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Verfahren zur Herstellung von Nl-Acyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)
-sulfanilamiden Die Erfindung betrifft die Herstellung von in 5-Stellung substituierten
Nl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamidderivaten von ungewöhnlich therapeutischen
Eigenschaften. Die Herstellung von in 5-Stellung substituierten Thiadiazolsulfanilamiden
ist an sich bekannt, wobei auch schon die nachträgliche Einführung der Acylgruppe
und ebenso die Verwendung von Ausgangsstoffen vorgesehen wurde, welche in p-Stellung
der Benzolsulfonsäurekomponente eine Nitrogruppe tragen, die später reduziert wird.
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Die Erfindung betrifft jedoch die Herstellung einer neuen Gruppe von
Verbindungen innerhalb dieser Klasse, die sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften
auszeichnet, und zwar die Herstellung von N'-Acyl-N1-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamiden
der allgemeinen Formel R CO S H N Z \
2 so, - N
- C C - C,H, 11 11 N -N worin R ein Arylrest
mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe,
Aminoalkyl- oder Aralkylgruppe darstellt.
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Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt, indem man a) NI-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid
bzw. dessen Na-, K- oder Ag-Salz mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise einem
Säureanhydrid, in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen
Base in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen, besonders
bei 0 bis 30°C, umsetzt oder indem man b) N-(Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-nitrobenzolsulfonamid
mit einem Acylierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel in alkalischem Medium,
vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzt und die gebildete Nitroverbindung
anschließend reduziert.
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Vorzugsweise stellt bei den gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen
der obigen Strukturformel R eine Alkylgruppe dar. Praktisch muß die NI-Acylgruppe
der Acylrest einer nicht giftigen Säure sein. Bevorzugt wird die N1-Acetyl-Verbindung
hergestellt.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind wertvoll als
chemotherapeutische Mittel, insbesondere als antibakterielle Mittel, die sowohl
gegen gramnegative und grampositive Organismen aktiv sind. Beispiele solcher Organismen
sind: Micrococcus pyrogenes var aureus, Micrococcus pyrogenes var albus, Streptococcus
pyrogenes, Diplococcus pneumoniae, Eschericia coli, Aerobacter aerogenes, Proteus
vulgaris und Salmonella typhosa. Ferner haben diese Verbindungen besonders günstige
Eigenschaften, die sie in der medizinischen Praxis wertvoll machen.
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N:1-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid wird rasch aus dem
Körper ausgeschieden. Dies zwingt zu wiederholten Gaben der Droge, um einen angemessenen
therapeutischen Effekt hervorzurufen. Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen
nach der Erfindung verlängert Blut- und Urinspiegel aktiven Medikamentes bei oraler
Verabreichung geben.
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Im allgemeinen wird angenommen, daß die »Sulfonamide<< in vivo
durch Acetylierung an dem NO-Atom entgiftet wird. Diese NO-Verbindungen sind biologisch
inaktiv. Dagegen sind die synthetischen NI-Acylderivate, die nach der Erfindung
hergestellt werden, antibakteriell bei Ingestion aktiv und geben ausgedehnt bleibende
therapeutische Blutspiegel von Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid.
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Es liegt auf der Hand, daß eine Drogenform, die verlängerte therapeutische
Blutspiegel ergibt, von großem Vorteil in der medizinischen Praxis ist. Diese unerwartete
Eigenschaft der Verbindungen nach der Erfindung gestattet, die Droge z. B. zweimal
am Tage statt alle 4 oder 6 Stunden zu verabreichen. Der große Vorteil einer solchen
Dosierungsführung ist die Sicherheit von therapeutischem Blutspiegel über 24 Stunden
bei täglich zwei Dosen. Ein anderer wichtiger Vorteil ist die Annehmlichkeit für
den Patienten, da ein gleichmäßig bleibender Blutspiegel an aktivem Medikament eher
vertragen wird
als der durch die übliche mehrfache tägliche Verabreichung
bewirkte -Berg-und-Taleffekt".
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Ferner haben die neuen Verbindungen einen relativ angenehmen Geschmack
im Vergleich zu dem unangenehmen Geschmack des bekannten Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamids.
Daher kann die Droge z. B. als Tabletten oder Suspensionen oral verabreicht werden.
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Wie eingangs erwähnt, können die Verbindungen gemäß der Erfindung
auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt werden. Wenn man das Sulfanilamid mit einem
Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, so kann letztere z. B. aus Pyridin,
Collidin, Tributylamin oder Natriümcarbonat bestehen. Das gleichzeitig angewandte
inerte organische Lösungsmittel für das Sulfanilamid kann z. B. Dimethylformamid,
Wasser, Aceton oder ein Wasser-Aceton-Gemisch sein. Die Base kann in äquimolekularen
Mengen oder im Überschuß vorliegen. In letzterem Falle kann die Base gleichzeitig
auch als Reaktionsmedium dienen. Da die NI-Acylderivate in Lösung dazu neigen, sich
unter dem Einfluß von Wärme in das N4Acylderivat umzulagern, soll die Verwendung
warmer Lösungsmittel während der Herstellung der NI-Acylderivate vermieden werden.
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Wird gemäß der Erfindung das Nitrobenzolsulfonamid mit einem Acylierungsmittel
umgesetzt und die gebildete Nitroverbindung anschließend reduziert, so kann das
Acylierungsmittel ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid sein, gelöst in einem inerten
organischen Lösungsmittel für das Sulfonamid, z. B. Aceton oder Dimethylformamid.
Die Umsetzung kann unter schärferen Bedingungen, z. B. bei höheren Temperaturen
bis 130°C, vorgenommen werden. Dieser weitere Bereich der Reaktionsbedingungen,
nämlich Anwendung höherer Temperatur und der reaktionsfähigeren Säurehalogenide,
ist verständlich, da die Möglichkeit einer Umlagerung zu N4 Acylderivaten hier nicht
gegeben ist. Die Base kann in äquimolekularen Mengen oder im 1Jfiberschuß vorhanden
sein. Im letzteren Falle dient die Base gleichzeitig auch als Reaktionsmedium. Das
anfallende Nl-Acyl-N1-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-nitrobenzolsulfonamid wird
unter milden Reduktionsbedingungen zu dem gewünschten Nl-Acyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid,
z. B. durch katalytische Reduktion unter Benutzung von Adams Katalysator oder von
Palladium auf Holzkohle in einem alkalischen :Medium, z. B. in Äthanol oder Methanol,
bei niedrigem Druck und niedriger Temperatur reduziert. Diese Methode ist besonders
vorteilhaft, wenn das R des einzuführenden Restes R - C O - ein verzweigter Kohlenwasserstoffrest,
wie etwa ein tert. - C411,-Rest, ist.
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An Stelle des Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamids können
auch dessen Natrium-, Kalium- oder Silbersalz in Gegenwart einer Base mit einem
geeigneten Säurehalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel für das Sulfanilamid,
wie Aceton, Acetonitril oder Dimethylacetamid, umgesetzt werden.
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Beispiel 1 Eine Suspension von 113,6g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid
in einem Gemisch von 1 1 Aceton und 1 1 Wasser wird mit 26 cm3 starkem Ammoniakwasser
verrührt, bis vollständige Lösung erreicht ist. Die Lösung wird dann auf 0 bis 10°C
gekühlt, und 51 g L .,sigsäureanhydrid werden rasch tropfenweise zugesetzt. Nach
30 Minuten in der Kälte kristallisiert das gewünschte Produkt aus der Lösung aus.
Es wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und kaltem Äthanol gewaschen, wobei
farblose Kristalle von Nl-Acetyl-N1-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid
erhalten werden. F.220 bis. 221°C nach vorherigem Sintern bei 137 bis 138°C. Gewünschtenfalls
kann das Produkt aus wäßrigem Aceton umkristallisiert werden.
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Beispiel 2 Eine Suspension von 31,6g des Natriumsalzes von Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid
(hergestellt durch Umsetzung des Sulfonamids mit 1 Äquivalent Natriumhydroxydlösung,
Entfernung des Wassers durch Ausfriertrocknung und sofortige Verwendung des Salzes)
in 200 cm3 Aceton mit 12 cm3 Tributylamin wird heftig mit 14,0 g Benzoylchlorid
verrührt, das im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt wird. Man erhält ein
kristallines Produkt, indem man in Wasser gießt und dann den Niederschlag mit Wasser
wäscht, um das beigemischte Natriumchlorid zu entfernen. Das Rohprodukt, Nl-Benzoyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid,
wird durch Umkristallisation aus einem Benzol-Dimethylformamid-Gemisch gereinigt;
F. 205 bis 208°C. Beispiel 3 Eine Suspension von 32 g N-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-nitrobenzolsulfonamid
in 150 cm3 Pyridin wird gequirlt, während 13 g Pivalylchlorid tropfenweise zugesetzt
werden. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in
einen großen Wasserüberschuß gegossen. Das dabei erhaltene rohe N-Trimethylacetyl-N-
(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-nitrobenzolsulfonamid wird dann in 200 cm3 Äthanol
mit 5 °/o Palladium auf Holzkohle suspendiert und bei Zimmertemperatur und 3,52
kg/cm2 hydriert. Die entstehende Lösung wird dann filtriert. Die auf diese Weise
erhaltene feste Substanz wird mit Aceton extrahiert. Nach Konzentrierung der vereinigten
Alkohol-Aceton-Filtrate durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man einen
kristallinen festen Stoff, Nl-Trimethylacetyl-N1- (5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)
-sulfanilamid, vom F. 217 bis 220°C.
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Beispiel 4 Eine Suspension von 14,2g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid
in 50 cm3 Aceton wird mit 6,5 g Propionsäureanhydrid in Dimethylformamid mit 6 cm3
Pyridin bei 0 bis 5'C acyliert. Das kristalline Produkt; Nl-Propionyl-N1-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid,
wird durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Umkristallisieren des
Niederschlages aus wäßrigem Aceton erhalten; F.219 bis 221°C nach vorherigem Sintern
bei 99 bis 101°C. Beispiel 5 Eine Suspension von 26,4g rohem Oleylanhydrid (hergestellt
durch Umsetzung von 29 g Ölsäure mit 15 g Essigsäureanhydrid und Entfernung der
flüchtigen Bestandteile im Vakuum) und 14,2 g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanüamid
wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt; man erhält Nl-Oleyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-suifanilamid,
nach Zerreibung mit Isooctan in der Kälte, als nicht destillierbares Öl.
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Beispiel 6 N 1-Butyryl-N 1-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid
wird aus 14,2g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol 2-yl)-sulfanilamid und 7,9 g Buttersäureanhydrid
gemäß Beispiel 1 in Form farbloser Kristalle erhalten; F. 219 bis 221°C nach vorherigem
Sintern bei 120 bis 122°C.
Beispiel 7 Nl-Phenylacetyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-@sulfanilamid
wird aus 28,4 g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid und 25,4 g Phenylessigsäureanhydrid
wie im Beispiel 1, jedoch unter Benutzung von 4 cm' Pyridin als Base, hergestellt.
Das rohe Produkt wird aus einem Benzol-Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert;
F. 195 bis 199°C.
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Beispiel 8 Eine Lösung von 21,4 g Carbobenzoxyglycylchlorid in trockenem
Äthyläther wird tropfenweise zu einer durchgerührten Suspension von 31,4 g N-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-nitrobenzolsulfonamidin150
cmBtrockenem Äthylacetat mit 9 cm3 Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im
Vakuum konzentriert und gekühlt. Dann wird der anfallende Niederschlag abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Das rohe N-Carbobenzoxyglycyl-N-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-nitrobenzolsulfonamid
wird in 350 cm3 Äthanol suspendiert und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur
in Gegenwart eines Palladiumschwarz-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird
durch Filtration abgetrennt. Konzentrierung des Filtrates und Abkühlung liefert
einen weißen festen Stoff, Nl-Glycyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanüamid,
durch fraktionierte Kristallisation; F. 219 bis 220°C.
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Beispiel 9 Nl-Isobutyryl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid
wird aus 14,2g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid und 7,9 g Isobutyrylanhydrid
wie im Beispiel 1 in Form farbloser Kristalle (aus wäßrigem Aceton) erhalten; F.219
bis 221°C nach anfänglichem Sintern bei 124 bis 125°C.
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Beispiel 10 Nl-Stearoyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilarnid
wird aus 14,2g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid und 27,5g rohem Stearinsäureanhydrid
gemäß Beispiel 5 in Form farbloser Kristalle (aus einem Isooctan-Aceton-Gemisch)
erhalten; F.110 bis 114°C. Beispiel 11 Nl-Caproyl-Nl-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-siüfanilamid
wird aus 28,4g Nl-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid und 21,4g n-Capronsäureanhydrid
wie im Beispiel 1, jedoch unter Benutzung von Tributylamin als Base, in Form farbloser
Kristalle (aus wäßrigem Aceton) erhalten; F. 218 bis 220°C.