CN1164421A - 应用缓激肽-拮抗剂制备用于治疗慢性纤维变性肝脏疾病和急性肝脏疾病的药物 - Google Patents

应用缓激肽-拮抗剂制备用于治疗慢性纤维变性肝脏疾病和急性肝脏疾病的药物 Download PDF

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CN1164421A CN97104542A CN97104542A CN1164421A CN 1164421 A CN1164421 A CN 1164421A CN 97104542 A CN97104542 A CN 97104542A CN 97104542 A CN97104542 A CN 97104542A CN 1164421 A CN1164421 A CN 1164421A
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Abstract

本发明涉及应用缓激肽-拮抗剂制备用于治疗慢性纤维发生肝脏疾病(肝硬化和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症，特别是用于预防和治疗门静脉高压，代偿机能障碍现象如腹水，水肿形成，肝肾综合症，血压过高的胃病和结肠病，脾肿大以及通过门静脉高压，侧支循环和充血所致的胃肠道内的出血并发症和由于慢性肌活动过度循环情况所致的一种心脏病及其后遗症的药物。

Description

应用缓激肽-拮抗剂制备 用于治疗慢性纤维变性肝脏疾病 和急性肝脏疾病的药物
本发明涉及应用缓激肽-拮抗剂制备用于治疗慢性纤维变性肝脏疾病(肝硬变和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症的药物。
缓激肽和类似的肽是有效的影响炎症和疼痛发生和作用于血管的身体固有的物质。应用缓激肽-拮抗剂作为药物来防治通过缓激肽促成，引起或促进的状态是已知的(EP-B0370453)。
令人惊异的是现在发现，缓激肽-拮抗剂适合作为药物用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬化和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症，特别是用于预防或者治疗门静脉高压，代偿机能障碍现象如腹水，水肿形成，肝肾综合证，血压过高的胃病和结肠病，脾肿大以及通过门静脉高压，侧支循环和充血所致的在胃肠道内的出血并发症和由于慢性肌活动过度循环情况所致的一种心脏病及其后遗症。
缓激肽-拮抗剂适合作为在用CCl4诱发的大鼠肝纤维化模型中显示出一种排钠利尿的效果的化合物。
特别适合的缓激肽-拮抗剂此外是式1的肽
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (I)，
在其中：
Za1)是氢，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-链烷酰基，
    (C1-C8)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷基，
    (C4-C9)-环烷酰基，或(C1-C8)烷基磺酰
    基，其中各基团的1，2或3个氢原子任选通过1，2
    或3个相同或不相同的下列基团：
      羧基，NHR(1)，[(C1-C4)-烷基]NR(1)或[(C6-C10)
      -芳基-(C1-C4)-烷基]NR(1)，其中R(1)是氢或一
      个氨基甲酸乙酯保护基，(C1-C4)-烷基，(C1
      -C8)-烷基氨基，(C6-C10)-芳基-(C1-
      C4)烷基氨基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，
      二-(C1-C8)-烷基氨基，二-[(C6-C10)-芳基
      -(C1-C4)]-烷基氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨
      基，1，8-萘二甲酰亚氨基，氨磺酰，(C1-C4)
      -烷氧基羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)
      -芳基-(C1-C5)-烷基置换，
    或在其中每种情况下1个氢原子任选通过下列中的一个
    残基
      (C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，
      (C1-C6)-烷基亚磺酰基，(C6-C14)-芳基
      -(C1-C4)-烷基磺酰基，(C6-C14)-芳基
      -(C1-C4)-烷基亚磺酰基，(C6-C14)-芳
      基，(C6-C14)-芳氧基，(C3-C13)杂芳基
      和(C3-C13)-杂芳氧基置
      换，
    和1或2个氢原子通过1或2个相同或不相同的下列残
    基
      羧基，氨基，(C1-C8)-烷基氨基，羟基，(C1
      -C4)-烷氧基，卤素，二-(C1-C8)-烷基氨
      基，氨基甲酰基，氨磺酰，(C1-C4)-烷氧基羰
      基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1
      -C5)-烷基置换；
a2)是(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳酰基，(C6
    -C14)-芳基磺酰基，(C3-C13)-杂芳基，或(C3
    -C13)-杂芳酰基；
a3)是氨基甲酰基，它任选地在氮原子通过(C1-C8)-
    烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1
    -C5)-烷基被取代；
其中在a1)，a2)和a3)中所定义的残基芳基，杂芳基，芳酰基，
芳基磺酰基和杂芳酰基任选通过下列的1，2，3或4个残基
    羧基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基氨基，羟
    基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6
    -C14)-芳基，(C7-C15)-芳酰基，卤素，氰基，
    二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和
    (C1-C6)-烷氧基羰基取代；
P是-个直接键或是式II的残基，
         -NR(2)-(U)-CO-(II)
其中
    R(2)是氢，甲基或是一个氨基甲酸乙酯保护基，
    U是(C3-C8)-亚环烷基，(C6-C14)-亚芳基，
    (C3-C13)-亚杂芳基，(C6-C14)-芳基-(C1
    -C6)-亚烷基，它们任选是被取代的，或者是
    [CHR(3)]n，
      其中n是1-8，优选1-6，
      R(3)相互独立为氢，(C1-C6)-烷基，(C3-
        C8)-环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-
        C13)-杂芳基，它们除了氢之外任选地通过氨基，
        被取代的氨基，脒基，被取代的脒基，羟基，羧基，
        氨基甲酰基，胍基，被取代的胍基，脲基，被取代
        的脲基，巯基，甲巯基，苯基，4-氯苯基，4-
        氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟
        基苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨
        基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-
        噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基单取
        代，
    在此被取代的氨基优选-N(A’)-Z，被取代的脒基优
    选-(NH＝)C-NH-Z，被取代的胍基优选
    -N(A’)-C[＝N(A’)-NH-Z和被取代的脲基优选-CO-N(A’)-Z
    ，其中A’相互独立地为氢或Z，在此Z如在a1)或
    a2)所定义；
    或
    其中R(2)和R(3)与携带它们的原子一起形成一个具有2
    至15个C-原子的单-，双-或三环的环系；
A如P所定义的；
B是L-或D-构型的碱性氨基酸，它可以在侧链被取代；
C是式IIIa或式IIIb的化合物
    G′-G′-Gly    G′-NH-(CH2)p-CO
      (IIIa)             (IIIb)
其中
P是2至8，和
G’相互独立地为式IV的残基
    -NR(4)-CHR(5)-CO-    (IV)
其中
R(4)和R(5)与携带它们的原子一起形成一个具有2至15个
C-原子的杂环的单-，双-或三环的环系。
E是一个中性的、酸性或碱性的、脂肪族的或脂环族-脂肪族的氨基酸的残基；
F相互独立地是一个中性的、酸性或碱性的、脂肪族的或芳族的氨基酸的残基，它可在侧链被取代，或者是一个直接键；
(D)Q是D-Tic，D-Phe，D-Oic、D-Thi或D-Nal；它们任选通过卤素，甲基或甲氧基取代或者是下列式(V)的残基。
其中
X是氧，硫或者是一个直接键；
R是氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6
-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷
基，其中脂环任选地通过卤素，甲基或甲氧基取代；
G如上面G’所定义或者是一个直接键；
F’如F所定义，一个残基-NH-(CH2)q-，q＝2至8，或，如果G不是直接键，是一个直接键；
l是-OH，-NH2或NHC2H5；
K是残基-NH-(CH2)x-CO-，X＝1-4，或一个直接键；和
M如F定义，
以及其生理上可以耐受的盐。
适合的缓激肽-拮抗剂例如描述于专利申请WO 5/07294[Sicos Nova，Pseudopeptide]，WO94/08607[Scios Nova，Pseudopeptide]，WO94/06453[Stewart，aliphatic amino acid in 5Position]，WO93/11789[Nova]，EP-A 552 106[Adir]，EP-A 578521[Adir]，WO94/19372[Scios Nova，Cyclopeptide]，EP-A 370453[Hoechst]，EP-A 472 220[Syntex]，WO 92/18155[Nova]，WO92/18156[Nova]，WO92/17201[Cortech]和WO 94/11021[Cortech；式X(BKA)n的缓激肽-拮抗剂，其中X是一个结合单元，BKA是缓激肽-拮抗剂的肽链和n是大于1的整数；式X(BKA)的缓激肽-拮抗剂；和式(Y)(X)(BKA)的缓激肽-拮抗剂，Y等于一个配位体，它对于非缓激肽-受体是一个拮抗剂或是增效药]。
特别适合的是式I的肽，在其中：
Z是氢或如上面关于a1)，a2)或a3)所定义，
P是一个键或是式II的残基
    -NR(2)-(U)-CO-    (II)
U等于CHR(3)和
R(3)如上面所定义，
R(2)等于H或CH3，
A是一个键。
特别优选这样的式I化合物，在其中：
Z是氢或者是如上面关于a1)，a2)或a3)所定义，
P是一个键或是式II的残基
