SE531985C2 - Triglyceridoljor för behandling av neurodegenerativa tillstånd - Google Patents
Triglyceridoljor för behandling av neurodegenerativa tillståndInfo
- Publication number
- SE531985C2 SE531985C2 SE0502484A SE0502484A SE531985C2 SE 531985 C2 SE531985 C2 SE 531985C2 SE 0502484 A SE0502484 A SE 0502484A SE 0502484 A SE0502484 A SE 0502484A SE 531985 C2 SE531985 C2 SE 531985C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- use according
- oil
- acid residues
- triglyceride
- acid
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 36
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 title description 76
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 79
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 68
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 33
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 33
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 claims description 15
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims description 15
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 10
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 241000722877 Borago Species 0.000 claims description 7
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- -1 triglyceride ester Chemical class 0.000 claims description 6
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 claims description 5
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 claims 4
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- 125000005481 linolenic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 75
- 208000013829 diffuse lymphatic malformation Diseases 0.000 description 68
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 22
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 21
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 11
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 11
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 241001072256 Boraginaceae Species 0.000 description 8
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 8
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 8
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 7
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 101001013648 Homo sapiens Methionine synthase Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001188 FEMA 4487 Substances 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000010473 blackcurrant seed oil Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 3
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 3
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241001125822 Trigla Species 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 2
- 229940094199 black currant oil Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical class [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 1,2,3-trilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 0.000 description 1
- KOBUHTMAMVEYSR-IUPFWZBJSA-N 1,3-bis[(15z)-tetracos-15-enoyloxy]propan-2-yl (15z)-tetracos-15-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KOBUHTMAMVEYSR-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241001166076 Diapheromera femorata Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011483 Ribes Nutrition 0.000 description 1
- 241000220483 Ribes Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- XKXYLRHFXANGHG-IUPFWZBJSA-N TG(20:1(11Z)/20:1(11Z)/20:1(11Z)) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XKXYLRHFXANGHG-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 241001180927 Trigonotis peduncularis Species 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910001423 beryllium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N gadoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000394 myelinotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000256 myelinotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000021573 pickled cucumbers Nutrition 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000614 rib Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940081852 trilinolein Drugs 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/30—Boraginaceae (Borage family), e.g. comfrey, lungwort or forget-me-not
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
20 25 30 2 kombination, vid 3 g olja per dag (Naudicelle Evening Primrose oil), d v s jättenattljusol- ja, blev patienter som hade återfall mer sjuka på den provade oljan än på kontrollen.
Metaanalys av dessa linolsyrastudier av andra (Dworkin et al. (1984)) visade på en lägre återfallsgrad och svårighetsgrad med en minskning i graden av långtidsutveckling av sjukdomen hos patienter med mild multipel skleros. Senare öppna studier av patienter med multipel skleros tyder på att diet med låg fetthalt och/eller manipulering av kostens n-3- och n-6-fettsyror kan vara fördelaktiga (Swank & Grimsgaard (1988); Harbige et al. (1990)). Även om etiologin hos MS förblir okänd finns det starka bevis som tyder på närvaron av autoimmuna mekanismer i sjukdomens uppkomst [Martino & Hartung 1999]. Studier har visat att MS-paticnter har ett mycket högre antal neuroanti gen, t ex T-celler autoreaktiva mot myelin-basiskt protein (MBP) och myelin-oligodentrocytiskt glykoprotein (MOG), som befinner sig i ett ökat aktiveringstillstånd ijämförelse med det hos friska kontroller [Fredrikson et al. 1994, Kerlero de Rosbo et al. 1993, 1997, Chou et al. 1992, Ota et al. 1990, Burns et al. 1999, Zhang et al. 1994, Tejada-Simon et al. 2001]. Den faktiska pro- cessen för axonal skada, t ex kronisk inflammation, demyelinering och astroglios hos MS, är komplicerad, men inflammation i vit hj ärnsubstans och demyelinering anses be- stämma sjukdomens svårighetsgrad, medan nyligen utförda studier antyder att axonal skada vid MS börjar i sjukdomens tidiga stadier och bidrar till invaliditet (De Stefano et al., 2001).
Experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE) är den oftast använda djurmodellen för immunförrnedlade effekter hos MS. Studier på marsvin har visat att linolsyra delvis un- dertrycker uppträdandet av och svårighetsgraden hos EAE (Meade et al. (1978)). Med användning av y-linolensyrarika olj or från svamp- eller växtkällor kunde man påvisa full- ständigt skydd hos både råttor och möss (Harbige et al. (1995, l997b)). Dessa undersök- ningar påvisade sjukdomsmodifierande effekter av linolsyra och y-linolensyra och klinis- ka och histopatologiska manifestationer av EAE. Beroende på dosen var y-linolensyra 10 15 20 25 3 helt skyddande vid akut EAE hos råtta, medan linolsyra hade dosberoende effekt på den kliniska svårighetsgraden, men ej helt upphävde sjukdomen.
Trots dessa experimentella resultat har man insett att humansjukdomen multipel skleros är synnerligen komplex och kan omvänt försämras och förbättras genom aktiviteten hos T-celler och andra immunsvarsfaktorer. Det år troligt att n-6-fettsyror gynnar autoimmun och inflammatorisk sjukdom baserat på resultat erhållna med enbart linolsyra. TGF-ß- och PGEz-produktion har visat sig öka icke-specifikt i y-linolensyramatade möss ex vívo; men medan TGF-ß har rapporterats skydda vid akut och recidiv EAE (Racke et al. (1993); Santambrogio et al. (1993)), ökar, och således försämrar, PG-inhibitorer, såsom indometacin, sjukdomen (Ovadia & Paterson (1982)).
Cytokiner finns implicerade i patogenesen för MS, där många studier visar en ökning av myelinotoxiska inflammatoriska cytokiner (TNF-ot, IL-lß och IFN-y) sammanfallande med sjukdomens recidivfas. Omvänt tycks nivåerna av den antiinflammatoñska och im- munosuppressiva cytokintransformerande tillvåxtfaktor-ß-l (TGF-ßl) vara lägre under en recidivfas och öka då patienten börjar förbättras. Således tycks jämvikten mellan bio- logiskt aktiv TGF-ßl och proinflammatorisk TNF-ot, IL-lß och lFN-y vara dysreglerad under MS-recidiv-förbättring.
Under naturlig âterhämtningsfas från EAE inhiberar TGF-ß-utsöndrande T-celler EAE- effektorceller, uttryckes TGF-ß i CNS, och uttryckes, i oral-tolerans-inducerat skydd i EAE, TGF-ß och PGEZ i hjärnan (Karpus & Swanborg (1991); Khoury et al. (1992)).
Harbige (1998) drog slutsatsen att effekterna på EAE av kostens y-linolensyra förmedlas genom Thg-liknande mekanismer som omfattar TGF-ß och möjligen genom superoxi- dismutas-antioxidantaktivitet.
Man har föreslagit användning av bl a y-linolensyra- och linolsyrarik gurkörtso1ja(bora- goolj a) såsom medel för att ge immunosuppression hos multipel skleros (det amerikanska 10 15 20 25 30 ,. i f» .i Et 4 patentet US 4 058 594). Den föreslagna dosen är 2,4 g olja per dag och det finns inget faktiskt bevis på effektiviteten.
Gurkörtsolja (typiskt 23% y-linolensyra och 37% linolsyra per 100% fettsyrahalt) har visat sig signifikant minska kliniskt viktiga tecken och symptom på autoimmun sjukdom förbunden med aktiv reumatoid artrit (Leventhal et al. (1993)). Gurkörtsolja och svamp- olja (se Fig. l) har visat sig vara effektiva i den EAE-djurmodell som användes för att identifiera MS-kandidater, medan man aldrig har visat att de är signifikant effektiva i den humana sjukdomen. Höga nivåer av linolrik olja innehållande låga halter y-linolensyra (EPO: linolsyrazy-linolensyra 7:1) undertryckte delvis förekomsten och svårighetsgraden av EAE hos råtta (Mertin & Stackpoole, 1978), medan Naudicelle-studien till vilken hän- visas ovan, ledde till en försämring hos patientema. Trots användning av gurkörtsolja och andra GLA/LA-haltiga oljor, såsom jättenattljusolj a, av multipel sklerosdrabbade under de senaste 30 åren eller däromkring, lyckas den övervägande delen av patientema ej till- friska från sjukdomen, varvid de ej visar någon märkbar förbättring och den underliggan- de sjukdomen fortsätter att fortskrida till döden.
Andra mer dramatiska immunosupprimerande behandlingar, omfattande medel som för- brukar och modulerar T-celler, såsom cyklofosfoamid, har likaledes visat sig vara effek- tiva i EAE-modellen, men då dessa användes i den humana multipel sklerossjukdomen förbättras symptom, men fortsätter den underliggande sjukdomen sin utbredning. T-celler bildar faktiskt nyttiga cytokiner, såsom TGF-ßl, såväl som skadliga cytokiner hos män- niska. David Baker hos Institute of Neurology, UK, sammanfattade skillnaden med vad som är effektivt i EAE och i MS i en skrift med titeln "Everything stops EAE, nothing stops MS" vid 10 maj 2004UK MS Frontiers meeting hos UK MS Society.
Det är tydligt att enbart immunosupprimering ej kan läka MS. Detta är nästan säkert be- roende på en fundamental underliggande metabolisk stöming hos MS-patienter vilken leder till membranabnormitet, cytokin-dysreglering och åtföljande immunattack och le- sion. Även om patienter förbättras i den recidiverande-remitterande sjukdomen, fortskri- der den underliggande demyeliniseringen. 10 15 20 25 30 sj i Mg: .m3 fffl .s-.n F' U i "_Guldstandard"-behandlingen for MS förblir interferon såsom med ß-Avonex®, Rebif® och andra interferonpreparat. Denna guldstandardbehandling vänder sig endast till beho- ven hos några, t ex 30%, av patienterna och även hos dessa begränsas symptomförbätt- ringen till minskad svårighetsgrad vid återfall. Medan symptom kan förbättras hos en del av patienterna, tenderar sjukdomen att fortskrida till ytterligare invaliditet och död bero- ende på underliggande de generation.
Föreliggande uppfinnare har nu överraskande visat att man med utnyttjande av en hög- dosbehandling med triglyceridolja innehållande y-linolensyra med lämplig åtföljande fettsyrahalt kan uppnå synnerligen höga förbättringsnivåer för nästan alla MS-symptom, väsentligt överskridande vad som erhålles genom föreliggande guldstandardbehandling.
Sådan framgång är speciellt överraskande med hänsyn till den tidigare användningen av andra 'y-linolensyrahalti ga preparat utan sådan betydande framgång.
Under en 18 månaders period visade patienter som intog en hög dos utvald gurkörtsolja, signifikanta (p < 0,001) och märkbara förbättringar i EDSS-värden, en minskad återfalls- grad, symptomatisk lättnad av rnuskelspasmer och smärtsamma sinnessymptom och för- bättrade objektiva mätningar av kognitiva funktioner. Låg dos av gurkörtsolja var utan effekt.
Patienter som intog gurkörtsolja i hög dos bibehöll sin nivå av perifert blods mononukle- ära cellproduktion (PBMC) av TGF-ßl under försöksperioden, deras proinflammatoriska cytoiner TNF-ot och IL-lß var signifikant och märkbart (< 70%) reducerade och de an- tingen bibehöll eller ökade PBMC-membranets långkedjiga omega-ö-fettsyror dihomo-y- linolensyra (DHLA) och arakidonsyra (AA) i kontrast mot patienter som intog placebo, vilka uppvisade förlust av dessa fettsyror under provperiodens lopp.
Detta medan immunosuppression skulle förväntas minska aktiv ledering och neurodege- neration, har föreliggande behandling tydligen riktat in sig på upprätthållande av mem- branets nyckellipidkomponenter som annars specifikt förloras i MS, vilket tyder på en 10 15 20 25 30 6 korrigering av en metabolisk defekt som annars ej behandlats effektivt genom nuvarande terapier. Det faktum att den låga dosen (5 g/dag) ej hade någon effekt på detta stöder ett sådant antagande.
Speciellt har uppfinnarna påvisat att en triglyceridolja som innehåller triglycerider av både y-linolensyra och linolsyra med speciell lägesfördelning inom triglyceridmolekyler- na, företrädesvis med oljesyra, kan ge signifikant minskande EDSS-värde hos multipel sklerospatienter över ett antal månader och år, vilket är ett resultat som ej kan uppnås med någon av de f n utövade terapierna. y-linolensyra (l 8:3n-6, GLA) är känd för att snabbt omvandlas till mer långkedjig ome- ga-6-fleromättade fettsyror dihomo-y-linolensyra och arakidonsyra in vivo (Phylactos et al. 1994, Harbige et al. 1995, 2000). För att öka nivån av membranets långkedjiga ome- ga-ó-fettsyror i MS har därför uppfinnarna gått igenom resultat erhållna med flera GLA- haltiga oljor: - både svampoljor (från Mucor javanicus) och växtoljor (Borago officina- lig), jättenattljusolja Oenothera spp. eller svartvinbärsolja Ribes spp.) samt en syntetisk tri-GLA-olja såsom GLA-tillförande system i en in vívo djurförsöksmodell för MS be- nämnd kronisk recidiverande experimentell autoimmun encefalomyelitis (CREAE).
Experimentell autoimmun eneefalomyelitis (EAE) är en autoimmun inflammatorisk sjukdom i det centrala nervsystemet, med eller utan demyelination, som kan framkallas hos gnagare och andra däggdjursarter. Framkallning av EAE hos råttor ger emellertid ej (med användning av marsvinsbasiskt protein) histologiska kännetecken på demyelination (Brosnan et al. 1988), utan framkallar ett akut flerfasiskt sjukdomsmönster, som ej liknar MS som kännetecknas av demyelination i centrala nervsystemet och är kliniskt recidive- rande-remitterande. Kroniska recidiverande och demyelinerande EAE-modeller (CREAE), som kännetecknas av demyelination och recidivfaser, är därför de f n utvalda djurmodellerna för MS-forskning (Fazakerley 1997). Vid påvisande av att myelin- oli godendroc ytiskt glykoprotein (MOG) är ett viktigt neuroantigeniskt mål i MS (Genain et al. 1999) och påvisande av ett väsentligt större svar hos perifera blodets autoreaktiva lymfocyter på detta neuroantigen, i jämförelse med MBP, i MS (Kerlero de Rosbo et al. 10 15 20 25 5 7 1993, 1997) har MOG-framkallad CREAE blivit den utvalda djurrnodellen med känne- tecken som nära liknar de observerade i MS (F azakerely et al. 1997, Genain et al. 1999, Amor et al. 1994).
Baserat på resultaten av dessa försök antogs två viktiga urvalskriterier för urval av för- bättrade lipidföreningar för uppnående av nuvarande mål. Resultat från CREAE-studier och studier med EAE-matning av råtta tyder på att anrikad svartvinbärsfröolja (72 vikt-% l8:3n-6, GLA) ej skyddade mot EAE (se Tabell 3). Härvid är det av betydelse att svart- vinbärsfröolja har låg sn-2-GLA med det mesta GLA i sn-1- och sn-3-ställning (Lawson och Hughes 1988). Vidare gav en strukturerad triacylglycerol innehållande tre GLA (TG- GLA) liknande skyddseffekter som den för gurkörtsolja använd i CREAE (Tabell 2).
Detta skulle även stämma överens med att sn-2-GLA är viktig, d v s de yttre paren sn-1- och sn-3-GLA avlägsnas enzymatiskt in vivo och genomgår troligen oxidation varvid endast sn-2-GLA blir kvar. Denna selektiva hydrolys uppkommer genom den kända för- mågan hos speciella lipaser att avlägsna sn-1- och snö-fettsyror från triacylglycerolmo- lekyler, men ett tydligt skydd av sn-Z-ställningen in vívo (Lawson och Hughes 1988, Kyle 1990).
Uppfinnarnas genomgång av dessa uppgifter tyder även på att förhållandet mellan linol- syra (LA)- och y-linolensyra (GLA)-rester kan vara ett viktigt effektivitetskännetecken på oljor innehållande LA och GLA i CREAE-modellen för MS (Tabell 1). Tabell 1 visar sammansättningsanalysen och effektiviteten i CREAE för svampolj a, gurkörtsolja, jätte- nattljusolja och safflorolja. Den mest effektiva behandlingen vid minskning av förekoms- ten av CREAE var med svampolja med ett LA:GLA-förhållande på 0,85. Gurkörtsolja var likaledes mycket effektiv med ett LA:GLA-förhållande på 1,5. Vidare visade försök med en strukturerad triglycerid innehållande GLA i sn-1-, sn-2- och sn-3-ställning (TG- GLA) att GLA var en aktiv komponent. Dessutom var TG-GLA även effektiv vid en läg- re doseringsnivå än gurkörtsoljan (se Tabell 2). 10 15 20 25 30 8 Oliak gurkörtsoljor tycks likaledes ha varierande nivå av sn-2-GLA, t ex 10% sn-2-GLA (Liu et al. 2000) och 40% sn-2 (Lawson och Hughes 1988) vilket överensstämmer med våra opublicerade observationer av sn-2-GLA (område 38-46%) och möjligen det faktum att vissa gurkörtsoljor misslyckas att ge fullständiga skyddseffekter i CREAE, även om andra faktorer, såsom antioxidantsamrnansättning, likaledes kan vara av betydelse (opub- licerat). Gurkörtsoljor med så mycket som 60% sn-2-GLA har rapporterats (Huang och Mills (1996) y-Linolenic acid: metabolism and Its Roles in Nutrition and Mediceine: Ka- pitel 6) och uppges vara effektiva för att införa GLA i lymfa.
I Tabell 3 i den europeiska patentansökningen EP 0520624 (Efamol Holdings) jämföres triglyceridhalten i jättenattljusolja och gurkörtsolj a, varvid anges att den förstnämnda är terapeutiskt mer effektiv än den sistnämnda för ett antal olika rubbningar som svarar på GLA. 1 detta dokument anges att gurkörtsolja har 27 olika triglyceridkomponenter, varav endast 20% har sn-2-GLA. På sid. 3, rad 40-42, anges att biologisk provning har visat att lika stora mängder GLA i sj älva verket kan ha mycket olika effekter då GLA tillföres från olika oljekällor. Ytterst inriktas läsaren därefter på en speciell fraktion som finns i jättenattljusolja (EPO), men ej i gurkörtsolj a, vilken anges svara för den förstnämnda ol- jans överlägsna effekt vid ökning av PGE1 (se EP 0520624 diagrammet sid. 4 och Ta- bell 2) och således den antiinflammatoriska effekten. Denna fraktion är di-linoeoyl- mono-gamma-linolenyl-glycerol (DLMG), som anges utgöra 18-19% av den totala trig- lyceridhalten i EPO. På sid. 6 anges tydligt att ställningen för GLA, i sn-l, -2 eller -3, ej är av betydelse för denna effekt.
Dines et al. (1994) Proceedings of the Physiological Society, Aberdeen Meeting 14-16 september 1994, redogör for studier av behandling av diabetisk neuropatisk neuronalska- da med y-linolensyrahaltiga oljor av den typ som rekommenderas i EP 0520624 och note- rar på nytt att gurkörtsolja ej var speciellt effektiv vid behandling av denna neurodegene- ration, medan jättenattljusolj a däremot var effektiv. Slutledningen i dokumentet är att gurkörtsolja innehåller andra beståndsdelar som stör GLA-aktiviteten. 10 15 20 25 30 9 I motsats till denna kända teknik använde föreliggande uppfinnare en gurkörtsolja som utvaldes med högsta sn-Z-GLA för försöksändamål (> 40%) - i jämförelse med lägre mängder i andra prover som var tillgängliga vid den tidpunkten. Svartvinbärsfröolja som vid denna tidpunkt var tillgänglig i relativt stora mängder, ansågs ej optimal p g a dess låga sn-2-GLA-halt.
Ett ytterligare urvalskriterium var att nivån av alla långkedjiga enkelomättade fettsyror skall hållas under 5%. Det fanns en betydande halt av erukasyra (22:1n-9) d v s 1,4- 2,3 8% av den totala fettsyrahalten, och andra långkedjiga enkelomättade fettsyror, d v s 24: ln-9 (nervonsyra) och 20ïln-9 (gadolensyra [cis-9-eikosensyra]) i olika prover av gurkörtsolja (Borago oflzcinalis) från olika källor (Tabell 4).
Dessutom innehöll provningsolj an, p g a den potentiella effekten på absorption, metabo- lism och immunfunktioner av vitamin E (l-Iarbige 1996, 2003), endast naturliga nivåer av vitamin E (0,05 mg/ g) med ingen ytterligare tillsats av vitamin E såsom rutinmässigt är fallet i kommersiella gurkörtsoljor (t ex 1 mg/g).
Det är troligt att sådana utvalda oljor har en immunosupprimerande effekt, men även sig- nifikant har en metabolisk kompletterande effekt som är nyttig genom att minska immun- angrepp på skador under det att betingelser nödvändiga för dessas läkning alstras, något som ej har uppnåtts med någon tidigare använd medicinering för MS.
Enligt en första utföringsform hänför sig föreliggande uppfinning till ett förfarande för behandling av en patient i behov av terapi för en neurodegenerativ sjukdom, vilket omfat- tar administrering till denna patient av en terapeutiskt effektiv dos av en olja innehållande både y-linolensyra- och linolsyrarester såsom triglyceridester, varvid förhållandet mellan y-linolensyrarester och linolsyrarester i sn-Z-ställningen i triglyceriden är åtminstone 0,8; varvid mängden y-linolensyrarester i sn-Z-ställningen är åtminstone 18%, varvid oljan administreras i en tillräcklig dos för att upprätthålla eller höja TGF-ß-halterna i patienten till terapeutiska nivåer. 10 15 20 25 30 ' “i 1.» I “Jb 11.13 få? *Jïl 10 Med terapeutiska nivåer avses nivåer som åtminstone överensstämmer med friska perso- ner. F öretrådesvis är dosen sådan att den åstadkommer ett TGF-ßl/TNF-ot-förhållande i blodet i en patient, efter 18 månaders daglig dosering, på 0,4-3,0, lämpligen åtminstone 0,5, speciellt åtminstone 0,75 och då i synnerhet åtminstone 1. Företrädesvis är dosen sådan att den åstadkommer ett TGF-ß 1/IL-1 ß-förhållande i blodet hos en patient, efter 18 månaders daglig dosering, på åtminstone 0,5, speciellt åtminstone 0,75 och i synnerhet åtminstone 1. Företrädesvis åstadkommes dessa nivåer efter 12 månader och i synnerhet då efter 6 månader.
Typiskt är den dagligen administrerade oljemängden mellan 3 och 30 g, doserad oralt, företrädesvis mellan 5 och 20 g och då i synnerhet mellan 7 och 18 g, typiskt 15 g.
Speciellt innehåller oljan, förutom fettsyraresterna av y-linolensyra och linolsyra, en fö- restrad fettsyra som ej är strukturerad, d v s som är metaboliserad för att avge energi, så- som oljesyrarester. Med rest avses den del som återstår efter att fettsyrans karboxylgrupp förestras med en av glycerolmolekylens hydroxigrupper.
Speciellt är den administrerade oljan en oljekälla från gurkörtsolja eller en svampolja, tex från Mucor javanicus.
Typiska sammansättningar för gurkörtsolj a och svampolja visas i Tabell 1, där 18:2n-6 och l8:3n-6 motsvarar procentuell halt linol- resp. y-linolensyrarester.
Typiskt innehåller gurkörtsoljor från 20 till 25% y-linolensyrarester såsom procent beräk- nat på fettsyrarester i oljan, och från 35 till 40% linolsyrarester. Föredragna gurkörtsolj or är de där mängden förestrad y-linolensyra i sn-2-ställningen är åtminstone 35% av fettsy- raresterna i denna ställning, speciellt mer än 39% och i synnerhet då mer än 40%. De mest föredragna oljorna innehåller mer än 41%, såsom 42-44%, sn-Z-GLA, medan de idealiskt innehåller mer än 45%. Såsom anges av Huang et al. ovan har man framställt gurkörtsoljor med 60% sn-Z-GLA och dessa bör finnas tillgängliga för användning. Res- terna i sn-l- och sn-3-ställningarna är företrädesvis linol-, olje- och y-linolensyrarester, 10 15 20 25 30 III 03! så 1.131 m 1.51 ll varvid föredragna oljor har relativt hög oljesyrahalt i åtminstone ena, om ej båda, dessa ställningar, tex mer än 12%, speciellt mer än 14%.
En typisk gurkörtsolja lämplig för användning i användningen enligt föreliggande upp- finning har en fettsyrafördelning enligt följande Sn-1: 14% l8:1 (oljesyra), 54% l8:2n-6 (linolsyra) och 4% 18:3n-6 (y-linolensyra) Sn-2: 14% 18:l (oljesyra), 42% l8:2n-6 (linolsyra) och 40% 18:3n-6 (y-linolensyra) Sn-3: 19% l8:1 (oljesyra), 18% l8:2n-6 (linolsyra) och 30% 18:3n-6 (y-linolensyra) När en svampolja användes, såsom från Mgggg species, kan den totala mängden y- linolensyrarester vara lägre än för gurkörtsolja så länge som förhållandet sn-2-y- linolensyra:linolsyraförhållandet är åtminstone 0,8, företrädesvis över 1. Anledningen till detta är att svampolj or tenderar att ha mer metaboliskt inriktade oljesyrarester än linolsy- rarester. Således är föredragna svampoljor de där mängden förestrad y-linolensyra i sn~2- ställning är åtminstone 18% av fettsyraresterna i denna ställning, speciellt åtminstone 20% och i synnerhet åtminstone 22%. Föredragna svampoljor har mer än 45% av sn-2- fettsyraresterna såsom oljesyrarester, speciellt mer än 50%.
Sn-1: 25% l8:1 (oljesyra), 5% l8:2n-6 (linolsyra) och 13% l8:3n-6 (y-linolensyra) Sn-2: 54% l8:1 (oljesyra), 19% l8:2n-6 (linolsyra) och 20% l8:3n-6 (y-linolensyra) Sn-3: 40% l8:1 (oljesyra), 3% l8:2n-6 (linolsyra) och 20% 18:3n-6 (y-linolensyra) En fackman inser att sådana oljor måste kontrolleras för ursprung genom provning med avseende på den procentuella andelen av dessa fettsyror i varje ställning såsom ett medel- tal över de många triglyceriderna i en given oljeblandning. Detta ligger väl inom en fackmans förmåga, såsom t ex Mylnefiled Research Services Ltd., Lipid Analysis Unit, Mylnefiled, lnverghowrie, Dundee DD2, SDA, Skottland UK. Sökanden har lyckats finna källan till ett antal sådana oljor som uppfyller ovan angivna kriterier, varvid de högsta sn- 2-värdena på ca 46% återñnnes t ex i oljor undersökta 2003 med ursprung på Nya Zea- 10 15 20 25 30 v: 'fi mä U] ÛÉÉ' 'fl 12 land: detta kan naturligtvis variera från år till år. Det är emellertid, med hänsyn till bristen på svar vid låg dosering (5 g/dag) av gurkörtsolja, viktigt att en patients ansträngningar att bli frisk ej undermineras genom motsvarigheten till underdosering genom att erhålla en gurkörtsolja med en lägre halt sn-2-GLA än den dagliga dosen erfordrar.
Ett ytterligare NMR-förfarande för analys av sådana oljor i en urvalsprocess tillhandahål- les i följande förfarandeurval. Man bör emellertid inse att om alla vid en given tidpunkt tillgängliga oljor har ett värde under 35% sn-2-GLA, och företrädesvis om de har en halt under 40 eller 45%, är det möjligt med en komplettering med en syntetisk triglycerid eller triglyceridblandning. Ett antal lämpliga lipider är kända inom tekniken och kan t ex vara isolerade eller kombinerade blandningar av LGL, OGO, OGL, LGO eller andra kompo- nenter som är kända för att finnas i gurkörtsolja (se Tabell 3 i EP 0520624). Till och med TriGLA kan tillsättas (FR 2 617 161 (1988)), även om det för föreliggande ändamål före- drages att man hindrar halterna av GLA i sn-l- och sn-Z-ställning från att bli allt för höga eftersom detta skulle innebära en risk för allt för hög pro-inflammatorisk effekt beroend- de på överströmning till systemisk GLA och således DHGLA och därefter arakidonpoler.
Syntes av OGO beskrives exempelvis i Y.-S. Huang, X. Lin, P.R. Redden och D.F.
Horrobin, J. Am. Oil Chem. Soc., 72, 625-631 (1995) In vitro Hydrolysis of Natural and Synthetic y-Linolenic Acid-Containing Triacylglycerols by Pancreatic Lipase och K.
Osada, K. Takahashi, M. Hatano och M. Hosokawa, Nippon Suisan Gakkaishí, 57, 119- 125 (1991). Chem. Abs. 1152278299 Molecular Species of Enzymically-synthesized Polyunsaturated Fatty acid-rich Triglycerides.
För behandlingsprogram där höga mängder av någon av dessa oljor med hög halt sn-2- GLA administreras rekommenderas att mängden av potentiellt toxiska långkedjiga enkel- omättade fettsyror, såsom erukasyra (22: ln-9) och andra längkedjiga enkelomättade fett- syror, d v s 24: ln-9 (nervonsyra) och 20:1n-9 (gadolensyra), är så låg som möjligt, före- trädesvis lägre än 5% av fettsyrarestema, speciellt mindre än 3% och då i synnerhet mindre än 2%. 10 15 20 25 30 13 Andra kännetecken på en föredragen olja är låg eller ingen tillsats av vitamin E så att en- dast naturliga nivåer av vitamin E (0,05 mg/ g) erhålles.
I ytterligare utföringsformer hänför sig föreliggande uppfinning till användning av trigly- ceridolj or enligt ovanstående beskrivning för tillverkning av ett läkemedel för behandling av neurodegenerativ sjukdom, närmare bestämt för avbrytande av underliggande neuro- degeneration och återställande av neuronalfunktionen. Speciellt är sådana läkemedel av- sedda för normaliserin g av sammansättningen för neuronalmembranet, återställande av hälsosamma TGF-ßl/TNF-ot-förhållanden och förhållanden mellan TGF-ßl och andra cytokiner, avbrytande av neurodegenerationen vid multipel skleros och återställande, del- vis eller fullständigt, av neuronalfunktionen såsom den mätes t ex genom MRI eller CAT-svepning eller genom EDSS-värdet. Sådan användning omfattar behandling av hjärnskada efter stroke, huvudskada och interkraniell blödning.
Vidare hänför sig uppfinningen till utvalda triglyceridolj or med speciell effektivitet vid behandling av multipel skleros och som åstadkommer gynnsamma förändringar i halten cytokiner in vivo, varvid dessa oljor är de som ovan anges som föredragna för det be- skrivna förfarandet.
Oljoma som användes i föreliggande uppfinning kan administreras genom vilken som helst av de konventionella vehiklar som är kända inom farmakologin. Lättast administre- ras de som rena oljor eller i blandning med livsmedel, i form av kapslar innehållande så- dana oljor eller i enteriskt belagda former. En fackrnan kan komma fram till andra former allt eftersom administreringsteknologin framskrider.
En fackman inser att andra gynnsamma medel kan kombineras med oljorna for använd- ning i föreliggande uppfinning. Dessa kan vara j onkanalblockerare, t ex natriumkanal- blockerare, interferoner, medel som förbrukar T-celler, steroider eller andra palliativa medel. Man bör vidare inse att då immun- och inflammationssvaren moduleras måste sådana kombinationer inställas noggrant med hänsyn till den komplicerade beskaffenhe- ten hos dessa system. Med hänsyn till det fördröjda svaret på föreliggande oljor kan det 10 15 20 25 14 emellertid vara gynnsamt med mer korttidsverkande medel under de första månaderna av behandlingen innan TGF-ß l-iiivåerna normaliseras, så länge som den ytterligare behand- lingen ej skadar denna normaliseríngsprocess.
Föreliggande uppfinning beskrives nu genom exempel enbart genom hänvisning till föl- jande icke-begränsande tabeller, exempel och figurer. Ytterligare utföringsformer som faller inom ramen för uppfinningen kan med hjälp av dessa framgå för en fackman.
TABELLER Tabell l: Visar den proeentuella sammansättningen beräknat på den totala fettsyrahalten i olika triglyceridoljor och den skyddande effekten i EAE.
Tabell 2: Visar parametrarna för de tre behandlingsgruppema i försöket med gurkörtsolja med hög halt sn-2-GLA.
Tabell 3: Visar effekten av olika former av GLA på BAE-frekvensen och det kliniska värdet i SJL-möss.
Tabell 4: Visar att anrikad svartvinbärsolj a, en vegetabilisk olja med hög GLA-halt, men låg sn-Z-GLA-halt misslyckas att motsvara svamp- och gurkörtsolj or i EAE.
Tabell 5: Visar analysresultaten för fyra satser provgurkörtsolja, speciellt med avseende på enkelomättade komponenter.
Tabell 6: Visar en analys av en olja som ej provats, speciellt med avseende på enkelomät- tade fettsyror. 10 15 20 25 30 E51 nå! ...a LÜ '33 D? 1 5 FIGURER Fig. l: Visar cytokinproduktion hos mononukleära celler i perifert blod hos humana MS- patienter som i 18 månader behandlats med placebo och försöksolja.
Fig. 2: Visar effekten av placebo och låg dos (5 g/dag) av gurkörtsolja med hög halt sn-2- GLA på EDSS-värdet hos humanpatienter med MS i jämförelse med hög dos (15 g/ dag) i form av ett histogram.
Fig. 3: Visar effekten av placebo, låg dos och hög dos av gurkörtsolja med hög halt sn-2- GLA på EDSS hos mänskliga MS-patienter, i form av ett diagram.
Fig. 4: Visar effekten av placebo, låg dos och hög dos av gurkörtsolja med hög halt sn-2- GLA på medelrecidivfrekvensen (%) hos mänskliga MS-patienter, i form av ett histo- gram.
Fig. 5: Visar effekten av placebo, låg dos och hög dos av gurkörtsolja med hög halt sn-2- GLA på medelrecidivfrekvensen (%) hos mänskliga MS-patienter, i form av ett diagram.
Fig. 6: Visar effekten av förhållandet linolsyrazy-linolensyra i oljor i jämförelse med de- ras skyddande effekt på CREAE hos möss.
METODER Ställningsanalys av y-linolensyra (GLA) i prover på gurkörtsolja med hjälp av kvantitativ ”c-NMR Analytiska metodologier för bestämning av fettsyrasammansättning och ställningsfördel- ning i triacylglyceroler erfordrar i allmänhet hydrolys av triacylglycerolerna med hjälp av enzymer eller kemiska processer och efterföljande analys av mono- och diacylglycerol- komponenterna med hjälp av kromatografiska förfaranden. Dessa metoder är förstörande 10 15 20 25 30 IJ: W ma *' 'É 1132.' f 'fl 16 och medger ej återvinning av de ursprungliga proven. Hydrolysförfarandet ger i allmän- het upphov till viss acylmigrering, vilket resulterar i väsentliga fel i positionsfördelning- ell.
Det finns flera egenskaper hos 13 C-kärnmagnetisk resonans (NMR) som gör att dess till- lämpning på positionsanalyser är användbar. För det första är den kemiska förskjutningen känslig för molekylstrukturen, varigenom man erhåller ett spektrum där varje kärna iden- tifieras genom en topp med specifik frekvens. Upplösningen av kärnorna i varje miljö bestämmes genom linjebredden och skillnaden i kemisk förskjutning mellan angränsande toppar. För det andra är arean under toppen, som erhålles från varje kärna, proportionell mot antalet kärnor i den miljön eftersom alla 13 C uppvisar samma absorption. Följ aktlí- gen kan den kemiska förskjutningen och den integrerade arean av varje topp användas för både kvalitativa och kvantitativa mätningar av varje kärna. För det tredje är framställ- ningen av provet för denna tillämpning enkel. Slutligen är NMR en icke-förstörande tek- nik som möjliggör återvinning av provet för andra ändamål. BC-NMR-förfarandena base- ras normalt på analysering av signalgrupper för karbonylkol. Två signalgrupper observe- ras normalt som motsvarar syror i sn-l,3- och -Z-ställningarna. De kan vanligtvis lätt ur- skiljas eftersom de två miljöerna ger upphov till en separering på ca 0,4 ppm. Inom var- dera av dessa två grupper måste det finnas separata signaler för varje syra eller grupper av syror. Detta kriterium uppfylles lätt då syrorna uppvisar kol-koldubbelbindningar (d v s de är omättade) nära karbonylgruppen, t ex n = 4, 5 eller 6. Karbonylkolsignalerna från syror i samma dubbelbindningsgrupp (t ex EPA och AA) särskiljes normalt ej. Såda- na metoder verkade vara av intresse för analysering av GLA-halti ga triacylglyceroler och detta visade sig även vara fallet.
Referenser: M.M. Bergana och T.W. Lee, J. Am. Oil Chem. Soc., 73, 551-556 (1996) G. Vlhaov, Magn. Resan. Chem., 36, 359-362 (1998) 10 15 20 25 30 ti? 1 a fw P7; 17 Experimentell del Framställning av material/prov Enkelsyra-triacylglyceroler köptes från Sigma Chemicals och Nu-Chek-Prep Inc.: Tripalmitin (Tri-16:0) Triestearin (Tri-18:0) Triolein (Tn-18:1n-9) Trilinolein (Tri- 1 8:2n-6) Tri gammalinolenin (Tii- 1 8:3n-6) Trieikosenoin (Tri-20: ln-9) Trierucin (Tri-22: ln-9) Trinervonin (Tri-24: ln- 9) Ca 180 mg lipid i 700 pl deuteriumkloroforrn användes i hela försöket. ßC-NMR-värden Protonavkopplade 13 C-NMR-värden med undertryckt NOE uppsamlades vid 21°C i en 5 ml bredbandssond på en .leol 500 MHz spektrometer som arbetade vid 125,728 MHz.
Avkoppling enligt Waltz var det valda sättet för avkoppling och inkopplades ("gated on") endast under den 14,89 sekunder långa akvisitionstiden. Relaxationsfördröjningen in- ställdes på 30 sekunder och pulsvinkeln var 90°. Det använda spektralfönstret var ca 35 ppm (från 173,5 till 172,6 ppm) med en förskjutning på 170 ppm. Spektra jämför- des internt med CDCl3 vid 77,0 ppm. Typiskt sträckte sig det ungefärliga antalet svep- ningar som uppsamlades för tillräckligt signal-till-brusförhållande från 300 till 1 200 svepningar, beroende på blandningens komplexitet. Den totala akvisitionstiden för försö- ken sträckte sig mellan 1 och 4 timmar (gurkörtsolja 1 272 svepningar/4 timmar). Data- punkter 65 536. 10 15 20 25 30 rs BERÄIQNINGAR GLA-karbonylsignalerna vid 2- och lß-ställningarna var väl separerade från alla andra karbonyltoppar i triacylglycerolernas Spektra. Detta möjliggör bestämning av förhållandet 2-GLA/1 ,3-GLA med tillförlitlighet och precision i alla fallen. F örfarandet kontrollerades genom analysering av en provblandning innehållande åtta triacylglyceroler, omfattande trigammalinolenin, med andelar liknande de närvarande i gurkörtsolja. Bruttosamrnan- sättningar hade dessförinnan bestämts genom GLC. Två beräkningsmetoder användes.
Den första var en inbyggd NMR-metod som beräknade 2-GLA-procent enligt följ ande: Integral av sn-Z-topp för GLA x 3 x 100 Summa av alla sn-l,2- och -3-integra1er Den andra metoden använde förhållandet 2-GLA-/1ß-GLA-integraler från NMR och brutto-GLA-sammansättning som bestämts genom GLC enligt följande: Integral av sn-Z-topp för GLA x % GLA från CG-analvs x 3 Summa av integraler for GLA vid sn-1,2 och -3 Resultaten av båda beräkningarna överensstämde. Vi betraktar den sammansatta NMR- GLC-metoden som mer exakt eftersom den utnyttjar parametrarna från varje metod som kan mätas med största noggrannhet. GLA är en huvudkomponent i gurkörtsolja och där- för kan 2-/ 1 ß-GLA-förhållandet bestämmas med noggrannhet med NMR såsom resulta- ten visar. GLC är allmänt bättre än NMR vid bestämning av sammansättningen hos ännu mindre fettsyror, men kan ej ge upplysning om lägen.
Sammanfattning Detalj er för experimentella värden finns i tabellerna och i Spektra. Dessa sammanfattas nedan. Kapslar D och B är provkapslar som användes i det nedan rapporterade kliniska försöket. 10 15 20 25 30 1. 8-TG-Test-blandning sn-2-GLA (n)=2 2. Kapsel D Brutto-GLA sn-2-GLA 3. Kapsel B Brutto-GLA sn-2-GLA funnen faktisk fel funnen funnen fel funnen funnen fel 19 21,4% 42,5% 2l,l% 40,8% nå: tft (I1=3) (f1=2) (I1=3) (I1=2) 22,2% 22,6% 1,8% genom GLC genom NMR +/- 1% genom GLC genom NMR +/- 1% I dessa gurkörtsoljeprover är GLA-halten i sn-Z-ställningen 41-42%, d v s nästan den dubbla (1,95 x) av bruttosarnmansättningen. Ett troligt typiskt prov rapporterat i litteratu- ren visar en anrikning på 1,8 gånger bruttosammansättningen.
NMR-metoden kan användas för att ge tillförlitlig analytiska data för GLA i sn-2- ställningen. Faktum är att NMR lämpar sig speciellt väl för gurkörtsolja eftersom andra närvarande fettsyror ej stör. Intressanta resultat från NMR-metoden rapporteras överens- stämma med de från de äldre metoderna med derivatisering-kromatografering. Även vår tidigare beräkning (40%) erhållen från dessa äldre metoder överensstämmer med NMR- resultaten. 10 15 20 25 20 BEHANDLINGSEXEMPEL Tjugoätta aktiva recidiverande-remitterande (två recidiv under de föregående 18 måna- derna) multipel sklerospatienter (ålder som sträckte sig från 18 till 65 år) ingick i ett pla- cebokontrollerat dubbelblindtest för att undersöka effekterna av inkapslad gurkörtsolja på klinisk aktivitet och laboratorieparametrar under 18 månader. Denna olja hade hög Sn-2- Y-linolensyrahalt (GLA) (> 40% GLA vid Sn-2) med låg halt enkelomättad syra (t ex erukasyra) och hade ingen tillsats av vitamin E, en känd immunmodulator.
Patienter rekryterades från kliniker med neurologiska öppenvårdspatienter vid två inner- stadssjukhus; sjukhusets informationsgodkännande erhölls vid det första (grundläggande) besöket. Uteslutningskriterier omfattade varje form av steroid eller immunosuppressiv läkemedelsbehandling, graviditet, hyperlipidemi, regelbunden användning av aspirin eller besläktade läkemedel och vitamin- eller fettsyratillskott inom de föregående 3 månader- Ha.
Endast patienter som uppfyllde alla följande kriterier ingick i försöket: (a) med fullstän- dig förståelse att samtycket kunde âtertagas vid vilken tidpunkt som helst utan förfång; (b) manliga eller kvinnliga öppenvärdspatienter i en ålder från 18 till och med 60 år; (c) ha bekräftad diagnos på kliniskt bestämd recidiverande MS; (d) ha haft åtminstone tre dokumenterade kliniska recidiv inom de senaste två åren; (e) ha ett baslinjevärde på ska- lan Expanded Disability Scoiing Scale (EDSS) från 0,0 till och med 5,5, under förutsätt- ning att de har väldokumenterade exacerbationer; och (t) friska, bortsett från MS- besläktade symptom, bekräftat genom medicinsk historia, läkarundersökning och kliniskt kemiska, urin- och blodprover.
Patienterna placerades slumpvis av Pharmacy Department i en av tre grupper, vardera innehållande 12 patienter: 10 15 20 25 30 kf! 1242! ma 21 0 Första kliniska gruppen (n = 12) som fick placebo (5 g polyetylenglykol 400) 0 Andra kliniska gruppen (n = 12) som fick låg dos (5 g) raffrnerad Borago oflïcinalis 0 Tredje kliniska gruppen (n == 12) som fick hög dos (15 g) raffinerad Borago officinalis Tillskottet vari forrn av 1 g olj ekapslar per dag (5/dag för låg dos, 15/dag för hög dos) under 18 månader. Olja av Borago ofifzcínalís och fleromättade omega-6-fettsyror är komponenter i livsmedel som allmänt betraktas som ofarliga för konsumtion av människa (GRAS). Det finns inga krav på klassificering eller märkning enligt EC-regler. Klinisk bedömning omfattade: Extended Disability Scale Scores (EDSS) och klinisk relapsregi- strering. Venöst blod (50 ml) togs för laboratoriestudier efter 1, 3, 6, 12, 15 och 18 måna- ders tillskottsbehandling: Följ ande biokemiska och immunologiska parametrar undersöktes vid varje besök för jämförelse med data från före behandlingen och data mellan grupper: O. Stimulerad och icke stimulerad ex vivo cytokinproduktion från mononukleära celler i perifert blod: TGF-ßl, IFN-y, TNF-ot, IL-1 ß, IL-6 och IFN-ß som impliceras i patoge- nesen för MS. Cytokin och besläktat genuttryck.
I Lösliga adhesionsmolekyler i serum, speciellt ICAM-1 och VCAM-1 0 Sammansättning hos mononukleära cellmembranets fettsyror i perifert blod och fos- ' forlipidfettsyra i plasma Resultaten visas i Tabell 1 och 2 och på Fig. 1-5.
Den primära resultatparametem var antalet kliniska recidiv mellan baslinj en (månad 0) och slutet på behandlingen (månad 18). Sekundära resultatparametrar omfattade: tiden till det första kliniska recidivet; svårighetsgraden vid recidiv, såsom bedömdes genom EDSS-värdet och användningen av steroidbehandling; och förändringar i EDSS vid må- nad 3, 6, 9, 12 och 18 i jämförelse med baslinjen och definierad som åtminstone en ök- ning på 1,0 punkt i EDSS som upprätthålles i 3 månader eller åtminstone 1,5 punkts ök- ning på EDSS från baslinj ens EDSS och som upprätthålles i 3 månader. Eftersom extern 10 15 20 25 30 ffjl En? wa 5.53 El? Ifl 22 uppbackning saknades var det av finansiella skäl ej möjligt att bedöma MS-sjukdomars aktivitet genom magnetresonansbilder. 1 av 3. 11 patienter fanns i placebogruppen, 7 patienter hade tagit låg dos gurkörtsolja och 10 patienter hade tagit hög dos gurkörtsolja. Det studerade läkemedlet tolererades väl och det fanns inga allvarliga ogynnsamma händelser under provperioden på 18 månader.
RESULTAT Två patienter utvecklade diarré, varvid det visade sig att båda hade intagit hög dos gurk- örtsolj a. Diarrén var mild i den ena patienten, men måttlig svår hos den andra patienten, som senare avbröt intaget av det studerade läkemedlet. Koden bröts ej och diarrén slutade efter avbrytandet av behandlingen, men återkom vid nytt intag. Denna patient togs därför bort från försöket. De återstående patienterna som behandlades med hög dos gurkörtsolja uppvisade utmärkt klinisk förbättring med avseende på alla primära och sekundära resul- tatkriterier. Exempelvis hade deras medel-EDSS-värde efter 6 månaders behandling för- båttrats från baslinjen för EDSS (Fig. l). Vad som var av större betydelse var att medel- antalet kliniska recidiv signifikant minskat efter 6 månaders behandling i jämförelse med antalet recidiv i placebogruppen (Fig. 2). Däremot uppvisade patienter som erhållit låg dos gurkörtsolja ej någon klinisk förbättring i jämförelse med placebogruppen. Förutom den gynnsamma effekten av hög dos gurkörtsolja på MS-sjukdomsaktiviteten, gav denna behandling viss symptomatisk lättnad i muskelspasticititet (styvhet) och smärtsamma sensoriska symptom och likaledes förbättrades kognitiva funktioner.
Såsom framgår av bifogade figurer sjönk relapsfrekvensen efter 9, 12 och 18 månader ned till noll i högdosgruppen. Ökningen som visas vid 15 månader berodde på att en pati- ent föll bort från denna grupp.
I det följande beskrivs tre korta fallhistorier för att åskådliggöra de terapeutiska fördelar- na med hög dos gurkörtsolja med hög halt sn-2-GLA. De första två fallen är från försö- 10 15 20 25 30 tj! If; "l ...åäö LD ÛC! l' i 23 ket, medan det tredje fallet avser en patient efter försöket på vilken MRl-undersökningar erhölls.
Patient 1 tßehandlingl: Den första patienten var en 48 år gammal kvinna som hade haft en kliniskt aktiv, relapse- rande, remitterande MS i 9 år. Hon hade från början arbetat såsom heltidsadministrator vid lokala hälsovårdsmyndigheten, men hade ej kunnat utföra sina arbetsuppgifter p g a sin svårartade MS. Hon arbetade därför senare såsom deltidssekreterare, men hade fortfa- rande svårigheter med rörligheten p g a muskelstyvhet och sensoriska störningar. Hon hade även upplevt svårartade kliniska recidiv med i medeltal ett recidiv var nionde må- nad. De flesta av dessa recidiv hade medfört inläggning på sjukhus för steroidterapi, Med hänsyn till hennes aktiva MS utvaldes hon för försöket med gurkörtsolja. Det fanns inga negativa händelser i samband med studien och efter att ha intagit läkemedlet i 4 månader upplevde hon en god förbättring av gång- och sensoriska symptom.
Ca nio månader efter terapin var hon tillräckligt frisk för att börja heltidsarbete. Hon för- blev dessutom fri från recidiv under de 18 månader som det kliniska försöket varade. Ef- ter avslutande av försöket, visade behandlingskoden att hon intagit hög dos gurkörtsolja.
Patient 2 (Kontrolll: Det andra fallet var en 46 år gammal kvinna som likaledes hade haft en klinskt aktiv re- lapserande-remitterande MS i 8 år. Hon hade från början arbetat såsom affársbiträde, men blev arbetslös efter att MS diagnostiserats.
Hennes symptom omfattade rörelsesvårighet och smärtsamma sensoriska symptom i båda benen. Hon hade haft tre kliniska recidiv under de 2 åren före det kliniska försöket och hade två gånger inlagts på sjukhus för steroidbehandling. Följaktligen rekryterades hon till försöket med gurkörtsolj a, varvid emellertid hennes svårigheter att gå fortsatte att för- sämras. 6 månader in i försöket måste hon använda en promenadkäpp och erhöll även 10 15 20 25 fill fÄ-IJ ...a UI! m Lfil 24 behandling med Baclofen för att minska spasticiteten i benen. Ungefär 10 månader efter att hon börjat försöket med gurkörtsolja lades hon in på sjukhus p g a svårartat kliniskt recidiv, som behandlades med steroider. Hon utvecklade senare rubbningar i njurarna och började använda rullstol for långa förflyttningar. Behandlingskoden bröts efter avslutande av 18 månadersförsöket och hon visade sig ha intagit placebo. Efter detta började hon använda en rullator för förflyttningar över 50 yard.
Patient 3: Behandling (utanför försöket) Det tredje fallet var en 26 år gammal man som diagnostiserades som definitiv MS i april 2001. Hans symptom hade börjat under 1999 då han klagade på diffus, ornedgörlig smär- ta som påverkade delar i hans kropp, speciellt vänster sida av bröst och buk. Detta följdes av intermittent domning i händerna och fötterna, förbundet med fluktuerande svaghet.
Det fanns även besvärande symptom i urinblåsan i form av urineringsfrekvens och -trängning Diagnosen av MS under 2001 baserades på hans relapserande-remitterande symptom och bekräftades genom positiv analys av cerebrospinalvåtska och magnetrönt- gen (MRI) av hjärnan, som visade många abnorrnaliteter i vit hjärnsubstans i båda hjärn- halvorna. Symptomen svarade ej på olika farmaceutiska behandlingar.
I april 2003 påbörjades oral tillförsel av föreliggande gurkörtsolja i hög dos. Patienten rapporterade dramatisk förbättring i sina symptom inom 3 månader efter att ha påbörjat denna orala behandling. Hans smärtsamma sensoriska symptom försvann fullständigt.
Han rapporterade ingen domning eller svaghet sedan maj 2003 och märkte betydande förbättring i sin kontroll av urinblåsan. Det orala tillskottet förorsakade inga negativa händelser. En ny MRI på hjärnan utfördes för att bekräfta den rapporterade förbättringen hos N's symptom. Den nya MRI visade en minskning av storleken på och fördelningen av abnormaliteter i den vita hj ärnsubstansen.
*S335 25 åoäuoflw så æ==m=m=æ=2om~ .som æ=°æsf=w .com æïosfl: .som .IR I | | - .fišoànoM 33 Ü I | we m at. a mä vä E. OmH oQm mfi må vu rm COM 25 mm o... :N 2 Omvh W< HwÉOMHMCm 9:12 oémnwïøéwuwfi wšmuwfl wšmuwfi wsmunonofi m M Aqmmøfifi 2 ä .à 3 w å ...så 2 3 .à N w å. ä: ß m» å N m å. ä; S 3 3 v ß 2.32.. âiu 952m N oåniä ä. .ävuå ~fl~=< WWQmwå-fläuw-vfiu: mEÉwv-uuwm-.Éàoh-uflo: NEC-w: wm-:flffvw wEE/oävmå - ßsowtwvtsw - »ommëwwwcsvnnsum N wfimmäfi Eïâšš Sa v Q “šohëefl BE ëeæewæ w wåšw å êšmëæw .Émwmom 3 02 ä. sëš=w h, eaëwuu .i 2: šflw så 55 N ON; H 3 å ßfioiom Om; JH 3 É “Éwafš Mä H Qm Sw “Émvmm 3 H .mm :ä :øbfiom QEÉQÉE :E52 må Es .så w==w=šsm måe 8.33 mfisö wåšeflëwoë w Afioæomv m Qqmm/ÉL lå? Awctoficsëëwv wccumëmwwcum bmw äwflw ß mwvfië: 3.5 .wmsßm :wc BE öw .BE .cßmëoxuhmw Smšäww Éowhmßcfftmšm wëâ R å 2 SH u a šqë ëšw 2 8 8 Q: u ä sëšsvm 3 2 2 Amcfioficsës: Moto bwwwwv m ämm >fl EOÉQHOMOHQ .Yom NEOEmMwHmDCÉwÉm>m UNMCGN >N »Muwwmw w Awæmflw lq Ra Nå må 85 âwå ä; ä; :ä ä.. minä Sa åw www åæ 283 Sd âd Mza âd ia 95 E... Mza 26 22: L ÉNN 3% 3% 3%. ämm: 3.2 3.3 :mm 3% åww. [30 må 86 ëd EE: Så 2.2 NNE NQE âš: owm www så cum å: äs :ä äs Sá ENS 2.9 3.2 Så 3.2 92 å Hošmfimm v >o~E m >oš N >oš _ >oå Cobâfiä å? >w .XL wnowtovtswääm på hšommæhwâæc< w AAmm/É.
Coåwthfi EE å oè Exßwšw Hmäzß: mmowtßvisw co å w>1ë< k :l Éåå råa ß Mza QÉHNN E âæ Éåâ sl Ra Qâ t... 22: 3.3 9:2: .m2 @-=-w_ Ed >-=ww_ »mä 3.3: »L T Sa E: ta 2:2 5.: 92 .Sbâtä E? É å. .Ebâtwh m AAmmäH
Claims (29)
1. l. Användning av en triglyceridolja innehållande både y-linolensyra- och linolsyrarester som triglyeeridester för framställning av ett läkemedel för behandling av dysreglerade TGF-ßl/TNF-ot-förhållanden i en neurodegenerativ sjukdom vald bland multipel skleros och degenerativ sequela förbunden med huvudskada, stroke eller interkraniella blödning- ar, kännetecknad av att förhållandet mellan y-linolensyra- och linolsyrarester i sn-2- ställningen i tri gl yceri den är åtminstone 0,8; att mängden y-linolensyrarester i sn-Z-ställningen är åtminstone 39%, och att oljan administreras i en tillräckligt stor dos för att upprätthålla eller höja TGF-ß l- nivåerna i patienten vid eller till en terapeutisk nivå.
2. Användning enligt krav 1, kännetecknad av att den neurodegenerativa sjukdomen är multipel skleros och av att läkemedlet är avsett för dosering av tillräcklig mängd för bi- behållande av perifert blods mononukleära cellproduktion (PBMC) av TGF-ßl och redu- cering av TNF-ot och lL-l ß.
3. Användning enligt krav l, där läkemedlet är för åstadkommande av ett TGF-ßl/TNF- ot-förhållande på åtminstone 0,5 erhålles i en patients blod, efter 18 månaders daglig till- försel.
4. Användning enligt krav 3, där TGF-ßl/TNF-cx-förhållandet är åtminstone 0,75.
5. Användning enligt krav 3, där TGF-ßl/TNF-ot-förhållandet är åtminstone 1.
6. Användning enligt krav 1, där läkemedlet är för oral administrering.
7. Användning enligt något av föregående krav, där läkemedlet är för sådan administre- ring att mängden y-linolensyra i sn-2-ställningen i oljedosen år tillräckligt stor för att åt- 32 minstone 2 g av denna sn-Z-y-linolensyra skall administreras.
8. Användning enligt krav 7, där triglycerid innehåller oljesyrarester.
9. Användning enligt krav l, där oljan är en olja erhållen från en växt av BQQgQ-arter.
10. Användning enligt krav 9, där växten är Borago officinalís.
11. ll. Användning enligt krav 10, där den procentuella andelen förestrad y-linolensyra i sn- 2-ställningen är åtminstone 45% av fettsyraresterna i denna ställning.
12. Användning enligt något av föregående krav, där fettsyrarestema i sn-l- och sn-3- ställning omfattar linolsyra-, oljesyra- och y-linolensyrarester.
13. Användning enligt något av föregående krav, där triglyceridoljan har en oljesyrahalt i en av eller båda sn-l- och sn-3-ställningarna pâ över 12%.
14. Användning enligt något av föregående krav, där triglyceridoljan innehåller mindre än 5% enkelomättade fettsyrarester såsom % av den totala mängden fettsyrarester.
15. Användning enligt krav 14, där triglyceridoljan innehåller totalt mindre än 5% eruka- syra (22: ln-9), 24: ln-9 (nervonsyra) och 20: ln-9 (gadolensyra) såsom en proeentuell andel av den totala mängden fettsyrarester.
16. Användning enligt krav 14 eller 15, där mängden av denna syra ligger mellan 1% och 5% av olj ans fettsyrarester.
17. Användning enligt något av föregående krav, där oljan ej innehåller någon tillsatt vi- tamin E. šåä EEE 33
18. Användning enligt något av föregående krav, där mängden vitamin E ligger mellan 0 och 0,1 mg/g.
19. Användning enligt krav l, där läkemedlet är för reparering av skador.
20. Användning enligt krav 1, där läkemedlet är for en behandling som använder en till- räcklig dos för att lindra muskelspasticitet och/eller smärta.
21. Användning enligt krav 1, där läkemedlet är för en behandling som använder en dose- ring som är tillräcklig för att förbättra kognitiv funktion.
22. Användning enligt krav 1, där läkemedlet är för en behandling som använder en dose- ring som är tillräcklig för att eliminera reeidiv.
23. Användning enligt krav 1, där läkemedlet är för en behandling som använder en dose- ring som är tillräcklig för att förbättra patientens EDSS-värde med åtminstone 1 enhet under en l-åri g behandlingsperi od.
24. Användning enligt krav l, där läkemedlet är för en behandling som använder en dose- ring som är tillräcklig för att återställa EDSS hos en patient med EDSS över 2,5 till under 2 över en behandlingsperiod på 1 år.
25. En triglyeeridolja innehållande både 'y-linolensyra- och linolsyrarester såsom triglyde- ridester för framställning av ett läkemedel, kännetecknad av att oljan är en Borago-olja, där förhållandet mellan q/-linolensyra- och linolsyrarester i sn-2-ställningen i triglyceriden är åtminstone 0,8; där mängden 'y-linolensyrarester i triglyeeridens sn-Z-ställning är åt- minstone 390/0 och den innehåller från 0 till 0,1 mg/ g vitamin E, och innehåller mindre än 5% totalt erukasyra (22ïln-9), 24tln-9 (nervonsyra) och 20zln~9 (gadolensyra) såsom en procentuell andel av den totala mängden fettsyrarester. 34
26. Farmaccutisk komposition omfattande en triglyceridolja innehållande både y- linolensyra- och linolsyrarester som triglyceridester; varvid förhållandet mellan *y- linolensyra- och linolsyrarester i sn-.Z-ställningen i triglyceriden är åtminstone 0,8; varvid mängden 'y-linolensyrarester i sn-Z-ställningen är åtminstone 39%, kännetecknad av att kompositionen innehåller från 0 till 0,1 mg/g vitamin E och innehåller mindre än 5% to- talt erukasyra (22:ln-9), 24zln-9 (nervonsyra) och 20:ln-9 (gadolensyra) såsom en procen- tuell andel av den totala mängden fettsyrarester.
27. Fannaceutisk komposition enligt krav 26, kännetecknad av att den procentuella an- delen förestrad 'y-linolensyra i sn-2-ställningen är åtminstone 45% av fettsyrarestema i denna ställning.
28. Farrnaceutisk komposition enligt krav 26, vilken dessutom innehåller isolerade eller kombinerade blandningar av triglycerider valda bland LGL, OGO, OGL och LGO.
29. Triglyceridolja, som innehåller både y-linolensyra- och linolsyrarester som triglyceri- dester vari förhållandet mellan y-linolensyra- och linolsyrarester i sn-2-ställningen i trig- lyceriden är åtminstone 0,8; att mängden y-linolensyraresteri sn-Z-ställningen är åtmin- stone 39%, för användning för behandling av dysregleradc TGF-ß l/TNF-ot-förhållanden i en neurodegenerativ sjukdom vald bland multipel skleros och degenerativ sequela för- bunden med huvudskada, stroke eller interkraniella blödningar.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0311081.4A GB0311081D0 (en) | 2003-05-14 | 2003-05-14 | Treatment of neurodegenerative conditions |
| US49733203P | 2003-08-25 | 2003-08-25 | |
| PCT/GB2004/002089 WO2004100943A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-05-14 | Use of triglyceride oils containing gamma-linolenic acid residues and linoleic acid residues for the treatment of neurodegenerative disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE0502484L SE0502484L (sv) | 2006-01-16 |
| SE531985C2 true SE531985C2 (sv) | 2009-09-22 |
Family
ID=9958058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE0502484A SE531985C2 (sv) | 2003-05-14 | 2005-11-10 | Triglyceridoljor för behandling av neurodegenerativa tillstånd |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7935729B2 (sv) |
| EP (2) | EP1631280A1 (sv) |
| JP (2) | JP2006528233A (sv) |
| CN (2) | CN1901898A (sv) |
| AU (1) | AU2004237936B2 (sv) |
| CA (1) | CA2524036C (sv) |
| CH (1) | CH699430B1 (sv) |
| DE (1) | DE112004000762T5 (sv) |
| ES (1) | ES2294914B2 (sv) |
| FI (1) | FI122130B (sv) |
| GB (2) | GB0311081D0 (sv) |
| IS (1) | IS8083A (sv) |
| NO (1) | NO20055937L (sv) |
| SE (1) | SE531985C2 (sv) |
| WO (1) | WO2004100943A1 (sv) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0311081D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Btg Internat Limted | Treatment of neurodegenerative conditions |
| GB2442164B (en) * | 2003-08-18 | 2008-05-21 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
| WO2005018632A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Btg International Limited | Treatment of neurodegenerative conditions |
| GB2442161B (en) * | 2003-08-18 | 2008-05-21 | Btg Int Ltd | Triglycerides |
| GB0504362D0 (en) * | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Btg Int Ltd | Cytokine modulators |
| WO2014160989A2 (en) | 2013-03-28 | 2014-10-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Reperfusion with omega-3 glycerides promotes donor organ protection for transplantation |
| US8697138B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-04-15 | Aker Biomarine As | Methods of using krill oil to treat risk factors for cardiovascular, metabolic, and inflammatory disorders |
| EP2144618B1 (en) | 2007-03-28 | 2013-05-15 | Aker Biomarine ASA | Bioeffective krill oil compositions |
| US20090264520A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Asha Lipid Sciences, Inc. | Lipid-containing compositions and methods of use thereof |
| US8372812B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-02-12 | Aker Biomarine Asa | Phospholipid and protein tablets |
| US20110086914A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Bailes Julian E | Methods for Treating Traumatic Brain Injury |
| US9255720B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-02-09 | Honeywell International Inc. | Demand control ventilation system with commissioning and checkout sequence control |
| US9500382B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-11-22 | Honeywell International Inc. | Automatic calibration of a demand control ventilation system |
| US8918218B2 (en) | 2010-04-21 | 2014-12-23 | Honeywell International Inc. | Demand control ventilation system with remote monitoring |
| EP2409695B1 (en) | 2010-07-05 | 2018-03-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Sn-2-monoacylglycerols and lipid malabsorption |
| US8719720B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-05-06 | Honeywell International Inc. | Economizer controller plug and play system recognition with automatic user interface population |
| US20140044827A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Bodygenex LLC | Dietary supplement containing lyophilized dairy and linolenic acid |
| AU2014203179C1 (en) | 2013-06-14 | 2017-05-04 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid extraction processes |
| EP3027063B1 (en) | 2013-08-01 | 2018-11-21 | Bunge Loders Croklaan B.V. | Opo glyceride composition |
| GB201400431D0 (en) | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Aker Biomarine As | Phospholipid compositions and their preparation |
| US10060642B2 (en) | 2014-10-22 | 2018-08-28 | Honeywell International Inc. | Damper fault detection |
| US9845963B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-12-19 | Honeywell International Inc. | Economizer having damper modulation |
| WO2016128830A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid extraction processes |
| KR102515207B1 (ko) | 2015-02-11 | 2023-03-29 | 에이커 바이오마린 앤탁틱 에이에스 | 지질 조성물 |
| SI3762368T1 (sl) | 2018-03-08 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
Family Cites Families (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2077371A (en) | 1937-04-13 | Synthetic drx | ||
| US2077731A (en) * | 1935-09-24 | 1937-04-20 | Albert J Aaby | Chimney scraper |
| US2617791A (en) | 1949-09-15 | 1952-11-11 | Trojan Powder Co | Recovery of valuable products from pentaerythritol mother liquor |
| US3082228A (en) | 1959-12-18 | 1963-03-19 | Escambia Chem Corp | Method for producing monoesters of polyunsaturated fatty acids |
| US3158541A (en) | 1959-12-18 | 1964-11-24 | Escambia Chem Corp | Product for reduction of blood cholesterol concentration |
| IE32979B1 (en) | 1968-03-07 | 1974-02-06 | Unilever Ltd | Spreadable fats |
| US3671563A (en) | 1968-04-19 | 1972-06-20 | Smith Kline French Lab | Glycerol 3-(2,2,2-trichloroethyl) carbonate |
| US3558656A (en) | 1968-04-19 | 1971-01-26 | Smith Kline French Lab | Glycerol trichloroethyl carbonate and derivatives |
| US3676472A (en) | 1969-07-28 | 1972-07-11 | American Home Prod | Certain linoleic and linolenic acid ester fractions of vegetable oils and derivatives thereof |
| US3748348A (en) | 1970-07-27 | 1973-07-24 | Lever Brothers Ltd | Directed-interesterified glyceridic oils having a high linoleic acid content and process for their production |
| US3671557A (en) | 1970-09-17 | 1972-06-20 | Smith Kline French Lab | 1,2-diacylglycerol 3-(2,2,2-trichloroethyl) carbonates |
| GB1370021A (en) | 1971-03-25 | 1974-10-09 | Unilever Ltd | Process for preparing usaturated carboxylic acids |
| US3855254A (en) | 1972-03-31 | 1974-12-17 | Lever Brothers Ltd | Interesterification process |
| GB1506563A (en) | 1974-04-25 | 1978-04-05 | Williams J | Immunosuppressive agents |
| US4058594A (en) * | 1974-04-25 | 1977-11-15 | John Williams | Immuno-suppressive agents |
| US3988446A (en) | 1974-11-07 | 1976-10-26 | Abbott Laboratories | Glycerides with anti-inflammatory properties |
| US3972907A (en) | 1975-03-24 | 1976-08-03 | G. D. Searle & Co. | Anti-hyperlipidemic fatty acids and esters |
| US4048202A (en) | 1975-04-11 | 1977-09-13 | G. D. Searle & Co. | 3-O-Alkanoylglyceric acids |
| US4181670A (en) | 1978-12-11 | 1980-01-01 | G. D. Searle & Co. | Phenyl 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoate and congeners |
| DE3368377D1 (en) | 1982-04-16 | 1987-01-29 | Nestle Sa | Lipid composition for oral, enteral or parenteral feeding |
| US4607052A (en) | 1983-04-15 | 1986-08-19 | Roussel-Uclaf | Triglycerides, dietetic and therapeutical applications and compositions containing them |
| US4701469A (en) | 1983-04-15 | 1987-10-20 | Roussel Uclaf | Triglycerides, process for therapeutical applications and compositions containing them |
| US4701468A (en) | 1983-04-15 | 1987-10-20 | Roussel-Uclaf | Oxidized triglycerides having therapeutic utility |
| GB8404463D0 (en) | 1984-02-21 | 1984-03-28 | Efamol Ltd | Microbiological production of essential fatty acids |
| US5077312A (en) | 1984-07-08 | 1991-12-31 | Oncogen | Biologically active lipids binding membrane receptors |
| GB2178752B (en) | 1985-07-12 | 1989-10-11 | Unilever Plc | Substitute milk fat |
| GB8524275D0 (en) | 1985-10-02 | 1985-11-06 | Efamol Ltd | Pharmaceutical & dietary compositions |
| US5151291A (en) | 1985-12-27 | 1992-09-29 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Glycerides of eicosapentaenoic acid, processes for preparing the same and oil and fat products containing the same |
| US5306730A (en) | 1986-02-03 | 1994-04-26 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Botulinum toxin neutralizer |
| US5227403A (en) | 1986-10-01 | 1993-07-13 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Fats and oils having superior digestibility and absorptivity |
| US4867965A (en) | 1986-10-02 | 1989-09-19 | Revlon, Inc. | Fatty acid diesters |
| FR2617161B1 (fr) | 1987-06-29 | 1989-10-27 | Azar Robert | Nouveaux glycerides d'acide gras insature et leur procede d'obtention |
| US4832975A (en) | 1987-09-29 | 1989-05-23 | The Procter & Gamble Company | Tailored triglycerides having improved autoignition characteristics |
| US5008126A (en) | 1989-06-27 | 1991-04-16 | Nabisco Brands, Inc. | Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics |
| GB9026648D0 (en) | 1990-12-07 | 1991-01-23 | Efamol Holdings | Nutrition |
| US5922345A (en) | 1990-12-07 | 1999-07-13 | Scotia Holdings Plc | Nutrition |
| PH11992043811B1 (en) | 1991-01-24 | 2002-08-22 | Martek Corp | Arachidonic acid and methods for the production and use thereof |
| US5658767A (en) | 1991-01-24 | 1997-08-19 | Martek Corporation | Arachidonic acid and methods for the production and use thereof |
| IT1247165B (it) | 1991-03-15 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Uso terapeutico della fosfatidilserina e derivati in patologie degenerative anche associate a disfunsioni immunitarie. |
| GB9111900D0 (en) | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Efamol Holdings | Fatty acid compositions |
| US5674901A (en) | 1995-06-01 | 1997-10-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods of treating animals to maintain or increase CD-4 and CD-8 cell populations |
| US5618955A (en) | 1992-11-30 | 1997-04-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| ES2136189T3 (es) | 1993-01-15 | 1999-11-16 | Abbott Lab | Lipidos estructurados. |
| GB9301446D0 (en) | 1993-01-26 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Internal radiation damage |
| GB9301629D0 (en) | 1993-01-27 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Formulations containing unsaturated fatty acids |
| JPH06279311A (ja) | 1993-03-26 | 1994-10-04 | Sagami Chem Res Center | プロテインキナーゼｃアイソザイムの活性化剤 |
| JPH0741421A (ja) | 1993-05-28 | 1995-02-10 | Suntory Ltd | ロイコトリエンｂ４ （ｌｔｂ４ ）による医学的症状の予防及び改善剤 |
| US20050027004A1 (en) | 1993-06-09 | 2005-02-03 | Martek Biosciences Corporation | Methods of treating senile dementia and Alzheimer's diseases using docosahexaenoic acid and arachidonic acid compositions |
| US5663450A (en) | 1993-08-17 | 1997-09-02 | Cv Therapeutics | Macrophage lipid chemoattractant |
| EP0734723A4 (en) | 1993-12-29 | 2001-04-11 | Kowa Tekuno Sachi Co Ltd | THERAPEUTIC COMPOSITION USEFUL FOR TREATING HYPERPARATHYROIDIA OF A PATIENT ON ARTIFICIAL DIALYSIS |
| JPH07309773A (ja) | 1994-05-16 | 1995-11-28 | Sagami Chem Res Center | アセチルコリン放出促進剤 |
| FR2722410B1 (fr) | 1994-07-15 | 1996-10-04 | Grinda Jean Robert | Procede de stabilisation des acides gras poly-insatures et utilisation de ces produits stabilises entherapeutique |
| JP3770628B2 (ja) | 1994-08-09 | 2006-04-26 | サントリー株式会社 | 遅延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防及び改善剤 |
| NZ280017A (en) | 1994-09-21 | 1997-06-24 | Scotia Holdings Plc | Use of n-6 or n-3 series essential fatty acid (efa), and optionally an oestrogen, to make a medicament to treat or prevent hormone replacement therapy (hrt) associated breast pain in peri- or postmenopausal women; medicaments containing the efa and estrogen. |
| EP0711503A3 (en) | 1994-11-14 | 1997-11-26 | Scotia Holdings Plc | Milk fortified with GLA and/or DGLA |
| US5990163A (en) | 1995-01-13 | 1999-11-23 | The Salk Institute For Biological Studies | Selective modulation of processes mediated by retinoid X receptors, and compounds useful therefor |
| DE19503993A1 (de) | 1995-02-08 | 1996-08-14 | Johann Friedrich Dr Med Desaga | Verwendung eines Produktes zur enteralen Versorgung mit Lebensmittelinhaltsstoffen oder Arzneimittelinhaltsstoffen |
| US6410078B1 (en) | 1995-04-28 | 2002-06-25 | Loders-Croklaan B.V. | Triglycerides, rich in polyunsaturated fatty acids |
| DE69633818T2 (de) | 1995-08-07 | 2005-12-08 | Suntory Ltd. | Verwendung eines mittels zur zur vorbeugung oder behandlung von durch anomalitäten des knorpelgewebes verursachten erkrankungen |
| GB9519661D0 (en) | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
| US5776913A (en) | 1995-10-10 | 1998-07-07 | Colgate Palmolive Company | Therapeutic diet for metabolic abnormalities found in animals with lymphoma |
| US6015798A (en) | 1995-10-10 | 2000-01-18 | Colgate Palmolive Company | Method for reducing the damaging effects of radiation therapy on animal skin and mucosa |
| GB2328155B (en) | 1996-04-12 | 2000-08-02 | Peptide Technology Pty Limited | Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids |
| US5753702A (en) | 1996-05-22 | 1998-05-19 | University Of Vermont | Arachidonic acid metabolite, 16-hete |
| US6340485B1 (en) | 1996-06-03 | 2002-01-22 | Croda International Plc | Compositions and uses thereof |
| DE69720737T3 (de) | 1996-06-03 | 2007-06-14 | Croda International Plc, Goole | Pflanzliche ölzusammensetzungen |
| CA2259330C (en) | 1996-06-29 | 2003-03-18 | The Scottish Agricultural College | Improvement of male fertility with antioxidants and/or polyunsaturated fatty acids |
| GB9617847D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
| KR100657642B1 (ko) | 1996-10-11 | 2006-12-19 | 스카리스타 리미티드 | 에이코사펜타엔산 및/또는 스테아리돈산을 포함하여 이루어지는 오일 |
| IL131126A (en) | 1997-02-21 | 2003-04-10 | Abbott Lab | Compositions for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis and the preparation thereof |
| US6080787A (en) | 1997-02-21 | 2000-06-27 | Abbott Laboratories | Methods for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis |
| US6201022B1 (en) | 1997-03-27 | 2001-03-13 | Myorx, Inc. | Methods for treating neurotransmitter-mediated pain syndromes by topically administering an omega fatty acid |
| US5968809A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-19 | Abbot Laboratories | Methods and compositions for synthesis of long chain poly-unsaturated fatty acids |
| US6432684B1 (en) | 1997-04-11 | 2002-08-13 | Abbott Laboratories | Human desaturase gene and uses thereof |
| US6051754A (en) | 1997-04-11 | 2000-04-18 | Abbott Laboratories | Methods and compositions for synthesis of long chain poly-unsaturated fatty acids in plants |
| US20020037876A1 (en) | 1998-06-25 | 2002-03-28 | Yissum Research Development Company Of Hebrew University Of Jerusalem | Carboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2765482B1 (fr) | 1997-07-07 | 2000-12-08 | Oreal | Utilisation de l'acide y-linolenique pour prevenir le stress oxydatif |
| GB9715444D0 (en) | 1997-07-22 | 1997-09-24 | Scotia Holdings Plc | Therapeutic and dietary compositions |
| EP0919230A1 (en) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Societe Des Produits Nestle S.A. | NMIFA's as anti-inflammatory agents in superficial mammal tissues |
| AU765670B2 (en) | 1998-04-03 | 2003-09-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Synthetic endogenous cannabinoids analogues and uses thereof |
| US7101914B2 (en) | 1998-05-04 | 2006-09-05 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
| US6214372B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-04-10 | Con Lin Co., Inc. | Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
| US6696584B2 (en) | 1998-05-04 | 2004-02-24 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
| BR9912745A (pt) | 1998-08-04 | 2001-11-06 | Cargill Inc | Promotores da desnaturase de ácido graxo de plantas |
| KR100325581B1 (ko) | 1998-08-07 | 2002-08-24 | 오우택 | 아라키토닉산의리폭시게네이즈대사결과물질을함유하는진통제용조성물 |
| AU5561999A (en) | 1998-08-13 | 2000-03-06 | Wistar Institute, The | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
| GB9901809D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
| DE10029562A1 (de) | 1999-06-24 | 2001-03-01 | Strathmann Ag & Co | Lipophile Brennesselextrakte, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE19930030B4 (de) | 1999-06-30 | 2004-02-19 | Meduna Arzneimittel Gmbh | CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform |
| FR2797584B1 (fr) | 1999-08-16 | 2008-07-25 | Stephane Desjonqueres | Utilisation de lipides peroxydes dans le traitement ou la prevention des plaies et inflammations des muqueuses de la cavite buccale |
| JP3779505B2 (ja) | 1999-08-24 | 2006-05-31 | 花王株式会社 | 油脂組成物 |
| US6426367B1 (en) | 1999-09-09 | 2002-07-30 | Efa Sciences Llc | Methods for selectively occluding blood supplies to neoplasias |
| US6340705B1 (en) | 1999-09-10 | 2002-01-22 | Monsanto Technology, Llc | Use of α-linolenic acid metabolites for treatment or prevention of cancer |
| EP1088552B1 (en) | 1999-09-30 | 2006-04-19 | Loders Croklaan B.V. | Compositions containing pinolenic acid and its use a health component |
| GB9923738D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Nestle Sa | Nutritional composition |
| US20010047036A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-11-29 | Vanderhoof Jon A. | Composition for improving the proliferative response during adaptation of the gastrointestinal tract and use in short bowel syndrome |
| EG22407A (en) | 2000-02-17 | 2003-01-29 | Iams Company | Method for improving bone modeling and chondrocyte functioning in growing canines |
| US6361806B1 (en) | 2000-02-23 | 2002-03-26 | Michael P. Allen | Composition for and method of topical administration to effect changes in subcutaneous adipose tissue |
| EP1129711B1 (en) | 2000-02-24 | 2004-01-28 | Unilever N.V. | Pinolenic acid against diabetes |
| DE60106026T2 (de) | 2000-06-23 | 2006-02-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | 2-arachidonylglycerol (2-ag)-ein hemmer des tumor nekrose faktors-alfa und neuroprotektor des gehirns bei geschlossenen kopfverletzungen |
| GB0016045D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Laxdale Limited | Therapeutic combinations of fatty acids |
| JP2002047176A (ja) | 2000-08-04 | 2002-02-12 | Idemitsu Technofine Co Ltd | ＩｇＥ産生抑制剤 |
| US6664230B1 (en) | 2000-08-24 | 2003-12-16 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis |
| FR2815227B1 (fr) | 2000-10-17 | 2003-04-11 | Schwartz Laboratoires Robert | Composition anti-stress destinee a etre incorporee principalement a des vehicules nutritionnels |
| NO310176B1 (no) | 2000-11-13 | 2001-06-05 | Wadlund As | Sammensetning for hud som inneholder kitosan-konjugert CLA og kitosankonjugert vitamin A eller et <beta>-cyklodekstrin-konjugertvitamin A samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse avdenne |
| US6528040B1 (en) | 2001-01-18 | 2003-03-04 | Maurine Pearson | EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic |
| US6864242B2 (en) | 2001-03-05 | 2005-03-08 | Stephen P. Ernest | Enteral formulation |
| WO2002096408A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Laxdale Limited | Coenzyme q and eicosapentaenoic acid (epa) |
| DE60235303D1 (de) * | 2001-07-02 | 2010-03-25 | Suntory Holdings Ltd | Verfahren zur herstellung von fett mit triglyceridhaltiger hochungesättigter fettsäure |
| JP2003048831A (ja) | 2001-08-02 | 2003-02-21 | Suntory Ltd | 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
| EP1285590A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-26 | Société des Produits Nestlé S.A. | Lipid blends |
| AU784852B2 (en) | 2001-08-10 | 2006-07-06 | Mars, Incorporated | Canine support diet |
| US20030032674A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-13 | Hwang Daniel H. | Use of unsaturated fatty acids to treat severe inflammatory diseases |
| NL1019368C2 (nl) | 2001-11-14 | 2003-05-20 | Nutricia Nv | Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking. |
| US6677470B2 (en) | 2001-11-20 | 2004-01-13 | Natural Asa | Functional acylglycerides |
| ITMI20012732A1 (it) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Health Pharma S R L | Integratore alimentare per neuropatici |
| AUPS082102A0 (en) | 2002-03-01 | 2002-03-21 | Women's And Children's Hospital | Therapeutic properties of oils |
| CN101072509A (zh) | 2002-03-08 | 2007-11-14 | 孟山都技术有限公司 | 炎症的治疗和预防 |
| US20040048926A1 (en) | 2002-03-15 | 2004-03-11 | Hoffman Dennis Robert | Use of docosahexaenoic acid and arachidonic acid to enhance the visual development of term infants breast-fed up to the age of six months |
| CN100428932C (zh) | 2002-05-17 | 2008-10-29 | 日研化学株式会社 | TGF-α表达抑制剂 |
| US7335481B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-02-26 | Christer Owman | Methods of identifying compounds that affect a fatty acid cell-surface receptor |
| US20040220081A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-11-04 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate bioactive agents |
| US7074418B2 (en) | 2002-11-18 | 2006-07-11 | Changaris David G | Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same |
| US20040229950A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-11-18 | Vanderhoek Jack Y. | Method and composition with conjugated linoleic acid esters |
| US6841573B2 (en) | 2002-11-27 | 2005-01-11 | Molecular Nutrition | Use of arachidonic acid as a method of increasing skeletal muscle mass |
| US20040209953A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-10-21 | Wai Lee Theresa Siu-Ling | Glyceride compositions and methods of making and using same |
| US20040208939A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Barry Sears | Novel dietary compositions to reduce inflammation |
| GB0311081D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Btg Internat Limted | Treatment of neurodegenerative conditions |
| WO2005018632A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Btg International Limited | Treatment of neurodegenerative conditions |
| WO2005063231A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Igennus Limited | Formulation containing an eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or esther thereof |
-
2003
- 2003-05-14 GB GBGB0311081.4A patent/GB0311081D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-14 CN CNA2004800129820A patent/CN1901898A/zh active Pending
- 2004-05-14 CN CN2011103208135A patent/CN102512411A/zh active Pending
- 2004-05-14 JP JP2006530503A patent/JP2006528233A/ja active Pending
- 2004-05-14 GB GB0521395A patent/GB2415378B/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 EP EP04733020A patent/EP1631280A1/en not_active Withdrawn
- 2004-05-14 WO PCT/GB2004/002089 patent/WO2004100943A1/en active IP Right Grant
- 2004-05-14 CH CH01806/05A patent/CH699430B1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 US US10/555,757 patent/US7935729B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 DE DE112004000762T patent/DE112004000762T5/de not_active Ceased
- 2004-05-14 EP EP10195799A patent/EP2311450A1/en not_active Withdrawn
- 2004-05-14 ES ES200550074A patent/ES2294914B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 CA CA2524036A patent/CA2524036C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 AU AU2004237936A patent/AU2004237936B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-10-21 IS IS8083A patent/IS8083A/is unknown
- 2005-11-10 SE SE0502484A patent/SE531985C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2005-12-13 FI FI20051280A patent/FI122130B/sv not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 NO NO20055937A patent/NO20055937L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-10 JP JP2011053394A patent/JP2011144195A/ja active Pending
- 2011-04-06 US US13/064,647 patent/US20110184063A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS8083A (is) | 2005-10-21 |
| ES2294914B2 (es) | 2010-03-16 |
| US20080090908A1 (en) | 2008-04-17 |
| FI122130B (sv) | 2011-09-15 |
| CH699430B1 (de) | 2010-03-15 |
| NO20055937L (no) | 2005-12-14 |
| AU2004237936B2 (en) | 2011-03-10 |
| JP2006528233A (ja) | 2006-12-14 |
| EP2311450A1 (en) | 2011-04-20 |
| WO2004100943A1 (en) | 2004-11-25 |
| ES2294914A1 (es) | 2008-04-01 |
| CA2524036A1 (en) | 2004-11-25 |
| GB0521395D0 (en) | 2005-11-30 |
| CN1901898A (zh) | 2007-01-24 |
| US7935729B2 (en) | 2011-05-03 |
| CA2524036C (en) | 2014-01-28 |
| CN102512411A (zh) | 2012-06-27 |
| FI20051280A (sv) | 2006-02-07 |
| GB2415378B (en) | 2006-08-02 |
| FI20051280A0 (sv) | 2005-12-13 |
| US20110184063A1 (en) | 2011-07-28 |
| GB0311081D0 (en) | 2003-06-18 |
| JP2011144195A (ja) | 2011-07-28 |
| GB2415378A (en) | 2005-12-28 |
| EP1631280A1 (en) | 2006-03-08 |
| AU2004237936A1 (en) | 2004-11-25 |
| SE0502484L (sv) | 2006-01-16 |
| DE112004000762T5 (de) | 2006-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE531985C2 (sv) | Triglyceridoljor för behandling av neurodegenerativa tillstånd | |
| ES2426132T3 (es) | Uso del éster etílico del ácido eicosapentaenoico para tratar la hipertrigliceridemia | |
| Song et al. | Omega-3 fatty acid ethyl-eicosapentaenoate, but not soybean oil, attenuates memory impairment induced by central IL-1β administration | |
| Orr et al. | n-3 Polyunsaturated fatty acids in animal models with neuroinflammation | |
| EP0585026B1 (en) | Use of fatty acids for increasing gut calcium absorption | |
| CA1338683C (en) | Fatty acid therapy and compositions | |
| JP6307442B2 (ja) | 対象の高感度（ｈｓ−ｃｒｐ）のレベルを低下させる組成物および方法 | |
| EP0524796B1 (en) | Use of essential fatty acids in the preparation of a medicament for the treatment of AIDS | |
| WO2015066512A1 (en) | Methods of treating hypertriglyceridemia | |
| Kuhnt et al. | Dietary Echium Oil Increases Long-Chain n–3 PUFAs, Including Docosapentaenoic Acid, in Blood Fractions and Alters Biochemical Markers for Cardiovascular Disease Independently of Age, Sex, and Metabolic Syndrome | |
| Ciappolino et al. | The role of n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3PUFAs) in affective disorders | |
| Calder | Health benefits of omega-3 fatty acids | |
| US20110177061A1 (en) | Methods of treating and preventing neurological disorders using docosahexaenoic acid | |
| EP0517425A1 (en) | Fatty acids for the reduction of urinary calcium excretion and the treatment of osteoporosis | |
| JP2022166175A (ja) | 個体における認知的加齢を特定及び軽減するためのオメガ３脂肪酸及びビタミンｄレベル | |
| EP0585027A1 (en) | Use of fatty acids for treating abnormal tissue calcification | |
| Watanabe et al. | Low plasma levels of docosahexaenoic acid in patients with liver cirrhosis and its correction with a polyunsaturated fatty acid–enriched soft oil capsule | |
| Mahmoodi et al. | Supplementation with omega-3 plus vitamin E and zinc plus vitamin C on metabolic syndrome components in postmenopausal women with type 2 diabetes | |
| Sabinari et al. | Influence of Lipid Class Used for Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Liver Fat Accumulation in MASLD | |
| IE66192B1 (en) | Pharmaceutical and dietary composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |