JPH06312940A - 動脈硬化症の予防または治療用医薬の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用 - Google Patents
動脈硬化症の予防または治療用医薬の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用Info
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- JPH06312940A JPH06312940A JP6090789A JP9078994A JPH06312940A JP H06312940 A JPH06312940 A JP H06312940A JP 6090789 A JP6090789 A JP 6090789A JP 9078994 A JP9078994 A JP 9078994A JP H06312940 A JPH06312940 A JP H06312940A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 動脈硬化症の予防または治療用医薬の製造に
おける式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) で表されるブラジキニンアンタゴニストまたはその生理
学的に許容しうる塩の使用。 【構成】 特に好ましい式Ｉのブラジキニンアンタゴニ
スト、（Ｒ）−アルギニル−（Ｓ）−アルギニル−
（Ｓ）−プロリル−（２Ｓ,４Ｒ）−ヒドロキシプロリ
ル）グリシル−（Ｓ）−〔３−（２−チエニル）アラニ
ル〕−（Ｓ）−セリル−（Ｒ）−〔（１,２,３,４−テ
トラヒドロ−３−イソキノリル）カルボニル〕−（２
Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−〔（ヘキサヒドロ−２−インドリ
ニル）カルボニル〕−（Ｓ）アルギニンＮ−アセテート
の動脈硬化症治療における使用。 【効果】 使用するブラジキニンアンタゴニストは式Ｉ
のペプチドの７位にアミノ酸Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌを含有するこ
とを特徴とし、これにより該使用が可能になった。
おける式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) で表されるブラジキニンアンタゴニストまたはその生理
学的に許容しうる塩の使用。 【構成】 特に好ましい式Ｉのブラジキニンアンタゴニ
スト、（Ｒ）−アルギニル−（Ｓ）−アルギニル−
（Ｓ）−プロリル−（２Ｓ,４Ｒ）−ヒドロキシプロリ
ル）グリシル−（Ｓ）−〔３−（２−チエニル）アラニ
ル〕−（Ｓ）−セリル−（Ｒ）−〔（１,２,３,４−テ
トラヒドロ−３−イソキノリル）カルボニル〕−（２
Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−〔（ヘキサヒドロ−２−インドリ
ニル）カルボニル〕−（Ｓ）アルギニンＮ−アセテート
の動脈硬化症治療における使用。 【効果】 使用するブラジキニンアンタゴニストは式Ｉ
のペプチドの７位にアミノ酸Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌを含有するこ
とを特徴とし、これにより該使用が可能になった。
Description
【０００１】本発明は動脈硬化症の治療および予防処置
用のブラジキニンアンタゴニストの使用に関する。ブラ
ジキニンおよび関連ペプチドは強力な炎症および疼痛生
起物質でありかつ内因性血管作用物質でもある。意外な
ことに、本発明によればブラジキニンアンタゴニストは
動脈硬化症の予防および治療用に適当な治療剤であるこ
とが見出された。
用のブラジキニンアンタゴニストの使用に関する。ブラ
ジキニンおよび関連ペプチドは強力な炎症および疼痛生
起物質でありかつ内因性血管作用物質でもある。意外な
ことに、本発明によればブラジキニンアンタゴニストは
動脈硬化症の予防および治療用に適当な治療剤であるこ
とが見出された。
【０００２】適当なブラジキニンアンタゴニストはとり
わけ式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) で表されるペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩
である。上記式中、Ｚはａ1） 水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ4〜Ｃ9）−シクロアルカノイルまたは（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルスルホニル〔ここで各場合に１、２ま
たは３個の水素原子は、場合によりカルボキシル、ＮＨ
Ｒ(１)、〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕ＮＲ(１)もしくは
〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル〕ＮＲ(１)（ここでＲ(１)は水素またはウレタン保護
基である）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルア
ミノ、ジ−〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミ
ド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
ルおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−ア
ルキルからなる群より選択される１、２または３個の同
一または相異なる基によって置換されているか、または
ここで各場合に１個の水素原子は、場合により、（Ｃ3
〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルス
ルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ
6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホ
ニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリ
ールおよび（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールオキシから
なる群より選択される基によって置換されており、そし
て１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14）−アリ
ールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキルからなる群より選択される１または２個の同一
または相異なる基によって置換されている〕；
わけ式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) で表されるペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩
である。上記式中、Ｚはａ1） 水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ4〜Ｃ9）−シクロアルカノイルまたは（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルスルホニル〔ここで各場合に１、２ま
たは３個の水素原子は、場合によりカルボキシル、ＮＨ
Ｒ(１)、〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕ＮＲ(１)もしくは
〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル〕ＮＲ(１)（ここでＲ(１)は水素またはウレタン保護
基である）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルア
ミノ、ジ−〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミ
ド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
ルおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−ア
ルキルからなる群より選択される１、２または３個の同
一または相異なる基によって置換されているか、または
ここで各場合に１個の水素原子は、場合により、（Ｃ3
〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルス
ルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ
6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホ
ニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリ
ールおよび（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールオキシから
なる群より選択される基によって置換されており、そし
て１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14）−アリ
ールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキルからなる群より選択される１または２個の同一
または相異なる基によって置換されている〕；
【０００３】ａ2） （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7
〜Ｃ15）−アロイル、(Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−スルホ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールまたは（Ｃ3〜Ｃ
13）−ヘテロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは場合により窒素上で（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルに
よって置換されうる）； でありそして上記ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義した
基においてアリール、ヘテロアリール、アロイル、アリ
ールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によりカ
ルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、
（Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフ
ァモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルか
らなる群より選択される１、２、３または４個の基によ
って置換されており、
〜Ｃ15）−アロイル、(Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−スルホ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールまたは（Ｃ3〜Ｃ
13）−ヘテロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは場合により窒素上で（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルに
よって置換されうる）； でありそして上記ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義した
基においてアリール、ヘテロアリール、アロイル、アリ
ールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によりカ
ルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、
（Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフ
ァモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルか
らなる群より選択される１、２、３または４個の基によ
って置換されており、
【０００４】Ｐは直結結合であるかまたは式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 〔上記式中、Ｒ(２)は水素、メチルまたはウレタン保護
基であり、Ｕは（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキリデン、
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリーリデン、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロ
アリーリデンもしくは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキリデン（ここでこれらは場合により置
換されうる）、または〔ＣＨＲ(３)〕n｛ここでｎは１
〜８好ましくは１〜６であり、Ｒ(３)は互いに独立して
水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアリールであり、その際水素以外は各場
合において、場合によりアミノ、置換アミノ、アミジ
ノ、置換アミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カル
バモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置
換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニ
ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−
ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、
４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロ
ヘキシルによって置換されている。そしてここでの置換
アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジ
ノは好ましくは−（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換
グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕
−ＮＨＺでありそして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ
−Ｎ(Ａ′)−Ｚ（ここで基Ａ′は互いに独立して水素ま
たはＺであり、Ｚはａ1）またはａ2）で定義したとおり
である）である｝；
基であり、Ｕは（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキリデン、
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリーリデン、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロ
アリーリデンもしくは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキリデン（ここでこれらは場合により置
換されうる）、または〔ＣＨＲ(３)〕n｛ここでｎは１
〜８好ましくは１〜６であり、Ｒ(３)は互いに独立して
水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアリールであり、その際水素以外は各場
合において、場合によりアミノ、置換アミノ、アミジ
ノ、置換アミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カル
バモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置
換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニ
ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−
ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、
４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロ
ヘキシルによって置換されている。そしてここでの置換
アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジ
ノは好ましくは−（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換
グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕
−ＮＨＺでありそして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ
−Ｎ(Ａ′)−Ｚ（ここで基Ａ′は互いに独立して水素ま
たはＺであり、Ｚはａ1）またはａ2）で定義したとおり
である）である｝；
【０００５】またはＲ(２)およびＲ(３)はこれらを担持
している原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有
する単−、二−または三環式環系を形成する〕で表され
る基であり、ＡはＰについて定義したとおりであり、Ｂ
は側鎖で置換されうる、Ｌ−またはＤ−配置の塩基性ア
ミノ酸であり、Ｃは式IIIａまたはIIIｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) ｛式中、ｐは２〜８でありそして基Ｇ′は互いに独立し
て式IV −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV) （式中、Ｒ(４)およびＲ(５)はこれらを担持している原
子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単−、
二−または三環式環系を形成する）の基である｝で表さ
れる化合物であり、
している原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有
する単−、二−または三環式環系を形成する〕で表され
る基であり、ＡはＰについて定義したとおりであり、Ｂ
は側鎖で置換されうる、Ｌ−またはＤ−配置の塩基性ア
ミノ酸であり、Ｃは式IIIａまたはIIIｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) ｛式中、ｐは２〜８でありそして基Ｇ′は互いに独立し
て式IV −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV) （式中、Ｒ(４)およびＲ(５)はこれらを担持している原
子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単−、
二−または三環式環系を形成する）の基である｝で表さ
れる化合物であり、
【０００６】Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族また
は脂環式脂肪族アミノ酸の基であり、基Ｆは互いに独立
して、側鎖で置換されうる中性、酸性または塩基性の脂
肪族または芳香族アミノ酸の基であるか、または直接結
合であり、Ｄ(Ｑ)は場合によりハロゲン、メチルまたは
メトキシによって置換可能なＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌであるか、ま
たは下記式（Ｖ）
は脂環式脂肪族アミノ酸の基であり、基Ｆは互いに独立
して、側鎖で置換されうる中性、酸性または塩基性の脂
肪族または芳香族アミノ酸の基であるか、または直接結
合であり、Ｄ(Ｑ)は場合によりハロゲン、メチルまたは
メトキシによって置換可能なＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌであるか、ま
たは下記式（Ｖ）
【化２】 （式中、Ｘは酸素または硫黄または直接結合であり；Ｒ
は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
ロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、ここ
で脂環式基は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキ
シによって置換可能である）の基であり、
は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
ロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、ここ
で脂環式基は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキ
シによって置換可能である）の基であり、
【０００７】ＧはＧ′について前述したとおりである
か、または直接結合であり、Ｆ′はＦについて前述した
とおりであるか、または基−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで
ｑは２〜８である）であるか、またはＧが直接結合でな
い場合には直接結合であり、Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2また
は−ＮＨＣ2Ｈ5であり、Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ
−（ここでｘは１〜４である）であるか、または直接結
合でありそしてＭはＦについて前述したとおりである。
か、または直接結合であり、Ｆ′はＦについて前述した
とおりであるか、または基−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで
ｑは２〜８である）であるか、またはＧが直接結合でな
い場合には直接結合であり、Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2また
は−ＮＨＣ2Ｈ5であり、Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ
−（ここでｘは１〜４である）であるか、または直接結
合でありそしてＭはＦについて前述したとおりである。
【０００８】適当なブラジキニンアンタゴニストは例え
ば特許公告EP 370 453号、EP 472 220号、WO 92/18155
号、WO 92/18156号およびWO 92/17201号に記載されてい
る〔Cortech; 式Ｘ(ＢＫＡ)n（式中、Ｘは結合員子であ
り、ＢＫＡはブラジキニンアンタゴニストのペプチド鎖
でありそしてｎは１より大きい整数である）を有するブ
ラジキニンアンタゴニスト；式Ｘ（ＢＫＡ）を有するブ
ラジキニンアンタゴニスト；および式(Ｙ)(Ｘ)(ＢＫＡ)
（ここでＹは非ブラジキニンレセプターに対するアンタ
ゴニストまたはアゴニストであるリガンドである）を有
するブラジキニンアンタゴニスト〕。
ば特許公告EP 370 453号、EP 472 220号、WO 92/18155
号、WO 92/18156号およびWO 92/17201号に記載されてい
る〔Cortech; 式Ｘ(ＢＫＡ)n（式中、Ｘは結合員子であ
り、ＢＫＡはブラジキニンアンタゴニストのペプチド鎖
でありそしてｎは１より大きい整数である）を有するブ
ラジキニンアンタゴニスト；式Ｘ（ＢＫＡ）を有するブ
ラジキニンアンタゴニスト；および式(Ｙ)(Ｘ)(ＢＫＡ)
（ここでＹは非ブラジキニンレセプターに対するアンタ
ゴニストまたはアゴニストであるリガンドである）を有
するブラジキニンアンタゴニスト〕。
【０００９】特に適当な式Ｉのペプチドは式中Ｚが水素
であるか、またはａ1）、ａ2）またはａ3）で定義した
とおりであり、Ｐが結合であるか、または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、Ｒ(３)は前述の定義を
有し、Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）の基であり、Ａ
が結合であるペプチドである。
であるか、またはａ1）、ａ2）またはａ3）で定義した
とおりであり、Ｐが結合であるか、または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、Ｒ(３)は前述の定義を
有し、Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）の基であり、Ａ
が結合であるペプチドである。
【００１０】特に好ましい式Ｉの化合物は式中、Ｚが水
素であるか、またはａ1）、ａ2）またはａ3）で定義し
たとおりであり、Ｐが結合であるか、または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 〔式中、ＵはＣＨＲ(３)であって、ここで基Ｒ(３)は互
いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールであり、その際水素以
外は各場合において、場合によりアミノ、置換アミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメ
ルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミ
ダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシル
によってモノ置換されていて、ここでの置換アミノは好
ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚでありそして置換グアニジノは
好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚ
（ここで基Ａ′は互いに独立して水素またはＺであり、
Ｚはａ1）またはａ2）で定義したとおりである）である
か、またはＲ(２)およびＲ(３)はこれらを担持している
原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単
−、二−または三環式環系を形成し；Ｒ(２)はＨまたは
ＣＨ3である〕の基であり、Ａは結合であり、Ｄ(Ｑ)は
Ｄ−Ｔｉｃである、化合物である。
素であるか、またはａ1）、ａ2）またはａ3）で定義し
たとおりであり、Ｐが結合であるか、または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 〔式中、ＵはＣＨＲ(３)であって、ここで基Ｒ(３)は互
いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールであり、その際水素以
外は各場合において、場合によりアミノ、置換アミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメ
ルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミ
ダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシル
によってモノ置換されていて、ここでの置換アミノは好
ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚでありそして置換グアニジノは
好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚ
（ここで基Ａ′は互いに独立して水素またはＺであり、
Ｚはａ1）またはａ2）で定義したとおりである）である
か、またはＲ(２)およびＲ(３)はこれらを担持している
原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単
−、二−または三環式環系を形成し；Ｒ(２)はＨまたは
ＣＨ3である〕の基であり、Ａは結合であり、Ｄ(Ｑ)は
Ｄ−Ｔｉｃである、化合物である。
【００１１】特に適当なのはＩＮＮ命名イカチバントア
セテート（icatibant acetate）を有しかつまたＨＯＥ
１４０とも称される(Ｒ)−アルギニル−(Ｓ)−アルギニ
ル−(Ｓ)−プロリル−（２Ｓ,４Ｒ）−ヒドロキシプロ
リル）グリシル−(Ｓ)−〔３−（２−チエニル）アラニ
