DE1070638B - Verfahren zur Herstellung von Amiinoessigsäureaniliden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Wenn man Aminoessigsäureanilide der allgemeinen Formel

R₁

>—NH-CO —CH,-N;

(I)

in der R₁, R₂ und R., Alkylreste bedeuten, von 2,6-Dialkylaniliden der allgemeinen Formel

>- NH₂

(Π) Verfahren zur Herstellung von Aminoessigsäureaniliden

Anmelder: Aktiebolaget

Astra Apotekarnes Kemiska Fabriker, Södertälje (Schweden)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Mayer, Patentanwalt, Berlin-Dahlem, Hüttenweg 15

Dr. Werner Schmitt, Dr. Robert Purrmann, Starnberg, und Dr. Peter Jochum, Steinebach, sind als Erfinder genannt worden

ausgehend, nach den üblichen Verfahren herstellt, ergeben sich Schwierigkeiten, da die Säureamidbildung sterisch behindert ist. Um trotzdem zum Ziele zu gelangen, müssen aggressive Substanzen, wie Chloracetylchlorid, verwendet werden, die jedoch technisch schwer zu handhaben sind. Man geht dabei meist so vor, daß ein 2,6-Dialkylanilin zunächst mit Chloracetylchlorid zum Chloracet-2,6-dialkylanilid umgesetzt und dieses anschließend mit einem Dialkylamin zur Reaktion gebracht wird. Dabei fallen die Aminoessigsäureanilide in einer Rohausbeute von 70 bis 8O°/o an, etwa ein Viertel des eingesetzten 2,6-Dialkylanilins geht durch Nebenrekationen unwiederbringlich verloren.

Die so erhaltenen Dialkylaminoessigsäureanilide besitzen den Nachteil, daß sie durch Chloracet-2,6-dialkylanilid verunreinigt sind. Dies ist insbesondere bei dem pharmazeutisch wertvollsten Produkt der Substanzklasse, dem Diäthylaminoacet-2,6-dimethylanilid der Fall, das bei dieser Verfahrensweise mit Chloracet-2,6-dimethylanilid verunreinigt anfällt. Letztere Substanz verursacht bei Injektionen schmerzhafte Irritationen und muß daher sorgfältig entfernt werden. Die hierfür notwendigen Operationen — mehrfache Destillation oder Umkristallisation — bringen Verluste mit sich, so daß mit einer Ausbeute an gebrauchsfertigem Endprodukt von nur etwa 65% gerechnet werden kann. Das bedeutet, daß 35°/o des eingesetzten Xylidins, des weitaus wertvollsten und nur in beschränktem Maße verfügbaren Rohstoffes, verlorengehen.

Es wurde nun gefunden, daß derartige Aminoessigsäureanilide durch Spaltung von quaternären Aminoessigsäureaniliden der allgemeinen Formel

/^Rl

N-NH-CO-CH₂-N^R₃

X (III)

worin X ein Anion bedeutet, bequem gewonnen werden können.

Von quaternären Ammoniumverbindungen ist bekannt, daß sie durch Alkali zu tertiären Aminen gespalten werden. In Anbetracht der verseifbaren Säureamidgruppe in den quaternären Ammoniumsalzen der Formel (III) war es jedoch überraschend, daß letztere durch Erwärmen mit Alkali in sehr guter Ausbeute in tertiäre Aminoessigsäureanilide der Formel (I) verwandelt werden können, für die sich also eine neue Gewinnungsmethode ergibt:

,Ri

>—NH- CO — CH,

+ /R₃

-N^R,,

NH—C0 — CH₉ —

909 688/400

Die Spaltung kann beispielsweise in wäßrigem oder alkoholischem Medium mit Alkalihydroxyd oder Alkoholat erfolgen.

Die Produkte fallen dabei fast quantitativ in hoher Reinheit an, sie sind insbesondere frei von Chloracet-2,6-dialkylanilid. Das Verfahren besitzt überdies den wirtschaftlich entscheidenden Vorteil einer bedeutend besseren Ausnutzung des eingesetzten 2,6-Dialkylanilins. So ist beispielsweise bei der Herstellung von Diäthylaminoacet-2,6-dimethylanilid||i das als Ausgangsmaterial dienende Triäthylbetain-2,6-dimethylanilidsalz nach dem Phosphorazoverfahren darstellbar. Dabei fällt das Betainanilid an einer Ausbeute von 75°/o an. Nicht umgesetztes Xylidin kann bei diesem Verfahren durch Verseifung und

V- NCO + [HOCO-CH₂-N(Rg)₃JX

NH-CO — CH₂-N^R,

Destillation bequem und nahezu quantitativ wiedergewonnen werden, da es durch keine Neben reaktionen verlorengeht. Nachdem die erfindungsgemäße Spaltung der Betainanilide ebenfalls mit nahezu quantitativer Ausbeute erfolgt, bedeutet das in der Praxis, daß das eingesetzte 2,6-Dialkylanilin zu etwa 95°/o in das entsprechende Dialkylaminoessigsäure-2,6-dialkylanilid umgewandelt wird.

Die als Ausgangsstoff zur Verwendung gelangenquaternären Aminoessigsäureanilide können auch

^ einem hier nicht beanspruchten Verfahren durch *fcTn&etzung eines Arylisocyanates mit einem Salz eines Betains in Gegenwart einer tertiären Base hergestellt werden:

Ein solches Verfahren ist besonders zweckmäßig, weil Methylbetain ein billiges Naturprodukt ist und andere Betaine unschwer gewonnen werden können, insbesondere aber ergibt sich für die vorliegende Erfindung der Vorteil, daß es nicht nötig ist, das quaternäre Aminoessigsäureanilid zu isolieren, vielmehr kann die aus Arylisocyanat und Betainsalz hergestellte Verbindung im gleichen Gefäß direkt mit Alkali erhitzt werden, so daß das Verfahren praktisch in einer Stufe zum Aminoessigsäureanilid führt, während bei der bekannten Darstellungsmethode eine Reihe von Verfahrensmaßnahmen notwendig ist.

Die Reste R₃ am quaternären Stickstoffatom des quaternären Aminoessigsäureanilids (III) brauchen nicht unter sich gleich zu sein. Der quaternäre Stickstoff kann auch neben zwei Alkylresten z. B. einen Rest wie den Benzylrest R₄ tragen,

NH -CO -0-C0- CH₂ N(R₃

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der in bekannter Wei.se durch Hydrierung oder mit Hilfe von Natriumamid abgespalten wird.

Die gewonnenen Aminoessigsäureanilide sollen als Pharmazeutica Verwendung finden.

Beispiel 1

6,86 g (0,02MoI) Triäthylbetain-(2,6-dimethylanilid)-bromid werden mit 20 ecm 50%iger Natronlauge im Ölbad von 160° C 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird das abgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Ausbeute an Diäthylaminoessigsäure-(2,6-dimethylanilid) nach Trocknen und Verjagen des Lösungsmittels 4,2g = 90°/o der Theorie.

NH-CO — CH₂- N(R₃)₃ X

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 11,5g Natrium in 200 cram Butanol gibt man 34,3 g Triäthylbetain-2,6-dimethylanilid-bromid und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Das nach Abdestillieren des Butanols und Lösen des Rückstandes in Wasser abgeschiedene öl wird in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Verjagen des Lösungsmittels verbleibt ein fester Rückstand, der durch Destillation oder Umkristallisieren aus Petroläther leicht gereinigt werden kann. Ausbeute 21,7 g (93% der Theorie) an Diäthylaminoessigsäure-(2,6-dimethylanilid).

Beispiel 3

Zu 19,3 g Triäthylbetainhydrogensulfat in 20 ecm siedendem wasserfreiem Pyridin werden 7,35 g2,6-Dimethylphenylisocyanat zugetropft und bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Pyridins nimmt man in 25 ecm Wasser auf, filtriert und schüttelt die wäßrige Lösung mit Äther aus. Der Trocknungsrückstand der wäßrigen Lösung wird mit 30 ecm 50°/oiger Natronlauge 2 Stunden im Ölbad von 160° C unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit 100 ecm Wasser verdünnt und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Ausbeute an reinem Diäthylaminoessigsäure-(2,6-dimethylanilid) nach Trocknen und Abdampfen der ätherischen Lösung 6,45 g = 55% der Theorie.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Aminoessigsäureaniliden der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂ und R₃ Alkylreste bedeuten, dadurch

gekennzeichnet, daß man quaternäre Aminoessigsäureanilide der allgemeinen Formel

,R₄

— CO —CH,-N -R,

wobei R₄ mit R.₅ identisch ist oder z. B. einen Benzylrest bedeutet und wobei \ ein einwertiges Anion bedeutet, falls R₃ und R₄ gleich sind, durch Erhitzen mit Alkali spaltet, oder, falls R₄ einen reduktiv abspaltbaren Rest wie Benzyl bedeutet, diesen durch Hydrieren oder durch Einwirkung von Natriumamid abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus Isocyanat und Betainsalz gewonnene quaternäre Aminoessigsäureanilid ohne vorherige Isolierung durch Alkali spaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus Isocyanat und Betainsalz gewonnene quaternäre Aminoessigsäureanilid direkt hydriert oder mit Natriumamid spaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Salze des Triäthylammoniumessigsäure- (2,6-dimethylanilids) als Ausgangsmaterial verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 441 498.

© 909 688/400 12.