JPH01275533A - 記憶力増強剤 - Google Patents
記憶力増強剤Info
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- JPH01275533A JPH01275533A JP63103321A JP10332188A JPH01275533A JP H01275533 A JPH01275533 A JP H01275533A JP 63103321 A JP63103321 A JP 63103321A JP 10332188 A JP10332188 A JP 10332188A JP H01275533 A JPH01275533 A JP H01275533A
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
星呈上五五月欠里
本発明は次式:
%式%
(式中、XはGlnまたは単に結合部を示し、YはTh
rまたはLeuを示し、ZはMetまたはNleを示す
)で表わされるペプチド類(以下単に本ペプチドという
)またはその製薬上許容される塩を有効成分とする新規
な記憶力増強剤に関する。
rまたはLeuを示し、ZはMetまたはNleを示す
)で表わされるペプチド類(以下単に本ペプチドという
)またはその製薬上許容される塩を有効成分とする新規
な記憶力増強剤に関する。
更米弦遭
本発明が取り扱うペプチドは公知の化合物であす、バイ
オケミカル・ファーマコロジー(Bio−chemic
al Pharmacology 1103−1107
.34(7)、 1985M、 Fujimoto a
t al)に開示されテール。藤本等はW#臓や脳に分
布するフレシストキニン(以下CCKという)受容体と
の親和性を各ペプチドについて研究している。しかし、
これらペプチドに記憶力増進作用があるという事は記述
もなく、示唆−もされていない。
オケミカル・ファーマコロジー(Bio−chemic
al Pharmacology 1103−1107
.34(7)、 1985M、 Fujimoto a
t al)に開示されテール。藤本等はW#臓や脳に分
布するフレシストキニン(以下CCKという)受容体と
の親和性を各ペプチドについて研究している。しかし、
これらペプチドに記憶力増進作用があるという事は記述
もなく、示唆−もされていない。
一方、CCKには分子の大きいものから小きいものまで
いろいろあるが、脳には8個のアミノ酸からなるペプチ
ドが多く存在し、C末端から7番目のアミノ酸に硫酸基
のついているのが特徴である。これは略してCCK−8
と呼ばれているが、伊藤等は各種の実験から、CCK−
8には学習・記憶増進効果がある事をつきとめている(
Pepti−deS7.105−110 (1986
); Drug Devel、 Res、 7゜269
−276 (1986); Can、 J、 Ph1o
1. Pharmacol 64゜745−747 (
1986); 1bid、 65.2260−2264
(1987戸Drug Rev、 Res、 12.
63−70 (1988)) −特公昭第60−410
52号にはセルレインの向精神薬、特に分裂病に効果の
あることが記載きれている。
いろいろあるが、脳には8個のアミノ酸からなるペプチ
ドが多く存在し、C末端から7番目のアミノ酸に硫酸基
のついているのが特徴である。これは略してCCK−8
と呼ばれているが、伊藤等は各種の実験から、CCK−
8には学習・記憶増進効果がある事をつきとめている(
Pepti−deS7.105−110 (1986
); Drug Devel、 Res、 7゜269
−276 (1986); Can、 J、 Ph1o
1. Pharmacol 64゜745−747 (
1986); 1bid、 65.2260−2264
(1987戸Drug Rev、 Res、 12.