ル〕−(Ｓ)−セリル−(Ｒ)−〔（１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリル）カルボニル〕−（２Ｓ,３
ａＳ,７ａＳ）−〔（ヘキサヒドロ−２−インドリニ
ル）カルボニル〕−(Ｓ)−アルギニンＮ−アセテートで
ある。
セテート（icatibant acetate）を有しかつまたＨＯＥ
１４０とも称される(Ｒ)−アルギニル−(Ｓ)−アルギニ
ル−(Ｓ)−プロリル−（２Ｓ,４Ｒ）−ヒドロキシプロ
リル）グリシル−(Ｓ)−〔３−（２−チエニル）アラニ
ル〕−(Ｓ)−セリル−(Ｒ)−〔（１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリル）カルボニル〕−（２Ｓ,３
ａＳ,７ａＳ）−〔（ヘキサヒドロ−２−インドリニ
ル）カルボニル〕−(Ｓ)−アルギニンＮ−アセテートで
ある。
【００１２】ブラジキニンアンタゴニストはアテローム
性動脈硬化症治療用医薬として適当な投与形態で使用さ
れる。適当な製剤は活性量のブラジキニンアンタゴニス
トを単独で、または無機または有機の医薬的に許容しう
る使用可能な賦形剤と一緒にした組合せで含有する。該
製剤は経口的、非経口的例えば皮下、筋肉内もしくは静
脈内、口内または吸入投与により使用されうる。活性化
合物の投与量は温血種、体重、年齢および投与法に左右
される。本発明の製剤はそれ自体知られている溶液法、
混合法、顆粒法または錠剤コーティング法で調製され
る。
性動脈硬化症治療用医薬として適当な投与形態で使用さ
れる。適当な製剤は活性量のブラジキニンアンタゴニス
トを単独で、または無機または有機の医薬的に許容しう
る使用可能な賦形剤と一緒にした組合せで含有する。該
製剤は経口的、非経口的例えば皮下、筋肉内もしくは静
脈内、口内または吸入投与により使用されうる。活性化
合物の投与量は温血種、体重、年齢および投与法に左右
される。本発明の製剤はそれ自体知られている溶液法、
混合法、顆粒法または錠剤コーティング法で調製され
る。
【００１３】経口使用形態または粘膜適用の場合には活
性化合物をこのための慣用添加剤例えば賦形剤、溶解剤
または不活性希釈剤とともに混合し、慣用手法により適
当な剤形例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル剤、水性、アルコール性または油性の懸濁液
または溶液にする。使用できる不活性賦形剤としては例
えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リ
ン酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウム
ステアリルフマレートまたはデンプン特にコーンスター
チがある。処方は乾燥または湿潤顆粒形態のいずれかで
遂行されうる。使用可能な油性の賦形剤または溶剤とし
ては例えば植物性または動物性油例えばヒマワリ油およ
び肝油がある。
性化合物をこのための慣用添加剤例えば賦形剤、溶解剤
または不活性希釈剤とともに混合し、慣用手法により適
当な剤形例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル剤、水性、アルコール性または油性の懸濁液
または溶液にする。使用できる不活性賦形剤としては例
えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リ
ン酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウム
ステアリルフマレートまたはデンプン特にコーンスター
チがある。処方は乾燥または湿潤顆粒形態のいずれかで
遂行されうる。使用可能な油性の賦形剤または溶剤とし
ては例えば植物性または動物性油例えばヒマワリ油およ
び肝油がある。
【００１４】局所用製剤は水性または油性の溶液、ロー
ション、乳液またはゼリー、軟膏または脂肪性軟膏の形
態または可能ならばスプレー形態で使用されうる。適切
ならば、ポリマーの添加によって粘着性を改善すること
が可能である。鼻腔内使用形態の場合には、該化合物を
このための慣用添加剤例えば安定剤または不活性希釈剤
と混合し、慣用手法により適当な剤形例えば水性、アル
コール性または油性の懸濁液または溶液にする。キレー
ト剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ酢
酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を鼻腔内用の水
性製剤に加えることが可能である。該鼻腔内用溶液は計
量噴霧器を用いて、または粘度増大含量を有する点鼻剤
もしくは鼻腔内用ゲルもしくは鼻腔内用クリームとして
投与されうる。
ション、乳液またはゼリー、軟膏または脂肪性軟膏の形
態または可能ならばスプレー形態で使用されうる。適切
ならば、ポリマーの添加によって粘着性を改善すること
が可能である。鼻腔内使用形態の場合には、該化合物を
このための慣用添加剤例えば安定剤または不活性希釈剤
と混合し、慣用手法により適当な剤形例えば水性、アル
コール性または油性の懸濁液または溶液にする。キレー
ト剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ酢
酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を鼻腔内用の水
性製剤に加えることが可能である。該鼻腔内用溶液は計
量噴霧器を用いて、または粘度増大含量を有する点鼻剤
もしくは鼻腔内用ゲルもしくは鼻腔内用クリームとして
投与されうる。
【００１５】ネブライザーまたは不活性担体ガスを用い
た圧縮ガスパックは吸入用に使用されうる。静脈内、皮
下、表皮または皮内投与の場合には活性化合物またはそ
の生理学的に許容しうる塩を、所望により製薬上慣用の
補助剤例えば等張化剤もしくはpH調整剤並びに溶解剤、
乳化剤またはその他の補助剤とともに溶解、懸濁または
乳化させる。
た圧縮ガスパックは吸入用に使用されうる。静脈内、皮
下、表皮または皮内投与の場合には活性化合物またはそ
の生理学的に許容しうる塩を、所望により製薬上慣用の
補助剤例えば等張化剤もしくはpH調整剤並びに溶解剤、
乳化剤またはその他の補助剤とともに溶解、懸濁または
乳化させる。
【００１６】前述の医薬のいくつかは体液中で半減期が
短いので、注射用の持続徐放性処方物を使用することは
適切である。使用可能な医薬形態は例えば油性の透明懸
濁液、マイクロカプセル、ロッド（rod）または移植錠
である。移植錠は組織許容ポリマー特に生分解性ポリマ
ー例えばポリアクリル酸／ポリグリコール酸コポリマー
またはヒトアルブミンをベースとするポリマーから調製
されることができる。活性投与量は７５kg体重の成人を
基準にして、１日当たり体重１kgにつき少なくとも０.
００１mg好ましくは０.００１mg特に好ましくは少なく
とも０.１mgで３mg好適には１mgより多くない量であ
る。
短いので、注射用の持続徐放性処方物を使用することは
適切である。使用可能な医薬形態は例えば油性の透明懸
濁液、マイクロカプセル、ロッド（rod）または移植錠
である。移植錠は組織許容ポリマー特に生分解性ポリマ
ー例えばポリアクリル酸／ポリグリコール酸コポリマー
またはヒトアルブミンをベースとするポリマーから調製
されることができる。活性投与量は７５kg体重の成人を
基準にして、１日当たり体重１kgにつき少なくとも０.
００１mg好ましくは０.００１mg特に好ましくは少なく
とも０.１mgで３mg好適には１mgより多くない量であ
る。
【００１７】ブラジキニンアンタゴニストの活性につい
ての調査：血管壁に対する動脈硬化性変化はウサギにお
いて、コレステロール含有食餌を供給することによって
惹起された。ウサギはＨＯＥ １４０での処置により保
護した。血管壁に対する動脈硬化性変化は非常に減少し
た。
ての調査：血管壁に対する動脈硬化性変化はウサギにお
いて、コレステロール含有食餌を供給することによって
惹起された。ウサギはＨＯＥ １４０での処置により保
護した。血管壁に対する動脈硬化性変化は非常に減少し
た。
【００１８】試験法：試験はA. Kisanuki, Y. Asada,
K. Hatakeyama, T. Hayashi and A. Sumiyoshi：Contri
butions of the Endothelium to Intimal Thickening i
n Normocholesterolemic and Hypercholesterolemic Ra
bbits, Arteriosclerosis and Thrombosis (1992), 1
2；1198-1205 および J. Cooke, A. Singer, P. Tsao,
P. Zera,R. Rowan and M. Billingham：Antiatherogeni
c Effects of L-Arginine in theHypercholesterolemic
Rabbit (1992), 90；1168-1172に記載の公表された手
法によって３〜４kgの雌性白ウサギ（New Zealand）に
ついて実施した。ウサギ用標準食（Altromin 2834, Lag
e-Lippe, ドイツ）を１週間与えた後に、それぞれ１５
羽ずつのウサギからなる２つの群にコレステロール富化
食餌を３ケ月供給した。その食餌は０.２５％のコレス
テロールおよび３％のココヤシ油を含有した。前記２つ
の群のうちの一方には埋め込んだ浸透性ミニポンプを介
してＨＯＥ１４０の連続皮下注入を３ケ月の全期間中さ
らに行った。投与量は１００μｇ／kg／日であった。
K. Hatakeyama, T. Hayashi and A. Sumiyoshi：Contri
butions of the Endothelium to Intimal Thickening i
n Normocholesterolemic and Hypercholesterolemic Ra
bbits, Arteriosclerosis and Thrombosis (1992), 1
2；1198-1205 および J. Cooke, A. Singer, P. Tsao,
P. Zera,R. Rowan and M. Billingham：Antiatherogeni
c Effects of L-Arginine in theHypercholesterolemic
Rabbit (1992), 90；1168-1172に記載の公表された手
法によって３〜４kgの雌性白ウサギ（New Zealand）に
ついて実施した。ウサギ用標準食（Altromin 2834, Lag
e-Lippe, ドイツ）を１週間与えた後に、それぞれ１５
羽ずつのウサギからなる２つの群にコレステロール富化
食餌を３ケ月供給した。その食餌は０.２５％のコレス
テロールおよび３％のココヤシ油を含有した。前記２つ
の群のうちの一方には埋め込んだ浸透性ミニポンプを介
してＨＯＥ１４０の連続皮下注入を３ケ月の全期間中さ
らに行った。投与量は１００μｇ／kg／日であった。
【００１９】非アテローム発生性の正常食餌を与えた別
の群の１５羽は負の制御として利用した。食餌および水
は任意に与えた。選択されたＨＯＥ １４０の投与量が
内因性キニンの作用を阻害しうることの証拠は、外因性
ブラジキニンの抗高血圧作用の阻害により得られた。３
ケ月間の治療後における該試験の終了時に、各動物に麻
酔をかけ次いで基礎血圧を測定した。この基礎血圧は１
００〜１１０mmHgであった。基礎血圧の測定後にブラジ
キニンを大形丸剤として１０ngの投与量で動脈内注入し
た。正常食の動物では２１mmHgの血圧の皮下が得られ、
アテローム発生性食餌の動物では血圧の低下は２４mmHg
であった。ＨＯＥ １４０で処置したアテローム発生性
食餌のウサギでは血圧は３.７mmHgだけ低下し、これに
よりＨＯＥ １４０によるブラジキニン作用の有効な阻
害が指示された。
の群の１５羽は負の制御として利用した。食餌および水
は任意に与えた。選択されたＨＯＥ １４０の投与量が
内因性キニンの作用を阻害しうることの証拠は、外因性
ブラジキニンの抗高血圧作用の阻害により得られた。３
ケ月間の治療後における該試験の終了時に、各動物に麻
酔をかけ次いで基礎血圧を測定した。この基礎血圧は１
００〜１１０mmHgであった。基礎血圧の測定後にブラジ
キニンを大形丸剤として１０ngの投与量で動脈内注入し
た。正常食の動物では２１mmHgの血圧の皮下が得られ、
アテローム発生性食餌の動物では血圧の低下は２４mmHg
であった。ＨＯＥ １４０で処置したアテローム発生性
食餌のウサギでは血圧は３.７mmHgだけ低下し、これに
よりＨＯＥ １４０によるブラジキニン作用の有効な阻
害が指示された。
【００２０】その後、高投与量のペントバルビタール
(４０mg／kg)を用いてウサギを犠牲にし、完全な剖検を
実施した。アテローム性動脈硬化症の粥腫をオイル赤Ｏ
（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ）によって視覚化させ、それらの程度
を像分析器を用いて測定し次いで大動脈中の粥腫サイズ
の百分率を確定した。血清中のコレステロールフラクシ
ョン（ＨＤＬ，ＬＤＬおよびＶＬＤＬ）を超遠心分離に
よってさらに測定した。
(４０mg／kg)を用いてウサギを犠牲にし、完全な剖検を
実施した。アテローム性動脈硬化症の粥腫をオイル赤Ｏ
（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ）によって視覚化させ、それらの程度
を像分析器を用いて測定し次いで大動脈中の粥腫サイズ
の百分率を確定した。血清中のコレステロールフラクシ
ョン（ＨＤＬ，ＬＤＬおよびＶＬＤＬ）を超遠心分離に
よってさらに測定した。
【００２１】結果 動脈硬化性変化の評価 正常食のウサギの場合の大動脈は動脈硬化性の血管変化
を全く示さなかった。コレステロール含有食のウサギの
場合の大動脈はアテローム性動脈硬化性粥腫の形態で顕
著な血管変化を示した。意外なことに、ＨＯＥ １４０
は抗アテローム性動脈硬化作用を示した。すなわち、腹
および胸郭中の大動脈弓および大動脈切片におけるアテ
ローム性動脈硬化性変化は、アテローム発生性の食餌と
ともにＨＯＥ １４０を服用した動物では遥かに少なか
った（表１）。
を全く示さなかった。コレステロール含有食のウサギの
場合の大動脈はアテローム性動脈硬化性粥腫の形態で顕
著な血管変化を示した。意外なことに、ＨＯＥ １４０
は抗アテローム性動脈硬化作用を示した。すなわち、腹
および胸郭中の大動脈弓および大動脈切片におけるアテ
ローム性動脈硬化性変化は、アテローム発生性の食餌と
ともにＨＯＥ １４０を服用した動物では遥かに少なか
った（表１）。
【００２２】血清脂質に及ぼす作用：ＬＤＬおよびＶＬ
ＤＬはＨＯＥ １４０により非常に減少し、正常な非ア
テローム発生性食の対照の場合の脂質値とほとんど区別
できなかった（表２）。ＨＤＬ値はコレステロール富化
食の動物では有意に増加した。ＨＯＥ １４０による処
置は該パラメーターへの影響を全く示さなかった。
ＤＬはＨＯＥ １４０により非常に減少し、正常な非ア
テローム発生性食の対照の場合の脂質値とほとんど区別
できなかった（表２）。ＨＤＬ値はコレステロール富化
食の動物では有意に増加した。ＨＯＥ １４０による処
置は該パラメーターへの影響を全く示さなかった。
【００２３】結論：ブラジキニンアンタゴニストは血清
脂質を減少させそして顕著な抗アテローム性動脈硬化作
用を有する。これらの作用に基づいて、それらは動脈硬
化症の治療および予防処置のために適している。
脂質を減少させそして顕著な抗アテローム性動脈硬化作
用を有する。これらの作用に基づいて、それらは動脈硬
化症の治療および予防処置のために適している。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー−65779ケルクハイ ム．ヘルダーリーンシユトラーセ62 (72)発明者 ゲールハルト・ブライポール ドイツ連邦共和国デー−60529フランクフ ルト．ガイゼンハイマーシユトラーセ95 (72)発明者 シユテフアン・ヘンケ ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．ヴインゲルトシユトラーセ２ツエー (72)発明者 ヨヘン・クノレ ドイツ連邦共和国デー−65830クリフテル. ヘーヒスターシユトラーセ21
Claims (5)
- 【請求項１】 動脈硬化症の予防または治療用医薬の製
造におけるブラジキニンアンタゴニストまたはその生理
学的に許容しうる塩の１種の使用。 - 【請求項２】 式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) で表されるブラジキニンアンタゴニストまたはその生理
学的に許容しうる塩の１種の、請求項１記載の使用。上
記式中、 Ｚはａ1） 水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｃ9）−
シクロアルカノイルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスル
ホニル〔ここで各場合に１、２または３個の水素原子
は、場合によりカルボキシル、ＮＨＲ(１)、〔（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル〕ＮＲ(１)もしくは〔（Ｃ6〜Ｃ10）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕ＮＲ(１)（ここで
Ｒ(１)は水素またはウレタン保護基である）、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、
（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロ
ゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ−〔（Ｃ
6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）〕−アルキルアミ
ノ、カルバモイル、フタルイミド、１,８−ナフタルイ
ミド、スルファモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカル
ボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選
択される１、２または３個の同一または相異なる基によ
って置換されているか、またはここで各場合に１個の水
素原子は場合により、 （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルス
ルホニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテ
ロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールオキ
シからなる群より選択される基によって置換されてお
り、そして１または２個の水素原子はカルボキシル、ア
ミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜
Ｃ14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１ま
たは２個の同一または相異なる基によって置換されてい
る〕； ａ2） （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ15）−ア
ロイル、(Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−スルホニル、（Ｃ3
〜Ｃ13）−ヘテロアリールまたは（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテ
ロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは場合により窒素上で（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルに
よって置換されうる）； でありそして上記ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義した
基においてアリール、ヘテロアリール、アロイル、アリ
ールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によりカ
ルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、
（Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフ
ァモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルか
らなる群より選択される１、２、３または４個の基によ
って置換されており、Ｐは直結結合であるかまたは式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 〔上記式中、 Ｒ(２)は水素、メチルまたはウレタン保護基であり、Ｕ
は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリーリデン、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリーリデン
もしくは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキリデン（ここでこれらは場合により置換されう
る）、または〔ＣＨＲ(３)〕n｛ここでｎは１〜８好ま
しくは１〜６であり、Ｒ(３)は互いに独立して水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘ
テロアリールであり、その際水素以外は各場合におい
て、場合によりアミノ、置換アミノ、アミジノ、置換ア
ミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、
グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイ
ド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−ク
ロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミ
ダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシル
によって置換されている。そしてここでの置換アミノは
好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好ま
しくは−（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジ
ノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨＺ
でありそして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ
(Ａ′)−Ｚ（ここで基Ａ′は互いに独立して水素または
Ｚであり、Ｚはａ1）またはａ2）で定義したとおりであ
る）である｝；またはＲ(２)およびＲ(３)はこれらを担
持している原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を
有する単−、二−または三環式環系を形成する〕で表さ
れる基であり、 ＡはＰについて定義したとおりであり、 Ｂは側鎖で置換されうる、Ｌ−またはＤ−配置の塩基性
アミノ酸であり、 Ｃは式IIIａまたはIIIｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) ｛式中、ｐは２〜８でありそして基Ｇ′は互いに独立し
て式IV −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV) （式中、Ｒ(４)およびＲ(５)はこれらを担持している原
子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単−、
二−または三環式環系を形成する）の基である｝で表さ
れる化合物であり、 Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂環式脂肪
族アミノ酸の基であり、 基Ｆは互いに独立して、側鎖で置換されうる中性、酸性
または塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の基である
か、または直接結合であり、 Ｄ(Ｑ)は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキシに
よって置換可能なＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｄｉ
ｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌであるか、または下記
式（Ｖ） 【化１】 （式中、Ｘは酸素または硫黄または直接結合であり；Ｒ
は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
ロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、ここ
で脂環式基は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキ
シによって置換可能である）の基であり、 ＧはＧ′について前述したとおりであるか、または直接
結合であり、 Ｆ′はＦについて前述したとおりであるか、または基−
ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここでｑは２〜８である）である
か、またはＧが直接結合でない場合には直接結合であ
り、 Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2または−ＮＨＣ2Ｈ5であり、 Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−（ここでｘは１〜４で
ある）であるか、または直接結合でありそしてＭはＦに
ついて前述したとおりである。 - 【請求項３】 式ＩにおいてＺが水素であるか、または
ａ１）、ａ２）またはａ３）で定義したとおりであり、 Ｐが結合であるか、または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、Ｒ(３)は前述の定義を
有し、 Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）の基であり、 Ａが結合である、ブラジキニンアンタゴニストの請求項
２記載の使用。 - 【請求項４】 式ＩにおいてＺが水素であるか、または
ａ1）、ａ2）またはａ3）で定義したとおりであり、 Ｐが結合であるか、または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 〔式中、ＵはＣＨＲ(３)であって、ここで基Ｒ(３)は互
いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールであり、その際水素以
外は各場合において、場合によりアミノ、置換アミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメ
ルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミ
ダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシル
によってモノ置換されていて、ここでの置換アミノは好
ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚでありそして置換グアニジノは
好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚ
（ここで基Ａ′は互いに独立して水素またはＺであり、
Ｚはａ1）またはａ2）で定義したとおりである）である
か、またはＲ(２)およびＲ(３)はこれらを担持している
原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単
−、二−または三環式環系を形成し；Ｒ(２)はＨまたは
ＣＨ3である〕の基であり、 Ａは結合であり、 Ｄ(Ｑ)はＤ−Ｔｉｃである、ブラジキニンアンタゴニス
トの請求項２記載の使用。 - 【請求項５】 ブラジキニンアンタゴニストが（Ｒ）−
アルギニル−（Ｓ）−アルギニル−（Ｓ）−プロリル−
（２Ｓ,４Ｒ）−ヒドロキシプロリル）グリシル（Ｓ）
−〔３−（２−チエニル）アラニル〕−（Ｓ）−セリル
−（Ｒ）−〔(１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリル）カルボニル〕−（２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−
〔（ヘキサヒドロ−２−インドリニル）カルボニル〕−
（Ｓ）アルギニンＮ−アセテートである、請求項２記載
の動脈硬化症の予防または治療用医薬の製造におけるブ
ラジキニンアンタゴニストの使用。
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