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Verfahren zur Herstellung von a-Pyridonen bzw. Carbostyrilen a-Pyridone
lassen sich z. B. aus a-Pyronen mit Hilfe von Ammoniak oder Aminen, aus Pyndinen
oder N-substituierten Pyridiniumsalzen durch Oxydation sowie aus gewissen a-substituierten
Pyridinen durch Umwandlung des a-Restes in eine Hydroxylgruppe herstellen. Während
diese Synthesen wegen der beschränkten Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien nur
in einzelnen besonders einfachen Fällen brauchbar sind, kommt gewissen Ringschlußreaktionen
allgemeinere Bedeutung zu. Zum Beispiel führt die Umsetzung von ß-Dicarbonylverbindungen
mit Cyanacetamid, Cyanessigester oder Malonester und Ammoniak zu 3-substituierten
a-Pyridonen. Diese Verfahren besitzen jedoch den Nachteil, daß sie nicht zur Herstellung
von 4-substituierten a-Pyridonen mit freier 6-Stellung geeignet sind und daß sie
bei Anwendung unsymmetrisch substituierter ß-Dicarbonylverbindungen Gemische isomerer
Reaktionsprodukte liefern.
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Ferner führt die Umsetzung von a,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen
mit Cyanessigester zu Dihydropyridonen-(2), die in einer weiteren Stufe dehydriert
werden müssen. Auch dieses zweistufige Verfahren erweist sich für die meisten Synthesen
als zu kompliziert. Da sich a-Pyridone wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit als
Ausgangsmaterial für die mannigfachsten weiteren Umsetzungen eignen, besteht Bedarf
an einer allgemein anwendbaren Synthese, die von den erwähnten Einschränkungen frei
ist.
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Nach vorliegender Erfindung gelingt es, a-Pyridone in einfacher Weise
und mit guter Ausbeute dadurch herzustellen, daß man eine a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung
oder ein Aldol oder eine aus einem Aldehyd oder Keton gebildete Mannich-Base entsprechender
Zusammensetzung, die unter den Reaktionsbedingungen in eine a,fl-ungesättigte Carbonylverbindung
übergehen können, mit einem N-(Aminoformyl-methyl)-cycloammoniumsalz wie einem N-(Aminoformyl-methyl)-pyridiniumsalz
bzw. einem am Amidstickstoffatom substituierten Derivat eines solchen quaternären
Salzes, besonders einem N-(N'-Alkyl-aminoformyl-methyl)-pyridiniumsalz, in Gegenwart
eines basischen Katalysators umsetzt und das erhaltene Additionsprodukt für sich
oder in einem Lösungsmittel erhitzt.
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Als basische Katalysatoren kommen z. B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Natriumacetat oder Dimethylamin in Frage.
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Statt der Pyridiniumsalze lassen sich auch andere Cyclammoniumsalze,
z. B. Chinolinium-, Isochinolinium-oder am Kern durch Kohlenwasserstoffreste substituierte
Pyridiniumsalze, verwenden. Weiterhin läßt sich die neue Pyridon-Synthese auch mit
an dem Stickstoff der Säureamidgruppe monosubstituierten N-(Aminoformylmethyl)-cyclammoniumsalzen,
z. B. N-(N'-Methylaminoformyl-methyl) -pyridiniumchlorid, durchführen.
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Der Substituent kann ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-oder ein
heterocyclischer Rest sein.
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Als a,ß-ungesättigte Carbonylkomponente kann man aliphatische, aromatische
sowie heterocyclische a,ß-ungesättigte Aldehyde bzw. Ketone oder die obengenannten
Substanzen, die leicht in solche a,ß-ungesättigte Carbonylverbindungen übergehen,
nämlich Aldole oder Mannich-Basen aus Aldehyden bzw. Ketonen, einsetzen.
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Man erhält so aus a,ß-ungesättigten Aldehyden je nach der Konstitution
des Aldehyds 4- bzw. 5-substituierte a-Pyridone mit freier 6-Stellung, während aus
a,ß-ungesättigten Ketonen jeweils 6-substituierte Pyndone entstehen, die außerdem
noch in 4- bzw. 5-Stellung substituiert sein können. Mannich-Basen aus Ketonen liefern
bei dieser Pyridon-Synthese 6- oder 5,6-substituierte a-Pyridone. Die Umsetzung
von N-(Aminoformylmethyl)-cyclammoniumsalzen mit Mannich-Basen aus Aldehyden führt
hingegen zu 5-substituierten a-Pyridonen.
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Das Verfahren nach der Erfindung verläuft gemäß dem folgenden Reaktionsschema,
wobei als Ausgangsmaterial die a,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen aufgezeichnet
sind, die gegebenenfalls zu Beginn der Reaktion erst aus ihren funktionellen Derivaten
(Mannich-Basen, Aldolen) in Freiheit gesetzt werden müssen.
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Das N-(Aminoformyl-methyl)-cyclammoniumsalz ist zur Vereinfachung
ohne Substituent am Stickstoffatom der Amidgruppe gezeichnet.
| R2 X R2 |
| CH CH |
| Michael- R3 Add ¼ ~N@R |
| OH + Addition 0e + HX |
| Addition |
| R1 - C C R1 0 C |
| 7""" |
| O H2N O O H2N O |
| R2 R2 R2 |
| CH C C |
| 7 /1 y 7 7 |
| CH2 CN;tR3 OH OH2 CH, = OH |
| R1 0 0=0 R1 C=O R1C |
| 7 0 0=0 R1 0 0-OH |
| 7 |
| N N N |
R1 und R2 bedeuten indifferente organische Reste oder Wasserstoff, R3 bedeutet einen
bivalenten Kohlenwasserstoffrest, der Heteroatome enthalten kann.
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Die auf diese Weise leicht zugänglichen Pyridone können als Zwischenprodukte,
unter anderem für weitere Synthesen von Alkaloiden und Pharmazeutica, dienen, insbesondere
für die Herstellung von nach anderen Methoden nicht oder nur schwer zugänglichen
Pyridinderivaten.
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Beispiele 1. 1,32 g Zimtaldehyd, 1,72 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid
und 0,68 g 33 °10ige wäßrige Dimethylamin-Lösung werden in 25 ccm Methanol 2 Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand
5 Minuten bei 210 bis 220"C geschmolzen. Die Schmelze wird mit Benzol ausgekocht.
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Beim Abkühlen des Benzols scheidet sich 4-Phenylpyridon-(2) in farblosen
Nadeln ab. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 227 bis 228°C.
Ausbeute 47,3°g0 der Theorie.
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2. Die Lösung von 1,04 g Benzalacetophenon und 0,86 g N-[Aminoformyl-methyl]
-pyridiniumchlorid in 15 ccm Methanol wird mit 5 ccm 1 n-Natronlauge versetzt, wobei
sich nach wenigen Minuten ein gelber, kristalliner Niederschlag abscheidet. Ausbeute
1,55 g (90 °l0 der Theorie); aus Aceton gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 14700.
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Das so erhältliche rohe Betain wird mit der äquimolaren Menge Eisessig
10 Minuten auf 150"C erwärmt und das Reaktionsgemisch mit Aceton ausgekocht. Das
beim Erkalten ausgeschiedene 4,6 - Diphenyl - pyridon - (2) schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Aceton bei 208 bis 209"C. Ausbeute: 22°lo der Theorie.
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3. 1 -Methyl4,6-diphenyl-pyridon- (2) wird analog Beispiel 1 aus
Benzalacetophenon und N-[N'-Methyl-aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid hergestellt.
Aus Petroläther erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 9100.
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Ausbeute 45°/0 der Theorie.
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4. 11,2 g des nach der USA.-Patentschrift 2 514 156 leicht erhältlichen
3-Formyl-5,6-dihydro-a-pyrans, 17,3 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid und
8,2 g Natriumacetat werden in 300 ccm Alkohol 45 Minuten zum Sieden erhitzt, vom
ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand
wird in 75 ccm Formamid 3 Stunden auf 170"C erhitzt
und das 3,4- Dihydro - 1- pyrano[3,4-
c]pyridon - (6) der Konstitutionsformel
durch Ausschütteln des Reaktionsgemisches mit Chloroform gewonnen; Schmelzpunkt
237"C. Ausbeute 450/, der Theorie.
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5. Die Lösung von 0,86 g N-minoformyl-methyljpyridiniumchlorid und
1,05 g i,3-Bis-l:pyridyl-(3)1-propenon (dargestellt durch Kondensation von Nicotinaldehyd
mit 3-Acetyl-pyndin in wäßriger Lösung bei Zimmertemperatur und Anwesenheit von
Natronlauge oder Soda; Schmelzpunkt 143°C) in 25 ccm Methanol wird mit 6,2 ccm 0,8
n-methanolischer Natronlauge versetzt und das Reaktionsgemisch 112 Stunde bei Zimmertemperatur
aufbewahrt. Man säuert hierauf mit Essigsäure an und dampft das Lösungsmittel ab,
wobei der Ringschluß zum Pyridon erfolgt. Zur Reinigung wird der Rückstand im Vakuum
sublimiert. Ausbeute: 1,0 g (80 0!o der Theorie) 4,6-Bislpyridyl-(3)]-pyridon-(2)
vom Schmelzpunkt 270 bis 280"C. Aus Wasser erhält man die Substanz mit dem Schmelzpunkt
2820C. Ausbeute 8001o der Theorie.
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6. Man erwärmt eine Lösung von 1,72 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid
und 1,55 g 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon-(1) in 40 ccm Methanol unter Durchleiten
von Stickstoff auf 65"C und läßt hierbei das Lösungsmittel bis zur Trockne abdunsten.
Den Rückstand erhitzt man 10 Minuten auf 210 bis 220"C und kocht mit Wasser aus.
Das beim Erkalten ausgeschiedene 5,6,7, 8-Tetrahydro-carbostyril schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Wasser bei 202 bis 2040C. Ausbeute 28,8°lo der Theorie.
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7. Man erwärmt die Lösung von 1,72 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid
und 1,77 g co-Dimethylamino-propiophenon in 40 ccm Methanol unter Durchleiten von
Stickstoff auf 650C und läßt hierbei das Lösungsmittel bis zur Trockne abdunsten.
Die zurückbleibende rote Schmiere wird 10 Minuten auf 210 bis 2200 C erhitzt und
mit Benzol ausgekocht. Beim Erkalten des Benzols scheidet sich 6-Phenyl-pyridon-(2)
ab, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 197"C schmilzt. Ausbeute 49,6
01o der Theorie.
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Statt aus o-Dimethylamino-propiophenon kann man das 6-Phenyl-pyridon-(2)
unter den gleichen Bedingungen auch aus dem entsprechenden Aldol, dem aus Acetophenon
und Formaldehyd erhältlichen w-Oxy-propiophenon, herstellen.