DE1238921B - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-hexahydro-pyrimidinen neben 1,3-Diaminopropanderivaten - Google Patents

Description

C07C 85/20

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

ή I Cj

F 37833 IV d/12 ρ

19. Dezember 1960

20. April 1967

Die Bildung einiger spezieller Oxo-hexahydropyrimidinderivate durch thermische Disproportionierung von Propandiurethanen ist bekannt (»Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 232, 1886, S. 222 bis 228; »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 79, 1957, S. 3786 bis 3788).

Es wurde nun gefunden, daß man 2-Oxo-hexahydropyrimidine neben 1,3-Diaminopropanderivaten erhält, wenn man Additionsprodukte, die aus Methylendiurethanender allgemeinen Formel R — CH(NHCO₂R^₂, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Vinyl-, Phenylvinyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Formyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, N-Alkylindolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Nitro- oder Sulfonsäuregruppe oder 1 oder 2 Halogenatome substituierte Arylgruppe und R¹ eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und kationisch polymerisierbaren Monoolefinen in Gegenwart von sauren Katalysatoren hergestellt worden sind, bei 50 bis 250⁰C unter sauren oder neutralen Bedingungen oder in Gegenwart von einer unter 2 Äquivalenten liegenden Menge Base verseift.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen Verwendung findenden Additionsprodukte ist Gegenstand eines eigenen älteren Vorschlags (deutsches Patent 1 158 492, belgisches Patent 608 904). Als kationisch polymerisierbare Olefine werden dabei vorzugsweise verwendet: Isobutylen, Vinylcyclohexan, Styrole, Vinyläther und Vinylpyridine.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die linearen Additionsprodukte der vorgenannten Additionsreaktion eingesetzt.

Die Verseifung der N,N'-Bis-carbalkoxy-l,3-diamino-propane erfolgt gegebenenfalls unter erhöhtem Druck.

Als Basen kommen z. B. Alkali- oder Erdalkalimetalloxyde, -hydroxyde oder Carbonate, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumhydroxyd, Calciumoxyd oder -hydroxyd, Magnesiumoxyd, Bariumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Ammoniumhydroxyd oder -carbonat, in Frage.

Bei der sauren Verseifung werden gegebenenfalls nur katalytische Mengen, jedoch auch höhere Mengen einer beliebigen Säure verwendet. Beispiele für Säuren, die sich für diese Verseifungsreaktion eignen, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefel-, Phosphor- oder Borsäure, sowohl stark saure als auch schwach saure (Sulfonsäure- oder Carbonsäure-) Gruppen enthaltende Ionenaustauscher, Kohlendioxyd, ferner organische Säuren, wie Essigsäure, Trichloressig säure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure.

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-hexahydropyrimidinen neben 1,3-Diaminopropanderivaten

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Rudolf Merten, Leverkusen

Es ist darüber hinaus ohne weiteres auch möglich, die Verseifung in neutralem Medium, also z. B. mit Wasser bei erhöhten Temperaturen, d. h. bei 100 bis 25O⁰C, unter Druck zu bewirken.

Das Reaktionsmedium kann sowohl wäßriger, alkoholischer als auch wäßrig-alkoholischer Natur sein. Als alkoholische Reaktionsmedien seien Methanol, Äthanol, Glykol, Glykolmonobutyläther (Cellosolve) bzw. deren wäßrige Gemische genannt.

Als Reaktionszeiten kommen z. B. Zeiträume von 1 bis 20 Stunden in Frage.

Die Isolierung der 2-Oxo-hexahydro-pyrimidine kann nach Durchführung der Verseifung auf Grund der geringen Löslichkeit in z. B. Wasser oder Alkoholen durch Abfiltrieren usw. erfolgen. Die gemäß vorliegendem Verfahren erhältlichen 2-Oxo-hexahydropyrimidine können als Zwischenprodukte Verwendung finden, insbesondere zur Herstellung pharmazeutischer Pyrimidinderivate.

Die nachfolgenden Beispielsteile b) erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Teile sind Gewichtsteile, sofern nicht anders vermerkt.

Beispiel 1

a) 100 Teile Paraformaldehyd, 450 Teile Carbamidsäuremethylester, 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure und 1000 Teile Benzol werden so lange unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis die hierbei mit Hilfe einer Wasserfalle bewirkte azeotrope Wasserabspaltung beendet ist. Anschließend werden noch 50 Teile Schwefelsäure zugesetzt und bei 90⁰C in 4 Stunden 312 Teile Styrol eingetropft. Man erhitzt 15 Stunden auf 90 bis 100⁰C, wäscht den sauren Katalysator mit verdünntem Alkali aus und erhält beim Einengen bis 160⁰C bei einem Druck von 12 Torr insgesamt 689 Teile des entsprechenden Diurethans mit 9,8 °/₀ N (berechnet für 1: 1-Addukt: 10,5 °/₀ N).

709 550/340

b) 200 Teile des nach Teil a) erhaltenen Additionsproduktes werden in 300 Teilen Äthanol gelöst, 100 Teile Wasser werden zugesetzt, in einem Autoklav 60 at Kohlendioxyd aufgepreßt; dann wird die Lösung 4 Stunden auf 23O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden etwa 70 Teile des 4-Phenyl-2-oxo-hexahydropyrimidins abfiltriert, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 237 bis 238⁰C schmilzt.

C₁₀H₁₂N₂O:
Berechnet
gefunden

C 68,2, H 6,9, N 15,9%;
C 68,1, H 7,0, N 15,9%.

Das Filtrat liefert nach Reinigung über das Hydrochlorid noch 40 Teile des l-Phenyl-l,3-diaminopropans. Kp._Oil 71° C.

Die Verseifung kann auch unter Verwendung von 1 % Phosphorsäure als Katalysator in der oben beschriebenen Weise durchgeführt werden und führt praktisch zum gleichen Ergebnis.

Beispiel 2

a) 178 Teile Carbamidsäureäthylester, 175 Teile 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 400 Teile Benzol und 3 Teile Borfluorid-Ätherat werden analog Beispiel 1, a) in das Alkyliden-diurethan übergeführt, und dieses wird nach Zugabe von 20 Teilen Borfluorid-Ätherat an 104 Teilen Styrol addiert. Bei analoger Aufarbeitung wird das rohe Bisurethan mit einer Ausbeute von 380 Teilen erhalten.

1: 1-Addukt C₂₁H₂₄N₂Cl₂O₁:
Berechnet:

C 57,5, H 5,5, N 6,4, Cl 16,1, O14,6°/₀;

gefunden:

C 57,6, H 5,3, N 5,6, Cl 18,3%.

b) 200 Teile des nach Teil a) erhaltenen Additionsproduktes werden mit 300 Teilen Äthanol, 100 Teilen Wasser und 2 Teilen Phosphorsäure 2 Stunden auf 230⁰C erhitzt und aus dem Reaktionsprodukt wird ein festes Material abfiltriert. Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das 4-Phenyl-6-(2',6'-dichlorphenyl)-2-oxo-hexahydro-pyrimidin in einer Ausbeute von 25 Teilen mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280⁰C.

C₁₆H₁₄N₂OCl₂:

Berechnet ... N 8,7, Cl 22,1 %;
gefunden ... N 9,0, Cl 21,6%.

Der saure Katalysator wird durch Filtration entfernt und das rohe Urethan durch Destillation bis 150⁰C bei einem Druck von 12 Torr vom Lösungsmittel und von flüchtigen Anteilen befreit. Es wird in einer Ausbeute von 620 Teilen ein Additionsprodukt mit 5,9 % N und 10,85 % Cl erhalten, während ein reines 1: 1-Addukt theoretisch 6,9% N und 8,8% Cl enthielte,
b) 293 Teile des nach a) hergestellten Adduktes

ίο werden in 300 Teilen Äthanol gelöst und zusammen mit 80 Teilen Kaliumhydroxyd in 300 Teilen Wasser 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der alkoholischen Phase und Zugabe von Wasser fällt in einer Ausbeute von 50 % der Theorie das 4-Phenyl-

¹S 6-(4'-chlorphenyl)-2-oxo-hexahydro-pyrimidin an, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 249 ⁰C schmilzt.

C₁₆H₁₅N₂OCl:
Berechnet ..
gefunden ..

N 9,8, Cl 12,4%;
N 9,9, Cl 12,4%.

Beispiel 4

a) 240 Teile p-Tolylaldehyd und 300 Teile Carbamidsäuremethylester in 400 Teilen Benzol werden in der im Beispiel 2, a) erläuterten Weise zunächst mit 2 Teilen Borfluorid-Ätherat in das Alkyliden-bisurethan übergeführt und dann nach Zugabe weiterer 40 Teile Borfluorid-Ätherat bei 90 bis 100° C an 208 Teile Styrol addiert. Nach analoger Aufarbeitung erhält man das Anlagerungsprodukt in einer Ausbeute von 550 Teilen.

1: 1-Addukt:

Berechnet ... C 67,9, H 6,8, N 7,9%;
gefunden ... C 70,4, H 6,9, N 7,1%·

b) 488 Teile des nach a) hergestellten Adduktes werden in einem Autoklav in 500 Teilen Methanol mit 100 Teilen Wasser versetzt, und 60 at Kohlendioxyd werden aufgepreßt. Dann wird 12 Stunden auf 240° C geheizt. Nach Einengen des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser werden 60% der theoretischen Menge an 4-Phenyl-6-p-tolyl-2-oxo-hexahyd]ro-pyrimidins erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 234 bis 235°C schmilzt.

C₁₇H_1?N₂O:

Berechnet ... C 76,6, H 6,8, N 10,5, O 6,0%;
gefunden ... C 75,9, H 7,0, N 10,0, O 6,1 %.

Das Filtrat des cyclischen Harnstoffes wird eingeengt, wobei noch 117 Teile eines nicht kristallisierenden Materials erhalten werden, das laut Ultrarotspektrum einen linearen Aminoharnstoff darstellt.

Beispiel 3

a) 280 Teile p-Chlorbenzaldehyd, 356 Teile Carbamidsäureäthylester, 150 Teile einer mit 2% Divinylbenzol vernetzten Polystyrolsulfonsäure und 800 Teile Benzol werden so lange unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis die hierbei mit Hilfe einer Wasserfalle bewirkte azeotrope Wasserabspaltung beendet ist; dann werden bei 80° C 208 Teile Styrol eingetropft. Das Gemisch wird 20 Stunden auf 80 bis 120⁰C erhitzt, wobei eine entsprechende Benzolmenge abdestilliert wird, um diese Temperatur zu erreichen. Aus dem Filtrat können nach Reinigung über das Salz noch 20% an l-Phenyl-S-p-tolyl-l^-diaminopropan isoliert werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-hexahydro-pyrimidinen neben 1,3-Diaminopropanderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß Additionsprodukte, die aus Methylendiurethanen der allgemeinen Formel R — CH(NHCO₂R¹).;, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Vinyl-, Phenylvinyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Formyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, N-Alkylindolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Nitro- oder Sulfonsäuregruppe oder 1 oder 2 Halogen-

atome substituierte Arylgruppe und R¹ eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und kationisch polymerisierbaren Monoolefinen in Gegenwart von sauren Katalysatoren hergestellt worden sind, bei 50 bis 250⁰C unter sauren oder neutralen Bedingungen oder in Gegenwart von einer unter 2 Äquivalenten liegenden Menge Base verseift werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Additionsprodukt ein solches verwendet wird, das aus den oben bezeichneten Methylendiurethanen und Styrol erhalten worden ist.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 608 904;

»Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 232, 1886, S. 222 bis 228;

»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 79, ίο 1957, S. 3786 bis 3788.

709 550/340 4.67 © Bundesdruckerei Berlin