DE1014992B

DE1014992B - Verfahren zur Herstellung von Dioxydihydropraecalciferol

Info

Publication number: DE1014992B
Application number: DEU3860A
Authority: DE
Inventors: Dr Leon Velluz; Dr Gaston Amiard; Dr Bernard Goffinet
Original assignee: UCLAF FA
Current assignee: UCLAF FA
Priority date: 1955-05-13
Filing date: 1956-04-25
Publication date: 1957-09-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Dioxydihydropraecalciferol In der französischen Patentschrift 999 987 ist das Praecalciferol die Muttersubstanz des Vitamins D2 oder Calciferols beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Dioxydihydropraecalciferols aus Praecalciferol.
Es wurde gefunden, daß diese neue Substanz biologische Eigenschaften besitzt, welche sie zu verschiedenen Anwendungen, z. B. in der Tiermedizin, befähigt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, Praecalciferoldinitrobenzoat, welches in vorerwähnter Patentschrift beschrieben ist und in einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, gelöst ist, bei einer Temperatur zwischen -10 und +10°, vorzugsweise bei etwa 0°, mit einer organischen Persäure zu behandeln, den Überschuß des Oxydationsreagens durch alkalisches Auswaschen zu entfernen, die Lösung zur Trockne einzudampfen und durch Kristallisation zu reinigen. Das so erhaltene Dinitrobenzoat des Epoxyds kann in alkalischem Medium unter Bildung des Praecalciferolmonoepoxyds verseift werden. Das Monoepoxypraecalciferoldinitrobenzoat liefert bei Hydrolyse in saurem Medium das Dioxydihydropraecalciferoldinitrobenzoat, welches isoliert und dann durch alkalische Verseifung nach bekannten Verfahren in Dioxydihydropraecalciferol übergeführt werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiele a) Herstellung von Monoepoxypraecalciferol-3, 5-dinitrobenzoat 10 g Praecalciferoldinitrobenzoat, welches gemäß der französischen Patentschrift 999 987 hergestellt ist, werden in 100 ccm Äther gelöst. Man kühlt auf 0° ab und fügt unter stetiger Aufrechterhaltung dieser Temperatur 6,5 ccm einer 52,8°/oigen Perphthalsäurelösung in Äther zu. Man läßt 24 Stunden bei 0° stehen, wäscht dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ohne Erhitzen im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 60 ccm absolutem Äthanol aufgenommen. Man läßt 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt auf 0° ab, saugt ab und kristallisiert aus 160 ccm absolutem Äthanol um. Man erhält so 1,7 g (17°/0) Epoxypraecalciferoldinitrobenzoat vom F. = 148 bis 149°; (c = 1 (l/o in Chloroform). Das Produkt tritt in Form von farblosen langen Nadeln auf, welche unlöslich in Wasser, wenig löslich in Alkohol und Äther und löslich in Aceton, Benzol und Chloroform sind. Dieses Produkt ist neu.

Analyse: C35 H46 0 , N2 = 607

berechnet .... C 69,2 °/o, H 7,7 °/o, 018,5 °/a, N 4,6 %;

gefunden ..... C 69,3 °/o, H 7,8l)/" 018,8 l)/o, N 4,8 °/o.

b) Herstellung des Monoepoxypraecalciferols Man löst 0,5 g Epoxypraecalciferol-3, 5-dinitrobenzoat, welches, wie vorstehend beschrieben, erhalten wurde, in einer Mischung von 20 ccm Äther und 3 ccm Methanol. Man fügt 1 ccm methanolische 20°/oige Kalilauge zu und läßt 5 Stunden bei 0° stehen. Man wäscht mit Wasser bis zu neutraler Reaktion, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus 80°/oigem Alkohol umkristallisiert und liefert 0,2 g (55 °/o) Monoepoxypraecalciferol vom F. = 109 bis 110°; (c = 1 °/o in Chloroform). Das Produkt tritt in Form von farblosen Plättchen auf, welche unlöslich in Wasser und löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform sind. Diese Verbindung ist neu.

Analyse: C"H"02 = 412,6

berechnet . . . . . . . . . . . . . C 81,5 °/o, H 10,7 %, 0 7,8 °/o;

gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 81,5 °/o, H 10,7 %, 0 7,8

c) Herstellung des Dioxydihydropraecalciferoldinitrobenzoats Man löst 1 g Monoepoxypraecalciferoldinitrobenzoat, welches gemäß Beispiel a) hergestellt wurde, in 120 ccm Aceton oder Dioxan. Man fügt 15 ccm Wasser und dann 3 ccm n-Schwefelsäure zu. Man läßt 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, setzt Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Schicht mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus 80°/oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 0,7 g (70°/a) Dioxydihydropraecalciferoldinitrobenzoat vom F. = 202 bis 203°; (c = 1 °/o in Chloroform). Das Produkt tritt in Form farbloser Nadeln auf, die unlöslich in Wasser und Petroläther, wenig löslich in Äther und kaltem Benzol, löslich in Alkohol, Aceton und heißem Benzol und sehr gut löslich in Chloroform sind. Dieses Produkt ist neu.

Analyse: C"H"08N2 = 625

berechnet .... C 67,3 °/o, H 7,7"/" 0 20,5 °/o, N 4,5 °/o;

gefunden ..... C 67,4°/0, H 7,6 °/o, 0 20,3 °/o, N 4,7 °/o.

d) Herstellung von Dioxydihydropraecalciferol Man löst 0,5 g des vorstehend beschriebenen Dioxydihydropraecaiciferoldinitrobenzoats in einer Mischung von 25 ccm Äther und 5 ccm Methanol. Man gibt 1 ccm methanolische 20°/oige Kalilauge zu, läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wäscht mit Wasser bis zu neutraler Reaktion des Waschwassers, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wird aus 70°/oigem Äthanol kristallisiert. Man erhält so das Dioxydihydropraecalciferol in einer Ausbeute von 80 °/o. F. = 176 bis 178°; (c = 1 % in Chloroform). Das Produkt tritt in Form farbloser Nadeln auf, die unlöslich 'in Wasser, Benzol und Petroläther, sehr wenig löslich in Äther und löslich in Alkohol, Aceton und Chloroform sind. Diese Verbindung ist neu.

Analyse: C"H"03 = 431

berechnet . . . . . . . . . . . . C 78,1 °/o, H 10,7 °/a, 011,2 °/o;

gefunden . . . . . . . . . . . . . C 78,0 0/a, H 10,6 0/a, 0 11,3 %.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Dioxydihydropraecalciferol, dadurch gekennzeichnet, da.ß man Praecalciferoldinitrobenzoat in Lösung in einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und -E-10°, vorzugsweise bei etwa 0°, mit einer organischen Persäure behandelt, den Überschuß der Persäure durch alkalisches Waschen entfernt, die Lösung zur Trockne eindampft, das gebildete Epoxyd durch Kristallisation reinigt, dies letztere in Gegenwart von Wasser mit einem sauren Mittel hydrolysiert, das erhaltene Dioxydihydropraecalciferoldinitrobenzoat isoliert und dann durch Behandlung mit gebräuchlichen Alkalien verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Praecalciferoldinitrobenzoat in Äther gelöst wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Persäure Perphthalsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Monoepoxypraecalciferoldinitrobenzoats mit wäßriger Schwefelsäure ausgeführt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung des Dioxydihydropraecalciferoldinitrobenzoats mit methanolischer Kalis lauge ausgeführt wird.