DE1008738B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazon-(3)-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazon-(3)-VerbindungenInfo
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- DE1008738B DE1008738B DEC10579A DEC0010579A DE1008738B DE 1008738 B DE1008738 B DE 1008738B DE C10579 A DEC10579 A DE C10579A DE C0010579 A DEC0010579 A DE C0010579A DE 1008738 B DE1008738 B DE 1008738B
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 4-Cyan-pyridazon-(3) -Verbindungen der Formel
Verfahren zur Herstellung
neuer Pyridazon- (3) -Verbindungen
neuer Pyridazon- (3) -Verbindungen
R3-/
R,—k-
R,—k-
N —R1
J=O
CN
worin R1, R2 und R3 je für Wasserstoff, einen Phenylocter
niederen Alkylrest stehen. Ein niederer Alkylrest ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Amyl.
Phenylreste sind unsubstituierte oder z. B. durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte
Phenylreste.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von 4-Cyan-pyridazon-(3)-Verbindungen der angegebenen
Formel, worin R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkykest steht und R2 und R3 niedere Alkylreste
bedeuten, wie das 4-Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3), vor allem aber das 4-Cyan-2, 5, 6-trimethylpyridazon-(3)
der Formel
CH,
CH,
N-CH3
J=O
J=O
CN
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen analgetische
Wirkung und sollen als Heilmittel Verwendung finden. ■ In der britischen Patentschrift 631 755 wird das
2-Butyl-6-metihyI-pyridazon-(3) der Formel
.N.
CH3-,
- C4H9
. ■
= O
als stark analgetisch wirksam bezeichnet. Diese Verbindung
und das obenerwähnte 2, 5, 6-Trimethyl-4-cyan-pyridazon-(3)
wurden nun an Mäusen auf ihre analgetische Wirkung geprüft und miteinander verglichen.
Es ergaben sich dabei folgende Resultate:
Analgetische Wirkung
2-Butyl-o-methyl-- f 100 mg/kg .... 0
pyridazon-(3) \ 200 mg/kg .... 0
2, 5, 6-Trimethyl-4-cyan-pyridazon-(3)
25 mg/kg .... deutliche Wirkung
50 mg/kg .... deutliche Wirkung Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 20. Januar, 29. Januar und 25. November 1954
Schweiz vom 20. Januar, 29. Januar und 25. November 1954
Dr. Jean Druey, Riehen,
und Dr. Paul Schmidt, Therwil (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
Es zeigt sicih somit, daß das im britischen Patent 631 755 als analgetisch wirksam beschriebene Produkt
erst in sehr hohen Dosen eine solche Wirkung aufweisen kann. Der pharmakologische Vergleich fällt
somit deutlich zugunsten des gemäß vorliegender Erfindung hergestellten 2,5,6-Trimethyl-4-cyan-pyrid-
-■ azons-(3) aus.
Die genannten 4-Cyan-pyridazon-(3)-Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen,
indem man in Pyridazbn-(3)-Verbindungen; die in 4-Stellung ein Halogenatom, eine freie oder veresterte
• c Carboxylgruppe, die Carbamylgruppe oder die Aminogruppe
tragen, den Substituenten in 4-Steilung in die
Cyangruppe überführt. Die Umwandlung wird in an sich bekannter Weise direkt oder in Stufen vorgenommen.
So wird z. B. die Carbamylgruppe durch Wasserabspaltung direkt, die Carboxylgruppe' durch' Überführung
in die Carbamylgruppe und nachfolgende Wasserabspaltung stufenweise' in die Cyangruppe
übergeführt.
Man kann aber auch so verfahren, daß man entsprechende
/-Oxo-a-cyan-buittersäuiren — d. h. Aldehyd-
oder Keto-cyan-b'üttersäufen —', deren' Oxo-;
gruppe frei oder reaktionsfähig funktionell abgewandelt ist, oder ihnen entsprechende et, ^-ungesättigte
Säuren oder reaktionsfähige funktionelle Säurederivate direkt oder stufenweise mit entsprechenden
Hydrazineri, die an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisen, unter Bildung des
Pyridazon-(3)-Ringes kondensiert und erhaltene 4, 5-Dihydro-pyridazan-(3) -Verbindungen zu Pyridazon-(3)
-Verbindungen oxydiert.
7M 510M04·
Reaktionsfähige funktioneile Carbonylderivate sind z. B. Acetale, Thioacetale, Ketale, Thiofcetaie, Acy late,
Bismutverbindungen oder Oxime. Reaktionsfähige funktionell Säurederivate stellen z. B. Ester, insbesondere
solche mit niederen Alkanolen, oder Halogenide dar.
Eine stufenweise Ausführungsform des Verfahrens besteht z. B. darin, daß man zunächst die genannten
y-Oxo-carbonsäuren mit Hydrazinen zu Hydrazonen
umsetzt und erst in einer zweiten Stufe, z. B. durch Anwendung eines Kondensationsmittels oder höherer
Temperatur, den Ringschluß vollzieht.
Die Oxydation von 4, 5-Dihydro-pyridazon-(3)-Verbindungen zu Pyridazon-(3.)-Verbindungen wird z. B.
durch Behandlung mit Brom als Oxydationsmittel vollzogen.
In gebildeten Pyridazonen kann auf irgendeiner Verfahrens« tufe ein Wasserstoffatom am Ringstickstoff
durch einen organischen Rest, insbesondere ein Alkyl, ersetzt werden, vorzugsweise durch Umsetzung
mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden. Enthalten die
neuen Verbindungen basische oder saure Gruppen, so können von ihnen in üblicher Weise Salze mit Säuren
oder Basen hergestellt werden.
Die Reaktionen werden in Ab-, vorzugsweise aber in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln bei gewöhnlicher
oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt. Kondensationsmittel
sind z. B. insbesondere basische, wie Hydroxyde, Alkoholate, Hydride, Amide oder Kohlenwasserstoffverbindungen
der Alkali- oder Erdalkalimetalle, beispielsweise des Natriums oder Kaliums, oder starke organische Basen, wie tertiäre Amine oder
quaternäre Ammoniumhydroxyde, z. B. Triärhylamin oder Trimethylbenzyl-ammoniumhydroxyd.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach
an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Pyridazon-(3)-Verbindungen, die in 4-Stellung eine
freie oder veresterte Carboxylgruppe tragen, lassen sich nach dem Verfahren des Patents 951 994 gewinnen.
Vorzugsweise geht man von solchen Ausgangsstoffen aus, daß die eingangs als besonders
wertvoll geschilderten Endstoffe erhalten werden. Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls auch in Form
ihrer Salze verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil
besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
wird so in weißen Kristallen vom F. = 274 bis 275° erhalten. "
In verfahrensmäßiger Weise lassen sich z. B. auch folgende Verbindungen gewinnen:
4-Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) vom F. =211
bis 212°,
4-Cyan-5, 6-cyclolhexano-pyridazon-(3) vom
4-Cyan-5, 6-cyclolhexano-pyridazon-(3) vom
F. = 240· bis 241°,
4-Cyan-5, 6-(9', lO'-phenanthreno)-pyridazon-(3)
4-Cyan-5, 6-(9', lO'-phenanthreno)-pyridazon-(3)
vom F. = 290° (unter Zersetzung), 4-Cyan-pyridazon-(3) vom F. = 184 bis 185°,
4-Cyan-5-phenyl-6-methyl-pyridazon-(3) vom
F. = 199 bis 200°,
4-Cyan-5-methyl-pyridazön-(3) "vom F. = 226
4-Cyan-5-methyl-pyridazön-(3) "vom F. = 226
bis 227°,
4-Cyan-6-metihyl-pyridazon-(3) vom F. = 166 bis 167°.
4-Cyan-6-metihyl-pyridazon-(3) vom F. = 166 bis 167°.
18 Gewichtsteile 4-Carbamyl-2,5,6-trimethyl-pyridazon-(3)
werden mit 100 Gewichtsteilen Phosphorpentoxyd gut vermischt und während 1 Stunde auf
100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf unter guter Kühlung auf 400 Gewichtsteile Eis gegossen,
die saure Lösung mit Chloroform ausgezogen und der nach Abdampfen des Chloroforms erhaltene
Rückstand aus siedendem Wasser umkristallisiert. 4-Cyan-2, 5, 6-trimethyl-pyridazon-(3) der Formel
10 Gewichtsteile ß, y-Diphenyl-a-cyan-y-oxo-crotonsäureäthylester
werden in 150 Volum teilen Benzol mit 2 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat versetzt und während
5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man läßt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen kristallinen
Niederschlag ab. Letzterer wird aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert. 4-Cyan-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3)
der Formel
wird so in weißen Kristallen vom F. = 114 bis 115° erhalten.
15 Gewichtsteile des gemäß Beispiel 1 hergestellten und dort beschriebenen 4-Cyan-5,6-dimethyl-pyridazons-(3)
werden in 50 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 13 Gewichtsteilen
Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch
Umkristallisation aus Petroläther erhält man in weißen Kristallen vom F. = 114 bis 115° 4-Cyan-2,
5, 6-trimethyl-pyridazon-(3) der Formel
H3C-/ XN-
CH,
NH
= 0
8,8 Gewichtsteile des gemäß Beispiel 1 hergestellten und dort beschriebenen 4-Cyan-5,6-diphenyl-pyridazons-(3),
gelöst in einer Mischung von 32,2 Volumteilen 1 η-Kalilauge und 100 Volumteilen Wasser,
werden unter Rühren warm und tropfenweise mit 5 Volumteilen Dimethylsulfat versetzt. Es tritt alsbald
eine starke, gelbe Fällung ein. Das so erhaltene
2-Methyl-5, 6 - diphenyl -4~cy an-pyridazon- (3)
Formel
Formel
N —CH,
H3C
der
wird auf einer Nutsche isoliert und aus 500 Volumteilen Alkohol umkristallisiert. Es zeigt einen
Schmelzpunkt von 211 bis 212°.
12 Gewichtsteile des gemäß Beispiel 1 hergestellten und dort beschriebenen 4-Cyan-pyridazons- (3) werden
in 50 Volumteilen 2 η-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 13 Gewichtsteilen. Dimethylsulfat
versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch Umkristallisation
aus Ligroin erhält man in weißen Kristallen
vom F. = 130 bis 131° 2-Methyl-4-cyan-pyridazon-(3) der Formel
N-CH,
pyridazone-(3) werden in 22 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit
Gewichtsteilen Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht
wird. Durch Umkristallisation aus wenig siedendem Äthylalkohol erhält man in weißen Kristallen vom
F. = 187 bis 188° 2,6-Dimethyl-4-cyan-5-phenylpyridazon-(3)
der Formel
H.C—Τ N — CH,
15 Gewichtsteile des gemäß Beispiel 1 hergestellten und dort beschriebenen 4-Cyan-5,6-dimethyl-pyridazons-(3)
werden in 50 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 15 Gewichtsteilen Diäthylsulfat versetzt. Man läßt 1 Stunde bei
Zimmertemperatur stehen und gibt dann 15 Volumteile 2 n-Natronlauge dazu. Nach 4 Stunden wird die
Reaktionslösung mit 300 Volumteilen Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand destilliert.
Bei 0,1 mm/140 bis 142° geht 2-Äthyl-4-cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3)
der Formel
45
über und kristallisiert in der Vorlage. Es wird aus Petroläther umkristallisiert und so in weißen Kristallen
vom F. = 66 bis 67° erhalten.
9 Gewichtsteile des gemäß Beispiel 1 hergestellten und dort beschriebenen 4-Cyan-5-phenyl-6-methyl-
CN
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazon-(3)-Verbindungen der FormelN-R1R,worin R1, R2 und R3 je für Wasserstoff, einen Phenyl- oder niederen Alkykest stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man in entsprechenden Pyridazon-(3)-Verbindungen, die in 4-Stellung ein Halogenatom, eine freie odetr veresterte Carboxylgruppe, die Carbamyl- oder dlie Aminogruppe tragen, den Subs ti tuen ten, in 4-Stellung in die Cyangruppe überführt oder daß man entsprechende y-Oxo-a-cyan-buttersäuren, deren Oxogruppe frei oder reaktionsfähig funktionell abgewandelt ist, oder ihnen entsprechende α, /7-ungesättigte Säuren oder reaktionsfähige funktioneile Säurederivate davon direkt oder stufenweise mit entsprechenden Hydrazinen, die an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisen, unter Bildung des Pyridazon-(3)-Ringes kondensiert, erhaltene 4, 5-Dihydro-pyridazon-(3)-Verbindungen zu Pyridazon-(3)-Verbindungen oxydiert und, wenn erwünscht, auf irgendeiner Verfahrensstufe in erhaltenen Pyridazon-(3)-Verbindungen ein Wasserstoffatom am Ringstickstoffatom durch einen organischen Rest ersetzt.In Betracht gezogene Drückschriften:
Britische Patentschriften Nr. 656 228, 631 755.ι 709 510/40+ 5.57
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1008738X | 1954-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1008738B true DE1008738B (de) | 1957-05-23 |
Family
ID=4552383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC10579A Pending DE1008738B (de) | 1954-01-20 | 1955-01-14 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazon-(3)-Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1008738B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470283B1 (de) * | 1963-07-01 | 1970-08-20 | Sumitomo Chemical Co | 1-Methyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB631755A (en) * | 1947-04-11 | 1949-11-09 | Walter Norman Haworth | Alkyl and di-alkylaminoalkyl and analogous pyridazones |
| GB656228A (en) * | 1948-12-30 | 1951-08-15 | Walter Norman Haworth | The manufacture of analgesics from pyridazone and pyridazine derivatives |
-
1955
- 1955-01-14 DE DEC10579A patent/DE1008738B/de active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB631755A (en) * | 1947-04-11 | 1949-11-09 | Walter Norman Haworth | Alkyl and di-alkylaminoalkyl and analogous pyridazones |
| GB656228A (en) * | 1948-12-30 | 1951-08-15 | Walter Norman Haworth | The manufacture of analgesics from pyridazone and pyridazine derivatives |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470283B1 (de) * | 1963-07-01 | 1970-08-20 | Sumitomo Chemical Co | 1-Methyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate |
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