63−70 (1988)) −特公昭第60−410
52号にはセルレインの向精神薬、特に分裂病に効果の
あることが記載きれている。
明が 決する課題
近年、平均寿命が年々のびるに従い、老人福祉が大きな
社会問題となっている。特に、老人の記憶力減退に伴っ
た問題が多く、記憶力増進剤または記憶力減退防止剤の
開発が強く望まれている。
社会問題となっている。特に、老人の記憶力減退に伴っ
た問題が多く、記憶力増進剤または記憶力減退防止剤の
開発が強く望まれている。
課 を解決する手段
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、
次式: %式%) (式中、X、Y、およびZは前記と同意義)で表わきれ
る本ペプチドまたはその製薬上許容される塩が記憶力の
保持を延長すると共に記憶の喪失を防止する効果をもつ
を見出し、本発明を完成した0本発明者らの研究によれ
ば、本ペプチドは同作用を有するCCK−8と比較して
、約10倍の効力を示す。
次式: %式%) (式中、X、Y、およびZは前記と同意義)で表わきれ
る本ペプチドまたはその製薬上許容される塩が記憶力の
保持を延長すると共に記憶の喪失を防止する効果をもつ
を見出し、本発明を完成した0本発明者らの研究によれ
ば、本ペプチドは同作用を有するCCK−8と比較して
、約10倍の効力を示す。
本発明において、アミノ酸、ペプチド、活性基等に関し
て略号で表示する場合、IUPACまたは当該分野の慣
用記号に従った。以下に主なものを例示する。
て略号で表示する場合、IUPACまたは当該分野の慣
用記号に従った。以下に主なものを例示する。
Asp :アスパラギン酸
Gln :グルタミン
Gty ニゲリシン
Leu :ロイシン
Met :メチオニン
Nle :ノルロイシン
Phe :フェニルアラニン
Pyr :ピログルタミン酸
Thr :スレオニン
τrpHトリプトファン
Tyr :テロシン
以下に本ペプチドのいくつかを例示するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
れらに限定されるものではない。
化合物(1)(セルレイン):
Pyr−G 1n−Asp−Tyr (So s H)
−Thr−Gly−Trp−Mat−As p−Pha
−N)l g化合物〈2): Pyr−Asp−Tyr(So s H)−Thr−G
ly−Trp−Met−Asp−Phe−NH1化合物
(3): Pyr−Gin−Asp−Tyr (So s H)−
Leu−Gly−Trp−N le−Amp−Phi−
NH*CCK−8: H−Asp−Tyr(So s H)−Met−Gly
−Trp−Met−Asp−Phe−NH1本ペプチド
は製薬上許容きれる塩、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩
、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアミン塩また
はアンモニアとのアンモニウム塩としても良い。
−Thr−Gly−Trp−Mat−As p−Pha
−N)l g化合物〈2): Pyr−Asp−Tyr(So s H)−Thr−G
ly−Trp−Met−Asp−Phe−NH1化合物
(3): Pyr−Gin−Asp−Tyr (So s H)−
Leu−Gly−Trp−N le−Amp−Phi−
NH*CCK−8: H−Asp−Tyr(So s H)−Met−Gly
−Trp−Met−Asp−Phe−NH1本ペプチド
は製薬上許容きれる塩、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩
、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアミン塩また
はアンモニアとのアンモニウム塩としても良い。
本ペプチドはそれぞれ単独または混合物で用いることが
できる。製剤化にあたっては、非経口投与形態が好まし
く、常法に従って注射剤、瘍剤、貼布剤、鼻腔内スプレ
ー等に製剤化すれば良く、要すれば、増量剤、賦形剤、
溶解助剤、安定化剤、防腐剤、局麻剤等を添加し得るの
は当然であるが、更番こ、本ペプチドの効力を低下させ
ない限り他の薬剤も添加できる。
できる。製剤化にあたっては、非経口投与形態が好まし
く、常法に従って注射剤、瘍剤、貼布剤、鼻腔内スプレ
ー等に製剤化すれば良く、要すれば、増量剤、賦形剤、
溶解助剤、安定化剤、防腐剤、局麻剤等を添加し得るの
は当然であるが、更番こ、本ペプチドの効力を低下させ
ない限り他の薬剤も添加できる。
本ペプチドは非常に低毒性なので、かなり大量に使用可
能である0人体への投与量は、性別、年齢、症状、病歴
、投与方法によって変化するので一概に規定できないが
、通常、0.01〜10μg/kg体重、より好ましく
は0.05〜5μg/kg体重を毎週1回〜2回投与す
ればよい。
能である0人体への投与量は、性別、年齢、症状、病歴
、投与方法によって変化するので一概に規定できないが
、通常、0.01〜10μg/kg体重、より好ましく
は0.05〜5μg/kg体重を毎週1回〜2回投与す
