CZ90797A3 - Use of bradykinin antagonists for preparing medicaments for treating chronic fibrogenetic diseases of livers and acute diseases of livers - Google Patents
Use of bradykinin antagonists for preparing medicaments for treating chronic fibrogenetic diseases of livers and acute diseases of livers Download PDFInfo
- Publication number
- CZ90797A3 CZ90797A3 CZ97907A CZ90797A CZ90797A3 CZ 90797 A3 CZ90797 A3 CZ 90797A3 CZ 97907 A CZ97907 A CZ 97907A CZ 90797 A CZ90797 A CZ 90797A CZ 90797 A3 CZ90797 A3 CZ 90797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- arg
- group
- carbon atoms
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001842 fibrogenetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 title 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 63
- -1 amidino-substituted Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 claims description 12
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108010050297 hydroxyprolyl-glycine Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical group Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 7
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100370100 Mus musculus Tor3a gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000035753 saluresis Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004646 arylidenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Použití antagonistů bradyk :ení chronických fibrogenetických onemocnění jater a akutních onemocnění jater
Qblast-techniky
Vynález se týká použití antagonistů bradykininu pro výrobu léčiv k léčeni chronických fibrogenetických onemocnění jater, například jaterní cirhózy a jaterní fibrózy, také akutních onemocněni jater a k prevenci komplikací.
52§ayadní_stav_techniky
Bradykinin a příbuzné peptidy jsou tělu vlastní vasoaktivní látky, které jsou schopné vyvolávat záněty a bolesti. Použití antagonistů. bradykininu jako prostředků k potlačování stavů, které jsou bradykininem zprostředkovávány, vyvolávány nebo podporovány, je známe /EP-3 0 570 453/.
tata_yynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že antagonisté bradykininu jsou vhodné prostředky k léčení chronických fibrogenetických onemocněni jater /jaterní cirhózy a jaterní fibrózy/ a akutních onemocnění jater a k prevenci komplikací; zároveň též i k profylaxi, popřípadě k léčení portální hypertenze, projevů dekompenzace, jako je ascites, tvorba edémů, hepatorenální syndrom, hypertenzní gaetropatie a kolopatie, splenomegalie i komplikace s krvácením v gastrointestinálním traktu /následek portální hypertenze/ a jako je kolaterální krevní oběh, hyperemie a kardiopatie, vyvolané chronicky hyperdynamickou situací:*krevního oběhu a důsledky těchto stavů.
Vhodnými sloučeninami jsou takoví antagonisté bradykininu, kteří v modelu jaterní fibrózy, vyvolané u krys chloridem uhličitým /CCl^/j vykazují natriuretický účinek.
Obzvláště vhodní antagonisté bradykininu jsou, kromě jiných, peptidy obecného vzorce I
Z-P-A— B-C-E-F-K- /D/Q - G - M - F'- I /1/, ve kterém
Z znamená a^/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkanoylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž v těchto skupinách vždy 1, 2 nebo 3 atomy vodíku jsou popřípadě nahraženy 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru, který obsahuje karboxylovou skupinu, skupinu NHR^, skupinu alkyl-NR s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlové části nebo skupinu ary1-alkyl-NrI se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlové části, přičemž R^ znamená atom vodíku nebo urethanovou chránící skupinu, dále alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alky lamino skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aryl-alkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlové části, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, dialkyla• ^Λ.-ζΐ-ηόskupinu,., kde alkýlové části mají po 1 až 8 atomech uhlíku, di-/aryl-alkyl/aminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlové části, karbamoylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, 1,8-naftalimidovou skupinu, sulfamoylovou .skupinu, alkoxykarbonylovou Skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14' atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, nebo ve kterých vždy 1 atom vodíku je popřípadě nahražen jedním zbytkem, vybraným ze souboru, který obsahuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl-alkylsulfonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryl-alkylsulfinylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku a heteroaryloxyskupinu se 3 až 13 atomy uhlíku, přičemž 1 nebo 2 atomy vodíku jsou nahraženy 1 nebo 2 stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru, který obsahuje karboxylovou skupinu, aminoskupinu, al- ky lamino skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové skupiny mají po 1 až 8 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a aryl-alkylovou skupinu se až 14 atomy uhlíku v arylové části a s až 5 atomy uhlíku v alkyiové části;
ag/·’· značí aryiovou skupinu se 6 až 14-atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku nebo heteroaroylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku;
ay' značí karbamoylovou skupinu, která popřípadě může být na atomu dusíku substituována alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, aryiovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aryl-alkylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části;
přičemž ve zbytcích, definovaných v a^/, a^/ a a^/, jsou arylové, heteroarylové, aroylové, arylsulfonylové a heteroaroylové skupiny popřípadě substituovány 1, 2, 3 nebo 4 zbytky, vybranými ze souboru, který obsahuje karboxylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanovou skupinu, dialkylaminoskupinu, kde alkyiové skupiny mají po 1 až 8 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, suifamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyiové části;
P znamená' přímou vazbu nebo zbytek obecného vzorce II
- NR2 - /U/ - CO - /11/, ve kterém 2
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo
- 5 urethanovou chránící skupinu,
U znamená cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylidenovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylidenovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku, aryl-alkylidenovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku-v arylové části a é s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylidenové části, dcteré popřípadě mohou být substituovány, nebo znamená zbytek /CHR / , přičemž n značí 1 až 8, s výhodou 1 až 6,
Β. , nezávisle na sobě, znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylové skupiny se 3 až 13 atomy uhlíku, které s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě vždy monosubstituovány aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou, amidinovou skupinou, substituovanou amidinovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidinovou skupinou, substituovanou guanidinovou skupinou, ureidovou skupinou, substituovanou ureidovou skupinou, měrkaptoskupinou,methy lmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlorfenylovou skupinou, 4-fluorfenylovou skupinou, A-nitrofenylovou skupinou, 4-methoxyfenylovou skupinou, 4 hydroxyfenylovou skupi1 nou, ftalimidovou skupinou, 1,.8-naftalimidovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou, 3-indolylovou skupinou,
2-thienylovou skupinou, 3-thienylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, 3-pyridylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, přičemž substituovaná aminoskupina přednostně značí zbytek'-N/A*/-Z, substituovaná amidinová skupina přednostně značí zbytek -/NH=/~
C-NH-Z, substituovaná guanidinová skupina f . přednostně značí zbytek- -N/A*/—C [=N/A Z/J-NH-Z a substituovaná ureidová skupina přednostně · značí zbytek -CQ-R/k'/-Z, přičemž A*, nezávisle na sobě, znamenají atomy vodíku nebo Z, kdy Z má význam jako a-j/ nebo a2/;
nebo
3 ve kterém R a R , spolu s atomy, na které jsou vázány, tvoří cyklický systém s jedním, dvěma nebo třemi kruhy, které obsahují 2 až 15 atomů uhlíku;
A má význam jako P;
B znamená bázickou aminokyselinu s konfigurací L- nebo D-, která může být v postranním řetězci substituována;
C znamená sloučeninu obecného vzorce lila nebo Illb
G* - Qt' - Gly G' - NH - /CH2/p - CO /lila/ /Illb/, ve kterém p značí 2 až 8, a
G , nezávisle na sobě, značí zbytek obecného vzorce IV - NR4 - CHR5 - CO - /IV/, ve kterém
5
R a R , spolu s atomy, na které jsou vázány, tvoří heterocyklický systém s jedním, dvěma nebo třemi kruhy se 2 až 15 atomy uhlíku;
Ε ί', /D/Q
- 7 znamená zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo alicyklicky-alifatické aminokyseliny;
nezávisle na sobě, znamenají zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo aromatické aminokyseliny, která . může být v postranním řetězci substituována, nebo přímou vazbu;
znamená D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi nebo D-Nal, které mohou být popřípadě substituovány atomy halogenu, methylovými nebo methoxylovými skupinami, nebo značí zbytek obecného vzorce V
G
Ε'
O ve kterém
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo přímou vazbu;
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 5 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alicyklus může být popřípadě substituován atomemhalogenu,, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
má význam jako Gz, uvedený výše, nebo značí přímou vazbu;
má význam jako P, uvedený výše, nebo značí zbytek -NH-/CHg/g-, ve kterém q značí 2 až 8, nebo, pokud G netvoří přímou vazbu, znamená přímou vazbu;
I značí hydroxylovou skupinu, skupinu -NHg nebo skupinu
K znamená zbytek -ΝΗ-ΖΟΗ,/χ-ΟΟ-, ve kterém x značí 1 až 4 nebo přímou vazbu, a
M má význam jako P, uvedený výše, jakož i jejich, fyziologicky snášenlivé soli.
Vhodní antagonisté bradykininu jsou například popsáni v patentových přihláškách č. WO 95/07294 /Scios Nova, Pseudopeptidy/ , WO 94/08607 /Scios Nova, Pseudopeptidy/, WO 94/06453 /Stewart, alifatická aminokyselina v poloze 5/, WO 93/11789 /Nova/, EP-A 552 106 /Adir/, EP-A 578 521 /Adir/, WO 94/19372 /Scios Nova, Cyklo peptidy/, EP-A 37 0 453 /Hoechst/, EP-A 472 ,220 /Syntex/,
WO 92/18155 /Nova/, WO 92/18156 /Nova/, WO 92/17201 /Cortech/ a WO 94/11021 /Cortech; Antagonisté bradykininu obecného vzorce X/BKA/n, ve kterém n značí spojovací článek, EKA peptidový řetězec antagonisty bradykininu a n celé číslo větší než 1; antagonisté bradykininu obecného vzorce X/BKA/j a antagonisté bradykininu obecného vzorce /Y//X//BKA/, kde Y se rovná ligandě, která je antagonistou nebo agonistou látky, která není receptorem bradykininu.
Obzvláště vhodné jsou peptidy obecného vzorce I, ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo má význam jako a^/, a^ nebo ay' uvedený výše,
P znamená vazbu nebo zbytek obecného vzorce II
- NR2 - /U/ - CO - /11/, ve kterém
U znamená skupinu CHR a
R^ má význam uvedený výše,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A znamená vazbu.
