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Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Rhodanverbindungen
In den deutschen Patentschriften 952 089 und 1 001 281 sind Verbindungen beschrieben,
welche eine Rhodanalkylgruppe enthalten und wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung
therapeutischen Wert besitzen.
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Es wurde gefunden, daß man bei Kreislauf- und Gefäßerkrankungen besonders
wirksame Rhodanverbindungen erhält, wenn man in HalogenaWyl-dimethj'lxanthinen,
welche in 8-Stellung eine wasserlöslich machende Gruppe enthalten können, das Halogen
in bekannter Weise gegen den Rhodanrest austauscht.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenalkylxanthinderivate
lassen sich in bekannter Weise, beispielsweise aus den entsprechenden Oxyalkyl-xanthinderivaten
durch Behandlung mit geeigneten Halogenverbindungen herstellen.
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Zum Nachweis der besonderen Wirksamkeit der verfahrensgemäß erhältlichen
Produkte wurde die blutdrucksenkende Wirkung folgender Verbindungen vergleichend
an Katzen geprüft: I. p-(ß-Rhodanäthoxy)-benzoesäure (bekannt aus der deutschen
Patentschrift 952089); II. 1 l-B-Oxyäthyl-theobromin (bekannt aus »Archiv der Pharmazie«,
Bd. 268 [1930], S. 568und569; III. 1 -ß-Rhodanäthyl-theobromin (gemäß Beispiel 1).
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Die Blutdruckmessungen wurden nach der üblichen Methode an mit Pernocton
narkotisierten Katzen durchgeführt. Für jeden Versuch wurden jeweils sechs Tiere
eingesetzt. Die Applikation der Präparate erfolgte durch intravenöse Injektionen.
Es wurden die Änderungen des Blutdrucks 10 Minuten nach der Injektion bestimmt.
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Diese Änderungen sind in nachfolgender Tabelle in O/o, bezogen auf
den Ausgangswert vor der Injektion, zusammengestellt.
| Änderung des |
| Blutdrucks |
| Präparat Lösungsmittel Dosis (systolischer |
| (mg/kgl Wert) in 5/, |
| i 10 Minuten |
| nach Injektion |
| 1 Wasser 2 -13 |
| (als |
| Natrium- |
| salz) |
| II Propylenglykol 2 -20 |
| III Wasser 2 -49 |
Die erhaltenen Versuchsergebnisse zeigen, daß die verfahrensgemäß hergestellte Verbindung
III den bekannten Vergleichspräparaten (I und II) weit überlegen ist.
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Beispiel 1 7,8 g 1-ß-Oxyäthyl-theobromin (hergestellt entsprechend
der in der deutschen Patentschrift 191106 angegebenen Vorschrift) werden in 40 ccm
49°/Oiger Bromwasserstoffsäure gelöst und dann im Bombenrohr 6 Stunden auf 120°
C erhitzt. Danach destilliert man die überschüssige Bromwasserstoffsäure im Vakuum
ab. Der Rückstand wird bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge versetzt und
darauf mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt.
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Zur weiteren Reinigung schüttelt man die Chloroformlösung mit Aktivkohle
und filtriert über Kieselgur ab.
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Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand läßt sich aus Alkohol umkristallisieren.
Man erhält so l-ß-Bromäthyl-theobromin vom F. = 149 bis 1510 C in 6801,iger Ausbeute.
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Eine Suspension von 6 g l-B-Bromäthyl-theobromin und 3 g Kaliumrhodanid
in 40 ccm Methyläthylketon wird im Bombenrohr unter Schütteln 6 Stunden auf 1200
C erhitzt. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein und kocht
den so erhaltenen Rückstand mit Alkohol aus. Beim Erkalten kristallisiert das 1-fl-Rhodanäthyl-theobromin
vom F. = 1740 C in 91°/0iger Ausbeute aus.
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Beispiel 2 43 g 8-Chlortheobromin (nach der in »Berichte der deutschen
chemischen Gesellschaft«, Bd. 44 [1911], S. 1526, angegebenen Vorschrift hergestellt)
werden in einer Lösung von 8 g Ätznatron in 150 ccm Wasser gelöst. Diese Lösung
wird mit 30 g Äthylenchlorhydrin versetzt und dann unter Rühren 5 Stunden unter
Rückfluß gekocht.
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Nach dem Erkalten stellt man das schwach sauer reagierende Gemisch
mit verdünnter Natronlauge alkalisch
und saugt den Niederschlag
ab. Dieser wird mit Wasser neutral gewaschen und zur weiteren Reinigung aus A1-kohol
umkristallisiert. Man erhält so l-ß-Oxyäthyl-8-chlor-theobromin vom F. = 1960 C
in 650,eiger Ausbeute.
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Eine Mischung, bestehend aus 7,5 g 1-fl-Oxyäthyl 8-chlor-theobromin,
20 g 900/der wäßriger Diäthylaminlösung und 20 ccm Wasser, wird im Bombenrohr 6
Stunden auf 130"C erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und dann
mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Man nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt
in Chloroform auf. Nach dem Einengen der getrockneten Chloroformlösung erhält man
eine feste, weiße Substanz, die sich aus Isobutylalkohol umkristallisieren läßt.
Es resultiert das 1-ß-Oxyäthyl-8-diäthylamino-theobromin vom F. = 114 bis 1160 C
in 5501dger Ausbeute.
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9,5 g 1-ß-Oxyäthyl-8-diäthylamino-theobromin werden mit 50 ccm 490/0iger
wäßriger Bromwasserstoffsäure unter Schütteln im Bombenrohr 6 Stunden auf 1000 C
erhitzt.
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Danach engt man die Reaktionslösung im Vakuum ein und macht den Rückstand
mit verdünnter Natronlauge alkalisch. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen.
Der nach dem Einengen der getrockneten, ätherischen Lösung resultierende Rückstand
wird aus Isobutylalkohol umkristallisiert. Man erhält so daß l-ß-Bromäthyl-8-diäthylamino-theobromin
vom F. = 105° C in 73 0(0iger Ausbeute.
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Eine Suspension von 5 g 1-fl-Bromäthyl-8-diäthylamino-theobromin
und 2,1 g gepulvertem Kaliumrhodanid in 40 ccm Methyläthylketon wird im Bombenrohr
bei 100" C 5 Stunden geschüttelt. Der nach dem Einengen im Vakuum erhaltene Rückstand
wird mit wenig Alkohol ausgekocht. Nach dem Erkalten kristallisiert das l-ß-Rhodanäthyl-8-diäthylamino-theobromin
vom F. =600 C in 54°/Oiger Ausbeute aus.
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Beispiel 3 48 g 7-ß-Oxyäthyl-theophyllin (hergestellt entsprechend
dem in der deutschen Patentschrift 191106 angegebenen Verfahren) werden in 200 ccm
Chloroform suspendiert.
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In diese Suspension läßt man bei Zimmertemperatur unter Rühren 40g
Phosphortribromid eintropfen. Danach erhitzt man zum Sieden und kocht 3 Stunden
unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit Eiswasser
zersetzt und dann mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die Chloroformschicht wird
abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand läßt
sich aus Alkohol umkristallisieren. Man erhält das 7-fi-Bromäthyl-theophyllin in
Form weißer Nadeln vom F. = 147 bis 149° C in 71 °/Oiger Ausbeute.
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5,5 g 7-ß-Bromäthyl-theophyllin, 3 g Kaliumrhodanid und 40 ccm Methyläthylketon
werden im Bombenrohr bei 1200 C 7 Stunden geschüttelt. Der nach dem Einengen im
Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Alkohol ausgekocht. Es resultiert das 7-ß-Rhodanäthyl-theophyllin
vom F. = 156° C in 820!ojger Ausbeute.
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Beispiel 4 43 g 1-ß-Oxyäthyl-8-chlor-theobromin hergestellt nach
dem im Beispiel 2, Absatz 1 angegebenen Verfahren) werden in einer Lösung von 12,8
g Ätznatron in 400 ccm 6001dgem Alkohol gelöst. Man gibt zu dieser Lösung 19,5 g
80°/Oige Thioglykolsäure und erhitzt 1 Stunde zum Sieden.
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Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit dem doppelten Volumen
Wasser verdünnt und dann mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert. Man läßt einige
Stunden stehen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Dieser wird zur weiteren
Reinigung in Natrium-
bicarbonatlösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder
ausgefällt. Nach dem Waschen mit Wasser und anschließendem Trocknen erhält man als
weiße pulvrige Substanz vom F. = 187 bis 1880 C die l-ß-Oxyäthyl-3,7-dimethyl-xanthin-mercaptoessigsäure-
(8) in 82°/Oiger Ausbeute.
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31 g 1 -,8-Oxyäthyl-3,7-dimethyl-xanthin-mercaptoessigsäure-(8) werden
in einem Gemisch von 16 g Pyridin und 450 ccm wasserfreiem Dioxan suspendiert. In
diese Suspension läßt man unter Rühren bei einer Temperatur von +5° C eine Lösung
von 35 g Thionylchlorid in 100 ccm wasserfreiem Dioxan langsam zutropfen. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 5 bis 10° C nachgerührt. Nach dem Stehenlassen
über Nacht engt man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in verdünnter Natronlauge
auf. Zur weiteren Reinigung versetzt man diese Lösung mit Kohle und filtriert über
Kieselgur. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstehende
Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so l-ß-Chloräthyl-3,7-dimethyl-xanthin-mercaptoessigsäure-
(8) vom F. = 212 bis 2150 C in 68°/Oiger Ausbeute.
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Eine Lösung von 22 g i 1-ß-Chloräthyl-3,7-dimethylxanthin-mercaptoessigsäure-(8)
in 160 ccm Dioxan wird mit 13,5 g gepulvertem Kaliumrhodanid und 4 ccm Wasser versetzt
und dann unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach engt man die Reaktionslösung
im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand mit Wasser.
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Der nach Zugabe von verdünnter Salzsäure nach einiger Zeit entstehende
Niederschlag wird abgesaugt und zur Reinigung in Natriumbicarbonatlösung gelöst
und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Das nach dem Waschen und Trocknen erhaltene
Rohprodukt wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Alkohol umkristallisiert. Es resultiert
1 -fl-Rhodanäthyl-3,7-dimethyl-xanthin-mercaptoessigsäure-(8) vom F. = 144 bis 1460
C in 5401,Der Ausbeute.
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Diese Säure läßt sich in ihr Natriumsalz überführen.
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Beispiel 5 13,5 g l-y-Oxypropyl-theobromin (hergestellt durch Umsetzung
von y-Chlorpropylalkohol mit Theobromin in wäßriger, alkalischer Lösung) werden
in 50 ccm 490/,iger Bromwasserstoffsäure gelöst. Diese Lösung wird im Bombenrohr
6 Stunden auf 1200 C erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1,
Absatz 1 angegeben.
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Man erhält so l-y-Brompropyl-theobromin vom F. = 142 bis 143° C in
740/,Der Ausbeute.
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6,6 g l-y-Brompropyl-theobromin, 3,5 g Kaliumrhodanid und 40 ccm
Methyläthylketon werden im Bombenrohr 6 Stunden bei 1100 C geschüttelt. Der nach
dem Einengen resultierende Rückstand wird mit Alkohol ausgekocht. Nach dem Erkalten
kristallisiert das l-y-Rhodanpropyl-theobromin in Form weißer Nadeln vom F. = 133
bis 134" C in 620/0iger Ausbeute aus.