ES2242973T3 - Utilizacion de antagonistas peptidicos de bradiquinina para la preparacion de medicamentos. - Google Patents

Utilizacion de antagonistas peptidicos de bradiquinina para la preparacion de medicamentos.

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ES2242973T3 ES97104345T ES97104345T ES2242973T3 ES 2242973 T3 ES2242973 T3 ES 2242973T3 ES 97104345 T ES97104345 T ES 97104345T ES 97104345 T ES97104345 T ES 97104345T ES 2242973 T3 ES2242973 T3 ES 2242973T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE ANTAGONISTAS DE LA BRADICININA PARA PREPARAR MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HEPATICAS FIBROGENETICAS CRONICAS (CIRROSIS Y FIBROSIS HEPATICAS) Y ENFERMEDADES HEPATICAS AGUDAS Y PARA PREVENIR COMPLICACIONES, EN PARTICULAR PARA LA PROFILAXIS O EL TRATAMIENTO DE HIPERTONIA PORTAL, EPISODIOS DE DESCOMPENSACION COMO ASCITIS, EDEMA, SINDROME HEPATORRENAL, GASTROPATIA Y COLOPATIA HIPERTENSIVAS, ESPLENOMEGALIA Y COMPLICACIONES HEMORRAGICAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL POR HIPERTONIA PORTAL, CIRCULACION COLATERAL E HIPEREMIA Y UNA CARDIOPATIA A CONSECUENCIA DE UN TRASTORNO CIRCULATORIO HIPERDINAMICO CRONICO Y SUS CONSECUENCIAS.

Description

Utilización de antagonistas peptídicos de bradiquinina para la preparación de medicamentos.
El invento se refiere a la utilización de antagonistas peptídicos de bradiquinina para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades hepáticas fibrogenéticas crónicas (cirrosis hepática y fibrosis hepática) así como enfermedades hepáticas agudas, y para la prevención de complicaciones.
La bradiquinina y los péptidos afines son potentes sustancias generadoras de inflamaciones y dolores así como vasoactivas, propias del cuerpo. Es conocida la utilización de antagonistas de bradiquinina como agentes para combatir los estados que son mediados, provocados o sustentados por bradiquinina (documento de patente europea EP-B-0.370.453).
El documento EP-A-622 361 da a conocer antagonistas no peptídicos de bradiquinina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
El documento EP-A-552 106 describe antagonistas peptídicos de bradiquinina de la fórmula (4-guanidinobenzoil)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-Tic-Oic-Arg-OH para el tratamiento, entre otros, de estados traumáticos e inflamacio-
nes.
Shibayama (Journal of Pathology 1986, 149(4), 307-313) describe la relación entre bradiquinina inducida por endotoxina y el aumento de la permeabilidad de las venas en pacientes de cirrosis con hemorragias gastrointestina-
les.
Sorprendentemente, se descubrió por fin que los antagonistas peptídicos de bradiquinina son agentes apropiados para el tratamiento de enfermedades hepáticas fibrogenéticas crónicas (cirrosis hepática y fibrosis hepática) y enfermedades hepáticas agudas, así como para la prevención de complicaciones, especialmente para la profilaxis o el tratamiento de la hipertonía portal, fenómenos de descompensación tales como ascitis, formación de edemas, síndrome hepatorrenal, gastropatía y colopatía hipertensivas, esplenomegalia así como complicaciones por hemorragias en el tracto gastrointestinal por hipertonía portal, circulación colateral e hiperemia, así como una cardiopatía como consecuencia de una situación circulatoria hiperdinámica crónica, y sus secuelas.
Como compuestos se adecuan los antagonistas peptídicos de bradiquinina, que presentan un efecto natriurético en el modelo de la fibrosis hepática inducida por CCl_{4} en una rata, y se caracterizan por la fórmula I
(I),Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I
en la que significan:
Z
a_{1}) {}\hskip0,5mm hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcanoílo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8})-carbonilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalca- {}\hskip0,6cm noílo (C_{4}-C_{9}) o alquil (C_{1}-C_{8})-sulfonilo,
en los cuales en cada caso 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno están reemplazados eventualmente por 1, 2 ó 3 radicales, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por
carboxi, NHR(1), [alquil (C_{1}-C_{4})]NR(1) o [aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{4})]NR(1), representando R(1) hidrógeno o un grupo protector de uretano, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{8})-amino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, di-[alquil (C_{1}-C_{8})]-amino, di-[aril(C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{4}]-amino, carbamoílo, ftalimido, 1,8-naftalimido, sulfamoílo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{14})
y aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{5}),
o en los cuales en cada caso 1 átomo de hidrógeno está eventualmente reemplazado por
un radical tomado de la serie formada por cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril (C_{6}-C_{14})-alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{14})-alquil (C_{1}-C_{4})-sulfinilo, arilo (C_{6}-C_{14}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), heteroarilo (C_{3}-C_{13}) y heteroariloxi (C_{3}-C_{13})
y 1 ó 2 átomos de hidrógeno están reemplazados por 1 ó 2 radicales iguales o diferentes tomados de la serie formada por
carboxi, amino, alquil (C_{1}-C_{8})-amino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, di-[alquil (C_{1}-C_{8})]-amino, carbamoílo, sulfamoílo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{14}) y aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{5});
a_{2})
arilo (C_{6}-C_{14}), aroílo (C_{7}-C_{15}), aril (C_{6}-C_{14})-sulfonilo, heteroarilo (C_{3}-C_{13}) o heteroaroílo (C_{3}-C_{13});
a_{3})
carbamoílo, que eventualmente puede estar sustituido en el nitrógeno con alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}) o aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{5});
\quad
realizándose, en los radicales definidos en los apartados a_{1}), a_{2}) y a_{3}), que los grupos arilo, heteroarilo, aroílo, arilsulfonilo y heteroaroílo están eventualmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales tomados de la serie formada por carboxi, amino, nitro, alquil (C_{1}-C_{8})-amino, hidroxi,
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{14}), aroílo (C_{7}-C_{15}), halógeno, ciano, di-[alquil (C_{1}-C_{8})]-amino, carbamoílo, sulfamoílo y alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
P
un enlace directo o un radical de la fórmula II,
(II)-NR(2)-U-CO-
\quad
en la que
R(2)
significa hidrógeno, metilo o un grupo protector de uretano,
U
significa cicloalquilideno (C_{3}-C_{8}), arilideno (C_{6}-C_{14}), heteroarilideno (C_{3}-C_{13}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilideno (C_{1}-C_{6}),
\quad
los cuales pueden estar eventualmente sustituidos, o [CHR(3)]_{n},
siendo n 1-8, preferiblemente 1-6, significando los R(3), independientemente unos de otros, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), heteroarilo (C_{3}-C_{13}), los cuales, con excepción del hidrógeno, están en cada caso eventualmente monosustituidos con amino, amino sustituido, amidino, amidino sustituido, hidroxi, carboxi, carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido, ureido, ureido sustituido, mercapto, metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, ftalimido, 1,8-naftalimido, 4-imidazolilo, 3-indolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo o ciclohexilo,
\quad
representando el amino sustituido preferiblemente -N(A')-Z, el amidino sustituido preferiblemente -(NH=)C-NH-Z, el guanidino sustituido preferiblemente -N(A')-C[=N(A')]-NH-Z y el ureido sustituido preferiblemente -CO-N(A')-Z, en las cuales los A', independientemente unos de otros, significan hidrógeno o Z, estando Z definido como en los apartados a_{1}) o a_{2});
o
en que R(2) y R(3), en común con los átomos que los llevan, forman un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico con 2 a 15 átomos de carbono;
A
como se ha definido P;
B
un aminoácido básico en la configuración L ó D, el cual puede estar sustituido en la cadena lateral;
C
un compuesto de la fórmula IIIa o IIIb
G'-G'-Gly 
\hskip4cm
G'-NH-(CH_{2})_{p}-CO 
\hskip3.5cm
(IIIa) 
\hskip6cm
(IIIb)
en la que
p
es de 2 a 8, y
los G', independientemente unos de otros, significan un radical de la fórmula IV
(IV)-NR(4)-CHR(5)-CO-
\quad
en la que
\quad
R(4) y R(5), en común con los átomos que los llevan, forman un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, heterocíclico, con 2 a 15 átomos de C;
E
el radical de un aminoácido alifático o alicíclico-alifático, neutro, ácido o básico;
los F, independientemente unos de otros, el radical de un aminoácido alifático o aromático, neutro, ácido o básico, el cual puede estar sustituido en la cadena lateral, o un enlace directo;
(D)Q D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi o D-Nal, que eventualmente pueden estar sustituidos con halógeno, metilo o metoxi,
\quad
o un radical de la siguiente fórmula (V)
1
\quad
en la que
X
representa oxígeno, azufre o un enlace directo;
R
significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), pudiendo el radical alicíclico estar sustituido eventualmente con halógeno, metilo o metoxi;
G
como se ha definido G' antes o un enlace directo;
F'
como se ha definido F, un radical NH-(CH_{2})_{q}-, en que q = de 2 a 8, o, en el caso de que G no signifique ningún enlace directo, un enlace directo;
I
-OH, -NH_{2} ó -NHC_{2}H_{5};
K
el radical -NH-(CH_{2})_{x}-CO-, en que x = 1-4 o un enlace directo, y
M
como se ha definido F,
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Apropiados antagonistas de bradiquinina están descritos, por ejemplo, en los documentos de solicitudes de patente WO 95/07294 [Scios Nova, pseudopéptidos], WO 94/08607 [Scios Nova, pseudopéptidos], WO 94/06453 [Stewart, aminoácido alifático en posición 5], WO 93/11789 [Nova], EP-A-552.106 [Adir], EP-A-578.521 [Adir], WO 94/19372 [Scios Nova, ciclo-péptidos], EP-A-370.453 [Hoechst], EP-A-472.220 [Syntex], WO 92/18155 [Nova], WO 92/18156 [Nova], WO 92/17201 [Cortech] y WO 94/11021 [Cortech; antagonistas de bradiquinina de la fórmula X(BKA)_{n} en la que X es un miembro de enlace, BKA es la cadena peptídica de un antagonista de bradiquinina y n es un número entero mayor que 1; antagonistas de bradiquinina de la fórmula X(BKA); y antagonistas de bradiquinina de la fórmula (Y)(X)(BKA) en la que Y es igual a un ligando, que es un antagonista o un agonista para un no receptor de bradiquinina].
Son especialmente apropiados los péptidos de la fórmula I, en la que significan:
Z
hidrógeno o como se ha definido anteriormente en los apartados a_{1}), a_{2}) o a_{3}),
P
un enlace o un radical de la fórmula II
(II)-NR(2)-U-CO-
\quad
en la que U es igual a CHR(3) y
R(3) es como antes se ha definido,
R(2) es igual a H ó CH_{3}, y
A
un enlace.
Especialmente, son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que significan:
Z
hidrógeno o como se ha definido anteriormente en los apartados a_{1}), a_{2}) o a_{3}),
P
un enlace o un radical de la fórmula II
(II)-NR(2)-U-CO-
\quad
en que U es igual a CHR(3) y
los R(3), independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), heteroarilo (C_{3}-C_{13}), los cuales, con excepción del hidrógeno, están en cada caso monosustituidos eventualmente con
amino, amino sustituido, hidroxi, carboxi, carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido, ureido, mercapto, metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, ftalimido, 4-imidazolilo, 3-indolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo o ciclohexilo,
representando el amino sustituido de modo preferible -N(A')-Z y el guanidino sustituido de modo preferible -N(A')-C[=N(A')]-NH-Z, en las que los A', independientemente unos de otros, significan hidrógeno o Z, estando Z definido como en a_{1}) o a_{2}); o
en que R(2) y R(3), en común con los átomos que los llevan, forman un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, con 2 a 15 átomos de C,
R(2) es igual a H ó CH_{3};
A
un enlace;
(D)Q D-Tic.
Son apropiados preferiblemente:
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140)
para-guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropil)-Oic-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-\varepsilon-aminocaproil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
benzoil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
ciclohexilcarbonil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
indol-3-il-acetil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
dibencilacetil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
y sus sales fisiológicamente compatibles.
Son especialmente apropiados
H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140)
para-guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
y sus sales fisiológicamente compatibles.
Es muy especialmente apropiado
H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140)
y sus sales fisiológicamente compatibles.
La aplicación puede efectuarse por las vías enteral, parenteral - tal como p. ej. subcutánea, intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.) -, nasal, rectal o por inhalación. La dosificación de la sustancia activa depende del peso corporal, de la edad y del modo de la aplicación.
Los preparados farmacéuticos del presente invento se producen según procedimientos en sí conocidos de disolución, mezcladura, granulación, formación de tabletas o formación de grageas.
Para la aplicación por vía parenteral, los compuestos activos o sus sales fisiológicamente compatibles, en caso deseado junto con las sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, por ejemplo para la isotonización o el ajuste del pH, así como solubilizantes, emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se llevan a la forma de una solución, suspensión o emulsión.
Para los medicamentos descritos es oportuno también el empleo de preparados inyectables retardados, para la administración por vía subcutánea o intramuscular. Como formas medicamentosas se pueden utilizar p. ej. suspensiones cristalinas oleosas, microcápsulas, micropartículas, nanopartículas o implantados, pudiendo estar constituidos estos últimos a base de polímeros compatibles con los tejidos, especialmente polímeros biodegradables, tales como p. ej. a base de copolímeros de poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico). Otros polímeros concebibles son poliamidas, poliésteres, poliacetatos o polisacáridos.
Para la forma de aplicación por vía oral, los compuestos activos se mezclan con los materiales aditivos usuales para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se llevan mediante métodos usuales a formas de presentación y administración apropiadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables, suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej. goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, estearil-fumarato de magnesio o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal caso, la preparación de formas medicamentosas sólidas puede efectuarse a la forma tanto de un granulado seco como también de un granulado húmedo. Como materiales de vehículo o disolventes oleosos entran en cuestión, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao.
También son concebibles preparados retardados o preparados que tienen revestimientos resistentes a los jugos gástricos. Los preparados retardados pueden estar constituidos a base de embebimientos grasos, céreos o polímeros. Son posibles en estos casos también tabletas de múltiples capas o con envoltura, o bien gránulos.
Para los medicamentos descritos es oportuna también una aplicación sobre las mucosas para conseguir un nivel eficaz sistémicamente. Esto concierne a la posibilidad de la aplicación por las vías intranasal, inhalativa y rectal.
Para la forma de aplicación por vía intranasal, los compuestos se mezclan con los materiales aditivos usuales para ello, tales como estabilizadores o agentes diluyentes y se llevan mediante métodos usuales a apropiadas formas de presentación y administración, tales como polvos, suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. A los preparados intranasales acuosos, se les pueden añadir compuestos formadores de quelatos, tales como ácido etilendiamina-N,N,N',N'-tetraacético y tampones tales como ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico y sus sales.
Los recipientes para dosis múltiples contienen agentes conservantes tales como cloruro de benzalconio, clorobutanol, clorhexidina, ácido sórbico, ácido benzoico, ésteres de PHB o compuestos orgánicos de mercurio.
La aplicación de las soluciones nasales puede efectuarse mediante atomizadores dosificadores o en forma de gotas nasales con una porción acrecentadora de la viscosidad o respectivamente en forma de un gel nasal o de una crema nasal.
Para la aplicación por vía inhalativa se pueden utilizar nebulizadores o envases con gas a presión, mediando utilización de gases de vehículo inertes.
Para la aplicación de polvos destinados a la inhalación nasal o pulmonar se necesitan aplicadores especiales.
La dosis eficaz asciende por lo menos a 0,001 mg/kg/día, preferiblemente por lo menos a 0,01 mg/kg/día, a lo sumo a 3 mg/kg/día, preferiblemente a 0,03 hasta 1 mg/kg/día de peso corporal, en dependencia del grado de gravedad de la sintomatología, referida a un adulto con un peso corporal de 75 kg.
La abreviaturas utilizadas para aminoácidos corresponden al código de tres letras que es usual en la química de los péptidos, tal como ha sido descrito en Europ. J. Biochem. 138, 9 (1.984). Otras abreviaturas utilizadas se enumeran seguidamente:
Aeg
N-(2-aminoetil)-glicina
Cpg
ciclopentilglicilo
Fmoc
9-fluorenil-metiloxicarbonilo
Nal
2-naftilalanilo
Oic
cis-endo-octahidroindol-2-carbonilo
Thi
2-tienilalanilo
Tic
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonilo.
Ejemplo 1 Efecto del HOE 140 sobre la segregación de orina y de electrólitos en ratas con fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono Método
Se utilizaron ratas Wistar (criador Hoechst AG, Kastengrund) con un peso corporal inicial de 120-150 g.
Provocación de la fibrosis hepática
Una fibrosis hepática fue inducida tal como ha sido descrito por Bickel et al., J. Hepatol., 13 (suplemento 3 (1991) 26-33. Los animales recibieron dos veces por semana tetracloruro de carbono (CCl_{4}) en una dosis de 1 ml/kg por vía oral durante por lo menos 6 semanas. La fibrosis del hígado fue verificada a través del contenido en colágeno del hígado y de parámetros del suero relevantes para el hígado (bilirrubina, ALAT, ácidos biliares).
En el transcurso de la fibrogenasis, los animales fueron mantenidos bajo condiciones normalizadas, tal como se señala seguidamente: En el ritmo de día-noche (fase de claridad desde 6.30 hasta 18.30), temperatura ambiente 22 \pm 2ºC y humedad relativa del aire 60 \pm 10%. Los animales recibieron un pienso normalizado para ratas (Altromin® 1321) y agua ad libitum.
Experimento de saluresis y diuresis
En el momento del experimento de diuresis, los animales habían alcanzado un peso comprendido entre 200 y 320 g. Se substrajo el pienso ya 16 h antes del experimento y se mantuvo apartado durante todo el experimento. El acceso libre al agua estaba permitido a los animales todavía hasta el comienzo propiamente dicho del experimento. Los animales fueron mantenidos dentro de jaulas de diuresis especiales por la duración del experimento de diuresis. Una diuresis controlada fue provocada con una administración por vía oral de 20 ml de agua por kg de peso corporal en el momento 0 h. La segregación de electrólitos y volúmenes de orina fue determinada en los períodos de recogida de 0-5 y 6-24 h por separado para cada animal.
Cinco días más tarde, el experimento se llevó a cabo de nuevo en los mismos animales mediando administración de antagonistas de bradiquinina. Los animales recibieron cada uno 0,3 mg/kg de HOE 140 s.c. (por vía subcutánea) en los momentos 0 y 6 h, disueltos en 5 ml de una solución de cloruro de sodio por cada kg de peso corporal.
El sodio y el potasio fueron determinados mediante fotometría de llama (fotómetro de llama de Eppendorf,
Hamburg). El cloruro fue medido argentométricamente a través de una determinación potenciométrica del punto final (medidor de cloruro de Eppendorf, Hamburg). Los resultados analíticos se aprovecharon para el cálculo de la segregación de orina (ml/kg de peso corporal) y de la segregación de electrólitos (mmol/kg de peso corporal).
\newpage
Resultados TABLA 1
(Valores medios (VM) \pm DT, n = 10)
2
Estadística
Los resultados están indicados como media aritmética y desviación típica (DT). La comprobación estadística se efectuó con el ensayo de la T o, en el caso de desviación respecto de la distribución normal, con el ensayo no paramétrico según Mann-Whitney.
Resultados y valoración
Los animales tratados con antagonistas de bradiquinina manifiestan un pronunciado aumento de la segregación de sodio en ratas con fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono. Como Ejemplo se exponen en la Tabla 1 datos experimentales con el antagonista peptídico de bradiquinina HOE 140 (INN Icatibant). Se pone de manifiesto una natriuresis clara y estadísticamente significativa.
El modelo de la fibrosis hepática en una rata, inducida por tetracloruro de carbono, encuentra reconocimiento general para la cirrosis hepática en seres humanos. Una retención excesiva de sodio es característica de la fibrosis hepática y de la cirrosis hepática en seres humanos y animales, y es considerada como secuela de un trastorno hemodinámico muy pronunciado (Schrier et al, Hepatology 8 (1988) 1.151-1.157). Este trastorno hemodinámico consiste en una hipertonía portal (hipertensión del sistema venoso portal), estrechamente vinculada con una vasodilatación periférica excesiva sobre todo en el sector esplácnico (situación circulatoria hiperdinámica). La causa original de la vasodilatación periférica no había sido explicada hasta el momento. La retención patológica de sodio y agua empeora por su parte la sintomatología, al contribuir p. ej. a la formación de edemas y ascitis. La hipertonía portal está asociada con vasodilatación periférica y retención de sodio inadecuadas. Éstos son hechos responsables de fenómenos de descompensación en los casos de fibrosis hepática y cirrosis hepática. Estos fenómenos de descompensación abarcan no solamente síntomas tales como formación de edemas y ascitis, sino también el denominado síndrome hepatorrenal (insuficiencia y fracaso renal como consecuencia de una grave enfermedad hepática).
El fuerte efecto natriurético de los antagonistas de bradiquinina en el caso de ratas con fibrosis hepática y cirrosis hepática es inesperado, puesto que los antagonistas de bradiquinina no manifiestan este efecto en animales sanos, y, por el contrario, en modelos de hipertonía especiales puede conducir incluso a una disminución de la diuresis y de la segregación de sodio (Madeddu et al., Br. J. Pharmacol. 106 (1992) 380-386; Majima et al., Hypertension, 22 (1993) 705-714). En efecto, la bradiquinina puede estimular en el riñón saluresis y diuresis a través de mecanismos vasculares y tubulares.
La bradiquinina es un péptido endógeno con propiedades fuertemente vasodilatadoras y aumentadoras de la permeabilidad de los vasos en diferentes sectores vasculares. Los resultados obtenidos por los autores del presente invento muestran que la bradiquinina es un esencial mediador de la retención excesiva de sodio. Una situación hemodinámica y microvascular mejorada compensa en exceso con mucho una posible limitación de la segregación de sodio y agua mediante inhibición del efecto estimulante de la bradiquinina endógena en el riñón, por lo que resulta una utilidad terapéutica.
Por consiguiente los antagonistas peptídicos de bradiquinina son apropiados para el tratamiento terapéutico y preventivo en enfermedades hepáticas fibrogenéticas crónicas (cirrosis hepática y fibrosis hepática) y enfermedades hepáticas agudas, y para la prevención, particularmente, del síndrome hepatorrenal.

Claims (6)

1. Uso de un antagonista de bradiquinina de la fórmula I
(I),Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I
en la que representan
Z
a_{1}) {}\hskip0,5mm hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcanoílo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8})-carbonilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalca- {}\hskip6mm noílo (C_{4}-C_{9}) o alquil (C_{1}-C_{8})-sulfonilo,
en los cuales en cada caso 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno están reemplazados eventualmente por 1, 2 ó 3 radicales, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por
carboxi, NHR(1), [alquil (C_{1}-C_{4})]NR(1) o [aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{4})]NR(1), representando R(1) hidrógeno o un grupo protector de uretano, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{8})-amino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, di-[alquil (C_{1}-C_{8})]-amino, di-[aril(C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{4}]-amino, carbamoílo, ftalimido, 1,8-naftalimido, sulfamoílo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{14})
y aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{5}),
o en los cuales en cada caso 1 átomo de hidrógeno está eventualmente reemplazado por
un radical tomado de la serie formada por cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril (C_{6}-C_{14})-alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{14})-alquil (C_{1}-C_{4})-sulfinilo, arilo (C_{6}-C_{14}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), heteroarilo (C_{3}-C_{13}) y heteroariloxi (C_{3}-C_{13})
y 1 ó 2 átomos de hidrógeno están reemplazados por 1 ó 2 radicales iguales o diferentes tomados de la serie formada por
carboxi, amino, alquil (C_{1}-C_{8})-amino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, di-[alquil (C_{1}-C_{8})]-amino, carbamoílo, sulfamoílo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{14}) y aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{5});
a_{2})
arilo (C_{6}-C_{14}), aroílo (C_{7}-C_{15}), aril (C_{6}-C_{14})-sulfonilo, heteroarilo (C_{3}-C_{13}) o heteroaroílo (C_{3}-C_{13});
a_{3})
carbamoílo, que eventualmente puede estar sustituido en el nitrógeno con alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}) o aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{5});
\quad
realizándose, en los radicales definidos en los apartados a_{1}), a_{2}) y a_{3}), que los grupos arilo, heteroarilo, aroílo, arilsulfonilo y heteroaroílo están eventualmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales tomados de la serie formada por carboxi, amino, nitro, alquil (C_{1}-C_{8})-amino, hidroxi,
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{14}), aroílo (C_{7}-C_{15}), halógeno, ciano, di-[alquil (C_{1}-C_{8})]-amino, carbamoílo, sulfamoílo y alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo;
P
un enlace directo o un radical de la fórmula II,
(II)-NR(2)-U-CO-
\quad
en la que
R(2)
significa hidrógeno, metilo o un grupo protector de uretano,
U
significa cicloalquilideno (C_{3}-C_{8}), arilideno (C_{6}-C_{14}), heteroarilideno (C_{3}-C_{13}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilideno (C_{1}-C_{6}),
\quad
los cuales pueden estar eventualmente sustituidos, o [CHR(3)]_{n},
siendo n 1-8, preferiblemente 1-6, significando los R(3), independientemente unos de otros, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), heteroarilo (C_{3}-C_{13}), los cuales, con excepción del hidrógeno, están en cada caso eventualmente monosustituidos con amino, amino sustituido, amidino, amidino sustituido, hidroxi, carboxi, carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido, ureido, ureido sustituido, mercapto, metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, ftalimido, 1,8-naftalimido, 4-imidazolilo, 3-indolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo o ciclohexilo, o
en que R(2) y R(3), en común con los átomos que los llevan, forman un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico con 2 a 15 átomos de carbono;
A
como se ha definido P;
B
un aminoácido básico en la configuración L ó D, el cual puede estar sustituido en la cadena lateral;
C
un compuesto de la fórmula IIIa o IIIb
G'-G'-Gly 
\hskip4cm
G'-NH-(CH_{2})_{p}-CO
\hskip3.5cm
(IIIa) 
\hskip6cm
(IIIb)
en la que
p
es de 2 a 8, y
los G', independientemente unos de otros, significan un radical de la fórmula IV
(IV)-NR(4)-CHR(5)-CO-
\quad
en la que
\quad
R(4) y R(5), en común con los átomos que los llevan, forman un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, heterocíclico, con 2 a 15 átomos de C;
E
el radical de un aminoácido alifático o alicíclico-alifático, neutro, ácido o básico;
F
el radical de un aminoácido alifático o aromático, neutro, ácido o básico, el cual puede estar sustituido en la cadena lateral, o un enlace directo;
(D)Q D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi o D-Nal, que eventualmente pueden estar sustituidos con halógeno, metilo o metoxi,
\quad
o un radical de la siguiente fórmula (V)
3
\quad
en la que
X
representa oxígeno, azufre o un enlace directo;
R
significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), pudiendo el radical alicíclico estar sustituido eventualmente con halógeno, metilo o metoxi;
G
como se ha definido G' antes o un enlace directo;
F'
como se ha definido F, un radical NH-(CH_{2})_{q}-, en que q = de 2 a 8, o, en el caso de que G no signifique ningún enlace directo, un enlace directo;
I
-OH, -NH_{2} ó -NHC_{2}H_{5};
K
el radical -NH-(CH_{2})_{x}-CO-, en que x = 1-4 o un enlace directo, y
M
como se ha definido F,
así como sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades hepáticas fibrogenéticas crónicas (cirrosis hepática y fibrosis hepática) y enfermedades hepáticas agudas, y para la prevención del síndrome hepatorrenal.
2. Uso según la reivindicación 1 de un antagonista de bradiquinina de la fórmula I, en la que significan:
Z
hidrógeno, o como se ha definido anteriormente en los apartados a_{1}), a_{2}) o a_{3}),
P
un enlace o un radical de la fórmula II
(II)-NR(2)-U-CO-
\quad
en la que U es igual a CHR(3) y
R(3) es como antes se ha definido,
R(2) es igual a H ó CH_{3},
A
un enlace.
3. Uso según la reivindicación 1 de un antagonista de bradiquinina de la fórmula I, en la que significan:
Z
hidrógeno o como se ha definido anteriormente en los apartados a_{1}), a_{2}) o a_{3}),
P
un enlace o un radical de la fórmula II
(II)-NR(2)-U-CO-
\quad
en que U es igual a CHR(3) y
los R(3), independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), heteroarilo (C_{3}-C_{13}), los cuales con excepción del hidrógeno están en cada caso monosustituidos eventualmente con
amino, amino sustituido, hidroxi, carboxi, carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido, ureido, mercapto, metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, ftalimido, 4-imidazolilo, 3-indolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo o ciclohexilo, o
\quad
en que R(2) y R(3), en común con los átomos que los llevan, forman un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico con 2 a 15 átomos de C,
\quad
R(2) es igual a H ó CH_{3};
A
un enlace;
(D)Q D-Tic.
4. Uso de un antagonista de bradiquinina o de sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades hepáticas fibrogenéticas crónicas (cirrosis hepática y fibrosis hepática) y enfermedades hepáticas agudas, y para la prevención del síndrome hepatorrenal según la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista de bradiquinina es
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140),
para-guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropil)-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-\varepsilon-aminocaproil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
benzoil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
ciclohexilcarbonil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
indol-3-il-acetil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH,
dibencilacetil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH.
5. Uso de un antagonista de bradiquinina según la reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista de bradiquinina es
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140) o
para-guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH.
6. Uso de un antagonista de bradiquinina según la reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista de bradiquinina es
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140).
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