- 9 Mimořádné výhodné., jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Z znamená atom /vodíku nebo má význam jako a^/, a^/ nebo a^/, uvedený výše,
P znamená vazbu nebo zbytek obecného vzorce II
- NR2 - /U/ - CO - /11/, ve kterém
U znamená skupinu CHR^ a
R^ f nezávisle na sobě, značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 5 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku, které, s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě vždy monosubstituovány aminoskupinou, substituovanou ami noskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidinovou skupinou, substituovanou guanidinovou skupinou, ureidovou skupinou, měrkaptoskupinou, methylmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4-ehlorfenylovou skupinou. 4-fluorfenylovou skupinou, 4-nitrofenylovou skupinou, 4-methoxyfenylovou skupinou, 4-hydroxyfenylovou skupinou, ftalimidovou skupinou, .4 -imidazolylovou skupinou, 3-indolylovou skupinou, 2-thienylovou skupinou, 3-thienylovou skupinou, 2-pyridylo vou skupinou, 3-pyridylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou,
- 9a přičemž substituovaná aminoskupina přednostně značí zbytek -R/k'/-Zt substituovaná guanidinová skupina přednostně značí zbytek -&/k'/-Q [=N/a'/3“NH-Z, přičemž A*, nezávisle na sobě, znamenají atomy vodíku nebo Z, kdy Z má význam jako a^/ nebo ;
nebo
3 ve kterém R a R , spolu s atomy, na které jsou vázány, tvoří cyklický systém s jedním, dvěma nebo tře mi kruhy, které obsahují 2 až 15 atomů uhlíku;
R znamená atom vodíku, nebo methylovou, skupinu,
A znamená vazbu;
-•/D/Q znamená D-Tic. .
Především jsou výhodné tyto sloučeniny:
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140), para-Guanidobenzoyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-G!y-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oíc-Arg-OH,
Fmoc-ε-Amino kaproy l-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Benzoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Cyclohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, lndol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH nebo Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH a jejich fyziologicky snášenlivé soli. _
Obzvláště výhodné jsou
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Glye®hi*Sex.-D-Tic-Oicr-Arg-QH /HOE 140/, para-guan i dob enz oy1 -Arg -Pro -Hyp -Gly -Thi -S e r -D -T i c -Oi c -Arg -OH a jejich fyziologicky snášenlivé soli.
Zcela mimořádně výhodný je H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-L-Tic-Oic-Arg-QH /HOE 140/ a jeho fyziologicky snášenlivé soli.
II
Léčiva podle vynálezu lze aplikovat enterálnš, parenterálně, jako například subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně, nazálně, rektálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky;závisí na tělesné hmotnosti, stáří a na způsobu aplikace.
farmaceutické preparáty podle tohoto vynálezu se vyrábějí o sobě známými postupy rozpouštění, míchání, granulace, tabletování nebo dražování.
Pro parenterální aplikaci se aktivní sloučeniny nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli, pokud je to žádoucí, uvádějí do roztoku, suspenze nebo emulze, s použitím ve farmacii obvyklých pomocných látek, sloužících například k isotonizaci nebo úpravě pS, jakož i s pomocí zprostředkovadel rozpouštění, emulgátorů nebo jiných pomocných látek.
Pro popsaná léčiva je také účelné použití injikovatělných retardovaných přípravků pro subkutánní nebo intramuskulámí aplikaci. Jako lékové formy jsou upotřebitelné například olejové suspenze krystalů, mikrotobolky, mikročástice, nanočástice nebo implantáty; ty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou snášeny tkáněmi, zejména z biologicky degradovatelných polymerů, například na bázi kopolymerů polymléčné kyseliny s polyglykolovou kyselinou. Další možné polymery jsou polyamidy, polyestery, polyacetaty :nebo polysacharidy.
Pro perorálně použitelnou formu se aktivní sloučeniny mísí s obvyklými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní zre3.ovaj.la a bě žnými me t o d ami_=s e.. z pra c ová va jí do vhodných apli — kačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné' nosiče je možno používat například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu, stearylfumaran hořečnatý nebo škrob, především kukuřičný škrob. Při tom může příprava pevných lékových forem probíhat jako suchá nebo vlhká granulace. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živo- 12 čišné oleje, například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Jsou rovněž možné perorální retardované přípravky nebo přípravky s potahy, které odolávají žaludečním Slávám. Retardované přípravky mohou být vytvářeny na bázi potahů z tuků, vosků nebo polymerů. Upotřebitelné jsou zde i vícevrstevné tablety či tablety s pláštěm nebo pelety.
Uvedená léčiva lze také účelně aplikovat na sliznice, aby se dosáhlo jejich systémově účinné hladiny. To se týká možnosti intranazální, inhalační a rektální aplikace.
Pro intranazální aplikační formu se sloučeniny mísí s obvyklými přísadami, jako jsou stabilizátory nebo netečná zřeůovadla a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou prášky, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. K vodným intranazálním přípravkům mohou být přidávány chelatotvorné látky, například ethylendiamin-N ,N-N ' ,N '-tetraoctová kyselina a pufry, jako octová kyselina, fosforečná kyselina, citrónová kyselina, vinná, kyselina a jejich soli. Pouzdra s více dávkami obsahují konzervační prostředky, jako benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, chlorhexidin, sorbovou kyselinu, benzoovou kyselinu, estery p-hydroxybenzoové kyseliny nebo organické sloučeniny rtuti. Nazální roztoky mohou být aplikovány dávkovacím rozprašovačem nebo jako nosní kapky se složkou, která zvyšuje viskozitu, popřípadě jako nosní gely nebo nosní krémy.
Pro inhalační aplikaci mohou být používány rozprašovače nebo tlaková balení s obsahem inertního nosného plynu. £ aplikaci prášků při nazální nebo pulmonální inhalaci jsou zapotřebí speciální aplikátory.
Účinná dávka činí nejméně 0,001 mg/kg/den, s výhodou nejméně 0,01 mg/kg/den, nejvýše 3 mg/kg/den, s výhodou od 0,03 do 1 mg/ kg/den tělesné hmotnosti, v závislosti na stupni závažnosti symptomů, vztaženo na dospělého jedince s tělesnou hmotnosti 75 kg.
- 15 Zkratky, které jsou používány pro aminokyseliny, odpovídají třípísměnovému kódu, který je obvyklý v chemii peptidů, jak je popsáno v Burop. J. Biochem. 138,9 /1984/. Další používané zkratky jsou uvedeny dále:
Aeg N-/2-aminoethyl/glycin
Cpg cyklopentylglycyl
Pmoc 9-fluorenylmethylkarbonyl
Nal 2-naftylalanyl
Oic cis,endo-okathydroindol-2-karbonyl
Thi 2-thienylalanyl
Tic l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl ?£íklady_groyedení_vynálezu
Příklad 1
Působení HOE 140 na vylučování moči a elektrolytů u krys s jaterní fibrózou, vyvolanou chloridem uhličitým
Metoda:
Byly použity krysy kmene Wistar /chovatel Hoechst AG, Eastengrund/ s počáteční tělesnou hmotností od 120 do 150 g.
Vyvolání jaterní fibrózy:
Jaterní fibróza byla vyvolána tak, jak to popsal Bickel se sp. , J. Hepatol. , 13 /Suppl. 3, 1991, 26 až 33. Zvířata dostávala dvakrát týdně chlorid uhličitý /CCiy v dávce 1 ml/kg perorálně“, po dobu nejméně 6 týdnů. Jaterní fibróza byla ověřována prostřednictvím obsahu kolagenu v játrech a parametrů v séru, která,.isou relevantní játrům /bilirubin, ALAT, žlučové kyselin ny/. V průběhu fibrogeneze byla zvířata chována za standardních podmínek takto: rytmus den-noc /fáze světla od 6,30 do 18,30 hod./, teplota místnosti 22 - 2 °C a relativní vlhkost vzduchu 60 - 10 Zvířata dostávala standardní krmivo pro krysy /Altromin^ 1321/ a vodu ad libítu®. j
- 14 Pokus se salurézou a diurézou:
V době pokusu s diurézou dosáhla zvířata tělesnou hmotnost v roz mezí 200 až 320 g. Krmivo bylo odebráno již 16 h před pokusem a v průběhu celého pokusu nebylo podáváno. Volný přístup k vodě byl zvířatům dovolen ještě až do· vlastního začátku pokusu.
Zvířata byla po dobu trvání pokusu s diurézou chována ve speciál nich diuretiekých klecích. Kontrolovaná diuréza byla vyvolána perorální dávkou 20 ml vody na 1 kg tělesné hmotnosti v okamžiku 0 h. Vylučování elektrolytů a objem moči byly zjišťovány sběrem v periodách 0 až 5 ha 6 až 24 h, u každého zvířete zvlášť.
Po pěti dnech byl pokus znovu prováděn se stejnými zvířaty s dáv kováním antagonistů bradykininu. Zířata dostávala dávky po 0,3 mg/kg HOE 140 subkutánně v okamžiku 0 a 6 h; zkoušená sloučenina byla rozpuštěna v 5 ml roztoku chloridu sodného na 1 kg tělesné hmotnosti.
Sodík a draslík byly stanovovány plamennou fotometrií /plamenný fotometr Eppendorf, Hamburk/. Chlorid byl měřen argentometričky potenciometrickým stanovením konečného bodu /měřič chloridů Eppendorf, Hamburk/. Výsledky analýz byly použity k vypočítání vylučování moči /ml/kg tělesné hmotnosti/ a vylučování elektrolytů /mmol/kg tělesné hmotnosti.
Výsledek: Tabulka 1 /střední hodnoty (SH) období sběru 1-5 h + SD, n = 10/ období sběru 6-24 h
| objem moči | SH | kontrola 19,06 | HOE 140 26,59* | kontrola HOE 140 | |
| 23,29_______ | 31,03 | ||||
| /ml/kg/ | SD | 5,63 | 4,82 | 8,57 | 11,81 |
| sodík | SH | 0,21 | 0,48* | 1,43 | 4,10·*· |
| ..../mmol/kg/ | •SD | 0,16 | 0,19 | 0,90 | 1,40 |
| draslík | SH | 0,43 | 0,51 | 2,85 | 2,10' |
| /mmol/kg/ | SD | 0,27 | 0,32 | 0,85 | 1,00 |
| chlorid | SH | 0,31 | 0,35 | 0,87 | 3,27*·* |
| /mmol/kg/ | SD | 0,21 | 2,26 | 0,35 | 1,22 |
•p < 0,05; ·#ρ < 0,01; ··♦? < 0,001
Statistika:
Výsledky jsou uvedeny jako aritmetický průměr a standardní odchylka. Statistické přezkoušení bylo provedeno T-testem nebo při odchylce od normálního rozdělení pomocí neparametrického testu podle Mann-Whitneye. '
Výsledky a zhodnocení:
Zvířata, kterým byli podáváni antagonisté bradykininu, vykazují signifikantně zvýšené vylučování sodíku u krys s jatemí fibrózou vyvolanou chloridem uhličitým. Jako příklad jsou v tabulce 1 uvedeny experimentální výsledky s peptidickým antagonistou bradykininu Hoe 140 /INN Icatibant/. Z nich vyplývá zřetelná, statisticky signifikantní natriuréza.