    -NR(2)-(U)-CO-    (II)
U等于CHR(3)和
  R(3)相互独立地为氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)
  -环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，
  它们除了氢之外各自任选地通过
    氨基，被取代的氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，胍基，
    被取代的胍基，脲基，巯基，甲巯基，苯基，4-氯苯基，
    4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基
    苯基，苯二甲酰亚氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-
    噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基
    单取代，
在此被取代的氨基优选为-N(A’)-Z和被取代的胍基优选
为-N(A’)-C[＝N(A’)]-NH-Z，其中A’相互独立地
为氢或Z，在此Z如关于a1)或a2)所定义；或
其中R(2)和R(3)与携带它们的原子形成一个具有2至15个C
-原子的单-，双-或三环的环系，
R(2)等于H或CH3；
A是一个键
(D)Q是D-Tic
特别适合的是：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)
对-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(trans-丙基)-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-e-氨基己酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-TIc-Oic-Arg-OH苯甲酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
环己基羰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH吲哚-3-基-乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH二苄基乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
特别适合的是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)，
对-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
及其生理上可以耐受的盐。
更特别适合的是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)
及其生理上可以耐受的盐。
可以经肠内，胃肠外-如皮下、肌内或静脉内-，经鼻，直肠或经吸入来给药。活性物质的剂量取决于体重、年龄和给药方式。
本发明的药物制剂是用本来已知的制备溶液-、混合物-、粒剂-，片剂-或糖衣丸的方法来制备的。
为了胃肠外的应用，将活性化合物或它们的生理上可以耐受的盐，需要的话与制药学上常用的助剂(例如为了等渗化或调pH)以及增溶剂、乳化剂、或其它的助剂一起制成溶液、悬浮液或乳剂。
对于所说明的药物，制成可以注射的长效制剂用于皮下或肌内注射也是有意义的。作为药物形式可以使用例如油质的结晶悬浮液、微胶囊、微粒、小粒或植入物，其中后者由组织可以耐受的聚合物，特别是可生物降解的聚合物，例如基于多乳酸-聚乙二醇酸-共聚物构建的，其它可以考虑的聚合物是聚酰胺，聚酯，聚乙酸酯或多糖。
对于经口应用的形式，可以将活性化合物与对此常用的添加剂如载体物质，稳定剂或惰性的稀释剂混合并通过常用的方法制成合适的给药形式、如片剂、糖衣丸、胶囊、水质的、醇的或油质的悬浮液或水质的、醇的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用例如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉，在此固体药物的配制可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或溶剂可以考虑植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
并且也可以考虑口服的长效制剂或者是带有抗胃液的涂层的制剂。长效制剂可以是基于包裹在脂肪、蜡或聚合物内而制成。在此也可以是多涂层的或带外壳的片剂或小丸。
对于所说明的药物通过粘膜给药以达到系统的有效浓度也是有意义的。这涉及到鼻内，吸入和直肠应用的可能性。
对于鼻内的应用形式，是将化合物与对此常用的添加剂如稳定剂或惰性稀释剂混合并通过常用的方法制成适合的给药形式，如粉剂、水质的、醇的或油质的悬浮液或水质的、醇的或油质的溶液，水质的鼻内制剂可以加入螯合剂，如1，2-乙二胺-N，N，N’，N’-四醋酸和缓冲剂如醋酸，磷酸，柠檬酸，酒石酸和它们的盐。多次给药容器(Mehrfachdosenbehalter)含有保存剂如洁尔灭，氯代丁醇，洗必泰，山梨酸，苯甲酸，PHB-酯或有机汞化合物。鼻溶液的给药可以借助定药量的喷雾器来完成或者是做成带有提高粘度成分的滴鼻剂或者是鼻冻胶或鼻油膏。
对于吸入应用可以在应用惰性载体气体的条件下使用喷雾器或加压气体包装。
用于鼻或肺的粉剂给药要求特殊的给药器。
基于体重为75kg的成人，有效剂量总计至少为0.001mg/kg/日，优选至少为0.01mg/kg/日，最多为3mg/kg/日，优选0.03至1mg/kg/日，这与病症的严重程度有关。
对于氨基酸应用的缩写是相当于在肽化学中通用的三个字母-密码，如在欧洲生化杂志(Europ.J.biochem)138，9(1984)所说明的。其它的所用的缩写列表如下：
Aeg    N-(2-氨基乙基)甘氨酸
Cpg    环戊基甘氨酰
Fmoc   9-芴基甲氧基羰基
Nal    2-萘基丙氨酰
Oic    顺式，内-八氢吲哚-2-羰基
Thi    2-噻吩基丙氨酰
Tic    1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基
例1：
HOE 140对于用四氯化碳诱发的大鼠肝纤维化的尿和电解质排出的影响
方法：
应用Wistar大鼠(饲养者Hoechst AG，Kastengrund)，开始体重为120-150g
肝纤维化的引发：
如在Bickel等，J.Hepatol.，13(Suppl.3)(1991)26-33中所述诱发肝纤维化。动物得到剂量为1ml/kg的四氯化碳(CCl4)，口服每周二次共至少6周，肝纤维化是通过肝的胶原蛋白含量和肝的相关血清指标(胆红素，ALAT，胆酸)证实的。
在纤维变性的过程中是将动物保持在如下所述的标准条件下：日-夜节律(明期从6.30至18.30)，室温22±2℃和相对空气湿度60±10％。动物得到标准化的大鼠饲料(AltrominR1321)和水随意。
尿盐排泄和利尿试验：
到利尿试验时动物已达到200-320g之间的体重。饲料已经在试验前16小时取走和在整个的试验中不再给。动物允许自由获得水直至试验真正开始。在利尿试验持续时间内动物被保持在特殊的利尿笼子中。一个控制的利尿是在0时用经口经予每公斤体重20ml水引发。在0到5时和6到24时的收集期单独对每一个动物查明电解质的排泄和尿的体积。
5天后对相同的动物在给予缓激肽-拮抗剂的条件下重新进行试验，动物在0时和6时的时刻各得到0.3mg/kg HOE 140(皮下，溶解在5ml生理盐水/每公斤体重)。
钠和钾用火焰光谱分析测定(火焰光度计Eppendorf，Hamburg)。氯是用银滴定法通过电位分析确定终点来测量的(尿氯量计Eppendorf，Hamburg)。分析的结果都用于尿排泄(ml/kg体重)和电解质排泄(mmol/lkg体重)的计算。结果  ：
表1：(平均值  (MW)±SD，n＝10)
                 收集期            收集期
                 1-5小时          6-24小时
            对照    HOE 140     对照    HOE 140尿体积    MW    19,06   26,59*     23,29    31,03*(ml/kg    SD     5,69    4,82        8,57    11,81
      MW     0,21    0,48*      1,43     4,10***(mmol/kg) SD     0,16    0,19        0,90     1,40钾        MW     0,43    0,51        2,85     2,10*(mmol/kg) SD     0,27    0,32        0,85     1,00氯        MW     0,31    0,35        0,87     3,27***(mmol/kg) SD     0,21    0,26        0,35     1,22
       *p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001
统计：
结果是以算术方法和标准偏差(SD)方式给出的。统计学的检验是用T-试验或在偏离正常分布时用根据Manm-Whitney的非参数试验进行的。
结果和评价：
用缓激肽-拮抗剂处理的动物在用四氯化碳诱发的肝纤维化大鼠中显示出钠排泄的显著提高。作为例子在表1中列出了用肽的缓激肽-拮抗剂Hoe 140(INN lcatibant)的实验数据。结果得出明显的、统计意义的排钠利尿。
大鼠用四氢化碳诱发的肝纤维化模型作为对于人的肝硬变的模型是普遍公认的。过剩的钠潴留对于人和动物的肝纤维化和肝硬化是特征性的并被视为是严重的血液动力障碍的后果(Schrier等，肝脏学(Hepatology)8(1988)1151-1157)。这种血液动力障碍形成门静脉高压，与尤其在内脏神经区过度的外周血管扩张(肌活动过多的循环状态)紧密相联。外周血管扩张的原因至今尚不清楚。病理的钠-和水潴留又使症状恶化，这时它可以例如促成水肿形成和腹水。门静脉高压与不适宜的外周血管扩张和钠潴留是有联系的。这些对于肝纤维化和肝硬复的代偿失调现象是负有责任的。这种代偿失调现象不仅包括如形成水肿和腹水等症状，而且也包括所谓的肝肾综合症。(作为严重肝脏疾病后果的肾机能衰竭)。
缓激肽-拮抗剂对于肝纤维化和肝硬化大鼠显著的排钠利尿作用是出乎意料之外的，因为缓激肽-拮抗剂对健度的动物没有显示出这种作用，相反，在特殊的高血压-模型中甚至可以导致利尿和钠排泄的减少。(Madeddu等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)106(1992)380-386；Majima等，高血压(Hypertension)，22(1993)705-714)。因为缓激肽在肾脏中可以通过血管的和小管机制刺激尿盐排泄和利尿。
缓激肽是内源性的肽，在不同的血管区具有强大的血管扩张特性。我们的结果表明，具有强大血管扩张特性的缓激肽是过度钠潴留和病理血管扩张的重要介质。改善的血液动力情况远运过度补偿了通过抑制内源性缓激肽在肾脏中的刺激作用造成可能的钠-和水排泄的限制，因此产生了治疗的益处。
因此缓激肽-拮抗剂适合对于慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬化和肝纤维化)和急性肝脏疾病的治疗和预防和用于并发症的预防。

Claims (7)

1.应用缓激肽-拮抗剂或其生理上可以耐受的盐制备用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬变和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症的药物。
2.按权利要求1的式I缓激肽-拮抗剂及其生理上可耐受盐的应用
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I  (I)，
在其中：
Za1)是氢，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-链烷酰基，
    (C1-C8)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷基，
    (C4-C9)-环烷酰基，或(C1-C8)烷基磺酰
    基，其中各基团的1，2或3个氢原子任选通过1，2
    或3个相同或不相同的下列基团：
      羧基，NHR(1)，[(C1-C4)-烷基]NR(1)或[(C6-C10)
      -芳基-(C1-C4)-烷基]NR(1)，其中R(1)是氢或一
      个氨基甲酸乙酯保护基，(C1-C4)-烷基，(C1
      -C8)-烷基氨基，(C6-C10)-芳基-(C1-
      C4)烷基氨基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，
      二-(C1-C8)-烷基氨基，二-[(C6-C10)-芳基
      -(C1-C4)]-烷基氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨
      基，1，8-萘二甲酰亚氨基，氨磺酰，(C1-C4)
      -烷氧基羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)
      -芳基-(C1-C5)-烷基置换，
    或在其中每种情况下1个氢原子任选通过下列中的一个
    残基
      (C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，
      (C1-C6)-烷基亚磺酰基，(C6-C14)-芳基
      -(C1-C4)-烷基磺酰基，C6-C14)-芳基
      -(C1-C4)-烷基亚磺酰基，(C6-C14)-芳
      基，(C6-C14)-芳氧基，(C3-C13)杂芳基
      和(C3-C13)-杂芳氧基置
      换，
    和1或2个氢原子通过1或2个相同或不相同的下列残
    基
      羧基，氨基，(C1-C8)-烷基氨基，羟基，(C1
      -C4)-烷氧基，卤素，二-(C1-C8)-烷基氨
      基，氨基甲酰基，氨磺酰，(C1-C4)-烷氧基羰
      基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1
      -C5)-烷基置换；
a2)是(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳酰基，(C6
    -C14)-芳基磺酰基，(C3-C13)-杂芳基，或(C3
    -C13)-杂芳酰基；
a3)是氨基甲酰基，它任选地在氮原子通过(C1-C8)-
    烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1
    -C5)-烷基被取代；
其中在a1)，a2)和a3)中所定义的残基芳基，杂芳基，芳酰基，
芳基磺酰基和杂芳酰基任选通过下列的1，2，3或4个残基
    羧基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基氨基，羟
    基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6
    -C14)-芳基，(C7-C15)-芳酰基，卤素，氰基，
    二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和
    (C1-C6)-烷氧基羰基取代；
P是一个直接键或是式II的残基，
         -NR(2)-(U)-CO-(II)
其中
    R(2)是氢，甲基或是一个氨基甲酸乙酯保护基，
    U是(C3-C8)-亚环烷基，(C6-C14)-亚芳基，
    (C3-C13)-亚杂芳基，(C6-C14)-芳基-(C1
      -C6)-亚烷基，它们任选是被取代的，或者是
      [CHR(3)]n，
        其中n是1-8，优选1-6，
        R(3)相互独立为氢，(C1-C6)-烷基，(C3-
        C8)-环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-
        C13)-杂芳基，它们除了氢之外任选地通过氨基，
        被取代的氨基，脒基，被取代的脒基，羟基，羧基，
        氨基甲酰基，胍基，被取代的胍基，脲基，被取代
        的脲基，巯基，甲巯基，苯基，4-氯苯基，4-
        氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟
        基苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨
        基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-
        噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基单取
        代，或
    其中R(2)和R(3)与携带它们的原子一起形成一个具有2
    至15个C-原子的单-，双-或三环的环系；
A如P所定义的；
B是L-或D-构型的碱性氨基酸，它可以在侧链被取代；
C是式IIIa或式IIIb的化合物
    G′-G′-Gly    G′-NH-(CH2)p-CO
      (IIIa)             (IIIb)
其中
P是2至8，和
G’相互独立地为式IV的残基
      -NR(4)-CHR(5)-CO-    (IV)
其中
  R(4)和R(5)与携带它们的原子一起形成一个具有2至15个
  C-原子的杂环的单-，双-或三环的环系。
E是一个中性的、酸性或碱性的、脂肪族的或脂环族-脂肪族的氨基酸的残基；
F相互独立地是一个中性的、酸性或碱性的、脂肪族的或芳族的氨基酸的残基，它可在侧链被取代，或者是一个直接键；
(D)Q是D-Tic，D-Phe，D-Oic、D-Thi或D-Nal；它们任选通过卤素，甲基或甲氧基取代或者是下列式(V)的残基，
Figure A9710454200051
其中
X是氧，硫或者是一个直接键；
R是氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6
    -C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷
    基，其中脂环任选地通过卤素，甲基或甲氧基取代；
G如上面G’所定义或者是一个直接键；
F’如F所定义，一个残基-NH-(CH2)q-，q＝2至8，或，如果G不是直接键，是一个直接键；
l是-OH，-NH2或NHC2H5；
K是残基-NH-(CH2)x-CO-，X＝1-4，或一个直接键；和
M如F定义，
以及其生理上可以耐受的盐。
3.按权利要求2的式I的缓激肽-拮抗剂及其生理上可耐受盐的应用，
Z是氢或如上面关于a1)，a2)或a3)所定义，
P是一个键或是式II的残基
    -NR(2)-(U)-CO-   (II)
U等于CHR(3)和
R(3)如上面所定义的，
R(2)等于H或CH3，
A是一个键。
4.按权利要求2的式I的缓激肽-拮抗剂的应用，
Z是氢或者是如上面关于a1)，a2)或a3)所定义，
P是一个键或是式II的残基
    -NR(2)-(U)-CO-    (II)
U等于CHR(3)和
  R(3)相互独立地为氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)
  -环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，
  它们除了氢之外各自任选地通过
    氨基，被取代的氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，胍基，
    被取代的胍基，脲基，巯基，甲巯基，苯基，4-氯苯基，
    4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基
    苯基，苯二甲酰亚氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-
    噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基
    单取代，或
其中R(2)和R(3)与携带它们的原子形成一个具有2至15个C
-原子的单-，双-或三环的环系，
R(2)等于H或CH3；
A是一个键
(D)Q是D-Tic
5.按权利要求2的应用，应用缓激肽-拮抗剂或其生理上可以耐受的盐制备用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬变和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症的药物，其特征在于，缓激肽-拮抗剂是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)，
对-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Hyp E(trans-丙基)-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-ε-氨基已酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH苯甲酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
环己基羰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH吲哚-3-基-乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH二苄基乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
6.按权利要求5的缓激肽-拮抗剂的应用，其特征在于，缓激肽-拮抗剂是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)，或
对-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH。
7.按权利要求5的缓激肽-拮抗剂的应用，其特征在于，缓激肽-拮抗剂是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)。
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C06 Publication
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C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication