-
Verfahren zur Herstellung von Cortison' und dessen Estern Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cortison und dessen Estern.
-
Seit den Arbeiten von Gallagher (vgl. Journ. Amen Chem. Soc., Bd.
74, 1952, S. 483) ist das 21-Brompregnan-3 a, 17a-diol-11, 20-dion (Verbindung 1,
deren Formel in Fig. 1 der Zeichnung wiedergegeben ist) ein leicht zugänglicher
Körper geworden. Das allgemein angewendete Verfahren, um von diesem Produkt zum
Cortison (Verbindung II, Fig. 2) oder dessen Estern zu gelangen, besteht darin,
das Brom in 21-Stellung durch eine Acyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, die man
dann acylieren kann, zu ersetzen, die Alkoholgruppe in 3-Stellung zu einer Ketogruppe
zu oxydieren und dieses Keton in a-Stellung, d. h. in diesem Fall in 4-Stellung,
zu bromieren. Man gelangt so zu der Verbindung III (Fig.3). Durch Bromwasserstoffabspaltung
nach dem Verfahren von Kendall und Mattox (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72,
1950, S. 2290) führt man schließlich die Doppelbindung in die 4 (5)-Stellung ein,
die für das Cortison charakteristisch ist.
-
Das Bromketon III ist immer durch Nebenprodukte verunreinigt, die
man sorgfältig entfernen muß, um zum reinen Cortisonacetat zu gelangen.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Herstellungsverfahren
von Cortison und dessen Estern, aus der Verbindung I, wobei die durch diese mühevolle
Reinigung hervorgerufenen Schwierigkeiten ausgeschaltet werden.
-
Das Verfahren besteht im wesentlichen darin, das 21-Brompregnan-3
a, 17a-diol-11, 20-dion zu oxydieren und zu bromieren, wobei man das 4, 21-Dibrom-pregnan-17a-ol-3,
11, 20-trion erhält, das so erhaltene Trion mit einem Derivat des Hydrazins umzusetzen,
wobei gleichzeitig das Auftreten einer Doppelbindung in 4-Stellung durch Bromwasserstoffabspaltung
und die Bildung eines 3-Hydrazons hervorgerufen wird, das so erhaltene Hydrazon
unter Bildung des 21-Brom-4-pregnen-17a-ol-3, 11, 20-trions zu spalten und die letztgenannte
Verbindung zu Cortison zu verseifen oder in einen Ester des Cortisons überzuführen.
-
Aus dem Vergleich der Gesamtausbeute an Cortisonacetat, die gemäß
dem erfindungsgemäßen Verfahren einerseits und gemäß dem von Kritchevsky, Carmaise
und Gallagher (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 483 bis 486) beschriebenen
andererseits erzielt wird, ergibt sich, daß die von den amerikanischen Autoren erhaltene
Gesamtausbeute an reinem Cortisonacetat etwa 20 °/o beträgt, bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren dagegen bei 35 °/o liegt, d. h., es ist eine Ausbeutesteigerung um 75
% erreicht worden.
-
Ein weiterer technischer Fortschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht darin, daß man bei Verwendung des 21-Bromderivats als Ausgangsmaterial in
der letzten Stufe einfach das Bromatom in 21-Stellung gegen eine Hydroxylgruppe
austauschen kann, um zum freien Cortison zu gelangen. Nach den in der genannten
Literaturstelle beschriebenen Verfahren erhält man am Ende der Reaktion einen Cortisonester,
dessen Verseifung schwierig ist, was aus der französischen Patentschrift
1076 931 hervorgeht: Hiernach beträgt die Ausbeute bei der Verseifung von
Cortisonacetat zu Cortison nicht über 75 °/a. Da weder die Bromierung noch die Oxydation
bei Vorhandensein einer freien Hydroxylgruppe durchführbar ist, mußte nach dem einzigen
bisher, bekannten Verfahren zur Herstellung des freien Cortisons der Umweg über
das Acetat eingeschlagen werden. Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung bietet
demnach außerdem den Vorteil, daß bei der Herstellung von freiem Cortison eine Verfahrensstufe
entfällt.
-
Das Ergebnis des Verfahrens der vorliegenden Anmeldung ist insofern
überraschend, als sich, wie Hershberg (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S.