Model jatemí fibrózy, vyvolaný u krysy chloridem uhličitým, je všeobecně uznáván jako model též pro jatemí ciřhózu u člověka. Nadměrná retence sodíku je charakteristická pro jatemí fibrózu a jatemí ciřhózu u lidí a zvířat a je považována za následek hluboké hemodynamické poruchy /Sehrier se sp. , Hepatology 8, 1988, 1151 až 1157/. Tato hemodynamická porucha spočívá v portální hypertenzi /vysoký tlak ve vrátnici/, která je úzce spjata s nadměrnou periferní vasodilatací, především v oblasti splanchniku /hyperdynamická oběhová situace/. Příčina periferní vasodilatace nebyla dosud objasněna. Patologická retence sodíku a vody zhoršuje symptomatiku tím, že přispívá například ke vzniku edému a ascitu. Portální hypertenze je spojena s neadekvátní periferní vasodilatací a retenci sodíku. Tato situace je zřejmě odpovědná za projevy dekompenzace u jatemí fibrózy a jatemí cirhozy. Tyto projevydekompenzacezahrnují nejen takové -symptomy, jako je vznik edému a ascitu, nýbrž také tzv. hepatorenální syndrom /selhání ledvin jako důsledek těžkého jatemího onemocnění/. '· * ·
Silné natriuretické působení antagonistů bradykininu u krys s jatemí fibrózou a jatemí cirhózou je neočekávané, poněvadž antagonisté bradykininu na zdravých zvířatech tento účinek nevykazují, naopak, ve zvláštních modelech hypertenze mohou do- 16 konce vést ke snížení diurézy a vylučování sodíku /Madeddu se sp. , Br. J. Fharmacol. 106, 1992, 1580 až 386; Majima se sp. ,
Hypertension, 22, 1993, 705 až 714/. Bradykinin může totiž stimulovat v ledvinách salurézu a diurézu prostřednictvím vaskulární ch a tubulárních mechanismů. #
Bradykinin je endogenní peptid se silnými vasodilatačními vlast nostmi v růzýčh oblastech cév. Výsledky v tomto vynálezu ukazují, že bradykinin je díky svým silné vasodilatačním vlastnostem významný mediátor excesivní retence sodíku a patologické va sodilatace. Zlepšená hemodynamická situace více než kompenzuje možné omezení vylučování sodíku a vody inhibici stimulačního účinku endogenního bradykininu v ledvinách, takže výsledkem je terapeutický užitek.
Z toho je zřejmé, že antagonisté bradykininu jsou vhodnými prostředky k léčebné a preventivní aplikaci při chronických fibrogenetických onemocněních jater /jaterní cirhózy a jaterní fibró zy/ a při akutnímu. onemocnění jater a k prevenci komplikací.
Průmys_Y£4Žitelnost
Použití antagonistů bradykininu pro výrobu léčiv k léčení chronických i akutních onemocnění jater a rovněž k jejich profylaxi a k terapii a prevenci i dalších chorob, jak se konstatuje v tomto vynálezu, znamená významný pokrok ve zmíněné oblasti lé čebné pé če.
Claims (7)
1. Použití antagonistů bradykininu nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí pro výrobu léčiv k léčení chronických fibrogenet i ckých jaterní ch onemocnění,, jako je jateiyií cirhóza a jaterní fibróza a akutních onemocnění jater a k prevenci komplikací.
2. Použití podle nároku 1 antagonisty bradykininu obecného vzorce I
Z-P-A-B-C-E-P-K - /D/Q - G - Μ - Ρ' - I /1/, ve kterém
Z znamená a^/ atom vodíku, alkylovou. skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se
3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkanoylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku nebo alkylsulf onylovcu skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž v těchto skupinách vždy 1, 2 nebo 3 atomy vodíku jsou popřípadě nahraženy 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru, který obsahuje karboxylovou skupinu, skupinu NHr\ skupinu alkyl-NR3- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části nebo skupinu aryl-alkyl-NR'*· se 6 až 10 atomyuhliku v arylové
.... části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, přičemž R^ znamená atom vodíku nebo urethanovou chránící skupinu, dále alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aryl-alkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové části mají po 1 až 8 atomech uhlíku, di-/aryl-alkyl/aminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, karbamoylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, 1,8-naftalinů, do vou skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou Skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, nebo ve kterých vždy 1 atom vodíku je popřípadě nahrazen jedním zbytkem, vybraným ze souboru, který obsahuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkyIsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyisuifinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl-alkylsulfoňylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryl-alkylsulfinylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy.uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku’a heteroaryloxyskupinu se 3 až 13 atomy uhlíku, přičemž 1 nebo 2 atomy vodíku jsou náhraženy 1 nebo 2 stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru, který obsahuje karboxylovou skupinu, aminoskupinu, alky lamino skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, * dialkylaminoskupinu, kde alkylové skupiny mají po 1 až 8 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, suifamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části;
Sg/ značí arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, arylsulf ony lovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku nebo heteroaroylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku;
značí karbamoylovou skupinu, která popřípadě může být na atomu dusíku substituována alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aryl-alkylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části;
přičemž ve zbytcích, definovaných v a^/, a ay, jsou arylové, heteroarylové, aroylové, arylsulfonylové a heteroaroylové skupiny popřipádě substituovány 1, 2, 3 neb o 4 zbytky, vybranými ze souboru, který obsahuje karboxylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alky lamino skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanovou skupinu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové skupiny mají po 1 až
P znamená
8 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
přímou vazbu nebo zbytek obecného vzorce II
- NR2 - /U/ - CO - /11/, ve kterém 2
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo urethanovou chránící skupinu,
U znamená cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylidenovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylidenovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku, aryl-alkyliděnovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylidenové části, které popřípadě mohou být substituovány, nebo znamená zbytek /CHR3/n, přičemž n značí 1 až 8, s výhodou 1 až 6, R3, nezávisle na sobě, znamenají atomy vodíku, alkýlové skupiny s 1 až 6 atomy uhlí ku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylové skupiny se 3 až 13 atomy uhlíku, které s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě vždy monosubstituovány aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou, amidinovou skupinou, substituovanou amidinovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidinovou skupinou, substituovanou guanidinovou skupinou, ureidovou skupinou, substituovanou ureidovou skupinou, merkaptoskupinou, methylmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlorfenylovou skupinou, 4-fluorfenylovou sku- 21 pinou, 4-nitrofenylovou skupinou, 4-methoxyfenylovou skupinou, 4-hydroxyfenylovou skupinou, ftalimidovou skupinou,
1,8-naftalimidovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou, 3-indolylovou skupinou,
2 r-thi eny lovou skupinou, 3-thienylovou sku pinou, 2-pyridylovou skupinou, 3-pyridylovou skupinou nebo cyklohexylovovou skupinou, nebo
2 3 ve které R a R , spolu s atomy, na které jsou vázány, tvoří cyklický systém s jedním, dvěma nebo třemi kruhy, které obsahují 2 až 35 atomů uhlíku;
A má význam jako P;
B znamená bázickou aminokyselinu s konfigurací L- nebo D-, která může být v postranním řetězci substituována;
C znamená aloučeninu obecného vzorce lila nebo Illb
G*- G'-Gly G'- NH - /CHg/ - CO /lila/ /Illb/, ve kterém p značí 2 až 8, a
G , nezávisle na sobě, značí zbytek obecného vzorce IV - NR4 - CHR5 -CO - /IV/, ve kterém
4 5 . R a R , spolu s atomy, na které jsou vázány, tvoří heterocyklický systém s jedním, dvěma nebo třemi kruhy se 2 až 15 atomy uhlíku;
E znamená zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo alicyklicky-alifatické aminokyseliny;
P, nezávisle na sobě, znamenají zbytek neutrální, kyselé nebo aromatické, aminokyseliny, která může být v postranním řetězci substituována, nebo tvoří přímou vazbu;
/D/Q znamená D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi -nebo D-Nal, které mohou být popřípadě substituovány atomy halogenu, methylovými nebo methoxylovými skupinami, nebo značí zbytek obecného vzorce V
R-X /V/, atom kyslíku, atom síry nebo přímou vazbu;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíve kterém X znamená
R znamená uhlíku, ku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části asi až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alicyklus může být popřípadě substituován atomem halogenu, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
G má význam jako G* uvedený výše, nebo značí přímou vazbu;
„ má význam jako ?, uvedený výše, nebo značí = zbytek -NH-/ CHg/, ve kterém q značí 2 až 8, nebo, pokud G netvoří přímou vazbu, znamená přímou vazbu;
I značí hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 nebo skupinu
K znamená zbytek -ΝΗ-ΖΟΗ^x“C0-, ve kterém x značí 1 až 4 nebo přímou vazbu, a
- 23M má význam jako P, uvedený výše, jakož i jejich, fyziologicky snášenlivé soli.
-3..-,Použití, podle nároku 2 antagonisty .bradykininu obecného vzor ce I, ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo má význam jako a^/ , a^/ nebo ay' uvedený výše,
P znamená vazbu nebo zbytek obecného vzorce II
- NR2 - /U/ - CO - /11/, ve kterém
U znamená skupinu CHR^ a
R má význam uvedený výše, o
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A znamená vazbu.
4. Použití podle nároku 2 antagonisty bradykininu obecného vzor ce I, ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo má význam jako a^/, a^/ nebo uvedený výše,
P znamená, vazbu nebo zbytek obecného vzorce II
- NR2 - /U/ - CO - /11/, ve kterém
U znamená skupinu CHR a - ~
R , nezávisle na sobě, značí atom vodíku, al kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ary lovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, hetero
- 24 arylovou skupinu se 3 až 13 atomy uhlíku, které, s výjimkou atomu vodíku, jsou popřípadě vždy monosubstituovány aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidino vou skupinou, substituovanou guanidino vou skupinou, ureidovou skupinou, merkaptoskupinou, me thylmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlorfenylovou skupinou, 4-fIuorfenylovou skupinou, 4-nitroskupinou, 4-methoxyfenylovou skupinou,
4-hydroxyfenylovou skupinou, ftalimidovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou, 3-indolylovou skupinou, 2-thienylovou sku pinou, 3-thienylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, 5-pyridylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo ve kterém R^ a SpOiu s atomy, na které jsou vázány, tvoří cyklický systém s jedním, dvěma nebo třemi kruhy, které obsahují 2 až 15 atomů uhlíku;
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A znamená vazbu;
/D/Q znamená D-Tic.
5. Použití antagonisty bradykininu nebo jeho fyziologicky snášenlivých solí pro výrobu léčiv k léčení chronických fibrogenetickýeh onemocnění jater, například jatemí cirhózy nebo jaterní fibrózy a akutních onemocnění jater, a k prevenci komplikací, podle nároku 2,vyznačující se tím , že antagonistou bradykininu je
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140), para-Guanidobenzoyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-CpgArg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, u H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gíy-Thí-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, fr H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-e-Aminoka proy l-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Benzoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Cyclohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, lndol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ‘' Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH.
