DE1065415B - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregnad'ien-llß, 17a, 21-triol-3,20-dionen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

kl 12 ο 25/05

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

M37898IVb/12o

ANMELDETAG: 10.JUNI1958

BEKANNTMACHUNG DERANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 17. SEPTEMBER 1959

Die Erfindung betrifft ein Verfahren 2ur Herstellung von M-Pregnadicn-ll/J.lVa^l-triol-S.^-dionen mit cortisonähnlichcr entzündungshemmender Wirkung.

Die M-Pregnadien-ll/Wa^l-triol-S.^-dione, wie Prednisolon, 9a-Fluorprednisolon, 9a-Fluor-16a-oxyprednisolon und loa-Methylprednisolon, sind hochaktive, entzündungshemmende Stoffe mit stärkerer Wirkung, aber geringeren Nebenerscheinungen als Cortison. Diese Verbindungen lassen sich mir schwierig synthetisieren, weil die 11/9-ständige Oxygruppe leicht zur 11 ständigen Ketogruppe während der mehrstufigen Synthese des Pregnadiens oxydiert wird. Die 11/J-ständige Oxygruppe kann wegen der bekannten sterischen Hinderung nicht durch Veresterung vor der Oxydation geschützt werden. In einer Mehrstufensynthese der 1 l/?-Oxysteroide empfichlt es sich, die ll/?-ständigc Oxygruppe erst kurz vor Abschluß der Synthese zu bilden, um die Oxydation zu dem entsprechenden 11-Ketosteroid möglichst hintanzuhalten. Zu diesem Zweck kann man bei der Synthese von Hydrocortison das 3,2C-Disemicarbazon des Cortison-21-acetats zum 3,20-Discmicarbazon des Hydrocortisons reduzieren und das 3,20-Disemicarbazon zum Hydrocortison in einer mäßig starken bis starken sauren Lösung hydrolysieren. Andere 4-Pregncn-ll/?,17a,21-tricl-3,20-dione können durch eine ähnliche Synthese gebildet werden. Diese Arbeitsweise hat sich bisher für die Synthese von Prednisolon und anderen 1,4-Prcgnadienll/?,17a,21-triol-3,20-dionen nicht als brauchbar erwiesen, da die 3,20-Disemicarbazone dieser Verbindungen nur in geringer Ausbeute in die entsprechenden 3,20-Diketone übergeführt werden können. Andere bekannte Verfahren waren ebenfalls wenig erfolgreich in der Abspaltung der Semicarbazidgruppen aus 3,20-Discmicarbazonen des Prednisolone und verwandten Verbindungen. Beispielsweise berichten Herzog und Mitarbeiter in J. Am. Chem. Soc, 77, S. 4781 bis 4784, über die Umwandlung des Prednisolon^^O-disemicarbazons zum Prednisolon in einer Ausbeute von nur 5%.

Es wurde nun gefunden, daß 3,20-Discmicarbazone von l^-Pregnadien-ll/J.na^l-triol-S^O-dionen, wie Prednisolon, in verdünnter Säure unter Abspaltung der Semicarbazidgrappen hydrolysiert werden können und dabei das en t sprechende 1,4- Pregnadien-1 Iß, 17a,21 - *riol-3,20-dion bilden. Dies ist angesichts der bekannten erfolglosen Versuche zur Lösung dieser Aufgabe und des Umstandes, daß die verdünnte Säure das 3,20-Disemicarbazon des 4-Pregnen-3,20-dions nicht zu hydrolysieren vermag, überraschend. Die Azidität des Reaktionsmittcis soll etwa 0,5 η nicht überschreiten und beträgt gewöhnlich etwa 0,25 n. Eine geringere Azidität, z. B. etwa 0,1 n, ist auch brauchbar.

Die Ausgangsstoffe des ernndungsgemäßen Verfahrens sind die 3,20-Disemicarbazone von 1,4-Prcgnadienll/?,17a,21-triol-3,20-dionen, wie Prednisolon, 9a-Fluor-Verfahren zur Herstellung
von 1,4-Pregnadien- ll/3,17a_t21 -triol-3,20-dionen -■ z-*~ Ui

Anmelder:

Merck & Co., Inc.,
Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter: E. Maemecke, Berlin-Lichterfelde West,

und Dr. W. Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,

Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 19. Juni 1957

John Torngren Day, Danville, Pa. (V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden

prednisolon, 9a-Fluor-16a-oxyprednisolon und loa-Methylprednisolon. Diese Verbindungen lassen sich aus den entsprechenden l^-Pregnadien-lTa^l-diol-S.ll^O-trionen, wie Prednison, 9a-Fluorprednison, 9«-Fluor-16a-oxyprednison und loa-Methylprcdnison, nach den Angaben von Herzog herstellen. Nach Herzog wird das 1,4-Pregnadien-l7a,21-diol-3,ll,20-trion oder dessen 21-Ester, z. B. das 21-Acetat, in das entsprechende 3,20-Disemicarbazon übergeführt, welches dann mittels Kaliumborhydrid zum 3,20-Disemicarbazon des entsprechenden 1,4-Prcgnadien-l l/?,17a,21-triol-3,20-dions reduziert wird. Hierbei wird Prednisonacetat in Prednisolon-3,20-discmicarbazon nach Herzog in guter Ausbeute umgewandelt. Das 3,20-Disemicarbazon des 1,4-Pregnadienll/?,17a,21-triol-3,20-dions wird erfindungsgemäß mittels verdünnter wäßriger Säure in Gegenwart eines wasserunmischbaren organischen Lösungsmittels, und zwar eines einzelnen Lösungsmittels oder eines Lösungsmittclgemisches, in die entsprechende 3,20-Diketoverbindung umgewandelt. Beispielsweise verwendet man Methylisobutylketon, Mcthylisopropylketon und verschiedene Lösungsmitt.elgemische, wie Chloroform—Aceton, Chloroform—Tetrahydrofuran und Äthylendichlorid—Methylethylketon als Lösungsmittel für das Steroid gemäß vorliegender Erfindung. Die Reaktion kann bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei Zimmer- bis RückflußtcmpeTatur, durchgeführt werden. Die Säurekonzontration der wäßrigen Phase beträgt vorzugsweise etwa 0,25 η

909 628'423

Claims (2)

1. und nicht mehr als etwa 0,5 n. Säuregehalte von 0,1 η sind auch zulässig; im allgemeinen wird die Azidität etwas höher gewählt, um das System nicht zu stark mit Wasser anzureichern. Salzsäure wird bevorzugt; andere gebräuchliche Mineralsäuren, wie Schwefel- und Phosphorsäure, können gleichfalls benutzt werden. Die Säure kann in theoretischer Menge, d. h. 2 Mol je Mol Steroid oder im Überschuß angewandt werden.

   Das M-Pregnadien-lljß.lTa^l-triol-S^O-dion wird aus dem organischen Lösungsmittel nach Ablauf der Hydrolyse, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels oder in anderer Weise, gewonnen. Das Steroid kann dann, z. B. mittels Entfärbungskohle und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gewonnen werden.

   Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Beispiel erläutert:

   Beispiel

   In eine wäßrige Aufschlämmung von etwa 23,05 g Prednisolon-S^O-disemicarbazon wurden 680 ecm Wasser, so viel konzentrierte Salzsäure, daß die Azidität 0,25 η betrug, und 460 ecm eines Gemisches von Äthylcndichlorid und Methyläthylketon (3:2 Raumteile) eingetragen. Das Gemisch wurde mehrmals durch wechselwciscs Evakuieren auf 37,5 cm Quecksilber und Unterdrucksetzen auf 0,136 atti mit Stickstoffgas gereinigt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß (etwa 73 bis 75° C) 15 Minuten unter lebhaftem Rühren bei einem Stickstoffdruck von 0,068 bis 0,136 atü erhitzt, sodann etwas abgekühlt und der Schichtenbildung überlassen. Die wäßrige Schicht wurde von neuem auf Rückflußtemperatur mit sechs Anteilen eines Gemisches von Athylendichlorid und Methyläthylketon (3 : 2 Raumteile) und während folgender Zeiten erhitzt: Für den ersten und zweiten Anteil (230 ecm) je 15 Minuten, für den dritten und vierten Anteil (115 ecm) je 30 Minuten, für den fünften und sechsten Anteil (57,5 ecm) je 60 Minuten. Nach der Rückflußbehandlung mit dem dritten Anteil wurden die vereinigten organischen Schichten der ersten drei Anteile mit zwei 50-ccm-Anteilen von 0,5 n-Salzsäurc gewaschen. Die Waschsäure wurde dem wäßrigen Mittel zum Rückfluß mit dem fünften und sechsten Anteil des organischen Lösungsmittels zugesetzt. Nach Abschluß der sechs Rückflußbehandlungen wurde die wäßrige Schicht mit zwei 50-ccm-Anteilen von Äthyl cndichlorid—Methyläthylketon (3 : 2) bei Zimmertemperatur extrahiert. Die vereinigten Lösungen wurden nacheinander mit 100 ecm 0,5 n-Salzsäure, 100 ecm 5°/_oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm Wasser gewaschen. Jede wäßrige Schicht wurde nacheinander mit 50 ecm Äthvlendichlorid-Methyläthylketon (3: 2) gewaschen. Die organischen Lösungsmittelscbichten wurden vereinigt und mit

   ίο 3,6 g Entfärbungskohle bei 35⁰C 10 Minuten behandelt. Die Kohle wurde abfiltriert und mit zwei 75-ccm-Portionen Athylendichlorid—Methyläthylketon (3 :2) gewaschen. Die nahezu farblose Lösung wurde im Vakuum unter gleichzeitigem Zusatz von 370 ecm Wasser konzentriert, bis die Temperatur anstieg, das Gemisch schäumte und die Raummenge etwa 350 ecm betrug. Die Aufschlämmung wurde gekühlt und bei 0 bis +4° C 60 Minuten stehengelassen. Das rohe Prednisolon wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet.

   Das Beispiel erläutert lediglich eine Möglichkeit zur Behandlung der betreffenden Verbindungen im Sinne der Erfindung. Obige Arbeitsweise kann bedeutend vereinfacht werden, wenn man ein Gemisch von wäßriger 0,25 η-Salzsäure und einer organischen Phase (Äthylendichlorid und Methyläthylketon im Verhältnis 3 : 2) etwa 90 Minuten unter Rückfluß behandelt; in dieser Zeit werden die Semicarbazidgruppen vollständig entfernt.

   Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch auf die entsprechenden 21-Ester niederer aliphatischer Carbonsäuren, z. B. 3,20-Discmicarbazon von Prednisolon-21-acetat, Anwendung finden.

   Γ * Γ',·:\ 1 Λ -SI'RCCHE;

   1· Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregnadien-11/3,17a,21 -triol-3,20-dionen und..deren_ 21-Estern mit niederen aliphatischen Carbonsäuren durch Hydrolyse der entsprechenden 3,20-D.isemicarbazone mit Mineralsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man eine vcrdünnte Mineralsäure einer Konzentration von nicht mehr als etwa 0,5 η verwendet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Salzsäure verwendet.