DE1092016B

DE1092016B - Verfahren zur Herstellung von ª‡-Pyridonen bzw. Carbostyrilen

Info

Publication number: DE1092016B
Application number: DEM31153A
Authority: DE
Inventors: Dr Jan Thesing
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1956-07-19
Filing date: 1956-07-19
Publication date: 1960-11-03

Description

Verfahren zur Herstellung von a-Pyridonen bzw. Carbostyrilen a-Pyridone lassen sich z. B. aus a-Pyronen mit Hilfe von Ammoniak oder Aminen, aus Pyndinen oder N-substituierten Pyridiniumsalzen durch Oxydation sowie aus gewissen a-substituierten Pyridinen durch Umwandlung des a-Restes in eine Hydroxylgruppe herstellen. Während diese Synthesen wegen der beschränkten Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien nur in einzelnen besonders einfachen Fällen brauchbar sind, kommt gewissen Ringschlußreaktionen allgemeinere Bedeutung zu. Zum Beispiel führt die Umsetzung von ß-Dicarbonylverbindungen mit Cyanacetamid, Cyanessigester oder Malonester und Ammoniak zu 3-substituierten a-Pyridonen. Diese Verfahren besitzen jedoch den Nachteil, daß sie nicht zur Herstellung von 4-substituierten a-Pyridonen mit freier 6-Stellung geeignet sind und daß sie bei Anwendung unsymmetrisch substituierter ß-Dicarbonylverbindungen Gemische isomerer Reaktionsprodukte liefern.
Ferner führt die Umsetzung von a,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen mit Cyanessigester zu Dihydropyridonen-(2), die in einer weiteren Stufe dehydriert werden müssen. Auch dieses zweistufige Verfahren erweist sich für die meisten Synthesen als zu kompliziert. Da sich a-Pyridone wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit als Ausgangsmaterial für die mannigfachsten weiteren Umsetzungen eignen, besteht Bedarf an einer allgemein anwendbaren Synthese, die von den erwähnten Einschränkungen frei ist.
Nach vorliegender Erfindung gelingt es, a-Pyridone in einfacher Weise und mit guter Ausbeute dadurch herzustellen, daß man eine a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung oder ein Aldol oder eine aus einem Aldehyd oder Keton gebildete Mannich-Base entsprechender Zusammensetzung, die unter den Reaktionsbedingungen in eine a,fl-ungesättigte Carbonylverbindung übergehen können, mit einem N-(Aminoformyl-methyl)-cycloammoniumsalz wie einem N-(Aminoformyl-methyl)-pyridiniumsalz bzw. einem am Amidstickstoffatom substituierten Derivat eines solchen quaternären Salzes, besonders einem N-(N'-Alkyl-aminoformyl-methyl)-pyridiniumsalz, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und das erhaltene Additionsprodukt für sich oder in einem Lösungsmittel erhitzt.
Als basische Katalysatoren kommen z. B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumacetat oder Dimethylamin in Frage.
Statt der Pyridiniumsalze lassen sich auch andere Cyclammoniumsalze, z. B. Chinolinium-, Isochinolinium-oder am Kern durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Pyridiniumsalze, verwenden. Weiterhin läßt sich die neue Pyridon-Synthese auch mit an dem Stickstoff der Säureamidgruppe monosubstituierten N-(Aminoformylmethyl)-cyclammoniumsalzen, z. B. N-(N'-Methylaminoformyl-methyl) -pyridiniumchlorid, durchführen.
Der Substituent kann ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-oder ein heterocyclischer Rest sein.
Als a,ß-ungesättigte Carbonylkomponente kann man aliphatische, aromatische sowie heterocyclische a,ß-ungesättigte Aldehyde bzw. Ketone oder die obengenannten Substanzen, die leicht in solche a,ß-ungesättigte Carbonylverbindungen übergehen, nämlich Aldole oder Mannich-Basen aus Aldehyden bzw. Ketonen, einsetzen.
Man erhält so aus a,ß-ungesättigten Aldehyden je nach der Konstitution des Aldehyds 4- bzw. 5-substituierte a-Pyridone mit freier 6-Stellung, während aus a,ß-ungesättigten Ketonen jeweils 6-substituierte Pyndone entstehen, die außerdem noch in 4- bzw. 5-Stellung substituiert sein können. Mannich-Basen aus Ketonen liefern bei dieser Pyridon-Synthese 6- oder 5,6-substituierte a-Pyridone. Die Umsetzung von N-(Aminoformylmethyl)-cyclammoniumsalzen mit Mannich-Basen aus Aldehyden führt hingegen zu 5-substituierten a-Pyridonen.
Das Verfahren nach der Erfindung verläuft gemäß dem folgenden Reaktionsschema, wobei als Ausgangsmaterial die a,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen aufgezeichnet sind, die gegebenenfalls zu Beginn der Reaktion erst aus ihren funktionellen Derivaten (Mannich-Basen, Aldolen) in Freiheit gesetzt werden müssen.

Das N-(Aminoformyl-methyl)-cyclammoniumsalz ist zur Vereinfachung ohne Substituent am Stickstoffatom der Amidgruppe gezeichnet.

R2 X R2

CH CH

Michael- R3 Add ¼ ~N@R

OH + Addition 0e + HX

Addition

R1 - C C R1 0 C

7"""

O H2N O O H2N O

R2 R2 R2

CH C C

7 /1 y 7 7

CH2 CN;tR3 OH OH2 CH, = OH

R1 0 0=0 R1 C=O R1C

7 0 0=0 R1 0 0-OH

7

N N N

R1 und R2 bedeuten indifferente organische Reste oder Wasserstoff, R3 bedeutet einen bivalenten Kohlenwasserstoffrest, der Heteroatome enthalten kann.

Die auf diese Weise leicht zugänglichen Pyridone können als Zwischenprodukte, unter anderem für weitere Synthesen von Alkaloiden und Pharmazeutica, dienen, insbesondere für die Herstellung von nach anderen Methoden nicht oder nur schwer zugänglichen Pyridinderivaten.
Beispiele 1. 1,32 g Zimtaldehyd, 1,72 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid und 0,68 g 33 °10ige wäßrige Dimethylamin-Lösung werden in 25 ccm Methanol 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand 5 Minuten bei 210 bis 220"C geschmolzen. Die Schmelze wird mit Benzol ausgekocht.
Beim Abkühlen des Benzols scheidet sich 4-Phenylpyridon-(2) in farblosen Nadeln ab. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 227 bis 228°C. Ausbeute 47,3°g0 der Theorie.
2. Die Lösung von 1,04 g Benzalacetophenon und 0,86 g N-[Aminoformyl-methyl] -pyridiniumchlorid in 15 ccm Methanol wird mit 5 ccm 1 n-Natronlauge versetzt, wobei sich nach wenigen Minuten ein gelber, kristalliner Niederschlag abscheidet. Ausbeute 1,55 g (90 °l0 der Theorie); aus Aceton gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 14700.
Das so erhältliche rohe Betain wird mit der äquimolaren Menge Eisessig 10 Minuten auf 150"C erwärmt und das Reaktionsgemisch mit Aceton ausgekocht. Das beim Erkalten ausgeschiedene 4,6 - Diphenyl - pyridon - (2) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 208 bis 209"C. Ausbeute: 22°lo der Theorie.
3. 1 -Methyl4,6-diphenyl-pyridon- (2) wird analog Beispiel 1 aus Benzalacetophenon und N-[N'-Methyl-aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid hergestellt. Aus Petroläther erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 9100.
Ausbeute 45°/0 der Theorie.
4. 11,2 g des nach der USA.-Patentschrift 2 514 156 leicht erhältlichen 3-Formyl-5,6-dihydro-a-pyrans, 17,3 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid und 8,2 g Natriumacetat werden in 300 ccm Alkohol 45 Minuten zum Sieden erhitzt, vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ccm Formamid 3 Stunden auf 170"C erhitzt und das 3,4- Dihydro - 1- pyrano[3,4- c]pyridon - (6) der Konstitutionsformel durch Ausschütteln des Reaktionsgemisches mit Chloroform gewonnen; Schmelzpunkt 237"C. Ausbeute 450/, der Theorie.
5. Die Lösung von 0,86 g N-minoformyl-methyljpyridiniumchlorid und 1,05 g i,3-Bis-l:pyridyl-(3)1-propenon (dargestellt durch Kondensation von Nicotinaldehyd mit 3-Acetyl-pyndin in wäßriger Lösung bei Zimmertemperatur und Anwesenheit von Natronlauge oder Soda; Schmelzpunkt 143°C) in 25 ccm Methanol wird mit 6,2 ccm 0,8 n-methanolischer Natronlauge versetzt und das Reaktionsgemisch 112 Stunde bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Man säuert hierauf mit Essigsäure an und dampft das Lösungsmittel ab, wobei der Ringschluß zum Pyridon erfolgt. Zur Reinigung wird der Rückstand im Vakuum sublimiert. Ausbeute: 1,0 g (80 0!o der Theorie) 4,6-Bislpyridyl-(3)]-pyridon-(2) vom Schmelzpunkt 270 bis 280"C. Aus Wasser erhält man die Substanz mit dem Schmelzpunkt 2820C. Ausbeute 8001o der Theorie.
6. Man erwärmt eine Lösung von 1,72 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid und 1,55 g 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon-(1) in 40 ccm Methanol unter Durchleiten von Stickstoff auf 65"C und läßt hierbei das Lösungsmittel bis zur Trockne abdunsten. Den Rückstand erhitzt man 10 Minuten auf 210 bis 220"C und kocht mit Wasser aus. Das beim Erkalten ausgeschiedene 5,6,7, 8-Tetrahydro-carbostyril schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 202 bis 2040C. Ausbeute 28,8°lo der Theorie.
7. Man erwärmt die Lösung von 1,72 g N-[Aminoformyl-methyl]-pyridiniumchlorid und 1,77 g co-Dimethylamino-propiophenon in 40 ccm Methanol unter Durchleiten von Stickstoff auf 650C und läßt hierbei das Lösungsmittel bis zur Trockne abdunsten. Die zurückbleibende rote Schmiere wird 10 Minuten auf 210 bis 2200 C erhitzt und mit Benzol ausgekocht. Beim Erkalten des Benzols scheidet sich 6-Phenyl-pyridon-(2) ab, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 197"C schmilzt. Ausbeute 49,6 01o der Theorie.
Statt aus o-Dimethylamino-propiophenon kann man das 6-Phenyl-pyridon-(2) unter den gleichen Bedingungen auch aus dem entsprechenden Aldol, dem aus Acetophenon und Formaldehyd erhältlichen w-Oxy-propiophenon, herstellen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur HerstXellung von a-Pyridonen bzw.

Carbostyrilen, die am ringständigen Stickstoffatom einen Substituenten wie einen Alkylrest tragen können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung oder ein Aldol oder eine aus einem Aldehyd oder Keton gebildete Mannich-Base entsprechender Zusammensetzung, die unter den Reaktionsbedingungen in eine a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung übergehen können, mit einem N - (Aminoformyl - methyl) - cyclammoniumsalz wie einem N-(Aminoformyl-methyl) -pyridiniumsalz bzw. einem am Amidstickstoffatom substituierten Derivat eines solchen quaternären Salzes, besonders einem N-(N'-Mkyl-aminoformyl-methyl) -pyridiniumsalz, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und das erhaltene Additionsprodukt für sich oder in einem Lösungsmittel erhitzt.