DE2130084A1 - 1,1-bis-(carbamoyl-oxymethyl)cyclopropanderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

1,1-bis-(carbamoyl-oxymethyl)cyclopropanderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2130084A1
DE2130084A1 DE19712130084 DE2130084A DE2130084A1 DE 2130084 A1 DE2130084 A1 DE 2130084A1 DE 19712130084 DE19712130084 DE 19712130084 DE 2130084 A DE2130084 A DE 2130084A DE 2130084 A1 DE2130084 A1 DE 2130084A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
carbon atoms
formula
alkyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712130084
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Dipl-Chem Dr Boehlke
Ernst Dipl-Chem Dr Frankus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to DE19712130084 priority Critical patent/DE2130084A1/de
Publication of DE2130084A1 publication Critical patent/DE2130084A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • 1,1-Bis-(carbsmoyl-osFmethyl)-cyclopropan-derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1,1-Bis-(carbamoyloxymethyl)-cyclopropan-derivate der allgemeinen Formel worin R1 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere~Alkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, sowie für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest, steht, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder P1 und R2 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und R3 für Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen steht und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
  • Insbesondere haben sie motilitätshemmende und muskelrelaxierende Wirkung sowie hemmende Eigenschaften auf das Abwehrverhalten der Maus. Sie können daher auch als Sedative verwendet werden. Einige der bei der Prüfung von erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 æusammengestellt-: Tabelle. 1
    Mittlere wirksame Dosis in mg/kg
    Haus bei intraperitonealer Verab-
    reichung
    R1 R2 R3 Umkehr- Extremitaten- spontan-
    Reflex tonus motilitat
    o 3H7 H C a7 300 200 ca. 60
    O H 02115 200 300
    11 H n-G <? 200 100
    CH30 t H CH3 c 300 100 100
    OH zuH CE3 100 100 ca. 60
    01130
    t E CH3 200 100 100
    CH3
    CK, 3 C 7 300 200 200
    7 H C2E5 200 100 200
    Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem man eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, in Gegenwart von tertiären Basen, wie z. 3. Äthyldiisopropylamin, Triäthylamin, Pyridin oder Chinolin, insbesondere in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin, mit Phosgen in eine Verbindung der Formel überführt und diese dann mit einem Main der Formel H2N-R3 IV worin R3 die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt oder indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel OCN - R3 V worin R3 die gleiche Bedeutung wie oben hat, zur Reaktion bringt, wobei vorzugsweise die Verbindung der Formel V ein Alkylisocyanat ist.
  • Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV um, so ist es zweckmäßig, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV im ueberschuß zu verwenden, um damit den entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Man kann jedoch auch stöchiometrische Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel IV verwenden und unter Zusatz von Halogenwasserstoff-bindenden Stoffen, wie z. B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Triäthylamin, Chinolin oder Pyridin, arbeiten. Bei der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V kann man zur Beschleunigung basische Verbindungen der vorgenannten Art ebenfalls zusetzen.
  • Weiterhin kann man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eine Verbindung der Formel II in an sich bekannter Weise auch mit einer Verbindung der allgemeinen. Formel R4 - CO - NH - R3 VI worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat und 3 R4 für eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder für die Gruppe NH-R3 steht, umsetzen.
  • Weitere 2-stufige Herstellungsverfahren sind die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem Chlorameisensäureester und anschließende Behandlung mit einer Verbindung der Formel IV.
  • Die Verbindungen der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise darstellen, indem man einen Aldehyd bzw. ein Keton mit Malonsäurediäthylester unter den Bedingungen der Knoevenagel-Reaktion (vergl. z. B. "Organic Reactions", Wiley u. Sons, Inc., Vol. 15, New York 1967, S. 204 ff.) kondensiert und diese dann in der in J. Chem. Soc. 1967, Seiten 2495 ff beschriebenen Weise zu substituierten Cyclopropan-1,1-dicarbonsäurediäthylestern umsetzt. In diese Verbindungen lassen sich dann analog dem in J.Am.Chem.Soc. 81, (1959), Seiten 2012 ff beschriebenen Verfahren die beiden dicarbonsäurediäthylestergruppierungen mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, insbesondere mit Lithium-aluminium-hydrid reduzieren, wobei man die Verbindungen der Formel II erhält.
  • Die Verbindungen der Formel II.lassen sich durch Destillation oder Kristallisation reinigen. Im folgenden sind die physikalischen Daten der in den Beispielen verwendeten Verbindungen der Formel II zusammengestellt: Tabelle 2 Substanz Siedepunkt Nr. R1 R1 (°C/Torr) oder Schmelz punkt 1 H H 99 - 100/0,7 2 CH3 H 98 /1,2 3 C2H5 H 95 - 97/0,8 4 n-C2H17 H 102 /0,2 5 n-C4H9 H 103 - 106/0,3 6 n-C5H11 H 123 - 124/0,4 7 n-C6H13 H 134 /0,25 8 n-C9H19 11 148 - 150/0,7 9 i-C3H7 H 97 - 98/0,8 10 (C2H5)2CH H 122 /0,9 11 C4H90CH-C2H5 H 129 - 130/0,7 12 CH3 CH3 61 - 65 13 C6H11 H 96 - 98 14 -----(CH2)4----- 113 /0,6 15 C6H5 H 68 - 71 16 Thienyl-2 H 64 - 68 17 Furyl-2 H 128 - 131/0,4 18 Pyridyl-3 H 95 - 98 19 p-Tolyl H 91 - 92 20 2-CH3O-C6H4 H 52 - 55 21 3-CH3O-C6H4 H 80 - 81 22 4-CH3O-C6H4 H 93 - 95 Substanz R R2 Siedepunkt Nr. 1 (°C/Torr) oder Schmelzpunkt (°C) 23 2,3-(CH3O)2-C6H3 H 72 - 74 24 3,4-(CH3O)2-C6H3 H 69 - 70 25 2,4,5-(CH3O)3-C6H2 H 103,5-105 26 2,4,6-(CH@O)2-C@H@ H 81 - 83 27 3,4,5-(CH3O)3-C6H2 H 90 - 92 28 3,4-MethylendioxyC6H3 H 92 - 94 29 4-(CH3)2N-C6H4 H 112,5-113,5 30 4-Cl-C6H4 11 93 - 95 31 6 6H5-CH H 94 - 95 CH3 32 n-C11H23 * 33 2,4-(CH3O)2-C6H3 * 34 2,5-(CH3O)2-C6H3 * 35 C6H5-CH2-CH2 * -**) als Rohprodukt weiter verarbeitet.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunktsangaben sind durchweg unkorrigiert. Auf die Erzielung möglichst hoher Ausbeuten wurde bei der Durchführung der Beispiele kein Wert gelegt.
  • Beispiel 1 Zur Lösung von 11,6 g 1,1-Bis-(hydroxymethyl-2-methyylcyclopropan in 200 ml absolutem Toluol werden 24,2 g N,N-Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf Oo C gekühlt und unter weiterer Kühlung mit einer Lösung von 22 g Phosgen in Toluol in dem MaBe versetzt, daß die Temperatur zwischen "0" und +2°C gehalten werden kann.
  • Anschließend wird unter weiterer Kühlung noch für 30 Minuten und dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Man gibt 200 ml 2 n Salzsäure zu, rührt kurz durch, trennt die Toluolphase ab und trocknet sie mit Magnesiumsulfat.
  • In die getrocknete Toluollösung wird eine Stunde lang Ammoniak eingeleitet, dann wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und im Vakuum von noch anhaftenden Toluol~ spuren bereit, Das Reaktionsprodukt wird dann zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (2:8) umkristallisiert. Man erhält so in einer Ausbeute von 4,8 g = 24 % der Theorie das 1,1-Bis-(carbamoyl-oxymethyl)-2-methyl-cyclopropan vom Schmelzpunkt 155 - 157°C.
