DE1060864B - Verfahren zur Herstellung von Indolcarbonsaeuren und deren Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Indolcarbonsäüren und deren Salzen Es wurde gefunden, daß man Indolcarbonsäuren und deren Salze mit guten Ausbeuten dadurch gewinnt, däß man Indol oder solche Substitutionsprodukte des Indöls, die keine an das Ringsystem gebundenen Hydroxylgruppen enthalten und die in 2- und/oder in 3-Stellung ein Wasserstoffatom tragen, bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart von basisch reagierenden Alkaliverbindüngen mit Kohlendioxyd unter Druck zur Reaktion bringt.. Man erhält auf diese Weise je nach den verwendeten Ausgangsstoffen Salze von Indolcarbonsäuren, deren Carboxylgruppen sich in 2- oder in 3-Stellung befinden. Gegebenenfalls kann man diese Salze in an sich bekannter Weise in die freien Säuren überführen.
• Die erfindungsgemäße Reaktion sei am Beispiel des umsubstituierten Indols erläutert. Verwendet man Kaliumcarbonat als basisch reagierende Alkaliverbindung, so verläuft die Reaktion unter Bildung des Kaliumsalzes der Indol-3-carbonsäure (Indol-ß-carbonsäure) nach folgender Gleichung: Verwendet man als Ausgangsmaterial 3substituierte Indole, so tritt die Carboxylgruppe in die 2-Stellung (a-Stellung), geht man dagegen von 2substituierten Indolen aus, so findet die Carboxylierung in 3-Stellung statt, wobei im letzteren Fall in der Regel längere Reaktionszeiten benötigt werden. Auch N-substituierte Indole sind der erfindungsgemäßen Reaktion zugänglich und ergeben in 2- oder in 3-Stellung carboxylierte Derivate.
• Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren werden außer dem Indol selbst z. B. 2-Methylindol, 3-Methylindol (Skatol), 1-Methylindol, 3-Äthylindol, 2-Propylindol, 1-Propylindol, 2-Isobutylindol, 3-n-Amylindol, 2-Phenylindol, 3-Phenylindol, Indolyl-(3)-essigsäure, 1-Methylskatol, 4-Methylindol, 7-Methylindol, 2,5-Dimethylindol, 3,5-Dimethylindol, 4,7-Dimethyhndol, 1-Äthyl-5-methylindol, 2-Phenyl-7-methylindol, 5-Chlor-2-äthylindol, 2,4,7-Trimethylindol, Indol-6-carbonsäure, 4,5-Berizoindol und 6,7-Benzoiridol verwendet.
• Als basisch reagierende Alkaliverbindungen verwendet man vorteilhaft die Alkalicarbonate. Besonders gute Ausbeuten werden bei Verwendung von Kaliumcarbonat erhalten. An Stelle der Carbonate kann man auch die Oxyde, Hydroxyde, Bicarbonate,- Formiate oder Oxalate der Alkalimetalle verwenden. Die : genannten Stoffe sollen möglichst wasserfrei sein, obwohl geringe Anteile an Wasser die Reaktion praktisch nicht stören. Tim die Ausgangsstoffe weitgehend auszunutzen, setzt man mindestens die zur Bildung des carbonsauren Salzes theoretisch benötigte Menge, vorteilhaft jedoch einen Überschuß von 10 bis 100 % und mehr, der betreffenden Alkaliverbindung ein.
• Die Reaktion findet bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen oberhalb 150° C, statt, wobei die obere Grenze lediglich durch die Zersetzungstemperatur der organischen Substanz gegeben ist, welche meist bei etwa 500° C liegt. Die optimale Reaktionstemperatur ist bei den einzelnen Ausgangsstoffen verschieden und liegt meist zwischen 200 und 350°C.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Druck ausgeführt, indem man mindestens die berechnete Menge Kohlendioxyd, vorteilhaft einen Überschuß, in das Reaktionsgefäß gibt. Die Höhe des Druckes während der Reaktion kann in weiten Grenzen schwanken. Das Kohlendioxyd kann durch inerte Gase, z. B. durch Stickstoff, verdünnt sein. Der Druck, bei welchem die Reaktion durchgeführt wird, kann beispielsweise 10 bis 500 at und mehr betragen, wobei vielfach unter sonst gleichen Bedingungen die Ausbeute durch höheren Druck verbessert wird.
• Es hat sich gezeigt; daß die Reaktion .durch Anwesenheit einer Anzahl von Katalysatoren begünstigt wird. Besonders vorteilhaft wirken Metalle, wie Zink, Cadmium, Blei, Quecksilber oder Eisen, sowie deren Verbindungen. Die genannten Metalle können z. B. in Form ihrer Oxyde oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt werden. In den meisten Fällen sind die Ausbeuten auch ohne Zusatz von Katalysatoren zufriedenstellend. Das bei Anwesenheit der genannten Katalysatoren erhaltene Reaktionsprodukt ist jedoch häufig von größerer Reinheit.
• Außer den Katalysatoren kann man dem Reaktionsgemisch auch inerte. Füllstoffe, z. B. Sand, feinverteilten Kohlenstoff, Kieselgur, Bentonit, Metallpulver oder -späne, ferner irierte Salze, z. B. Natriumsulfat oder

  @aliumsulfat, zusetzen. Von dieser Mäjinabme; macht

  aan insbesondere dann Gebrauch, wenn das üeäktiöns=

  ;emisch zum Verbacken neigt. Auch der ZusG5 .oTga-

  dscher Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, wie ?yridin,@

  )ipx@n,` Telrahydrofuran,` @e#i-olg Taluƒ1j kylol@ öder

  lochsiedende Benzine, ist rnäncliinäi zweckiriäßzg. '-

  Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann man

  Cieses z. B. in Wasser lösen und durch Filtration, ge-

  ;eben`enfal)s unter Zusatz - von Akävkohle oder von

  .nderen Entfärbungsmitteln, von unerwünschten Be-

  tandteilenbefreien. Die gebildeten.Carbonsäuren können

  .us der wäßrigen Lösung mit Hilfe. anderer Säuren bzw.

  ;äureanhydride abgeschieden,- werden.. ..:Das Ansäuern

  ;ann z. B. mit Salzsäure, -Schwefels_ägrrr@" Q,@.-anderen

  tarken Säuren erfolgen. In manchen Fällen kann man

  ich auch die Schwerlöslichkeit der -Kaliumsalze in ge-

  ättigter Kaliumcarbönatlösung zunutze machen und die

  Zeaktionsprodukte auf diese Weise isolieren. ------ - -

  Es ist bekannt, Natriumsalze von In.dolcarbon--,äuren-

  Lurch Erhitzen von Indol oder seinen Methylderivaten

  nit Natrium im Kohlendioxydstrom herzustellen. Das

  rfindungsgemäße Verfahren, bei welchem die Verwen-

  lung von metallischem Natrium vermieden wird, ist aus

  fieser bekannten -Arbeitsweise nicht abzuleiten. Es ist

  erner bekannt; aus Oxyindoleri die entsprechenden

  ,-Carbonsäuren nach der Kolbe-Synthese durch Er-

  ätzen in Gegenwart von Alkalihydroxyden. oder--carbo--

  iaten in Gegenwart von Kohlendioxyd herzustellen. Es

  var jedoch überraschend, daß sich nach dem erftndungs-

  emäßen Verfahren Carboxylgruppen'auch in das Indol

  elbst oder in solche Derivate des Indols einführen"

  assen, die keine Hydroxylgruppen enthalten.

  Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich

  ine Reihe von Indolcarbonsäureri in einfacher Weise und

  nit guten Ausbeuten sowie in ausgezeichneter Reinheit

  ewinnen, welche bisher nur schwer zugänglich waren.

  )ie auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können

  B. als Zwischenprodukte für die Herstellung von

  'harmazeutika oder von Pfianzenwuchsmitteln Verwen-=

  Lung finden. - - -

  Beispiel 1

  10,0 g Indol und 100,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat

  verden fein vermahlen und in einen Rollautoklav von

  00 cm3 Inhalt gefüllt. Anschließend werden nach Vor-

  :ühlung des Autoklavs 60 g flüssiges Kohlendioxyd ein-

  -efüllt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden auf

  '40° C erhitzt, wobei sich ein Maximaldruck von 250 at

  instellt.

  Nach dem Abkühlen und Entspannen wird das farblose ;

  Zeaktionsprodükt (115,4 g) in 300 cm3 kaltem Wasser

  elöst. Durch Ausäthern werden 1,2 g I-ndol zurück-

  rhalten. Die wäßrige Lösung wird filtriert und mit Salz-

  äure angesäuert. Die abgeschiedene Indol-3-carbonsäure

  vird abfiltriert und getrocknet. Es werden 11,2 g Indol- .

  @-carbonsäure erhalten. Dies entspricht unter Berück-

  ichtigung des zurückgewonnenen Indols einer Ausbeute -

  ,on 93 °/o der Theorie.

  Beispiel 2

  .-1Q,0 g Indol, 50,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und

  ',,tr-:g Cadrniumfluorid werden fein vermahlen und in

  inenrRollautoklav von 200 cm3 Inhalt gefüllt. An-

  chließend werden 50 at Kohlendioxyd aufgedrückt und

  ler Autoklav 3 Stunden auf 260° C erhitzt.

  Nach dem Abkühlen und Entspännen wird das schwach

  ;elbgefärbte Reaktionsprodukt unter Zugabe von 50 cm3

  Äther in 200 cm3 Wasser suspendiert. Die Aufarbeitung

  [er Ätherschicht ergibt 5,2 g nicht umgesetztes Indöl.

  )ie farblose wäßrige Phase wird zur Entfernung des

  ;@$t-alyfi24Ky@zEÜtrifugiert und mit Salzsäure so weit an-

  gesäuert, daß sie etwa 10/, freie Salzsäure enthält. Die

  abgeschiedene lndol-3-carbonsäure wird abültriert. Die

  Ausbeute -beträgt a5,6 g. Unter Berücksichtigung des

  zürückgeworinen_en Indols entspricht dies 850/, der

  -Theone.

  . Beispiel 3

  Der gleiche Ansatz wie im Ausführungsbeispiel 2 wird

  unter sonst gleichen Bedingungen 8 Stunden auf 260° C

  erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der gleichen Weise

  und ergibt 10,0 g @Indol-3-carbonsäure. Unter Berück-

  sichtigung von 2,2 g zurückgewonnenen Indols entspricht

  dies-einer Ausbeute -von- 93 °fo-der--Theorie.

  -Beispiel-4

  4,0 g Skatol ;und ,20,0 g .wasserfreies - K'aliumcärbonat

  werden fein vermahlen-.und unter einem Kohlendioxyd-

  Anfangsdruck von 50.at 4 Stunden n-auf 260.° C .erhitzt.

  Das sehwach gelbgefärbte Reaktionsprodukt . (23,2 g)

  wird in 1.-00 crm3 Wasser- gelöst. Nach dem Ausäthern des

  nicht umgesetzten Skatols . wird die wäßrige Lösung

  filtriert und- finit -Salzsäure angesäuert. Es =werden 2.,5 g

  Skatol-2-carbonsäure erhalten, die durch Umkristalli-

  Bieren aus siedendem Wasser unter -Zusatz. von Aktiv-

  kohle leicht gereinigt werden kann. -

  -. Beispiel 5 .

  Ein. Gemisch- aus 5,0. g 2-Methylindol, SO g- was§er-

  . freiem Kaliumcarbonat und 1,0 g wasserfreiem Cadmium-,

  chlorid wird unter- einem Kohlendioxyd-Anfangsdruck

  von etwa 50-at 12 Stunden auf 260° C-erhität. Hierbei-

  stellt sich ein Maximaldruck von 300 at ein. Die Auf-

  arbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in -der gleichen .@

  Weise wie im Beispiel 4 beschrieben. Es werden 1,6 g

  2-Methylindol-3-carbonsäure erhalten.

  Beispiel 6 -

  Ein Gemischaus 8,0 g N-Methylindol, 100,0 g wasser-

  freiem Kaliumcarbonat und 60 g flüssigem Kohlendioxyd

  wird 5 Stunden au 240° C erhitzt, wobei sich ein Druck

  von etwa. 300 at einstellt. Das Reaktionsprodukt wird

  in 400 cm3 Wasser gelöst. Nach dem Ausäthern der neu-

  tralen Anteile wird die wäßrige Lösung xnit Salzsäure an-

  gesäuert. Es kristallisieren 1,6 g N-Methylindol-2-carbon-

  säure aus.

Claims (4)

1. PATENT ANSPRI-CHE: 1. Verfahren zur Herstellung :von Indolcarbonsäuren und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Indol öder solche Substitutionsprodukte des Indols, die keine an das Ringsystem gebundenen Hydroxylgrupperi enthalten und die in 2- und/oder= in 3-Stellung ein Wasserstoffatom tragen, bei er-- höhter Temperatur und in - Gegenwart von basisch reagierenden Alkaliverbindungen mit Kohlendioxydunter Druck zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze in an sich bekannter Weise in die freien Säuren überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von katalytisch wirksamen Metallen oder Metallverbindungen durchführt.
3. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 568 550; Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,
4. 4. Auflage, Bd. 22, S. 61, 65 und 67. @- _ _ ,