ればよい。
本ペプチドは上記の使用方法で、例えば、脳外傷によっ
て生じた記憶喪失の治療、パーキンソン病やハンチント
ン病等の脳疾患や過度のストレス状態における記憶障害
の改善、老年期精神活動減退の改善、脳外科手術によっ
て生じる脳機能障害の予防等に臨床的効果が期待される
。
て生じた記憶喪失の治療、パーキンソン病やハンチント
ン病等の脳疾患や過度のストレス状態における記憶障害
の改善、老年期精神活動減退の改善、脳外科手術によっ
て生じる脳機能障害の予防等に臨床的効果が期待される
。
以下に実施例を示し本発明をさらに詳しく説明するが、
これらは同等本発明を限定するものではない。
これらは同等本発明を限定するものではない。
(以下余白)
実施例 1
(受動的回避反応)
ウィスター系雄性ラット(体重約220g)を25±1
℃、12時間毎の明暗条件(点灯:午前7時)の下で飼
育し、その間摂食(標準ラット用ビスケット)および水
は自由に与えた。以下の実験は午前9時〜午後3時の間
に行なった。
℃、12時間毎の明暗条件(点灯:午前7時)の下で飼
育し、その間摂食(標準ラット用ビスケット)および水
は自由に与えた。以下の実験は午前9時〜午後3時の間
に行なった。
受動的回避行動は一試行学習法によって調べた。うす暗
い防音室内で実験を行なった。装置は黒色壁の暗い箱と
、その−面に明るい走路をつけたものである。暗箱の床
にはラットの足に電気ショック(Foot 5hock
:以下、FSという)を与えられるようにグリッドを配
した。グリッドを配した部屋を暗箱とし、走路の中央部
600T11上方に60Wの電球を取り付けた0以上の
装置を用いて、受動的回避反応学習の一回試行をニーダ
−とドウ・ウィード(Ader and de Wie
d [1972コ)の方法に従って観察した。ラットを
暗箱に背を向けるように走路上に置き、そのまま暗箱に
入れるという順応訓練を実験の第1日に一回、回訓練を
翌日に3回行なった。3回目の訓練終了後直ちに、ラッ
トに強制的電気ショック(0,2+nA、2秒間)を−
回与えた。この学習訓練の後、ラットを装置から取出し
た。学習訓練終了後24時間と48時間目に記憶保持を
テストした。ラットを走路上に置き、ラットが暗室に入
るまでの時間(反応潮時)を最大300秒まで測定した
。
い防音室内で実験を行なった。装置は黒色壁の暗い箱と
、その−面に明るい走路をつけたものである。暗箱の床
にはラットの足に電気ショック(Foot 5hock
:以下、FSという)を与えられるようにグリッドを配
した。グリッドを配した部屋を暗箱とし、走路の中央部
600T11上方に60Wの電球を取り付けた0以上の
装置を用いて、受動的回避反応学習の一回試行をニーダ
−とドウ・ウィード(Ader and de Wie
d [1972コ)の方法に従って観察した。ラットを
暗箱に背を向けるように走路上に置き、そのまま暗箱に
入れるという順応訓練を実験の第1日に一回、回訓練を
翌日に3回行なった。3回目の訓練終了後直ちに、ラッ
トに強制的電気ショック(0,2+nA、2秒間)を−
回与えた。この学習訓練の後、ラットを装置から取出し
た。学習訓練終了後24時間と48時間目に記憶保持を
テストした。ラットを走路上に置き、ラットが暗室に入
るまでの時間(反応潮時)を最大300秒まで測定した
。
ラットの記憶を喪失きせるために、FS直後、両耳に取
り付けた金属クリップを介して電流を通しく 60 m
A、 0.4秒間)、電気M傘シa ツク(Elect
roconvulsive 5hock :以下、EC
8と言う)を与えた。
り付けた金属クリップを介して電流を通しく 60 m
A、 0.4秒間)、電気M傘シa ツク(Elect
roconvulsive 5hock :以下、EC
8と言う)を与えた。
薬剤は生理食塩水に溶解して0.1ml/ 100g体
重宛でECS直後に皮下投与した。対照群にも同量の生
理食塩水を皮下投与した6反応潜時の値は秒で示し、平
均反応潜時と共にカツフ内に25%〜75%の分布値を
表1に示した。尚、実験動物は一回のみ、実験に使用し
た。
重宛でECS直後に皮下投与した。対照群にも同量の生
理食塩水を皮下投与した6反応潜時の値は秒で示し、平
均反応潜時と共にカツフ内に25%〜75%の分布値を
表1に示した。尚、実験動物は一回のみ、実験に使用し
た。
尚、本試験および以下の諸実施例で用いる化合物は以下
の通りである。
の通りである。
化合物(1)(セルレイン):
Pyr−Gln−Asp−Tyr(SosH)−Thr
−Gly−Trp−Met−Asp−Pha−m(を化
合物(2): Pyr−Asp(yr(So s H)−Thr−Gl
y−Trp−Met−Asp−Phe−NH!化合物(
3): Pyr−Gln−Asp−Tyr(So s H)−L
eu−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH
1対照化合物(CCK−8): H−Asp−Tyr(So I H)−Met−Gly
−Trp−Met−Asp−Phe−NHを急玉 表1の結果から明らかな様に、本化合物1〜3はいずれ
も、CCK−8と比較して約10倍もの効果を示し、記
憶力減退を防止する効果が確認された。また、統計結果
を表1(附)に示した。
−Gly−Trp−Met−Asp−Pha−m(を化
合物(2): Pyr−Asp(yr(So s H)−Thr−Gl
y−Trp−Met−Asp−Phe−NH!化合物(
3): Pyr−Gln−Asp−Tyr(So s H)−L
eu−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH
1対照化合物(CCK−8): H−Asp−Tyr(So I H)−Met−Gly
−Trp−Met−Asp−Phe−NHを急玉 表1の結果から明らかな様に、本化合物1〜3はいずれ
も、CCK−8と比較して約10倍もの効果を示し、記
憶力減退を防止する効果が確認された。また、統計結果
を表1(附)に示した。
表1
実施例 2
(能動的回避反応)
ウィスター系雄性ラット(体重的220g)を25±1
℃、12時間毎の明暗条件(点灯:午前7時)の下で飼
育し、その間摂食(標準ラット用ビスケット)および水
は自由に与えた゛。以下の実験は午前9時〜午後3時の
間に行なった。
℃、12時間毎の明暗条件(点灯:午前7時)の下で飼
育し、その間摂食(標準ラット用ビスケット)および水
は自由に与えた゛。以下の実験は午前9時〜午後3時の
間に行なった。
受動的回避行動はガムズ(Gamzu、 1985)
(7)方法に準じたプラットホーム型による実験を行な
った。一連の試行を開始する10分前にラットを実験箱
に入れて慣らし、その後プラットホーム上に置いた。プ
ラットホーム(18X Locm )は実験箱(40X
35% 40cm )の床上11cmにあり、箱の隅
に取り付けられた。各試行の開始毎に条件側i!t (
Con−ditioning stimulus:以下
csという)の為にブザーを鳴らし、ラットをプラット
ホームからグリッドを配した床に降した。C8は15秒
間行ない、次いで2mAの電流を15秒間通じてFSを
与えた。ラットはプラットホームへ飛び乗る事によりこ
れを回避し得た。ショック終了から次ぎの試行までの1
5秒間を安全期間とした。これを1試行として、5試行
を1セツシヨンとした。各セツションは約4時間の間隔
をあけ、朝・夕に各−回ずつ行なった。第2セツシヨン
終了後(訓練日)直ちに全てのラットに、所定量の薬剤
または生理食塩水を皮下投与した。被検群には薬剤を生
理食塩水に溶解してQ、1ml/100g体重宛を、対
照群には同量の生理食塩水を投与した。
(7)方法に準じたプラットホーム型による実験を行な
った。一連の試行を開始する10分前にラットを実験箱
に入れて慣らし、その後プラットホーム上に置いた。プ
ラットホーム(18X Locm )は実験箱(40X
35% 40cm )の床上11cmにあり、箱の隅
に取り付けられた。各試行の開始毎に条件側i!t (
Con−ditioning stimulus:以下
csという)の為にブザーを鳴らし、ラットをプラット
ホームからグリッドを配した床に降した。C8は15秒
間行ない、次いで2mAの電流を15秒間通じてFSを
与えた。ラットはプラットホームへ飛び乗る事によりこ
れを回避し得た。ショック終了から次ぎの試行までの1
5秒間を安全期間とした。これを1試行として、5試行
を1セツシヨンとした。各セツションは約4時間の間隔
をあけ、朝・夕に各−回ずつ行なった。第2セツシヨン
終了後(訓練日)直ちに全てのラットに、所定量の薬剤
または生理食塩水を皮下投与した。被検群には薬剤を生
理食塩水に溶解してQ、1ml/100g体重宛を、対
照群には同量の生理食塩水を投与した。
FSを除いた以外は同様の2セツシヨンを翌日(第1日
)、第5日、10日、15日目にも繰り返し行なった。
)、第5日、10日、15日目にも繰り返し行なった。
各セツション毎に回避行動を取った回数を数え、4日間
に取った回避行動の平均値を表2に記した。統計処理は
ダンカン(Dunkan )の方法で行なった。
に取った回避行動の平均値を表2に記した。統計処理は
ダンカン(Dunkan )の方法で行なった。
処理
表2の結果から明らかな様に、本化合物1〜3はいずれ
も、CCK−8と比較して約10倍もの効果を示し、記
憶力を増強する効果の極めて高い薬剤であることが確認
きれた。
も、CCK−8と比較して約10倍もの効果を示し、記
憶力を増強する効果の極めて高い薬剤であることが確認
きれた。
(以下余白)
実施例3(毒性試験)
(被検化合物)
化合物2および3をそれぞれ0.040mg/mlの濃
度で生理食塩水に溶解し、溶解後40分以内に投与した
。
度で生理食塩水に溶解し、溶解後40分以内に投与した
。
(試験動物および群の構成)
SLC:ウィスター系ラット雌雄各25匹を4週齢で購
入し、雌雄各5匹を入荷時検疫した。残り雌雄各20匹
を4日間予備飼育した後、無作為に雌雄各9匹の2群に
分けた。きらに1日間のv1化飼育後、被検化合物を投
与した。投与時のラットの体重は雄99.1±1.2g
、雌82.4±0.8gであった。
入し、雌雄各5匹を入荷時検疫した。残り雌雄各20匹
を4日間予備飼育した後、無作為に雌雄各9匹の2群に
分けた。きらに1日間のv1化飼育後、被検化合物を投
与した。投与時のラットの体重は雄99.1±1.2g
、雌82.4±0.8gであった。
(投与量および投与方法)
実施例1および2で確認した、化合物2および3の皮下
投与時の有効量が0.01μg/kgたったので、その
1万倍に相当する0 、 1 mg/ kgを投与量と
して設定した。投与口に体重を測定し、個々の動物の体
重あたりの投与容量を換算し、ラット背部皮下に注射し
た。
投与時の有効量が0.01μg/kgたったので、その
1万倍に相当する0 、 1 mg/ kgを投与量と
して設定した。投与口に体重を測定し、個々の動物の体
重あたりの投与容量を換算し、ラット背部皮下に注射し
た。
実験成績および結論
14日間の観察期間で、いずれの群においても一般状態
の変化は見られず、良好な体重増加が観察された。また
、解剖して病理所見を調べたが、肉眼所見および組織学
的所見にもなんら異常は認められなかった。
の変化は見られず、良好な体重増加が観察された。また
、解剖して病理所見を調べたが、肉眼所見および組織学
的所見にもなんら異常は認められなかった。
従って、化合物2および3の毒性量は0.1■/kgよ
り犬であると考えられ、極めて安全な薬剤と結論される
。
り犬であると考えられ、極めて安全な薬剤と結論される
。
尚、化合物1のセルレインは既に人体にも投与され、安
全性は確認きれている(特公昭第60−41052号)
。
全性は確認きれている(特公昭第60−41052号)
。
実施例4
化合物1のジエチルアミン塩 0.3mg塩化ナト
リウム 90 mg注射用蒸留水を
加えて全量を10m1とする。
リウム 90 mg注射用蒸留水を
加えて全量を10m1とする。
上記組成物を完全に溶解したのち、無菌濾過してアンプ
ル10本に分注して注射剤とする。
ル10本に分注して注射剤とする。
実施例5
化合物2のトリエチルアミン塩 6 mgキンロカ
イン 250 mgリン醜緩衝液
100 ml上記組成物を完全
に溶解したのち、実施例4と同様に処理して注射剤10
0アンプルを得る。
イン 250 mgリン醜緩衝液
100 ml上記組成物を完全
に溶解したのち、実施例4と同様に処理して注射剤10
0アンプルを得る。
実施例6
化合物3のトリス・ジエチルアミン塩(50mg)を流
動パラフィン(25g)に攪拌溶解して、これに加温溶
解したカカオ脂(500g)を加えて攪拌分散許せた後
、瘍剤500個に成形する。
動パラフィン(25g)に攪拌溶解して、これに加温溶
解したカカオ脂(500g)を加えて攪拌分散許せた後
、瘍剤500個に成形する。
(以下余白)
特許出願人:塩野義製薬株式会社
代理人:弁理士 潮1)雄−)′。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次式: Pyr−X−Asp−Tyr(SO_3H)−Y−Gl
y−Trp−Z−Asp−Phe−NH_3(式中、X
はGlnまたは単に結合部を示し、YはThrまたはL
euを示し、ZはMetまたはNleを示す)で表わさ
れるペプチドまたはその製薬上許容される塩を有効成分
とする記憶力増強剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63103321A JP2665766B2 (ja) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | 記憶力増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63103321A JP2665766B2 (ja) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | 記憶力増強剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01275533A true JPH01275533A (ja) | 1989-11-06 |
JP2665766B2 JP2665766B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=14350932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63103321A Expired - Fee Related JP2665766B2 (ja) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | 記憶力増強剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2665766B2 (ja) |
-
1988
- 1988-04-26 JP JP63103321A patent/JP2665766B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2665766B2 (ja) | 1997-10-22 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |