SK39297A3 - Use of bradykinine antagonists for producing drugs to treating chronic fibrogenic liver diseases and acute liver diseases - Google Patents
Use of bradykinine antagonists for producing drugs to treating chronic fibrogenic liver diseases and acute liver diseases Download PDFInfo
- Publication number
- SK39297A3 SK39297A3 SK392-97A SK39297A SK39297A3 SK 39297 A3 SK39297 A3 SK 39297A3 SK 39297 A SK39297 A SK 39297A SK 39297 A3 SK39297 A3 SK 39297A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- arg
- carbon atoms
- group
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 title claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 title description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000001842 fibrogenetic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 alkylsulfinyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 claims description 11
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical class N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical class S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical class N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical class S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical group Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002357 guanidines Chemical group 0.000 claims 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 4
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000035753 saluresis Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100370100 Mus musculus Tor3a gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Použitie antagonistov bradlpcinínu na výrobu liečiv na liečenie chronických fibrogenetickýcn ochorení pečene a akútnych ochorení pečene.
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia antagonistov bradykinínu na výrobu liečiv na liečenie chronických fibrogenetických ochorení pečene, napríklad pečeňovej cirhózy a pečeňovej fibrózy, tiež akútnych ochorení pečene a na prevenciu komplikácií.
Doterajší stav techniky
Bradikinín a príbuzné peptidy sú telu vlastné vazoaktívne látky, ktoré sú schopné vyvolávať zápaly a bolesti. Použitie antagonistov bradykinínu ako prostriedkov na potlačovanie stavov, ktoré sú bradykinínom sprostredkované, vyvolávané alebo podporované, je známe /EP-B 0 370 453/.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistelo, že antagonisti bradykinínu sú vhodné prostriedky na liečenie chronických fibrogenetických ochorení pečene /pečeňovej cirhózy a pečeňovej fibrózy/ a akútnych ochorení pečene a na prevenciu komplikácií, zároveň tiež aj na profylaxiu, prípadne na liečenie portálnej hypertenzie, prejavov dekompenzácie, ako je ascites, tvorba edémov, hepatorenálny syndróm, hypertenzná gastropatia a kolopatia, splenomegália a komplikácie s krvácaním v gastrointestinálnom trakte /následok portálnej hypertenzie/ a ako je kolaterálny krvný obeh, hyperémia a kardiopatia, vyvolané chronicky hyperdynamickou situáciou krvného obehu a dôsledkami týchto stavov.
Vhodnými zlúčeninami sú takí antagonisti bradykinínu, ktorí na modeli pečeňovej fibrózy, vyvolanej u potkanov chloridom uhličitým /CC14/, vykazujú nátriuretický účinok.
Obzvlášť vhodní antagonisti bradykinínu sú, okrem iných, peptidy so všeobecným vzorcom I
Z-P-A-B-C-E-F-K- /D/Q - G - M - F'- I /1/, v ktorom
Z znamená ai/ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkanoylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom v týchto skupinách vždy 1, 2 alebo 3 atómy vodíka sú prípadne nahradené 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi zvyškami, vybranými zo súboru, ktorý obsahuje karboxylovú skupinu, skupinu NHR1, skupinu alkyl-NR1 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu aryl-alkyl-NR1 so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom
R1 znamená atóm vodíka alebo uretánovú chrániacu skupinu, ďalej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, aryl-alkylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové časti majú po 1 až 8 atómoch uhlíka, di-/aryl-alkyl/aminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -karbamoylovú skupinu, ftalimidovú skupinu, 1,8-naftalimidovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxy3 karbonylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a aryl-alkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo v ktorých vždy 1 atóm vodíka je prípadne nahradený jedným zvyškom, vybraným zo súboru, ktorý obsahuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl-alkylsulfinylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka a heteroaryloxyskupinu s 3 až 13 atómami uhlíka, pričom 1 alebo 2 atómy vodíka sú nahradené 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi zvyškami, vybranými zo súboru, ktorý obsahuje karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové skupiny majú po 1 až 8 atómoch uhlíka, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a aryl-alkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti;
a2/ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aroylovú skupinu so 7 až 15 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka alebo heteroaroylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka;
a3/ znamená karbamoylovú skupinu, ktorá prípadne môže byť na atóme dusíka substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aryl-alkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti;
pričom vo zvyškoch, definovaných v ai/, a2/ a a3/, sú arylové, heteroarylové, aroylové, arylsulfonylové a heteroaroylové skupiny prípadne substituované 1, 2, 3 alebo 4 zvyškami, vybranými zo súboru, ktorý obsahuje karboxylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aroylovú skupinu so 7 až 15 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyánovú skupinu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové skupiny majú po 1 až 8 atómoch uhlíka, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
P znamená priamu väzbu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom II - NR2 - /U/ - CO - /11/, v ktorom
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo uretánovú chrániacu skupinu,
U znamená cykloalkylidénovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylidénovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylidénovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka, aryl-alkylidénovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylidénovej časti, ktoré prípadne môžu byť substituované, alebo znamená zvyšok /CHR3/n, pričom n je 1 až 8, s výhodou 1 až 6, R3, nezávisle na sebe, znamenajú atómy vocfrka, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a heteroarylové skupiny s 3 až 13 atómami uhlíka, ktoré s výnimkou atómu vodíka, sú prípadne vždy monosubstituované aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou, amidínovou skupinou, substituovanou amidínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidínovou skupinou, substituovanou guanidínovou skupinou, ureidovou skupinou, substituovanou ureidovou skupinou, merkaptoskupinou, metylmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlórfenylovou skupinou, 4-fluórfenylovou skupinou, 4-nitrofenylovou skupinou, 4-metoxyfenylovou skupinou, 4-hydroxyfenylovou skupinou, ftalimidovou skupinou, 1,8-naftalimidovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou, 3-indolylovou skupinou, 2-tienylovou skupinou, 3-tienylovou skupinou, 2pyridylovou skupinou, 3-pyridylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, pričom substituovaná aminoskupina prednostne znamená zvyšok -N/A'/-Z, substituovaná amidínová skupina prednostne znamená zvyšok -/NH=/-C-NH-Z, substituovaná guanidínová skupina prednostne znamená zvyšok -N/A'/-C[=N/A'/J-NH-Z a substituovaná ureidová skupina prednostne znamená zvyšok -CO-N/A'/-Z, pričom A', nezávisle na sebe, znamenajú atómy vodíka alebo Z, kde Z má význam ako ai/ alebo az/;
alebo v ktorom R2 a R3, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria cyklický systém s jedným dvoma alebo troma kruhmi, ktoré obsahujú 2 až 15 atómov uhlíka;
A má význam ako P;
B znamená bázickú aminokyselinu s konfiguráciou L- alebo D-, ktorá môže byť v postrannom reťazci substituovaná;
w*
C znamená zlúčeninu so všeobecným vzorcom IIla alebo Illb
G'- G'- Gly /Illa/
G'- NH - /CH2/p - CO /Illb/, v ktorom.
p znamená 2 až 8, a
G', nezávisle na sebe, znamená zvyšok so všeobecným vzorcom IV
NR·* - CHR5 - CO /IV/ v ktorom
R4 a R5, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria heterocyklický systém s jedným, dvoma alebo troma kruhmi s 2 až 15 atómami uhlíka;
E znamená zvyšok neutrálnej, kyslej alebo bázickej, alifatickej alebo alicyklicky-alifatickej aminokyseliny;
F, nezávisle na sebe, znamenajú zvyšok neutrálnej, kyslej alebo bázickej, alifatickej alebo aromatickej aminokyseliny, ktorá môže byť v postrannom reťazci substituovaná, alebo priamu väzbu;
/D/Q znamená D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi alebo D-Nal, ktoré môžu byť prípadne substituované atómami halogénu, metylovými alebo metoxylovými skupinami, alebo znamenajú zvyšok so všeobecným vzorcom V
R-X
N!
v ktorom
| X | znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo priamu väzbu; |
| R | znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl-alkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až |
atómami uhlika v alkylovej časti, pričom alicyklus môže byť pripadne substituovaný atómom halogénu, metylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou;
G má význam ako G', uvedený vyššie, alebo znamená priamu väzbu;
F' má význam ako F, uvedený vyššie, alebo znamená zvyšok -NH-/CH2/q-, v ktorom q je 2 až 8, alebo, pokiaľ G netvorí priamu väzbu, znamená priamu väzbu;
I znamená hydroxylovú skupinu, skupinu -NH2 alebo skupinu
NHC2H5;
K znamená zvyšok -NH-/CH2/X-CO, v ktorom x je 1 až 4 alebo priama väzba, a
M má význam ako F, uvedený vyššie, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Vhodní antagonisti bradykinínu sú napríklad opísaní v patentových prihláškach č. WO 95/07294 /Scios Nová, Pseudopeptidy/, WO 94/08607 /Scios Nová, Pseudopeptidy/, WO 94/06453 /Stewart, alifatická aminokyselina v polohe 5/, WO 93/11789 /Nová/, EP-A 552 106 /Ätiir/, EP-A 578 521 /Adir/, WO 94/19372 /Scios Nová, Cyklopeptidy/, EP-A 370 453 /Hoechst/. EP-A472 220 /Syntex/, WO 92/18155 /Nová/, Wo 92/18156 /Nová/, WO 92/17201 /Cortech/ a WO 94/11021 /Cortech; Antagonisti bradykinínu so všeobecným vzorcom X/BKA/n, v ktorom n je spojovací článok, BKA peptidový reťazec antagonistu bradykinínu a n celé číslo väčšie ako 1; antagonisti bradykinínu so všeobecným vzorcom X/BKA/, kde Y sa rovná ligandu, ktorý je antagonistom a agonistom látky, ktorá nie je receptorom bradykinínu.
Obzvlášť vhodné sú peptidy so všeobecným vzorcom I, v ktorom
Z znamená atóm vodíka alebo má význam ako ai/, a2/ alebo &$/, uvedený vyššie,
P znamená väzbu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom II
- NR2 -/U/ - CO - /11/, v ktorom
U znamená skupinu CHR3 a
R3 má význam uvedený vyššie,
R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
A znamená väzbu.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorom
Z znamená atóm vodíka alebo má význam ako ai/, a2/ alebo a2/, uvedený vyššie,
P znamená väzbu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom II
- NR2 - /U/ - CO - /11/, v ktorom
U znamená skupinu CHR3 a
R3, nezávisle na sebe, znamená atóm vodika, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlika, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlika, heteroarylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlika, ktoré, s výnimkou atómu vodika, sú pripadne vždy monosubstituované aminoskúpinou, substituovanou aminoskúpinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidinovou skupinou, substituovanou guanidinovou skupinou, ureidovou skupinou, merkaptoslupinou, metylmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlórfenylovou skupinou, 4-fluórfenylovou skupinou, 4-nitrofenylovou skupinou, 4-metoxyfenylovou skupinou, 4-hydroxyfenylovou skupinou, ftalimidovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou, 3-indolylovou skupinou, 2tienylovou skupinou, 3-tienylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, 3-pyridylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, pričom substituovaná aminoskupina prednostne znamená zvyšok -N/A'/-Z, substituovaná guanidinová skupina prednostne znamená zvyšok -N/A'/-C[=N/A'/]-NH-Z, pričom A', nezávisle na sebe, znamenajú atómy vodika alebo Z, kde Z má význam ako ai/ alebo a2/;
alebo v ktorom R2 a R3, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria cyklický systém s jedným, dvoma alebo troma kruhmi, ktoré obsahujú 2 až 15 atómov uhlika;
R2 znamená atóm vodika alebo metylovú skupinu,
A znamená väzbu;
/D/Q znamená D-Tic.
Predovšetkým sú výhodné tieto zlúčeniny:
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140), para-Guanidobenzoyl-Arg-?ro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE (transpropyl) -Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-s-Aminokaproyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Benzoyl D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Cyklohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-Aeg(Fmoc) -D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-Aeg(Fmoc) -D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Indol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, alebo
Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH /HOE 140/, para-guanidobenzoyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH a ich fyziologicky prijateľné soli.
Úplne mimoriadne výhodný je H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-Oh /HOE140/ a jeho fyziologicky prijateľné soli.
Liečivá podlá vynálezu možno aplikovať enterálne, parenterálne, ako napríklad subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne, nazálne, rektálne alebo inhalačné. Dávkovanie účinnej látky závisí na telesnej hmotnosti, veku a na spôsobe aplikácie.
Farmaceutické preparáty podlá tohoto vynálezu sa vyrábajú o sebe známymi postupmi rozpúšťania, miešania, granulácie, tabletovania alebo dražovania.
Na paranterálnu aplikáciu sa aktívne zlúčeniny alebo ich fyziologicky prijateľné soli, pokial je to žiadúce, uvádzajú do roztoku, suspenzie alebo emulzie, s použitim vo farmácii obvyklých pomocných látok, slúžiacich napríklad k izotonizácii alebo úprave pH, ako aj s pomocou sprostredkovadiel rozpúšťania, emulgátorov alebo iných pomocných látok.
Na opísané liečivá je tiež účelné použitie injikovateľných retardovaných prípravkov na subkutánnu alebo intramuskulárnu aplikáciu. Ako liekové formy sú upotrebiteľné napríklad olejové suspenzie kryštálov, mikrotobolky, mikročastice, nanočastice alebo implantáty; tie môžu byť vytvorené z polymérov, ktoré sú znášané tkanivami, najmä z biologicky degradovatelných polymérov, napríklad na báze kopolymérov polymliečnej kyseliny s polyglykolovou kyselinou. Ďalšie možné polyméry sú polyamidy, polyestery, polyacetáty alebo polysacharidy.
Na perorálne použitelnú formu sa aktívne zlúčeniny miešajú s obvyklými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné zrieďovadlá a bežnými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové suspenzie alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako pevné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza, stearylfumaran horečnatý alebo škrob, predovšetkým kukuričný škrob. Pri tom môže príprava pevných liekových foriem prebiehať ako suchá alebo vlhká granulácia. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, napríklad slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Taktiež sú možné perorálne retardované prípravky alebo prípravky s poťahmi, ktoré odolávajú žalúdočným šťavám. Retardované prípravky sa môžu vytvárať na báze poťahov z tukov, voskov alebo polymérov. Upotrebiteľné sú tu aj viacvrstvové tablety či plášťové tablety alebo pelety.
Uvedené liečivá sa môžu tiež účelne aplikovať na sliznice, aby sa dosiahla ich systémová účinná hladina. To sa týka možnosti intranazálnej, inhalačnej a rektálnej aplikácie.
Na intranazálnu aplikačnú formu sa zlúčeniny miešajú s obvyklými prísadami, ako sú stabilizátory alebo pevné zried’ovadlá a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú prášky, vodné, alkoholické alebo olejové suspenzie alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. K vodným intranazálnym prípravkom sa môžu pridať chelátotvorné látky, napríklad etyléndiamín-N,N-N',Ν'-tetraoctová kyselina, a pufre, ako octová kyselina, fosforečná kyselina, citrónová kyselina, vínna kyselina a ich soli. Puzdrá s viacerými dávkami obsahujú konzervačné prostriedky, ako benzalkóniumchlorid, chlórbutanol, chlórhexidín, sorbovú kyselinu, benzoovú kyselinu, estery p-hydroxybenzoovej kyseliny alebo organické zlúčeniny ortuti. Nazálne roztoky sa môžu aplikovať dávkovacím rozprašovačom alebo ako nosné kvapky so zložkou, ktorá zvyšuje viskozitu, prípadne ako nosné gély alebo nosné krémy.
Na inhalačnú aplikáciu sa môžu použiť rozprašovače alebo tlakové balenia s obsahom inertného nosného plynu. Na aplikáciu práškov pri nazálnej alebo pulmonálnej inhalácii sú potrebné špeciálne aplikátory.
Účinná dávka je najmenej 0,001 mg/kg/deň, s výhodou najmenej 0,01 mg/kg/deň, najviac 3 mg/kg/deň, s výhodou od 0,03 do 1 mg/kg/deň telesnej hmotnosti, v závislosti na stupni závažnosti symptómov, vztiahnuté na dospelého jedinca s telesnou hmotnosťou kg.
Skratky, ktoré sa používajú pre aminokyseliny, zodpovedajú trojpísmenovému kódu, ktorý je obvyklý v chémii peptidov, ako je opísané v Európ. J. Biochem. 138,9 /1984/. Ďalšie používané skratky sú vysvetlené v nasledujúcom texte:
Aeg
Cpg
Fmoc
Nal
N-/2-aminoetyl/glycín cyklopentylglycyl
9-fluórenylmetVlkarbonyl
2-naftylalanyl
Oic
Thi
Tie cis, endo-okatydroindol-2-karbonyl 2-tienylalanyl
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-ylkarbonyl
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Pôsobenie HOE 140 na vylučovanie moča a elektrolytov u potkanov s pečeňovou fibrózou, vyvolanou chloridom uhličitým
Metóda:
Použili sa potkany kmeňa Wistar /chovateľ Hoechst Ag,
Kastengrund/ s počiatočnou telesnou hmotnosťou od 120 do 150 g.
Vyvolanie počeňovej fibrózy:
Pečeňová fibróza bola vyvolaná tak, ako to opísal Bickel so sp. J. Hepatol., 13 /Suppl. 3, 1991, 26 až 33. Zvieratá dostávali dvakrát týždenne chlorid uhličitý /CC14/ v dávke 1 ml/kg perorálne, počas najmenej 6 týždňov. Pečeňová fibróza bola overovaná prostredníctvom obsahu kolagénu v pečeni a parametrov v sére, ktoré sú relevantné pečeni /bilirubín, ALAT, žlčové kyseliny/. V priebehu fibrogenézy sa zvieratá chovali za štandardných podmienok takto: rytmus deň-noc /fáza svetla od
6,30 do 18,30 hod./, teplota miestnosti 22 - 2 °C a relatívna vlhkosť vzduchu 60 - 10 %. Zvieratá dostávali štandardné krmivo pre potkany /Altromin* 1321/ a vodu ad libitum.
Pokus so salurézou a diurézou:
Počas pokusu s diurézou dosiahli zvieratá telesnú hmotnosť v rozsahu 200 až 320 g. Krmivo bolo odobraté už 16 h pred pokusom a v priebehu pokusu nebolo podávané. Voľný prístup k vode bol zvieratám dovolený ešte až do vlastného začiatku pokusu. Zvieratá boli počas trvania pokusu s diurézou chované v špeciálnych diuretických klietkach. Kontrolovaná diuréza bola vyvolaná perorálnou dávkou 20 ml vody na 1 kg telesnej hmotnosti v čase 0 h. Vylučovanie elektrolytov a objem moču boli zisťované zberom v periódach 0 až 5 h a 6 až 24 h, u každého zvieraťa zvlášť. Po piatich dňoch bol pokus znovu vykonaný s tými istými zvieratami s dávkovaním antagonistov bradykinínu. Zvieratá dostávali dávky po 0,3 mg/kg HOE 140 subkutánne v čase 0 a 6 h; skúšaná zlúčenina bola rozpustená v 5 ml roztoku chloridu sodného na 1 kg telesnej hmotnosti.
Sodík a draslík boli stanovované plameňovou fotometriou /plameňový fotometer Eppendorf, Hamburg/. Chlorid bol meraný argentometricky potenciometrickým stanovením konečného bodu /merač chloridu Eppendorf, Hamburg/. Výsledky analýz sa použili na vypočítanie vylučovania moču /ml/kg telesnej hmotnosti/ a vylučovania elektrolytov /mmol/kg telesnej hmotnosti.
Výsledok:
Tabuľka 1 /stredné hodnoty (SH) ± SD, n = 10/
Obdobie zberu 1-5 h obdobie zberu 6-24 h kontrola HOE 140 kontrola HOE 140
| objem moča | SH | 19,06 | 26,59* | 23,29 | 31 | ,03* |
| /ml/kg/ | SD | 5, 69 | 4, 82 | 8,57 | 11 | ,87 |
| sodík | SH | 0,21 | 0, 48* | 1,43 | 4, | 10*** |
| /mmol/kg/ | SD | 0,16 | 0,19 | 0,90 | 1, | 40 |
| draslík | SH | 0,43 | 0,51 | 2,85 | 2, | 10* |
| /mmol/kg/ | SD | 0,27 | 0, 32 | 0,85 | 1/ | 00 |
| chlorid | SH | 0,31 | 0, 35 | 0,87 | 3, | 27*** |
| /mmol/kg/ | SD | 0,21_ | 2,26 | 0,35 | 1, | 22 |
| *p < 0, 05; | P < | 0,01; | P | < 0,001 |
Štatistika:
Výsledky sú uvedené ako aritmetický priemer a štandardná odchýlka. Štatistické preskúšanie bolo vykonané T-testom alebo pri odchýlke od normálneho rozdelenia pomocou neparametrického testu podlá Mann-Whitneya.
Výsledky a zhodnotenie:
Zvieratá, ktorým boli podávané antagonisti bradykinínu, vykazujú signifikantne zvýšené vylučovanie sodíka u potkanov s pečeňovou fibrózou vyvolanou chloridom uhličitým, Ako príklad sú v tabuľke 1 uvedené experimentálne výsledky s peptidickým antagonistom bradykinínu Hoe 140 /INN Icatibant/. Z nich vyplýva zreteľná, štatisticky signifikantná nátriuréza.