3849) festgestellt hat, bei der Bromierung eines Pregnan-21-olacetats neben dem
4-Bromderivat auch das 21-Brom= pregnan-21-ol-acetat bildet. Man mußte daher erwarten,
daß ein 21-Bromderivat bei der Behandlung mit einem Bromierungsmittel ein 21-Dibrom-Derivat
ergeben würde. Dies tritt jedoch auf Grund der Selektivität des erfindungsgemäßen
Verfahrens nicht ein, und die Bildung des 4, 21-Dibrompregnan-17a-ol-3, 11, 20-trions
erfolgt mit erhöhter Ausbeute und ohne die Schwierigkeiten einer Reinigung.
-
Das Verfahren wird durch das in Fig. 4 der Zeichnung wiedergegebene
Schema erläutert. Die verschiedenen bei der Reaktion auftretenden Verbindungen wurden
mit
römischen Ziffern bezeichnet. Wenn eine der Verbindungen bereits
in den anderen Figuren erwähnt wurde, ist sie in Fig. 4 mit derselben römischen
Ziffer bezeichnet (dies ist bei den Verbindungen I und II der Fall). , Die erste
Stufe des Verfahrens, die in, der Oxydation und Bromierung der Verbindung
I zur Verbindung IV besteht, wird beispielsweise gemäß der Umsetzung durchgeführt,
die in der Patentanmeldung L 15685 IVb/20 beschrieben ist. Diese Reaktion besteht
darin, ein Ketosteroid der Einwirkung eines N-Bromimids, N-Bromamids oder N-Bromhydantoins
und vorzugsweise des N-Bromsuccinimids, in Gegenwart eines oxydierbaren Alkohols,
wie Isopropanol oder Benzylalkohol, zu unterwerfen, wobei im wesentlichen 2 Mol
N-Bromsuccinimid oder eine analoge Verbindung und 1 Mol oxydierbarer Alkohol je-
Bromatom, das in dem Steroidmolekül fixiert werden soll, verwendet werden. Nach
einer Variation, die in dem vorliegenden Verfahren angewandt wird, kann das Steroidmolekül
selbst zur Lieferung des oxydierbaren Alkohols beitragen, wobei das Steroid in Form
des Oxysteroids angewandt wird, das im Verlauf der Reaktion in das entsprechende
bromierte Ketosteroid umgewandelt wird.
-
Bei dem vorliegenden Verfahren ist es also möglich, die 3ständige
Oxygruppe zur 3ständigen Ketogruppe durch jedes klassische Verfahren zu oxydieren
und dann die4-Stellung durch dievorstehendgenannteBromierungsreaktion in Gegenwart
eines oxydierbaren Alkohols zu bromieren (Schema I @ VII ->- IV).
-
Man kann auch direkt von der Verbindung I zur Verbindung IV mit guten
Ausbeuten gelangen, indem die Oxydation und die Bromierung gleichzeitig durchgeführt
werden, wobei der zur Bromierung notwendige oxydierbare Alkohol durch das Molekül
der Verbindung I selbst geliefert wird, obwohl man gegebenenfalls einen Teil des
Alkohols aus einer äußeren Quelle zuführen kann.
-
Das Dibromketon IV wird so leicht und in hinreichender Reinheit erhalten.
-
Bei der zweiten Stufe des Verfahrens wird die Verbindung IV mit einem
Derivat des Hydrazins, wie 2, 4-Dinitrophenylhydrazin oder vorzugsweise Sernicarbazid,
zur Reaktion gebracht. Wenn man z. B. Semicarbazid mit diesem Keton IV umsetzt,
so bildet sich das 3-Semicarbazon (V), wobei gleichzeitig Bromwasserstoffabspaltung
in 4 (5)-Stellung stattfindet, ohne daß das Brom in 21-Stellung entfernt wird. Unter
den gewählten Bedingungen findet eine Bildung von 3,20-Disemicarbazon nicht statt.
Das Semicarbazon kann hergestellt werden entweder durch Einwirkung von freiem Semicarbazid
auf das Dibromketon IV in alkoholischem Medium oder durch die klassische Methode
mit Semicarbazidchlorhydrat, dem Natriumacetat zugesetzt wurde, in alkoholischem
Medium oder auch in essigsaurem Medium mit $emicarbazidchlorhydrat in Gegenwart
von Natriumacetat. Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es angezeigt, in einem inerten
Gas und bei nicht zu hoher Temperatur zu arbeiten.
-
Die Spaltung des so erhaltenen 3-Semicarbazons (Verbindung V) wird
vorzugsweise durch Brenztraubensäure oder p-Oxybenzaldehyd bewirkt, d. h. durch
Austausch der Funktionen, wobei bei der sauren Hydrolyse weniger gute Ausbeuten
an dem 21-Bromketon VI entstehen. Es genügt dann, anschließend das Brom in 21-Stellung
zu verseifen, um zum Cortison zu gelangen. Das 21-Bromketon VI kann mit methanolischer
Natron-oder Kalilauge zu Cortison verseift werden, wobei vorzugsweise zwischen 20
und 30° gearbeitet wird.
-
Wenn man, statt das Brom zu verseifen, das in 21-Stellung bromierte
Produkt mit Natrium-, Kalium- oder Silbersalzen organischer Säuren umsetzt, gelangt
man zu den Estern des Cortisons. Nach einer Variation kann man, um beispielsweise
das Cortisonacetat zu erhalten, zunächst Natriumjodid mit der Verbindung VI umsetzen,
wodurch das Brom durch Jod ersetzt wird. Mit Kaliumacetat erhält man dann das gewünschte
Cortisonacetat unter Bildung von Kaliumjodid.
-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Schmelzpunkte sind die augenblicklichen Schmelzpunkte auf dem Block Maquenne
(vgl. K e m p f -Kutter, Schmelzpunktstabellen zur organischen Molekularanalyse,
Friedr. Vietweg & Sohn, Braunschweig, 1928,
S.28, Z.24).
-
Beispiel Herstellungvon4, 21-Dibrompregnan-17a-ol-3,11, 20-trion (Verbindung
IV) In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem aufsteigenden Kühler, einem Rührer
und einem Thermometer versehen ist, führt man ein: 21-Brompregnan-3a, 17a-diol-11,
20-dion (Verbindung I) ; F. = 215° 100 g tertiäres Butanol.................. 700
ccm Wasser ........................... 70 ccm Man setzt den Rührer in Gang und erhitzt
auf dem Wasserbad. Wenn die Innentemperatur 65° erreicht, entfernt man das Wasserbad
und führt in die gebildete homogene Lösung auf einmal 88 g N-Bromsuccinimid ein.
Die Oxydation vollzieht sich rasch; das Bromsuccinimid löst sich auf, und die Lösung
färbt sich durch das freigesetzte Brom rot. Die Reaktion ist stark exotherm; man
muß mit einem Eisbad kühlen, um die Temperatur auf 65 bis 70° zu halten. Nach einigen
Minuten kristallisiert ein Teil des nicht bromierten Triketons, um sich dann nach
Maßgabe der Bromierung wieder zu lösen. Die Temperatur wird weiter bei 65 bis 70°
gehalten, und die Lösung entfärbt sich allmählich. Nach 35 Minuten ist die Auflösung
vollständig und die Flüssigkeit hellgelb geworden.
-
Dann gibt man zu dieser Lösung innerhalb von 10 Minuten unter Aufrechterhaltung
derselben Temperatur 1150 ccm Wasser, das vorher auf 65 bis 70° erwärmt wurde. Hierdurch
wird die Kristallisation des gewünschten bromierten Derivats bewirkt. Man läßt abkühlen;
wenn die Temperatur 60° beträgt, saugt man ab, wäscht mit Wasser derselben Temperatur
und trocknet. Man erhält 76,5 g eines farblosen Produktes. Ausbeute = 65 0/0. F.
= 204°; a]D = + 100° :E 1° (c = 10/0 in Aceton). Analyse: C21H"04Br2; berechnet:
Br31,70/0; gefunden: Br.30,80/0. Dieses Produkt ist für die weiteren Umsetzungen
genügend rein. Da es sich jedoch hierbei um ein neues Produkt der vorliegenden Erfindung
handelt, wurde es gereinigt, um seine weiteren physikalischen Eigenschaften zu bestimmen.
Um es vollständig zu reinigen, teigt man es 30 Minuten in 2 Volumteilen Aceton unter
Rückfluß an und kühlt dann auf -10°. Man saugt ab, suspendiert dann in 10 Volumteilen
Wasser bei 90 bis 100° unter Rühren, um das Kristallaceton zu entfernen.
-
Nach dem Trocknen zeigt das in einer Ausbeute von 80 0/0 erhaltene
gereinigte Produkt einen Schmelzpunkt von 210 bis 212°, der durch Umkristallisieren
unverändert bleibt. Drehungsvermögen: MD = -f- 105° ± 1° (c = 10/0 in Aceton).
-
Analyse: C21H"O,Br2; berechnet : C 50,010/0, H 5,60 °; 0, Br 31,7
0/0; gefunden: C 50,000/0, H 5,80°/o, Br 31,10/0.
3-Semicarbazon
des 21-Brom-4-pregnen-17a-ol-3, 11, 20-trions (Verbindung V) Man gibt zu 40 ccm
reiner Essigsäure, die 1 % Wasser enthält, 1,1 g Semicarbazidchlorhydrat
und 0,8 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet Stickstoff durch und erwärmt auf
45 bis 50'. Man erhält so eine essigsaure Semicarbazidlösung und Natriumchlorid,
das ungelöst bleibt. Man gibt 2g 4,21-Dibrompregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion vom F.
= 210' bei 45' zu und beläßt 15 Minuten bei dieser Temperatur. Dann gibt man 10
ccm Wasser zu. Es erfolgt vollständige Auflösung und anschließend Kristallisation.
Man läßt auf + 20' abkühlen und bei dieser Temperatur 1 Stunde stehen. Dann gibt
man 30 ccm Wasser zu und saugt das kristallisierte Produkt ab, das man dann mehrmals
mit Wasser anteigt. Nach dem Trocknen bei 50' erhält man 1,72 g lösungsmittelhaltiges
Semicarbazon. Ausbeute 80°/o...Br.=,14,7a;@, (der theoretische Bromgehalt für das
mit 1 Mol Essigsäure kristallisierte Semicarbazon beträgt 14,80/,). Das Produkt
zersetzt sich ab 210' und schmilzt oberhalb 370'.
-
Um es zur Analyse zu reinigen, löst man es in 170 Volumteilen Äthanol
in der Siedehitze. Durch Abkühlen kristallisiert das Semicarbazon mit 1 Mol Äthanol
in farblosen Nadeln. Ausbeute 610/,.
-
Analyse: C,H3,04N,Br + CZH5OH = C24H"0sN,Br; berechnet: C 54,75 °/o,
H 6,89 °/a, 0 15,20 °/o, N 7,98 °/a, Br 15,18 °/o; gefunden: C 54,60 °/o, H 6,90
°/a, 0 15,40 °/o, N 8,00 °/o, Br 14,80 °/o.
-
Herstellung des 21-Brom-4-pregnen-17a-ol-3, 11, 20-trions (Verbindung
VI) Eine Suspension aus 2 g des rohen wie vorstehend erhaltenen 3-Semicarbazons
des 21-Brom-4-pregnen-17aol-3, 11, 20-trions in 20 ccm reiner Essigsäure, die 1
°/o Wasser enthält, wird unter Einleiten von Stickstoff auf 60' gebracht. Man gibt
2 ccm reine Brenztraubensäure, die 50 °,l', Wasser enthält, zu. Die Temperatur wird
innerhalb von 15 Minuten auf 90' gebracht, und es erfolgt dann vollständige Auflösung.
Man hält die Temperatur 1 Stunde auf 90 bis 95'; während dieser Zeit erfolgt fortschreitende
Kristallisation. Man kühlt auf + 15' ab. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt,
mit etwas Essigsäure und dann mit Wasser gespült. Nach dem Trocknen bei 50' erhält
man 1,3 g Produkt. Ausbeute: 83,51 ,/o; F. = 297' (Block).
-
Zur Reinigung für die Analyse löst man dieses Produkt unter Erhitzen
am Rückflußkühler in 40 Volumteilen siedender Essigsäure und läßt kristallisieren.
F. = 297 bis 300' (Block). Dieses Produkt ist neu.
-
Analyse: C"H2104Br; berechnet: C 59,570/" H 6,43"/" Br 18,88"/,;
gefunden: C 59,600/" H 6,500/" Br 19,40"/,. Cortisonacetat (Verbindung
II bis, in der R = CH, ist) Man gibt in einen 100-ccm-Dreihalskolben, der
mit einem Kühler und einem Rührer versehen ist, 1,45 g Natriumjodid mit 5,8 °/o
Wasser und 30 ccm Aceton mit 0,3 °/o Wasser. Zu der leicht trüben Lösung gibt man
bei gewöhnlicher Temperatur 3 g der vorstehend erhaltenen Verbindung VI. Man rührt
15 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur, dann fügt man 3,6 g wasserfreies Kaliumacetat
und 0,7 ccm destilliertes Wasser zu. Die Mischung wird zum Sieden unter Rückfluß
gebracht und hierbei 1 Stunde belassen. Das suspendierte Produkt löst sich allmählich,
und am Boden des Gefäßes scheidet sich eine wäßrige Schicht ab. Der Inhalt des Kolbens
wird in 300 ccm Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum über Ätzkali getrocknet. Man erhält so 2,55 g Cortisonacetat
(Ausbeute = 89,5°/0) vom F. = 241°; [a]D = -[- 170° (c = 0,5 °/o in Aceton).
-
Dieses Rohprodukt wird in 40 Volumteilen Aceton unter Rückfluß gelöst.
Die warme Lösung wird filtriert und auf 3 bis 4 Volumteile konzentriert und dann
über Nacht bei - 5' stehengelassen. Man saugt ab und trocknet im Vakuum. Ausbeute
bei der Reinigung: 92°/o. Die Ausbeute in bezug auf das bromierte Keton VI beträgt
82 °/o; F. = 243' (keine Schmelzpunkterniedrigung mit einer authentischen Probe
von Cortisonacetat) ; [a]D = ',- 178' (c = 0,5 °/o in Aceton).
-
Cortison (Verbindung II) Wenn man zu dem in Alkohol gelösten Bromketon
VI unter .:;Stickstoff bei 25' die theoretische Menge _pil.n_ methanolische Kalilauge
innerhalb 1 Stunde zusetzt, so erhält man eine Lösung, die nach der Destillation
im Vakuum Cortison liefert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol - Chloroform
(1 : 1) gibt dieses keine Schmelzpunktdepression mit authentischem Cortison; F.
= 236 bis 237'.
-
Man kann jedoch auch folgendermaßen arbeiten: 21-Brompregnan-3a, 17a-diol-11,
20-dion wird in bekannter Weise zu 21-Brompregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion (VII) oxydiert.
Hierauf erfolgt die Bromierung des 21-Brompregnan-17a-ol-3, 11, 20-trions. Man führt
in einen 50-ccm-Dreihalskolben ein: 21-Brompregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion, F. =
245', [a]D _ + 85,8' ± 1' (c = 10/, in Chloroform) 2 g tertiäres Butanol
. ....... ...... 20 ccm Wasser . . . . . . .. . . . . . . . . .. . .. . . 0,3 ccm
Benzylalkohol . . .. . . . . . . . .. . . . . 0,56 ccm (1,1 Mol) Man erwärmt auf
60' und fügt zu der erhaltenen Suspension unter Rühren 1,84 g (2,2 Mol) N-Bromsuccinimid
zu. Die Temperatur wird auf 60' gehalten. Die Mischung färbt sich rot und beginnt
sich dann fortschreitend zu entfärben. Nach i/Zstündigem Erhitzen ist alles gelöst
und die Färbung verschwunden. Man gießt dann in 100 ccm einer Eis-Wasser-Mischung,
die 4 ccm handelsübliche Natriumbisulfitlösung enthält. Das farblose kristallisierte
Produkt wird abgesaugt, mit Wasser und dann viermal mit je 5 ccm Äther gewaschen.
Man trocknet bei 40'. Man erhält 1,75 g eines Produktes (Ausbeute = 75 °; o der
Theorie) vom F. = 188', [a]D = + 94,1' (c = 1 °/o in Aceton); Br = 28,2°/o. Das
Rohprodukt wird in 3 Volumteilen 75°/oiger Essigsäure 5 Minuten zum Sieden unter
Rückfluß gebracht. Man läßt mehrere Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen,
filtriert, saugt ab und trocknet bei 40'. Die Ausbeute bei der Reinigung beträgt
870/,. Das Produkt schmilzt dann bei 197'; [a]D = + 97' ::L 1' (c =
10/, in Aceton). Die bei diesem Beispiel erhaltene Ausbeute beträgt schließlich
67 "/o.
-
Zur Analyse wird das Produkt nochmals aus 2 Volumteilen Aceton umkristallisiert.
Es schmilzt dann bei 210'; MD = + 105' ± 1' (c = 10/, in Aceton).
-
Analyse: C"H"04Br2; berechnet: C 50,010/0, H 5,60/0, Br 31,71/a; gefunden:
C 50,00°/0,H 5,8°/a, Br 31,1°/o.