  • C8H14N204 = 202,2 ber.: C 47,51 H 6,98 N 13,86 gef.: C 47,52 H 7,18 N 13,44 Eine Anzahl weiterer Produkte wurden in analoger Weise erhalten. Diese sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Tabelle 3
    R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden
    (% der Theorie) C % H % N % C % H % N %
    H H H 73 215-217,5 44,67 6,42 14,88 44,93 6,36 14,30
    C2H5 H H 41 144,5 - 145,5 49,99 7,46 12,96 50,06 7,54 13,52
    n-C3H7 H H 53 149 - 151 52,15 7,88 12,16 52,11 7,88 12,72
    n-C4H9 H H 25 129 - 130 54,07 8,25 11,47 52,97 8,01 11,38
    n-C5H11 H H 33 123 - 125 55,79 8,59 10,85 56,80 8,42 10,67
    n-C6H13 H H 48 116,5 - 117 57,34 8,88 10,29 57,35 9,17 10,13
    n-C9H19 H H 45 115 - 119 61,12 9,62 8,91 61,69 9,71 8,90
    n-C11H23 H H 39 119,5 - 122 63,12 10,00 8,18 63,87 9,97 8,18
    i-C3H7 H H 43 145 - 146 52,16 7,88 12,16 51,76 7,95 12,27
    (C2H5)2CH- H H 69 145,5 - 146,5 55,79 8,59 10,85 56,06 8,32 10,75
    C4H9
    #
    CH- H H 55 98 - 99 58,71 9,15 9,78 58,84 8,92 9,76
    #
    C2H5
    CH3 CH3 H 28 131 - 133 49,99 7,46 12,96 49,32 7,44 12,93
    -(CH2)4- H 15 (Zers.)
    C6H5 H H 159 - 161,5 59,07 6,10 10,60 59,37 6,08 10,54
    R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden
    (% d.Th.) C % H % N % C % H % N %
    Thienyl-2 H H 53 152 - 153 48,88 5,22 10,37 48,47 5,26 10,19
    Furyl-2 H H 33 153 - 155 51,97 5,55 11,02 52,24 5,25 10,90
    p-Tolyl- H H 55 165 - 167 60,42 6,52 10,07 60,24 6,47 10,57
    4-CH3O-C6H4- H H 54 202 - 203,5 57,13 6,16 9,52 57,48 6,24 9,47
    # H H 34 196,5- 198 54,54 5,23 9,08 55,24 5,18 8,96
    C6H5-CH2-CH2 H H 24 120 - 122 61,63 6,89 9,58 60,36 6,98 9,49
    C2H5- H CH3 48 83 - 84,5 54,07 8,25 11,47 54,40 8,35 10,81
    n-C4H9 H CH3 36 77 - 80 57,34 8,88 10,20 57,47 8,88 9,92
    n-C9H19 H CH3 41 62 - 65 63,12 10,00 8,18 63,68 9,67 8,21
    -(CH2)4- CH3 90,5- 92 57,76 8,20 10,37 56,92 8,28 10,43
    2-CH3O-C6H4 H CH3 74 121 - 123 59,60 6,88 8,69 59,40 6,80 8,60
    3-CH3O-C6H4- H CH3 30 98 - 100 59,60 6,88 8,69 58,98 6,73 8,48
    R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden
    % d.Th. C % H % N % C % H % N %
    2,4-(CH3O)2-C6H3- H CH3 26 116 - 118 57,94 6,86 7,95 57,84 6,99 7,95
    2,5-(CH3O)2-C6H3- H CH3 92 - 95 57,94 6,86 7,95 57,81 6,72 7,40
    2,4,5-(CH3O)3-C6H2- H CH3 39 131 - 133 56,53 6,85 7,32 55,90 6,61 7,12
    2,4,6-(CH3O)3-C6H2 H CH3 30 124 - 125 56,53 6,85 7,32 57,06 6,98 7,28
    3,4,5-(CH3O)3-C6H2 H CH3 108 - 111 56,53 6,85 7,32 57,36 7,02 7,22
    # H CH3 68 120 - 121 57,94 6,86 7,95 57,86 7,46 7,66
    C6H5-CH2-CH2- H CH3 31 79 - 83 63,72 7,55 8,75 63,67 7,39 8,61
    Beispiel 2 Zu 11,9 g 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-2-(3',4'-dimethoxy)-phe nyl-cyclopropan in 200 ml absolutem Toluol werden 12,1 g N,N-Dimethylanilin gegeben. Man fügt bei Raumtemperatur tropfen weise langsam eine Lösung von 11 g Phosgen in Toluol zu.
  • Nach beendeter Zugabe wird noch eine Stunde gerührt. Man gibt 100 ml 2n Salzsäure zu, rührt kurz durch, trennt die Toluolphase ab und trocknet sie mit Natriumsulfat. Die getrocknete Toluollösung wird wie im Beispiel 1 eine Stunde lang mit Ammoniak behandelt und entsprechend weiter aufgearbeitet.
  • Man erhält so das 1,1-Bi-(carbamoyl-oxymethyl)-2-(3',4'-dimethoxy)phenyl-cyclopropan in einer Ausbeute von 4,1 g = 25 % der Theorie nach zweimaligen Umkristallisieren aus 50 * Äthanol. Das Produkt schmilzt bei 169 -172,5°C.
  • C15H20N206 = 324,3 ber. C 55,55 H 6,21 N 8,64 gef. C 55,53 H 6,43 N 8,65 In entsprechender Weise erhält man die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen.
  • Tabelle 4 R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden (% d.Th.) C % H % N % C % H % N % Cyclohexyl H H 59 178 - 180 57,76 8,20 10,37 57,77 8,37 9,94 2-(CH3O)-C6H4- H H 30 130 - 134 57,13 6,16 57,59 6,26 3-(CH3O)-C6H4- H H 40 164 - 165 57,13 6,16 9,52 56,83 5,97 9,16 2,3-(CH3-O)2-C6H3 H H 41 133 - 134 55,55 6,21 8,64 55,53 6,09 8,39 2,5-(CH3O)2-C6H3 H H 46 143 - 144 55,55 6,21 8,64 55,58 6,06 8,60 2,4,5(CH3O)3-C6H2 H H 44 172 - 173 54,22 6,25 7,90 54,44 6,22 7,46 2,4,6-(CH3O)3-C6H2- H H 40 171- 175 7,90 7,98 3,4,5-(CH3O)3-C6H2- H H 38 198 - 200 54,22 6,25 7,90 54,20 6,31 7,83 4-Cl-C6H4 H H 57 180 - 181 52,27 5,06 9,38 52,50 5,29 9,38 C6H5-CH-CH3 H H 38 142 - 146 61,63 6,89 9,58 61,87 6,95 9,38 CH3- H CH3 52 99 - 101 52,15 7,88 12,16 52,02 7,65 11,93 n-C3H7 H CH3 29 80 - 82 55,79 8,59 10,85 55,73 8,45 10,78 n-C5H11 H CH3 46 66 - 69 58,71 9,15 58,73 8,70 n-C6H13 H CH3 50 64 - 66 59,97 9,40 9,33 59,55 9,07 9,76 n-C11H23 H CH3 32 62 - 65,5 64,83 10,33 7,56 65,19 10,15 7,64 i-C3H7 H CH3 39 96 - 98 55,79 8,59 10,85 56,04 8,91 10,71 -(CH2)4- CH3 90,5 - 92 10,37 10,43 C6H5 H CH3 37 127 - 129 61,63 6,89 9,58 62,23 7,00 9,38 Thienyl-2 H CH3 30 129,5-130,5 52,32 6,08 9,39 52,26 6,36 8,96 Furyl-2 H CH3 38 128 - 128,5 55,31 6,42 9,92 55,23 6,65 9,72 p-Tolyl- H CH3 58 139 - 141,5 62,72 7,24 9,15 62,53 7,61 8,99 (C2H5)2CH H CH3 36 61 - 63,5 58,71 9,15 9,78 58,60 9,17 9,56 R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden (% d.Th.) C % H % N % C % H % N % i-C3H7 H C2H5 63 97,5-99,5 58,75 9,15 9,78 58,66 9,42 9,82 2-(CH3O)-C6H4- H C2H5 41 75 - 80 61,70 7,48 7,99 62,06 7,48 7,68 2,4,5-(CH3O)3-C6H2- H C2H5 47 143 - 145 6,82 6,68 CH3 H n-C3H7 29 63 - 65,5 58,75 9,15 9,78 59,01 9,36 9,54 C2H5 H n-C3H7 35 83 - 84 59,97 9,40 9,33 60,43 9,32 9,65 n-C4H9 H n-C3H7 56 82 - 83 8,53 8,54 n-C5H11 H n-C3H7 36 62 - 64 63,12 10,00 8,18 63,61 10,27 8,13 n-C6H13 H n-C3H7 60 - 62 7,86 8,09 n-C9H19 H n-C3H7 50 66 - 67 66,29 10,62 7,03 66,08 10,65 6,76 n-C11H23 H n-C3H7 60 - 63 67,56 10,87 67,82 10,95 i-C3H7 H n-C3H7 87 - 89 61,12 9,62 8,91 61,42 9,81 8,92 (C2H5)2 CH- H n-C3H7 52 52 - 56 63,12 10,00 63,45 10,01 Cyclohexyl H n-C3H7 53 87,5-88,5 64,37 9,66 7,90 64,26 9,76 7,73 Thienyl-2 H n-C3H7 46 89,5-91 7,90 7,72 Furyl-2 H n-C3H7 48 87,5-89,5 60,34 7,74 8,28 60,87 7,88 8,19 2-(CH3O)-C6H4 H n-C3H7 44 73 - 75 63,46 7,99 7,40 63,50 7,88 7,36 2,4(CH3O)2-C6H3- H n-C3H7 59 100 -102 6,86 7,01 2,5(CH3O)2-C6H3- H n-C3H7 73 101 -103 61,74 7,90 6,86 61,65 7,72 6,70 2,4,5-(CH3O)3-C6H2 H n-C3H7 32 123 -125 6,39 6,10 2,4,6-(CH3O)3C6H2 H n-C3H7 34 100 -102 60,25 7,81 6,39 60,20 7,48 6,18 3,4,5-(CH3O)3-C6H2 H n-C3H7 133 -135,5 60,25 7,81 6,39 60,37 7,88 6,23 4-Cl-C6H4 H n-C3H7 59 71 - 73 59,60 7,11 7,31 59,52 7,47 7,47
    R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden
    (% d.Th.) C % H % N % C % H % N %
    C2H5 H n-C4H9 32 67 - 69 62,17 9,82 62,52 10,09
    n-C3H7 H n-C4H9 40 71 - 73 63,12 10,00 63,74 10,24
    n-C5H11 H n-C4H9 42 73 - 75 64,83 10,33 7,56 64,85 10,60 7,57
    n-C6H13 H n-C4H9 50 70 - 72 65,58 10,48 7,29 65,55 10,88 7,30
    i-C3H7 H n-C4H9 39 69 - 70 63,12 10,00 62,57 9,94
    (C2H5)2CH- H n-C4H9 58 - 60 64,83 10,33 7,56 65,01 10,17 7,57
    Thienyl-2- H n-C4H9 54 92 - 93 59,66 7,91 7,32 59,78 8,27 7,25
    Furyl-2- H n-C4H9 50 95 - 96 62,26 8,25 7,64 62,26 8,40 7,25
    2-(CH3O)-C6H4- H n-C4H9 71 69,5-71,5 6,89 6,64
    3-(CH3O)-C6H4- H n-C4H9 45 77 - 80 65,00 8,43 6,89 65,24 8,43 6,90
    2,4-(CH3O)2-C6H3- H n-C4H9 95,5- 96,5 63,28 8,31 6,42 63,30 8,27 6,42
    4-Cl-C6H4- H n-C4H9 38 70-72 61,37 7,60 6,82 61,34 7,73 6,87
    H H n-C6H13 85-86 64,01 10,17 7,86 64,30 10,34 8,03
    n-C9H19- H n-C10H21 49 74-76 72,68 11,86 4,71 72,50 11,75 4,89
    (C2H5)2-CH- H n-C12H25 43 47-49 72,68 11,86 4,71 72,77 11,68 4,93
    C4H9
    #
    CH- H n-C12H25 59-62 73,26 11,97 4,50 73,39 11,94 4,69
    #
    C2H5
    p-Tolyl- H i-C3H7 40 135-136 66,26 8,34 66,21 8,02
    2-(CH3O)-C6H4 H n-C10H21 76 75 -76,5 4,87 5,00
    2-(CH3O)-C6H4 H n-C12H25 32 66 - 68 72,34 10,54 4,44 72,06 10,27 4,75
    R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden (% d.Th.) C % H % N % C % H % N % 2,4(CH3O)2-C6H3- H n-C10H21 46 70 - 71 69,49 10,00 4,63 69,85 10,14 4,69 2,4(CH3O)2-C6H3- H n-C11H23 44 91,5-93,5 70,21 10,19 4,43 70,66 10,26 4,76 2,4(CH3O)2-C6H3- H n-C12H25 56 81 - 84 70,86 10,37 4,23 70,90 10,05 4,38 4-Cl-C6H4- H i-C3H7 37 109 -114 59,60 7,11 59,66 7,25 4-Cl-C6H4 H tert.-C4H9 64 118 -122 61,37 7,60 61,14 7,64 4-Cl-C6H4 H n-C6H13 48 74 - 75 64,29 8,42 6,00 64,55 8,41 6,14 C6H5-CH- H n-C10H21 60 - 61,5 73,37 10,55 4,89 73,89 10,69 4,94 CH3 C6H5-CH- H n-C11H23 46 68 - 69,5 73,95 10,73 4,66 73,86 10,81 4,75 CH3 C6H5-CH- H n-C12H25 45 67,5-68,5 74,47 10,90 4,46 74,56 10,78 4,56 CH3 Beispiel 3 dEine Lösung von 5,1 g 1,1-Bis-(hydroxiymethyl)-cyclopropan in 100 ml absolutem Toluol wird mit 5,7 g Methylisocyanat, gelöst in 100 ml absolutem Toluol, versetzt und dann wird die Mischung unter Ausschluß von Feuchtigkeit für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Toluol/Petroläther (400) zur Kristallisation gebracht. (Rohausbeute 11,5 g). Es wird einmal aus Toluol und schließlich aus Diisopropyläther/ Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1,1-Bis-(N-methyl-carbamoyl-oxymethyl)-cyclopropan in einer Ausbeute von 6,2 g = 57 96 der Theorie und mit einem Schmelzpunkt von 108,5 - 11000.
  • CgH16N204 = 216,2 ber. C 49,99 H 7,46 N 12,96 gef. C 49,87 H 7,45 N 12,86 In entsprechender Weise erhält man die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen.
  • Tabelle 5
    R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden
    (% d.Th.) C % H % N % C % H % N %
    4-Cl-C6H4- H CH3 39 135-136 55,12 5,86 8,57 55,31 5,85 8,32
    H H C2H5 31 99-100,5 54,08 8,25 11,47 54,88 8,14 11,34
    CH3 H C2H5 47 84- 85,5 55,79 8,59 10,85 55,84 8,51 10,01
    C2H5 H C2H5 57 80- 84 57,34 8,88 10,29 57,75 8,97 10,23
    n-C3H7 H C2H5 44 84- 86 58,75 9,15 9,78 58,71 8,89 9,25
    n-C4H9 H C2H5 24 67- 70 59,97 9,40 9,33 59,83 9,36 9,08
    n-C11H23 H C2H5 71- 73 66,29 10,62 7,02 66,81 10,72 7,46
    (C2H5)2CH- H C2H5 36 65- 67 61,12 9,62 8,91 61,56 9,64 8,66
    -(CH2)4- - C2H5 59 75 -77 9,39 9,34
    C6H5- H C2H5 98-100 63,72 7,55 8,75 63,86 7,23 8,71
    Thienyl-2- H C2H5 42 105-107 55,19 6,79 8,58 55,13 6,84 8,60
    Furyl-2- H C2H5 32 111-112 58,06 7,14 9,03 58,40 6,95 8,83
    3(CH3O)-C6H4 H C2H5 34 100-101 61,70 7,48 7,99 61,61 7,57 7,50
    2,4(CH3O)2-C6H3- H C2H5 97-99
    3,4(CH3O)2-C6H3- H C2H5 72 139-140 59,99 7,42 7,36 60,27 7,53 7,13
    # H C2H5 48 123-125,5 59,33 6,64 7,69 59,47 6,69 7,92
    4-[(CH3)2N]-C6H4- H C2H5 138-140,5 62,77 8,04 62,37 8,12
    4-Cl-C6H4- H C2H5 46 113-114 57,54 6,53 7,89 57,15 6,25 7,74
    C6H5-CH2-CH2- H C2H5 36 81- 83 65,50 8,10 8,04 65,92 8,16 7,80
    n-C5H11 H C2H5 75 - 77 61,12 9,62 8,91 60,86 9,72 8,88
    R1 R2 R3 Ausbeute Fp(°C) berechnet gefunden
    (% d.Th.) C % H % N % C % H % N %
    H H n-C3H7 114-115 57,34 8,88 10,29 57,25 8,70 9,90
    n-C3H7 H n-C3H7 80- 82 61,12 9,62 8,91 61,11 9,51 9,24
    C6H5 H n-C3H7 83- 85 65,49 8,10 8,04 65,41 8,00 7,94
    p-Tolyl H n-C3H7 30 89- 90 66,26 8,34 7,73 66,22 8,13 7,54
    3-(CH3O)-C6H4- H n-C3H7 77- 80 63,46 7,99 63,45 8,06
    4-(CH3O)-C6H4- H n-C3H7 81- 83 63,46 7,99 63,93 7,65
    # H n-C3H7 90- 92 7,14 7,02
    H H n-C4H9 52 95- 96 59,97 9,40 9,33 60,00 9,15 9,40
    n-C4H9 H n-C4H9 54 73- 75 64,01 10,17 7,86 64,67 10,26 7,60
    C6H5 H n-C4H9 70 63- 66 66,99 8,57 7,44 66,61 8,45 7,53
    p-Tolyl H n-C4H9 47 71- 74 67,66 8,78 7,17 67,12 8,74 6,83
    # H n-C4H9 31 86- 89 62,85 7,67 6,66 62,87 7,87 6,54
    4-[(CH3)2-N-]-C6H4 H n-C4H9 103-104,5 65,83 8,89 10,02 66,43 8,63 9,52
    C2H5 H Cyclohexyl 35 155-156,5 66,28 9,53 7,36 66,21 9,28 7,42
    CH3 CH3 Cyclohexyl 44 114-117,5 66,28 9,53 7,36 66,36 9,58 7,62
    Beispiel 4 Eine Lösung von 10,0 g 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-2-(1'-äthyl-npentyl)-cyclopropan in 100 ml absolutem Toluol wird mit einer Lösung von 5,7 g Methylisocyanat in 100 ml absolutem Toluol versetzt und das Gemisch für 2 Stunden in einem Autoklaven auf 11000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum auf ca. 1/4 des Ausgangsvolumens eingeengt und das Reaktionsprodukt aus des Rückstand mit-Petroläther (40°C) ausgefällt. Es wird aus Diisopropyläther/Petroläther (40°C) umkristallisiert, wobei man 1,1-Bis-(N-methylcarbamoyl-oxyme thyl)-2-(l'-äthyl-n-pentyl)-cyclopropan in einer Ausbeute von 8,6 g = 55 96 der Theorie erhält. Schmelzpunkt 57 - 6200.
  • C16H30N204 = 314,4 ber.: C 61,12 H 9,62 N 8,91 gef.:C61,26 H 9,75 N 8,70 Beispiel 5 Man verfährt wie in Beispiel 4, verwendet jedoch 10,4 g 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-2-(4'-methoxypenyl)-cyclopropan anstelle des in Beispiel 4 eingesetzten Cyclopropanderivates. Das Produkt wird zweimal aus diisopropyläther/Toluol/Petroläther und dann aus Äthanol/Toluol/Diisopropyläther (1+1+5) umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 118 - 120°C, die Ausbeute beträgt 55 96 der Theorie.
  • C16H22N2°5 = 322,4 ber.: C 59,60 H 6,88 N 8,69 gef.: C 5968 H 6,97 N 8,67 Patentansprüche

Claims (8)

  1. Patentansprüche 1)1,1-Bis-(carbamoyl-oxymethyl)-cyclopropan-derivate gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin R1 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, Arylrest, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, sowie für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere einen Thienyl-, Furyl- oder einen Pyridylrest, steht, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R1 und R2 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und R3 für Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen steht.
  2. 2) 1,1-Bis-(carbamoyl-oxymethyl)-cyclopropan-derivate gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin R1, für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkylamiho-, Dialkylamino, freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, sowie für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere einen Thienyl-, h'uryl- oder Pyridylrest, steht, R3 für Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen steht.
  3. 3) 1,1-Bis-(carbamoyl-ozymethyl)-cyclopropan-derivate gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin R1' für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen- Aralkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, sowie für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest, steht, und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R1 und R2 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.
  4. 4) 1, 1-Bis-(carbamoyl-oxymethyl )-cyclopropan-derivate gekennzeichnet durch die allgemiene Formel worin 211 für einen geradk.tti.n oder verzweigten Alkyl- -rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl Alkylamino-, Dialkylamino-, freie oder verätherte Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, sowie für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest, steht.
  5. 5) 1,1-Bis-(carbamoyl-oxymethyl)-cyclopropan-derivate wie in den Beispielen beschrieben.
  6. 6) Verfahren zur Herstellung der 1,1-Bis-(carbamo;yl-oxymeth;srl)-cyclopropan-derivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, a) in Gegenwart von Basen, insbesondere in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin, mit Phosgen in eine Verbindung der Formel überführt und diese dann mit einem Amin der Formel H2N R R3 IV worin R3 die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt, oder b) mit einer Verbindung der Formel OCN-R) V worin R; die gleiche Bedeutung wie oben hat und vorzugsweise für einen Alkylrest steht, zur Reaktion bringt, oder c) mit einem Urethan oder Harnstoff der Formel R4 - CO - NR - R3 VI worin R3 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R4 für eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder für die Gruppe -NR-R3, worin R3 die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, steht, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
  7. 7) Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III bei Raumtemperatur hergestellt und bei erhöhter Temperatur mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt wird.
  8. 8) Verfahren gemäß Anspruch 6b, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines indifferenten, oberhalb 1000C siedenden Lösungsmittels mit der Verbindung der Formel V umgesetzt wird.
DE19712130084 1971-06-18 1971-06-18 1,1-bis-(carbamoyl-oxymethyl)cyclopropanderivate und verfahren zu deren herstellung Pending DE2130084A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712130084 DE2130084A1 (de) 1971-06-18 1971-06-18 1,1-bis-(carbamoyl-oxymethyl)cyclopropanderivate und verfahren zu deren herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712130084 DE2130084A1 (de) 1971-06-18 1971-06-18 1,1-bis-(carbamoyl-oxymethyl)cyclopropanderivate und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2130084A1 true DE2130084A1 (de) 1973-01-04

Family

ID=5811026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712130084 Pending DE2130084A1 (de) 1971-06-18 1971-06-18 1,1-bis-(carbamoyl-oxymethyl)cyclopropanderivate und verfahren zu deren herstellung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2130084A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085669A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-15 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
JP2006513156A (ja) * 2002-10-22 2006-04-20 アボット・ラボラトリーズ スピロシクロプロピルアミド及び酸並びに治療へのそれらの適用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085669A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-15 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
JP2006513156A (ja) * 2002-10-22 2006-04-20 アボット・ラボラトリーズ スピロシクロプロピルアミド及び酸並びに治療へのそれらの適用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2065236B2 (de) Phosphonsäuresalze, ihre Herstellung und Verwendung
DE3235933A1 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer orthoesteramide
DE1809386A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,5-disubstituierten 4-Cyanopyrazolen
DE2130084A1 (de) 1,1-bis-(carbamoyl-oxymethyl)cyclopropanderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2220256C3 (de) N-(o- bzw. p-nitrobenzoyl)-sulfoximine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
EP0173190B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Acylpyrimidinen
DE1104965B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols
DE1920176A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsaeurelaktonen
DE1947193A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Methylen-2,4-oxazolidindionen
DE1543591C3 (de)
DE2838276A1 (de) Beta -substituierte diketone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1933870C3 (de) Verfahren zur Herstellung von I socarbostyril-Verbindungen
DE972617C (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1, 3-dioxanen
DE1192647B (de) Verfahren zur Herstellung von Thiol- bzw. Thionothiolphosphonsaeureestern
CH629205A5 (en) Process for the preparation of novel 6-substituted tropinones
DE1470133C (de) Substituierte alpha Pyrazinyl succinimide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1135887B (de) Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus 2, 3- und 2, 6-Dichlorbenzonitril
AT251596B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-5-oxo-11H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepinen
AT336626B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n,n&#39;-disubstituierten cyclischen diaminen und deren saureadditionssalzen
DE1141995B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
DE1038049B (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen sowie deren Salzen
CH434291A (de) Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxane und ihrer Salze
DE1593868A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Oxetan-Derivaten
DE1000396B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-3-oxybenzoesaeureestern
DE1215718B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Chloruracilen