6. Použití antagonisty bradykininu podle nároku 5, vyznáču jící se tím, že antagonistou bradykininu je H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-L-Tic-Qic-Arg-GH /HOE 140/ nebo para-guani dob enz oy1-Arg-Pro-Hy p -Gly-Thi-Se r-D-T i c-Oi c -Arg -OH.
7. Použití antagonisty bradykininu podle nároku 5, vyzná, & u J ί ° í a θ_____t^í m , že antagonistou bradykininu je
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-GH /HOE 140/.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19612067A DE19612067A1 (de) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ90797A3 true CZ90797A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=7789557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97907A CZ90797A3 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-25 | Use of bradykinin antagonists for preparing medicaments for treating chronic fibrogenetic diseases of livers and acute diseases of livers |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5863901A (cs) |
| EP (1) | EP0797997B1 (cs) |
| JP (1) | JP4185169B2 (cs) |
| KR (1) | KR100453394B1 (cs) |
| CN (1) | CN1164421A (cs) |
| AT (1) | ATE297749T1 (cs) |
| AU (1) | AU1651697A (cs) |
| BR (1) | BR9701455A (cs) |
| CA (1) | CA2200040A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ90797A3 (cs) |
| DE (2) | DE19612067A1 (cs) |
| DK (1) | DK0797997T3 (cs) |
| ES (1) | ES2242973T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970171A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700642A3 (cs) |
| ID (1) | ID16413A (cs) |
| IL (1) | IL120521A0 (cs) |
| NO (1) | NO971453L (cs) |
| PL (1) | PL319193A1 (cs) |
| PT (1) | PT797997E (cs) |
| SI (1) | SI0797997T1 (cs) |
| SK (1) | SK39297A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700228A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA972599B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1914236A1 (en) | 2002-04-10 | 2008-04-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| JP2011525194A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-15 | キネメッド， インコーポレイテッド | 線維性疾患または病態を治療するための組成物 |
| CA3082948A1 (en) | 2017-11-24 | 2019-05-31 | Pharvaris Netherlands B.V. | Novel bradykinin b2 receptor antagonists |
| UY38706A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4693993A (en) * | 1985-06-13 | 1987-09-15 | Stewart John M | Bradykinin antagonist peptides |
| US4923963A (en) * | 1987-09-02 | 1990-05-08 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| AU3428089A (en) * | 1988-03-25 | 1989-10-16 | The Administrators Of The Tulane Eductional Fund | Therapeutic peptides |
| DE4013270A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| IE63490B1 (en) * | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
| DE3926822A1 (de) * | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| EP0502987B1 (en) * | 1989-12-08 | 1994-08-31 | Trustees Of Boston University | Acylated bradykinin antagonists and uses therefor |
| MX9100717A (es) * | 1990-08-24 | 1992-04-01 | Syntex Inc | Antagonistas de la bradiquinina |
| CZ203693A3 (en) * | 1991-04-01 | 1994-07-13 | Cortech | Bradykinin antagonists |
| AU1873992A (en) * | 1991-04-19 | 1992-11-17 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| JP3465000B2 (ja) * | 1991-04-19 | 2003-11-10 | シオス・ノヴァ・インコーポレイティット | ブラジキニン型ペプチド |
| WO1993011789A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Scios Nova Inc. | Modified position (7) bradykinin antagonist peptides |
| FR2686343B1 (fr) * | 1992-01-17 | 1994-03-11 | Adir Cie | Nouveaux derives pseudopeptidiques a activite antagoniste de la bradykinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW258739B (cs) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| FR2692581B1 (fr) * | 1992-06-18 | 1994-08-19 | Adir | Nouveaux dérivés peptidiques à activité antagoniste de la bradykinine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994006453A1 (en) * | 1992-09-11 | 1994-03-31 | Stewart John M | Bradykinin antagonists containing aliphatic amino acids in the 5-position |
| US5521158A (en) * | 1992-10-08 | 1996-05-28 | Scios Nova Inc. | Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists |
| IL107400A0 (en) * | 1992-11-10 | 1994-01-25 | Cortech Inc | Bradykinin antagonists |
| WO1994019372A1 (en) * | 1993-02-17 | 1994-09-01 | Scios Nova Inc. | Cyclic bradykinin antagonist peptides |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| ATE191486T1 (de) * | 1993-09-09 | 2000-04-15 | Scios Inc | Pseudo-oder nicht peptidartige bradykinin rezeptor antagoniste |
| DE4345062A1 (de) * | 1993-12-31 | 1995-07-13 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen |
| AU696429B2 (en) * | 1994-03-09 | 1998-09-10 | Cortech, Inc. | Bradykinin antagonist peptides incorporating n-substituted glycines |
-
1996
- 1996-03-27 DE DE19612067A patent/DE19612067A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-04 US US08/810,012 patent/US5863901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 ES ES97104345T patent/ES2242973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 DE DE59712344T patent/DE59712344D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 AT AT97104345T patent/ATE297749T1/de active
- 1997-03-14 PT PT97104345T patent/PT797997E/pt unknown
- 1997-03-14 EP EP97104345A patent/EP0797997B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 CA CA002200040A patent/CA2200040A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-14 DK DK97104345T patent/DK0797997T3/da active
- 1997-03-14 SI SI9730710T patent/SI0797997T1/xx unknown
- 1997-03-24 BR BR9701455A patent/BR9701455A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-25 TR TR97/00228A patent/TR199700228A2/xx unknown
- 1997-03-25 CN CN97104542A patent/CN1164421A/zh active Pending
- 1997-03-25 AU AU16516/97A patent/AU1651697A/en not_active Abandoned
- 1997-03-25 SK SK392-97A patent/SK39297A3/sk unknown
- 1997-03-25 HU HU9700642A patent/HUP9700642A3/hu unknown
- 1997-03-25 CZ CZ97907A patent/CZ90797A3/cs unknown
- 1997-03-25 IL IL12052197A patent/IL120521A0/xx unknown
- 1997-03-26 ZA ZA9702599A patent/ZA972599B/xx unknown
- 1997-03-26 HR HR19612067.5A patent/HRP970171A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 JP JP07293897A patent/JP4185169B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-26 NO NO971453A patent/NO971453L/no unknown
- 1997-03-27 PL PL97319193A patent/PL319193A1/xx unknown
- 1997-03-27 KR KR1019970010677A patent/KR100453394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 ID IDP971032A patent/ID16413A/id unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5863901A (en) | 1999-01-26 |
| AU1651697A (en) | 1997-10-02 |
| ID16413A (id) | 1997-09-25 |
| PL319193A1 (en) | 1997-09-29 |
| EP0797997A2 (de) | 1997-10-01 |
| JPH1017491A (ja) | 1998-01-20 |
| BR9701455A (pt) | 1998-08-18 |
| HU9700642D0 (en) | 1997-05-28 |
| EP0797997B1 (de) | 2005-06-15 |
| MX9702292A (es) | 1997-09-30 |
| CA2200040A1 (en) | 1997-09-27 |
| JP4185169B2 (ja) | 2008-11-26 |
| EP0797997A3 (de) | 2000-05-31 |
| IL120521A0 (en) | 1997-07-13 |
| SI0797997T1 (en) | 2005-10-31 |
| KR100453394B1 (ko) | 2004-12-30 |
| ATE297749T1 (de) | 2005-07-15 |
| DE19612067A1 (de) | 1997-10-02 |
| HRP970171A2 (en) | 1998-04-30 |
| ES2242973T3 (es) | 2005-11-16 |
| HUP9700642A2 (hu) | 1998-01-28 |
| DK0797997T3 (da) | 2005-10-17 |
| NO971453D0 (no) | 1997-03-26 |
| NO971453L (no) | 1997-09-29 |
| PT797997E (pt) | 2005-09-30 |
| DE59712344D1 (de) | 2005-07-21 |
| SK39297A3 (en) | 1997-10-08 |
| TR199700228A2 (xx) | 1997-10-21 |
| ZA972599B (en) | 1997-09-29 |
| HUP9700642A3 (en) | 1998-03-02 |
| KR970064622A (ko) | 1997-10-13 |
| CN1164421A (zh) | 1997-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR122018015003B1 (pt) | kit compreendendo composições farmacêuticas de inibidor da nep e de valsartan ou seus sais | |
| SK280304B6 (sk) | Liečivo na kardiálnu, ako i vaskulárnu hypertrofiu | |
| US5786365A (en) | Use of nonpeptide bradykinin antagonists for the treatment and prevention of chronic fibrogenetic liver disorders, acute liver disorders and the complications associated therewith | |
| CZ90797A3 (en) | Use of bradykinin antagonists for preparing medicaments for treating chronic fibrogenetic diseases of livers and acute diseases of livers | |
| JP2003531863A (ja) | 非虚血状態での炎症関連疾患の治療法 | |
| SK133897A3 (en) | Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan | |
| AU700182B2 (en) | Brain edema inhibitor | |
| JPH03153633A (ja) | ２型糖尿病の予防用薬剤 | |
| JPH0745410B2 (ja) | 心機能不全症治療剤 | |
| AU2018338924A1 (en) | Long-acting palmitic acid-conjugated GnRH derivative, and pharmaceutical composition containing same | |
| CS358791A3 (en) | Use of a combination of an angiotensin-creating enzyme inhibitor and calcium antagonist for application at albuminuria | |
| MXPA97002292A (en) | Use of bradiquinine antagonists for the preparation of medicines intended for the treatment of chronic fibrogenetic hepatic diseases and hepatic diseases agu | |
| JP4227206B2 (ja) | アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬の使用 | |
| AU737094B2 (en) | Treatment for pulmonary fibrosis | |
| SK284337B6 (sk) | Kombinácia fixných dávok inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonistu vápnikového kanálu, jej použitie, farmaceutická kompozícia na báze tejto kombinácie a spôsob jej výroby | |
| JP3828593B2 (ja) | ブラジキニン拮抗薬含有のウイルス疾患治療用医薬 | |
| JPH06312940A (ja) | 動脈硬化症の予防または治療用医薬の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用 | |
| KR19980024026A (ko) | 만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도 | |
| MXPA97003725A (en) | Application of nopeptide bradiquinin antagonists for the treatment and prevention of chronic and fibrogenetic hepatic diseases, acute hepatic diseases and the complications associated with the | |
| DE19620509A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| DE19632042A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| JPH08119863A (ja) | 膵疾患治療剤 | |
| DE19639303A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| MXPA96003999A (en) | Treatment of diabetic nephropathy with valsar |