | 2005-03-10 | 니켄 가가쿠 가부시키가이샤 | TGF-α 발현 억제제 |
US7335481B2 (en) * | 2002-07-24 | 2008-02-26 | Christer Owman | Methods of identifying compounds that affect a fatty acid cell-surface receptor |
WO2004098570A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-11-18 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate bioactive agents |
US7074418B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-07-11 | Changaris David G | Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same |
AU2003293020A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | George Washington University | Method and composition with conjugated linoleic acid esters |
US6841573B2 (en) * | 2002-11-27 | 2005-01-11 | Molecular Nutrition | Use of arachidonic acid as a method of increasing skeletal muscle mass |
US20040209953A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-10-21 | Wai Lee Theresa Siu-Ling | Glyceride compositions and methods of making and using same |
US20040208939A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Barry Sears | Novel dietary compositions to reduce inflammation |
GB0311081D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Btg Internat Limted | Treatment of neurodegenerative conditions |
DE112004001520B4 (de) | 2003-08-18 | 2008-04-10 | Btg International Ltd. | Verwendung eines Lipidglyzerids festgelegter Struktur zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der multiplen Sklerose |
GB2409644B (en) | 2003-12-31 | 2005-12-21 | Igennus Ltd | Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof |
-
2003
- 2003-05-14 GB GBGB0311081.4A patent/GB0311081D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-14 EP EP04733020A patent/EP1631280A1/en not_active Withdrawn
- 2004-05-14 CN CNA2004800129820A patent/CN1901898A/zh active Pending
- 2004-05-14 ES ES200550074A patent/ES2294914B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 US US10/555,757 patent/US7935729B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 CA CA2524036A patent/CA2524036C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 AU AU2004237936A patent/AU2004237936B2/en not_active Ceased
- 2004-05-14 EP EP10195799A patent/EP2311450A1/en not_active Withdrawn
- 2004-05-14 CH CH01806/05A patent/CH699430B1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 DE DE112004000762T patent/DE112004000762T5/de not_active Ceased
- 2004-05-14 JP JP2006530503A patent/JP2006528233A/ja active Pending
- 2004-05-14 WO PCT/GB2004/002089 patent/WO2004100943A1/en active IP Right Grant
- 2004-05-14 GB GB0521395A patent/GB2415378B/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 CN CN2011103208135A patent/CN102512411A/zh active Pending
-
2005
- 2005-10-21 IS IS8083A patent/IS8083A/is unknown
- 2005-11-10 SE SE0502484A patent/SE531985C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2005-12-13 FI FI20051280A patent/FI122130B/fi not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 NO NO20055937A patent/NO20055937L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-10 JP JP2011053394A patent/JP2011144195A/ja active Pending
- 2011-04-06 US US13/064,647 patent/US20110184063A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2294914A1 (es) | 2008-04-01 |
JP2006528233A (ja) | 2006-12-14 |
US7935729B2 (en) | 2011-05-03 |
FI122130B (fi) | 2011-09-15 |
FI20051280A (fi) | 2006-02-07 |
AU2004237936A1 (en) | 2004-11-25 |
DE112004000762T5 (de) | 2006-03-30 |
SE0502484L (sv) | 2006-01-16 |
US20080090908A1 (en) | 2008-04-17 |
IS8083A (is) | 2005-10-21 |
EP2311450A1 (en) | 2011-04-20 |
US20110184063A1 (en) | 2011-07-28 |
CA2524036A1 (en) | 2004-11-25 |
GB2415378B (en) | 2006-08-02 |
CN102512411A (zh) | 2012-06-27 |
AU2004237936B2 (en) | 2011-03-10 |
GB0311081D0 (en) | 2003-06-18 |
CH699430B1 (de) | 2010-03-15 |
CA2524036C (en) | 2014-01-28 |
CN1901898A (zh) | 2007-01-24 |
FI20051280A0 (fi) | 2005-12-13 |
GB0521395D0 (en) | 2005-11-30 |
ES2294914B2 (es) | 2010-03-16 |
WO2004100943A1 (en) | 2004-11-25 |
NO20055937L (no) | 2005-12-14 |
GB2415378A (en) | 2005-12-28 |
SE531985C2 (sv) | 2009-09-22 |
EP1631280A1 (en) | 2006-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2011144195A (ja) | 神経変性状態の治療 | |
US10342773B2 (en) | Composition containing dihomo-γ-linolenic acid (DGLA) as the active ingredient | |
RU2444356C2 (ru) | Полиненасыщенные жирные кислоты для лечения деменции и состояний, связанных с преддеменцией | |
JP6307442B2 (ja) | 対象の高感度(hs−crp)のレベルを低下させる組成物および方法 | |
Vijaimohan et al. | Beneficial effects of alpha linolenic acid rich flaxseed oil on growth performance and hepatic cholesterol metabolism in high fat diet fed rats | |
Hamazaki et al. | Docosahexaenoic acid-rich fish oil does not affect serum lipid concentrations of normolipidemic young adults | |
Rasmussen et al. | Brain, liver, and adipose tissue erucic and very long chain fatty acid levels in adrenoleukodystrophy patients treated with glyceryl trierucate and trioleate oils (Lorenzo's oil) | |
JP2007502805A (ja) | 神経変性状態の処置 | |
US20110177061A1 (en) | Methods of treating and preventing neurological disorders using docosahexaenoic acid | |
JP5043677B2 (ja) | アルツハイマー型認知症予防・治療剤 | |
JPH04290822A (ja) | アレルギー予防薬および食品 | |
Hassanshahi et al. | The therapeutic effect of PEGlated nanoliposome of pistachio unsaturated oils and its efficacy to attenuate inflammation in multiple sclerosis: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial phase I | |
Nienaber | The immune modulatory effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids and iron as applied in an animal pulmonary tuberculosis model | |
US20120270849A1 (en) | Combinations of niacin, omega-3 and plant sterols/stanols for prevention cholesterol treatment | |
Gaynor | Re: Generally Recognized as Safe (GRAS) Determination for GLA Safflower Oil (SONOVA®) in Conventional and Medical Foods Dear Dr. Gaynor: Arcadia Biosciences, Inc. has developed and intends to market gamma linolenic acid (GLA) safflower oil as conventional and medical food. This letter and attachments | |
Quertinmount et al. | A Novel Approach to Treating Alzheimer's Disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110411 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110411 |
|
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20120824 |