Model pečeňovej fibrózy, vyvolaný u potkany chloridom uhličitým, je všeobecne uznávaný ako model tiež pre pečeňovú cirhózu u človeka. Nadmerná retencia sodíka je charakteristická pre pečeňovú fibrózu a pečeňovú cirhózu u ľudí a zvierat a je považovaná za následok hlbokej hemodynamickej poruchy /Schrier zo sp., Hepatology 8, 1988, 1151 až 1157/. Táto hemodynamická porucha spočíva v portálnej hypertenzii /vysoký tlak vo vrátnici/, ktorá je úzko spojená s nadmernou periférnou vazodilatáciou, predovšetkým v oblasti splanchniku /hyperdynamická obehová situácia/. Príčina periférnej vazodilatácie nebola doteraz objasnená. Patologická retencia sodíka a vody zhoršuje symptomatiku tým, že prispieva napríklad ku vzniku edému a ascitu. Portálna hypertenzia je spojená s neadekvátnou periférnou vazodilatáciou a retenciou sodíka. Táto situácia je zrejme zodpovedná za prejavy dekompenzácie u pečeňovej fibrózy a pečeňovej cirhózy. Tieto prejavy dekompenzácie zahŕňajú nielen také symptómy, ako je vznik edému a ascitu, ale tiež aj tzv. hepatorenálny syndróm /zlyhanie obličiek ako dôsledok ťažkého pečeňového ochorenia/. **
Silné nátriuretické pôsobenie antagonistov bradykinínu u potkanov s pečeňovou fibrózou a pečeňovou cirhózou je neočakávané, pretože antagonisti bradykinínu na zdravých zvieratách tento účinok nevykazujú, naopak, na zvláštnych modeloch hypertenzie môžu dokonca viesť k zníženiu diurézy a vylučovaniu sodíka /Madeddu zo sp., Br. J: Pharmacol. 106, 1992, 380 až 386; Majima zo sp., Hypertension, 22, 1993, 705 až 714/. Bradykinín môže totiž v obličkách stimulovať salurézu a diurézu prostredníctvom vaskulárnych a tubulárnych mechanizmov.
Bradykinín je endogénny peptid so silnými vazodilatačnými vlastnosťami v rôznych oblastiach vynáleze ukazujú, že bradykinín vazodilatačným vlastnostiam významný mediátor retencie sodíka a patologickej vazodilatácie hemodynamická situácia viac než kompenzuje možné obmedzenie vylučovania sodíka a vody inhibíciou stimulačného účinku endogénneho bradykinínu v obličkách, takže výsledkom je terapeutický úžitok.
Z toho je zrejmé, že antagonisti bradykinínu sú vhodnými prostriedkami na liečebnú a preventívnu aplikáciu pri chronických fibrogenetických ochoreniach pečene / pečeňovej cirhózy a pečeňovej fibrózy/ a pri akútnom ochorení pečene a na prevenciu komplikácií.
ciev. Výsledky v tomto je vďaka svojim silným excesívnej Zlepšená
Priemyselná využiteľnosť
Použitie antagonistov bradykinínu na výrobu liečiv na liečenie chronických i akútnych ochorení pečene a tiež na ich profylaxiu a na terapiu a prevenciu i ďalších chorôb, ako sa konštatuje v tomto vynáleze, znamená významný pokrok v zmienenej oblasti liečebnej starostlivosti.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie antagonistov bradykinínu alebo ich fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiv na liečenie chronických fibrogenetických pečeňových ochorení, ako je pečeňová cirhóza a pečeňová fibróza a akútnych ochorení pečene a na prevenciu komplikácií.
- 2. Použitie podlá nároku 1 antagonistu bradykinínu so všeobecným vzorcom IZ-P-A-B-C-E-F-K- /D/Q -G-M-F'-I s 1 až 8 atómami uhlíka, až 8 atómami uhlíka, 1 až 8 atómami uhlíka v ktoromZ znamená ai/ atóm vodíka, alkylovú skupinu alkanoylovú skupinu s 1 alkoxykarbonylovú skupinu s v alkoxylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkanoylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom v týchto skupinách vždy 1, 2 alebo 3 atómy vodíka sú prípadne nahradené 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi zvyškami, vybranými zo súboru, ktorý obsahuje karboxylovú skupinu, skupinu NHR1, skupinu alkyl-NR1 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu aryl-alkylNR1 so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom R1 znamená atóm vodíka alebo uretánovú chrániacu skupinu, ďalej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika, aryl-alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové časti majú po 1 až 8 atómoch uhlíka, di-/aryl-alkyl/aminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, ftalimidovú skupinu, 1,8-naftalimidovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a aryl-alkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo v ktorých vždy 1 atóm vodíka je prípadne nahradený jedným zvyškom, vybraným zo súboru, ktorý obsahuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl-alkylsulfinylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka a heteroaryloxyskupinu s 3 až 13 atómami uhlíka, pričom 1 alebo 2 atómy vodíka sú nahradené 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi zvyškami,vybranými zo súboru, ktorý obsahuje karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové skupiny majú po 1 až 8 atómoch uhlíka, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a aryl-alkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti; ** a2/ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aroylovú skupinu so 7 až 15 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka alebo heteroaroylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka;a3/ znamená karbamoylovú skupinu, ktorá prípadne môže byť na atóme dusíka substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aryl-alkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti; pričom vo zvyškoch, definovaných v ai/, a2/ a a3/, sú arylové, heteroarylové, aroylové, arylsulfonylové a htetroaroylové skupiny prípadne substituované 1, 2, 3 alebo 4 zvyškami, vybranými zo súboru, ktorý obsahuje karboxylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aroylovú skupinu so 7 až 15 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu, kde alkylové skupiny majú po 1 až 8 atómoch uhlíka, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;P znamená priamu väzbu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom II- NR2 - /U/ - CO - /11/, v ktoromR2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo uretánovú chrániacu skupinu,U znamená cykloalkylŕdénovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylidénovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylidénovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka, arylalkylidénovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylidénovej časti, ktoré prípadne môžu byť substituované, alebo znamená zvyšok /CHR7„, pričom n je 1 až 8, s výhodou 1 až 6, R3, nezávisle na sebe, znamenajú atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a heteroarylové skupiny s 3 až 13 atómami uhlíka, ktoré s výnimkou atómu vodíka, sú prípadne vždy monosubstituované aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou, amidínovou skupinou, substituovanou amidínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidínovou skupinou, substituovanou guanidínovou skupinou, ureidovou skupinou, substituovanou ureidovou skupinou, merkaptoskupinou, metylmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4chlórfenylovou skupinou, 4-fluórfenylovou skupinou, 4-nitrofenylovou skupinou, 4-metoxyfenylovou skupinou, 4-hydroxyfenylovou skupinou, ftalimidovou skupinou, 1,8-naftalimidovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou, 3-indolylovou skupinou, 2-tienylovou skupinou, 3-tienylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, 3-pyridylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, v ktorom R2 a R3, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria cyklický systém s jedným dvoma alebo troma kruhmi, ktoré obsahujú 2 až 15 atómov uhlíka;má význam ako P;B znamená bázickú aminokyselinu s konfiguráciou L- alebo D-, ktorá môže byť v postrannom reťazci substituovaná;C znamená zlúčeninu Sb všeobecným vzorcom Hla alebo IllbG'- G'- Gly /Illa/G'- NH - /CH2/P - CO /Illb/, v ktorom p znamená 2 až 8, aG', nezávisle na sebe, znamená zvyšok so všeobecným vzorcom IVNRJ - CHR5 - CO /IV/ v ktorom a R5, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria heterocyklický systém s jedným, dvoma alebo troma kruhmi s 2 až 15 atómami uhlíka;E znamená zvyšok neutrálnej, kyslej alebo bázickej, alifatickej alebo alicyklicky-alifatickej aminokyseliny;F, nezávisle na sebe, znamenajú zvyšok neutrálnej, kyslej alebo bázickej, alifatickej alebo aromatickej aminokyseliny, ktorá môže byť v postrannom reťazci substituovaná, alebo priamu väzbu;/D/Q znamená D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi alebo D-Nal, ktoré môžu byť prípadne substituované atómami halogénu, metylovými alebo metoxylovými skupinami, alebo znamenajú zvyšok so všeobecným vzorcom VR-X v ktoromX znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo priamu väzbu;R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl-alkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alicyklus môže byť prípadne substituovaný atómom halogénu, metylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou;G má význam ako G', uvedený vyššie, alebo znamená priamu väzbu;F' má význam ako F, uvedený vyššie, alebo znamená zvyšok -NH-/CH2/q-, v ktorom q je 2 až 8, alebo, pokiaľ G netvorí priamu väzbu, znamená priamu väzbu;I znamená hydroxylovú skupinu, skupinu -NH2 alebo skupinuNHC2H5;K znamená zvyšok -NH-/CH2/X-CO, v ktorom x je 1 až 4 alebo priama väzba, aM má význam ako F, uvedený vyššie, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
- 3. Použitie podľa nároku 2 antagonistu bradykinínu všeobecného vzorca I, v ktoromZ znamená atóm vodíka alebo má význam ako ai/, a2/ alebo a3/, vedený vyššie,P znamená väzbu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom II- NR** -/U/ - CO /11/, v ktoromU znamená skupinu CHR3 aR3 má význam uvedený vyššie,R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,A znamená väzbu.
- 4. Použitie podľa nároku 2 antagonistu bradykinínu so všeobecným vzorcom I, v ktoromZ znamená atóm vodíka alebo má význam ako ai/, a2/ alebo a2/, uvedený vyššie,P znamená väzbu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom II- NR2 - /U/ - CO - /11/, v ktoromU znamená skupinu CHR3 aR3, nezávisle na sebe, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 13 atómami uhlíka, ktoré, s výnimkou atómu vodíka, sú prípadne vždy monosubstituované aminoskupinou, substituovanou aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, guanidínovou skupinou, substituovanou guanidínovou skupinou, ureidovou skupinou, merkaptoslupinou, metylmerkaptoskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlórfenylovou skupinou,4-fluórfenylovou skupinou, 4-nitrofenylovou skupinou, 44-hydroxyfenylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou,3-indolylovou skupinou, 2-tienylovou skupinou, 3-tienylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, 3-pyridylovou skupinou alebo cyklohexyloveu skupinou, alebo metoxyfenylovou skupinou, ftalimidovou skupinou, v ktorom R2 a R3, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria cyklický systém s jedným, dvoma alebo troma kruhmi, ktoré obsahujú 2 až 15 atómov uhlíka;
R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, A znamená väzbu; /D/Q znamená D-Tic. 5. Použitie antagonistu bradykinínu alebo jeho fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiv na liečenie chronických fibrogenetických ochorení pečene, napríklad pečeňovej cirhózy alebo pečeňovej fibrózy a akútnych ochorení pečene, a na prevenciu komplikácií, podlá nároku 2, vyznačuj úce sa t ý m , že antagonistom bradykinínu jeH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH {HOE 140), para-Guanidobenzoyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE (transpropyl) -Oic-Arg-OH, H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH,H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,H-D-Arg (Tos) -Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,H-D-Arg (Tos) -Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,Fmoc-e-Aminokaproyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Benzoyl D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Cyklohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-Aeg(Fmoc) -D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Fmoc-Aeg (Fmoc) -D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, Indol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH, aleboDibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. - 6. Použitie antagonistu bradykinínu podlá nároku 5, vyznačujúce sa tým, že antagonistom bradykinínu je H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH /HOE 140/, alebo para-guanidobenzoyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg OH.
- 7. Použitie antagonistu bradykinínu podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že antagonistom bradykinínu je H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH /HOE 140/.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19612067A DE19612067A1 (de) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK39297A3 true SK39297A3 (en) | 1997-10-08 |
Family
ID=7789557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK392-97A SK39297A3 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-25 | Use of bradykinine antagonists for producing drugs to treating chronic fibrogenic liver diseases and acute liver diseases |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5863901A (sk) |
| EP (1) | EP0797997B1 (sk) |
| JP (1) | JP4185169B2 (sk) |
| KR (1) | KR100453394B1 (sk) |
| CN (1) | CN1164421A (sk) |
| AT (1) | ATE297749T1 (sk) |
| AU (1) | AU1651697A (sk) |
| BR (1) | BR9701455A (sk) |
| CA (1) | CA2200040A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ90797A3 (sk) |
| DE (2) | DE19612067A1 (sk) |
| DK (1) | DK0797997T3 (sk) |
| ES (1) | ES2242973T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970171A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9700642A3 (sk) |
| ID (1) | ID16413A (sk) |
| IL (1) | IL120521A0 (sk) |
| NO (1) | NO971453L (sk) |
| PL (1) | PL319193A1 (sk) |
| PT (1) | PT797997E (sk) |
| SI (1) | SI0797997T1 (sk) |
| SK (1) | SK39297A3 (sk) |
| TR (1) | TR199700228A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA972599B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1914236A1 (en) | 2002-04-10 | 2008-04-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| CA2728766A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Kinemed, Inc. | Compositions for the treatment of fibrotic diseases or conditions |
| TWI768156B (zh) | 2017-11-24 | 2022-06-21 | 荷蘭商帕法瑞斯荷蘭有限公司 | 新穎緩激肽ｂ２受體拮抗劑及其用途 |
| UY38706A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| UY38707A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Pharvaris Gmbh | Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4693993A (en) * | 1985-06-13 | 1987-09-15 | Stewart John M | Bradykinin antagonist peptides |
| US4923963A (en) * | 1987-09-02 | 1990-05-08 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| AU3428089A (en) * | 1988-03-25 | 1989-10-16 | The Administrators Of The Tulane Eductional Fund | Therapeutic peptides |
| IE63490B1 (en) * | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
| DE4013270A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| DE3926822A1 (de) * | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| DE69012142D1 (de) * | 1989-12-08 | 1994-10-06 | Univ Boston | Acylierte bradykininantagonisten und deren verwendung. |
| MX9100717A (es) * | 1990-08-24 | 1992-04-01 | Syntex Inc | Antagonistas de la bradiquinina |
| EP0586613A4 (en) * | 1991-04-01 | 1994-08-24 | Cortech Inc | Bradykinin antagonists |
| ATE169823T1 (de) * | 1991-04-19 | 1998-09-15 | Scios Nova Inc | Bradykinin typische peptide |
| CA2106762C (en) * | 1991-04-19 | 2000-10-10 | Donald J. Kyle | Bradykinin antagonist peptides |
| WO1993011789A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Scios Nova Inc. | Modified position (7) bradykinin antagonist peptides |
| FR2686343B1 (fr) * | 1992-01-17 | 1994-03-11 | Adir Cie | Nouveaux derives pseudopeptidiques a activite antagoniste de la bradykinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW258739B (sk) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| FR2692581B1 (fr) * | 1992-06-18 | 1994-08-19 | Adir | Nouveaux dérivés peptidiques à activité antagoniste de la bradykinine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994006453A1 (en) * | 1992-09-11 | 1994-03-31 | Stewart John M | Bradykinin antagonists containing aliphatic amino acids in the 5-position |
| US5521158A (en) * | 1992-10-08 | 1996-05-28 | Scios Nova Inc. | Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists |
| IL107400A0 (en) * | 1992-11-10 | 1994-01-25 | Cortech Inc | Bradykinin antagonists |
| WO1994019372A1 (en) * | 1993-02-17 | 1994-09-01 | Scios Nova Inc. | Cyclic bradykinin antagonist peptides |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| ES2148347T3 (es) * | 1993-09-09 | 2000-10-16 | Scios Inc | Antagonistas del receptor de la bradiquinina pseudo y no peptidica. |
| DE4345062A1 (de) * | 1993-12-31 | 1995-07-13 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen |
| DE69533704D1 (de) * | 1994-03-09 | 2004-12-02 | Cortech Inc | Bradykinin-antagonist peptide mit n-substituierten glycinen |
-
1996
- 1996-03-27 DE DE19612067A patent/DE19612067A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-04 US US08/810,012 patent/US5863901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 AT AT97104345T patent/ATE297749T1/de active
- 1997-03-14 CA CA002200040A patent/CA2200040A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-14 PT PT97104345T patent/PT797997E/pt unknown
- 1997-03-14 ES ES97104345T patent/ES2242973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 EP EP97104345A patent/EP0797997B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 DK DK97104345T patent/DK0797997T3/da active
- 1997-03-14 SI SI9730710T patent/SI0797997T1/xx unknown
- 1997-03-14 DE DE59712344T patent/DE59712344D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-24 BR BR9701455A patent/BR9701455A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-25 IL IL12052197A patent/IL120521A0/xx unknown
- 1997-03-25 CZ CZ97907A patent/CZ90797A3/cs unknown
- 1997-03-25 SK SK392-97A patent/SK39297A3/sk unknown
- 1997-03-25 HU HU9700642A patent/HUP9700642A3/hu unknown
- 1997-03-25 AU AU16516/97A patent/AU1651697A/en not_active Abandoned
- 1997-03-25 TR TR97/00228A patent/TR199700228A2/xx unknown
- 1997-03-25 CN CN97104542A patent/CN1164421A/zh active Pending
- 1997-03-26 ZA ZA9702599A patent/ZA972599B/xx unknown
- 1997-03-26 NO NO971453A patent/NO971453L/no unknown
- 1997-03-26 JP JP07293897A patent/JP4185169B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-26 HR HR19612067.5A patent/HRP970171A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-27 ID IDP971032A patent/ID16413A/id unknown
- 1997-03-27 KR KR1019970010677A patent/KR100453394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 PL PL97319193A patent/PL319193A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4185169B2 (ja) | 2008-11-26 |
| NO971453D0 (no) | 1997-03-26 |
| HU9700642D0 (en) | 1997-05-28 |
| KR970064622A (ko) | 1997-10-13 |
| IL120521A0 (en) | 1997-07-13 |
| ES2242973T3 (es) | 2005-11-16 |
| NO971453L (no) | 1997-09-29 |
| HUP9700642A3 (en) | 1998-03-02 |
| CA2200040A1 (en) | 1997-09-27 |
| EP0797997A3 (de) | 2000-05-31 |
| ZA972599B (en) | 1997-09-29 |
| DE19612067A1 (de) | 1997-10-02 |
| HRP970171A2 (en) | 1998-04-30 |
| BR9701455A (pt) | 1998-08-18 |
| CZ90797A3 (en) | 1997-10-15 |
| ATE297749T1 (de) | 2005-07-15 |
| DE59712344D1 (de) | 2005-07-21 |
| TR199700228A2 (xx) | 1997-10-21 |
| SI0797997T1 (en) | 2005-10-31 |
| CN1164421A (zh) | 1997-11-12 |
| KR100453394B1 (ko) | 2004-12-30 |
| US5863901A (en) | 1999-01-26 |
| DK0797997T3 (da) | 2005-10-17 |
| ID16413A (id) | 1997-09-25 |
| PT797997E (pt) | 2005-09-30 |
| HUP9700642A2 (hu) | 1998-01-28 |
| AU1651697A (en) | 1997-10-02 |
| MX9702292A (es) | 1997-09-30 |
| EP0797997A2 (de) | 1997-10-01 |
| EP0797997B1 (de) | 2005-06-15 |
| JPH1017491A (ja) | 1998-01-20 |
| PL319193A1 (en) | 1997-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2752043B2 (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウム拮抗剤との配合物 | |
| JPH11501281A (ja) | 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト | |
| BR122018015003B1 (pt) | kit compreendendo composições farmacêuticas de inibidor da nep e de valsartan ou seus sais | |
| SK11522000A3 (sk) | Farmaceutický prípravok obsahujúci agonistu receptora angiotenzínu ii typu 2 a jeho použitie | |
| SK39297A3 (en) | Use of bradykinine antagonists for producing drugs to treating chronic fibrogenic liver diseases and acute liver diseases | |
| JP4034849B2 (ja) | 慢性腺維形成性肝疾患、急性肝疾患およびそれに関わる合併症の治療および予防のための非ペプチドブラジキニン拮抗剤の使用 | |
| JPH03153633A (ja) | ２型糖尿病の予防用薬剤 | |
| CA2444876A1 (en) | Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of lhrh antagonists | |
| JP3452199B2 (ja) | 心臓および血管の肥大および肥厚の治療剤 | |
| JPH11503139A (ja) | ベナゼプリルまたはベナゼプリラートおよびバルサルタンを含有する組み合わせ組成物 | |
| JP2608355B2 (ja) | カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤 | |
| JP3828593B2 (ja) | ブラジキニン拮抗薬含有のウイルス疾患治療用医薬 | |
| JPH06312940A (ja) | 動脈硬化症の予防または治療用医薬の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用 | |
| MXPA97002292A (en) | Use of bradiquinine antagonists for the preparation of medicines intended for the treatment of chronic fibrogenetic hepatic diseases and hepatic diseases agu | |
| JPH089549B2 (ja) | 高血圧治療用医薬組成物 | |
| US6245736B1 (en) | Use of peptidic bradykinin antagonists for the treatment and prevention of Alzheimer's disease | |
| US4215110A (en) | Method of treating hypertension | |
| JPH02501655A (ja) | Ａｃｅ阻害剤の血圧降下作用の増強 | |
| DE19620509A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| MXPA97003725A (en) | Application of nopeptide bradiquinin antagonists for the treatment and prevention of chronic and fibrogenetic hepatic diseases, acute hepatic diseases and the complications associated with the | |
| TWI662967B (zh) | 食後期之胃運動亢進劑 | |
| DE19632042A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| DE19639303A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| KR19980024026A (ko) | 만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도 | |
| WO1995017189A1 (en) | NEW USE OF δ-OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS |