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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidestern Es ist bekannt,
daß die Corticosteroide, besonders das Hydrocortison und von ihm abgeleitete Derivate,
neben ihrer mineralo- und glucocorticoiden Aktivität eine starke antiinflammatorische
Wirkung zeigen. Aus diesem Grunde kommen Hydrocortison und verschiedene einfache
Hydrocortison-21-ester, z. B. das Acetat, zur dermatologischen Anwendung.
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Wir haben nunmehr gefunden, daß die entzündungshemmende Wirkung dieser
Substanz eine weitere Steigerung erfährt, wenn sie als 21-Bis-Ester von Dicarbonsäuren
vorliegen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen entsprechen mithin der
allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeutet Y eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit null
bis sechs Gliedern, die gegebenenfalls verzweigt oder ringgeschlossen sein kann,
oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest, R Wasserstoff' oder einen
Acylrest, R, und R2 Wasserstoff' oder zusammen eine Doppelbindung
Die beiden Steroidesterreste können entsprechend diesen Definitionen untereinander
gleich oder verschieden sein.
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Die Darstellung der erfindungsgemäß herstellbaren Ester erfolgt nach
an sich bekannten Verfahren. Besonders bewährt hat sich die Umsetzung eines entsprechenden
Steroidalkohols mit dem entsprechenden Dicarbonsäuredichlorid, wobei als Lösungsmittel
Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid und Temperaturen zwischen -10 und -I-100'C
bevorzugt werden.
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Ein weiteres Verfahren besteht in der Umsetzung des entsprechenden
Steroid-21-halogenids mit einem Salz der Dicarbonsäure in der Wärme.
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Zum gleichen Resultat führt die Umsetzung eines Salzes eines Steroid-21-halbesters
einer Dicarbonsäure mit einem Steroid-21-halogenid. Dieses Verfahren ist besonders
geeignet, Ester mit untereinander verschiedenen Steroidresten darzustellen.
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Auch die Umesterung einer mit einem Steroid und einem niederen Alkohol
veresterten Dicarbonsäure mit einem 21-Steroidalkohol führt zu den gleichen Verbindungen.
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Die im vorstehenden benutzte Bezeichnung »Steroid« gilt für die 21-Steroidalkohole
der obigen allgemeinen Formel mit den dort gegebenen Definitionen für X, R, R, und
R2.
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Die Bezeichnung »Dicarbonsäure« gilt für Säuren der Formel Y =
(CO O H)2 mit der oben gegebenen Definition für Y.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Ester besitzen wertvolle pharmazeutische
Eigenschaften. Besonders zeichnen sie sich durch ihre antiphlogistische Wirksamkeit
aus, die die des Hydrocortisonalkohols weit übertrifft. Sie haben sich bewährt in
der Anwendung gegen Hautentzündungen.
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Beispiele 1. Bis-[hydrocortison-21]-oxalsäureester 1 g Hydrocortison
werden in 7 ml Dioxan unter Zusatz von 1,5 ml Pyridin gelöst, und es werden bei
0°C 0,19 g Oxalylchlorid zugegeben; die Reaktionsmischung wird 1 Tag im Eisbad und
2 Tage bei 25°C gerührt und dann auf Eis gegossen. Der sich abscheidende flockige
Niederschlag wird aus Essigester umkristallisiert
und ergibt 0,6
g Bis-[hydrocortison-21]-oxalsäureester. Fp. (Kofler, korr.) 258°C.
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[a]üa = -f-162° (Dimethylformamid). Analyse: Berechnet
... C 67,92, H 7,50; gefunden ... C 67,80, H 7,90.
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z. Bis-[hydrocortison-21 ]-bernsteinsäureester Nach dem Lösen von
1 g Hydrocortison in einem Gemisch aus 6 ml Dioxan, 1,2 ml Dimethylformamid und
0,5 ml Pyridin werden 0,23 g Bernsteinsäuredichlorid bei -3'C eingetropft. Es tritt
eine Verfärbung der Reaktionslösung auf, die 11 Stunden bei -4'C und 1 Stunde
bei 25°C gehalten wird. Nach dem Einengen der Reaktionslösung im Vakuum verbleibt
ein dunkler Rückstand, der in Methanol-Wasser =10 : 2 nach dem Kochen mit Aktivkohle
umkristallisiert und nochmals aus Äthanol umkristallisiert wird. Es ergeben sich
0,5 g Bis-[hydrocortison-21]-bernsteinsäureester vom Fp. (Kofler, korr.) 132,5°C.
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X12V, = -f-100° (Dimethylformamid). [ I' Analyse (gerechnet mit 1
Mol Kristallwasser): Berechnet . . . C 66,95, H 7,82; gefunden ... C 66,75,
H 8,08.
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3. Bis-[hydrocortison-21]-glutarsäureester 1 g Hydrocortison werden
in einem Gemisch aus 1,5m1 wasserfreiem Dimethylformamid und 3m1 absolutem Dioxan
gelöst, auf -60C abgekühlt; 0,255g Glutarsäuredichlorid werden zugefügt und anschließend
0,6m1 Pyridin zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 7 Stunden bei -7 bis -f-
5'C und einer Stunde bei 25°C wird die Lösung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit
und das resultierende Öl in Wasser eingetropft, wobei sich nach längerem Stehen
weiße Flocken abscheiden. Bei Umkristallisation aus Methanol-Wasser = 2 : 1 ergeben
sich 0,835 g Bis-[hydrocortison-21]-glutarsäureester. Fp.(Kofler,korr.) 160,5°C.
(Äthanol). Analyse (gerechnet mit 2 Mol Kristallwasser): Berechnet . . . C 66,0,
H 8,01; gefunden ... C 66,30, H 7,96.
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4. Bis-[hydrocortison-21]-adipinsäureester Nach dem Auflösen von 1
g Hydrocortison in 10 ml wasserfreiem Pyridin wird auf 0° C abgekühlt, und es werden
0,255 g Adipinsäuredichlorid langsam zugetropft. Die Reaktionslösung erwärmt sich
innerhalb 4 bis 5 Stunden auf 25° C, wobei der anfängliche Niederschlag in Lösung
geht. Nach Eingießen der Lösung in 160 ml Wasser wird der weiße Niederschlag in
Aceton gelöst, mit Äther ausgefällt und dann aus Essigester umkristallisiert.
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Ausbeute von 0,825 g Bis-[hydrocortison-21]-adipinsäureester. Fp.
(Kofler, korr.) +227'C.
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[a]2'50 -[- 188' (Äthanol). Analyse: Berechnet ... C
69,04, H 7,97; gefunden ... C 68,90, H 8,09.
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5. Bis-[hydrocortison-21]-pimelinsäureester 1 g Hydrocortison, gelöst
in 10 ml wasserfreiem Pyridin, und 3 g Pimelinsäuredichlorid werden bei 0° C zusammengegeben
und wähernd 5 Stunden unter Rühren auf 25° C gebracht. Beim Eintropfen in 150 ml
Wasser scheidet sich ein weißer Niederschlag ab, der aus 100%igem wäßrigem Methanol
umkristallisiert wird. Es ergeben sich 0,97 g Bis-[hydrocortison-21]-pimelinsäureester
vom Fp. (K o f 1 e r, korr.) 177,5' C. [a]üo = + 234° (Äthanol.
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Analyse Berechnet ... C 70,18, H 6,98; gefunden ...
C 69,50, H 7,30.
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6. Bis-[hydrocortison-21]-korksäureester 1 g Hydrocortison, gelöst
in einem Gemisch aus 8 ml Dimethylformamid und 2,5 ml wasserfreiem Pyridin, und
0,31 g Korksäuredichlorid werden bei - 5 ° C zusammengegeben, gerührt und während
20 Stunden langsam auf -f-10° C erwärmt und weitere 10 Stunden bei 25° C gehalten.
Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Behandeln des Rückstandes mit Wasser
und zweimal mit Äther ergibt sich ein weißer Niederschlag, der aus Äthanol umkristallisiert
werden kann.
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Ausbeute: 0,345 g Bis-[hydrocortison-21]-korksäureester vom Fp. (Kofler,
korr.) 220° C.
(Äthanol). Analyse Berechnet ... C 69,58, H 8,18; gefunden ... C 69,25,
H 8,30.
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7. Bis-[hydrocortison-21]-phthalsäureester Nach Umsetzen von 1 g Hydrocortison,
gelöst in 10 ml Pyridin, mit 0,32 g Phthalsäuredichlorid während 5 Stunden bei 0°
C und einer Stunde bei 40° C wird die Reaktionslösung in 200 ml Wasser eingetropft
und der gut filtrierbare Niederschlag wie üblich mit 2n-Salzsäure, 2n-NAHC03-Lösung
und Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Aceton ergibt 0,77 g Bis-[hydrocortison-21
]-phthalsäureester vom Fp. (K o f 1 e r, korr.) 193 bis 194° C.
Äthanol). Analyse: Berechnet ... C 70,23, H 7,31; gefunden ... C 70,00,
H 7,50.
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B. Bis-[hydrocoitison-21]-isophthalsäureester 1 g Hydrocortison werden
in 10 ml Pyridin gelöst und bei -5° C langsam 0,3 g Isophthalsäuredichlorid unter
Rühren zugegeben. Die Reaktionslösung beläßt man 4 Stunden bei 0° C, weitere 4 Stunden
bei 25° C und tropft sie langsam in 200 ml Eiswasser ein. Der sich ausscheidende
weiße Niederschlag wird in Aceton umkristallisiert. Es ergeben sich 0,7 g Bis-[hydrocortison-21]-isophthalsäureester
vom Fp. (Kofler, korr.) 238,5° C.
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42V = -I- 151,5° (Dimethylformamid). [ Analyse (gerechnet mit 1 Mol
Kristallwasser): Berechnet ... C 67,46, H 7,47; gefunden ... C 67,40,
H 7,40.
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9. Bis-[hydrocortison-21 ]-terephthalsäureester Nach dem Lösen von
1 g Hydrocortison in 10 ml Pyridin werden bei -5° C 0,3 g Terephthalsäuredichlorid
zugetropft. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 0° C und 4 Stunden bei 25° C
belassen
und dann in 200 ml Eiswasser eingetropft. Der sich abscheidende
weiße Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Die sich ergebenden 0,35 g
Bis-[hydrocortison-21 ]-terephthalsäureester haben einen Fp. (Kofler, korr.) von
203° C.
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[a] p0 = + 150° (Dimethylformamid). Analyse (gerechnet mit
1 Mol Kristallwasser): Berechnet ... C 67,46, H 7,47; gefunden
... C 67,25, H 7,40.
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10. Bis-[hydrocortison-21 ]-endomethylentetrahydrophthalsäureester
1 g Hydrocortison werden mit einem Gemisch aus 10 ml Dioxan und 1 ml Pyridin und
bei 0° C 0,33 g Endomethylentetrahydrophthalsäuredichlorid eingetropft. Es tritt
eine Verfärbung auf. Nach 2tägigem Rühren bei 0° C und 1tägigem Rühren bei 25° C
wird die Lösung in Eiswasser eingetropft. Umkristallisation des sich abscheidenden
Niederschlages aus Äthanol ergibt 0,8 g Ester vom Fp. (Kofler, korr.) 184° C. [a]2.
= -+- 69° (Dimethylformamid).
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Analyse: Berechnet ... C 70,31,H 7,64; gefunden ...
C 69,8, H 7,94.
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11. Bis-[hydrocortison-21 ]-tetrahydrophthalsäureester 2 g Hydrocortison,
gelöst in einem Gemisch aus 9 ml Dioxan, 2,5m1 Dimethylformamid und 1,7m1 Pyridin,
sowie 0,6g Tetrahydrophthalsäuredichlorid werden zusammengegeben; diese Mischung
wird 6 Stunden bei 0° C über Nacht bei Zimmertemperatur und 6 Stunden bei 40° C
gehalten. Beim Eingießen der Reaktionslösung in 120 ml 3o/oige Salzsäure bildet
sich ein weißer flockiger Niederschlag, der mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen
wird.
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Umkristallisation aus Methanol-Wasser = 10: 1 ergibt 0,6 g
Bis-[hydrocortison-21]-tetrahydrophthalsäureester vom Fp. (K o f 1 e r, korr.) 176,5
bis 179,5'C.
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[,x12"1. =144,6°(Äthanol-Dimethylformamid=1:1). Analyse (gerechnet
mit 1 Mol Kristallwasser) Berechnet ... C 68,38, H 7,82; gefunden
... C 68,15, H 7,98.
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12. Bis-[hydrocortison-21]-hexahydrophthalsäureester 2 g Hydrocortison
werden in einer Mischung von 10m1 Pyridin, 5 ml Dioxan und 1,5m1 Dimethylformamid
gelöst; bei 0° C werden 0,6g Hexahydrophthalsäuredichlorid zugetropft. Der sich
sofort bildende weiße Niederschlag löst sich im Laufe einer halben Stunde unter
Gelbfärbung auf. Die Reaktion läuft 4 Stunden bei 5'C und weitere 6 Stunden bei
50° C. Nach Eingießen der Reaktionslösung in 180 ml 4o/oige Salzsäure-Aceton-Lösung
und anschließende Zugabe von 250 ml Wasser bei 30° C bildet sich ein leicht gelber
Niederschlag. Die Umkristallisation aus viel siedendem Aceton ergibt 1,35 g Bis-[hydrocortison-21]-hexahydrophthalsäureester
vom Fp. (Kofler, korr.) 179,5 bis 181,5° C.
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[oc]'a = 164° (Äthanol).
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Analyse (gerechnet mit 1/z Mol Wasser): Berechnet ... C 69,91,
H 7,75; gefunden ... C 69,25, H 7,80. 13. Bis-[cortison-21 ]-phthalsäureester
1 g Cortison, gelöst in 10 ml Pyridin, und 0,28 g Phthalsäuredichlorid werden bei
0° C zusammengegeben, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und 6 Stunden
auf 40° C erwärmt. Das Eingießen der rotgelben Reaktionslösung in 160 ml 2o/oiger
Salzsäure ergibt einen leicht gefärbten, flockigen Niederschlag, der mit 2o/oiger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wird. Das Rohprodukt wird in viel Aceton
mit Kohle gekocht und anschließend durch wenig Wasserzusatz zum Auskristallisieren
gebracht. Ausbeute: 0,94 g Bis-[cortison-21]-phthalsäureester vom Fp. (Kofler, korr.)
183 bis 185° C.
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1x121. = 200,5'(Äthanol-Dimethylformamid = 1 : 1)
[ Analyse
(gerechnet mit 1 Mol Kristallwasser) Berechnet ... C 69,11, H 6,96; gefunden
... C 69,20, H 7,32.
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14. Bis-[cortison-21]-tetrahydrophthalsäureester 1 g Cortison, gelöst
in einer Mischung aus 7 ml Dioxan, 1,5 ml Dimethylformamid und 1,3 ml Pyridin, und
0,28 g Tetrahyrdophthalsäuredichlorid werden unter Eiskühlung zusammengegeben, 3
bis 4 Stunden bei 0° C belassen und dann unter langsamem Erwärmen 4 Stunden auf
50° C erhitzt. Nach Eingießen der hellgelben Reaktionslösung in 80 ml 3o/oige HCl
bildet sich ein gelbes Rohprodukt, das nach Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser
in Aceton gelöst wird und durch Zugeben von wenig Wasser auskristallisiert. 0,4
g Bis-[cortison-21]-tetrahydrophthalsäureester vom Fp. (Kofler, korr.) 189 bis 191,5°
C.
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IXI2P + 166' (Dimethylformamid-Äthanol =1:1). 1
Analyse
(gerechnet mit 1 Mol Kristallwasser): Berechnet ... C 68,93, H 7,18; gefunden
... C 68,60, H 7,68.
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15. Bis-[cortison-21]-hexahydrophthalsäureester 1 g Cortison, gelöst
in einem Gemisch aus 6 ml Dioxan, 3 m1 Pyridin und 1 ml Dimethylformamid, und 0,29
g Hexahydrophthalsäuredichlorid werden bei 0° C zusammengegeben und unter Rühren
3 Stunden bei 5° C und 61/z Stunden bei 45° C belassen. Nach Versetzen der Reaktionslösung
mit 80 ml 4o/oiger salzsaurer Acetonlösung und Zugabe von etwa 70 ml Wasser scheidet
sich ein weißer flockiger Niederschlag ab, der nach Umkristallisation aus Äthanol
0,77 g Bis-[cortison-21]-hexahydrophthalsäureester vom Fp. (Kofler, korr.) 231 bis
233,5° C ergibt.
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[1x]2 4=-I-191 ° (Dimethylformamid-Äthanol=l : l). Analyse Berechnet
... C 70,07, H 7,53; gefunden ... C 69,75, H 7,75.
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16. Bis-[prednisolon-21]-hexahydrophthalsäureester 1 g Prednisolon
wird in 6 ml Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 0,23 g
Hexahydrophthalsäuredichlorid in 1 ml Dioxan versetzt; anschließend wird 6 Stunden
auf 45° C erhitzt. Nach Eingießen der Reaktionslösung in ein Gemisch; bestehend
aus 36 ml Aceton, 6,1 ml konzentrierter H Cl und 6,1 ml Wasser, versetzt man die
Lösung mit einer größeren Menge Wasser. Dabei fällt ein grauweißer Niederschlag
ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol ergeben sich 0,53 g Bis-
[prednisoIon-21]-hexahydrophthalsäureester
vom Fp. (Kofler, korr.) 251°C.
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IX]21#- =-I-124° (Dimethylformamid-Äthanol =1:1). [
11
Analyse: -Berechnet ... C 70,07, H 7,53; gefunden ... C 70,10,
H 8,10.
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17. Bis-[prednisolon-21 ]-phthalsäureester Nach Versetzen von 1 g
Prednisolon, gelöst in 6 ml Pyridin, mit 0,22 ml Phthalsäuredichlorid, gelöst in
1 ml Dioxan bei Zimmertemperatur, wird 5 Stunden auf 45° C erhitzt. Die Reaktionslösung
wird anschließend in ein Gemisch aus 36 ml Aceton, 6,1 ml konzentrierter H Cl und
6,1 ml Wasser geschüttet und der Ester durch Zutropfen von einer weiteren Menge
Wasser ausgefällt. Der entstehende weiße Niederschlag kann aus Äthanol umkristallisiert
werden. Es bilden sich 0,64 g (Bis-(prednisolon-21]-phthalsäureester Fp. (Kofler,
korr.) 215°C.
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oXI,1.=+147,5'(Dimethylformamid-Äthanol=1:1). [ Analyse (gerechnet
mit 1 Mol Kristallwasser): Berechnet ... C 69,10, H 6,96; gefunden
... C 69,10, H 6,92.
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18. Bis-[prednisolon-21 ]-tetrahydrophthalsäureester Zu 1 g Prednisolon,
gelöst in 6 ml Pyridin, gibt man tropfenweise 0,3m1 Tetrahydrophthalsäuredichlorid,
gelöst in 0,5m1 Dioxan. Nach 5stündigem Erhitzen auf 45° C gießt man die Reaktionslösung
in eine Mischung aus 18 ml Aceton, 7 ml konzentrierter Salzsäure und 7 ml Wasser.
Das anfallende gelbliche Rohprodukt wird aus Äthanol-Wasser = 1 : 3 umkristallisiert
und ergibt 0,75 g Bis-[prednisolon-21]-tetrahydrophthalsäureester vom Schmelzpunkt
(Kofler, korr.) 205° C.
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[x]## _ + 92° (Äthanol).
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Analyse (gerechnet mit 1 Mol Kristallwasser): Berechnet
... C 68,79, H 7,39; gefunden ... C 68,90, H 7,59.
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19. Bis-[hydrocortison-21]-diphensäureester Zu einer Lösung von 1
g Hydrocortison in 10 ml Pyridin wird eine Lösung von 0,4 g Diphensäuredichlorid
in 1 ml Dioxan zugetropft und das Gemisch 15 Stunden bei 50° C gehalten. Nach Eingießen
der Reaktionslösung in eine Mischung, bestehend aus der sechsfachen Menge Aceton
und der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure, wird durch Zusatz von Wasser
bis zur beginnenden Trübung die Substanz als Rohprodukt ausgeschieden. Nach zweimaliger
Umkristallisation aus Aceton und Kochen mit Aktivkohle erhält man 0,9 g Bis-(hydrocortison-21)-diphensäureester
vom Fp. (Kofler, korr.) l45° C.
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[a]°V = + 118° (Äthanol).
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Analyse (gerechnet mit 1 Mol Kristallwasser): Berechnet
... C 70,83, H 6,90; gefunden ... C 70,80, H 6,62.
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20. Bis-[prednison-21 ]-hexahydrophthalsäureester 1 g Prednison, gelöst
in 6 ml Pyridin, und 0,23 m1 Hexahydrophthalsäuredichlorid, gelöst in 0,5 ml Dioxan,
werden zusammengegeben und 30 Stunden bei 45° C gehalten. Das Rohprodukt wird durch
Eingießen der Reaktionslösung in eine Mischung, bestehend aus 36 ml Aceton, 7 ml
konzentrierter H Cl und 7 ml Wasser, als brauner Niederschlag erhalten. Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0,6 g Bis-[prednison-21]-hexahydrophthalsäureester
vom Fp. (Kof1er, korr.) 214° C.
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[x]'. = + 110° (Äthanol).
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Analyse (gerechnet mit 1 Mol Kristallwasser): Berechnet
... C 68,94, H 7,18;
gefunden ... C 69,15, H 7,36.
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Nach der gleichen Methode wird Bis-[hydrocortison-21 ]-d-camphersäureester
vom Fp. (K o f I e r, korr.) 143 bis 148' C hergestellt.
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[x] 2o = + 120° (Äthanol).
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21. Bis-[hydrocortison-21]-phthalsäureester 100 mg 21-Jodhydrocortison,
gelöst in 15 ml Pyridin, werden mit 40 mg Di-Silberphthalat versetzt und 5 Stunden
unter Rühren bei 50°C gehalten. Unter guter Kühlung fügt man 18,5m1 38°/oige Salzsäure
zur Neutralisation zu und bringt die Substanz durch Zusatz von Wasser zur Abscheidung.
Umkristallisation in Äthanol-Wasser ergibt 28 mg = 31 °% Bis-(hydrocortison-21]-phthalsäureester
vom B'p. 187° C.
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Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatagramm bestätigen die Identität
mit der gemäß Beispiel ? hergestellten Verbindung.
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22. [Hydrocortison-21]-[cortison-21]-phthalsäureester 0,283 g Cortison-21-phthalsäurehalbester-Silbersalz,
in 10 ml Aceton + 3 ml Pyridin verteilt, und 0,22 g 21-Jodhydrocortison in 2 ml
Aceton werden zusammengegeben und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gelbbraune
Reaktionslösung wird mit 5 ml 75°/jger Schwefelsäure angesäuert und in150m1Wasser
gegossen. Den anfallenden leicht braungefärbten Niederschlag behandelt man mit konzentrierter
heißer Natriumthiosulfatlösung zur Entfernung von im Niederschlag eingeschlossenem
Silberjodid. Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Essigester ergibt 0,187
g [Hydrocortison-21 ]-[cortison-21 ]-phthalsäureestervom Schmelzpunkt (Kofler, korr.)
173 bis 174° C.
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[x]°.= +184°(Äthanol-Dimethylformamid=1:1). 23. Bis-[prednisolon-21]-adipinsäureester
1 g Prednisolon, gelöst in 3 ml Pyridin, und 0,28 g Adipinsäuredichlorid, gelöst
in Dioxan, werden unter Rühren zusammengegeben und 5 Stunden bei 45° C gehalten.
Nach Eingießen der farblosen Reaktionslösung in ein Gemisch aus Aceton, Wasser und
konzentrierter Salzsäure bilden sich zwei Schichten, aus denen durch Zugabe von
wenig Wasser der Ester auskristallisiert.Durch Behandeln mit Natriumbiearbonatlösung,
Wasser, 2n-Salzsäure und Wasser wird die Substanz rein erhalten. Wenn nötig, kann
aus Äthanol umkristallisiert werden.
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Ausbeute: 0,5 g Bis-[prednisolon-21]-adipinsäureester vom Fp. (Kofler,
korr.) 234° C.
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ai20. = + 168' (Dimethylformamid-Aceton =1:1). l 24. Bis-[prednisolon-21]-terephthalsäureester
1 g Prednisolon wird analog der Darstellung von Bis-[prednisolon-21]-adipinsäureester
mit 0,31 g Terephthalsäuredichlorid
umgesetzt und auskristallisieren
gelassen. Nach der angegebenen Reinigung mit Bicarbonat, Salzsäure und Wasser und
eventuellem Umkristallisieren erhält man 0,45 g Bis-[prednisolon-21 ]-terephthalsäureester
vom Fp. (K o f 1 e r, korr.) 219° C.
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[a]'wo = -I- 39° (Dimethylformarnid).