JPH02145515A

JPH02145515A - レトロウイルスに起因する病気の治療用薬剤

Info

Publication number: JPH02145515A
Application number: JP1258978A
Authority: JP
Inventors: Peter Dr Raddatz; ペーター・ラダツツ; Claus J Dr Schmitges; クラウス＝ヨツト．シユミツチエス; Klaus E Von Der Helm; クラウス＝エー．フオン　デル　ハイム
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1988-10-05
Filing date: 1989-10-05
Publication date: 1990-06-05
Also published as: HUT51147A; EP0369141A1; AU628392B2; DE3833764A1; HU895215D0; ZA897549B; HU204709B; AU4246189A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、レトロウィルス１０テアーゼの活性を阻害す
ることのできるアミノ酸誘導体、またはこれらの化合物
の薬理学的に許容し得る塩を含有するレトロウィルスに
起因する病気の治療用薬剤に関するものである。

レトロウィルスは、動物およびヒトにおける多数の重大
なそしてしばしば致命的な病気の原因となる。特にあげ
ることのできるレトロウィルスハ、ＨＴＬＶ　−ｎ［／
’　ＬＡν（旧Ｖ−１）および更に１１ＴＩＶ−Ｉおよ
びＨＴＬＶ−ＩＩ、ラウス肉腫ウィルス、フレンドウィ
ルスおよびラウシャー白血病ウィルスであり、そして、
あげることのできる病気は、中でも、ＡＩＤＳ　（後天
性免疫不全症候Ｔｌ　）およびそのプレカーサーである
。

相当する病気の治療は、ウィルスまたはその増殖が宿主
細胞内において直接そして特異的に撲滅（Ｃ０１ｂａｔ
　）される場合にのみ、成功しそして永続的である。現
在、少数の適当な薬剤が知られている。１′なわち、例
えばＩＩＴＩＶ　−ｎ［ｙ’　Ｉ＾νウイルスの複製は
、試験管内および生体内において、Ｄ−ペニシラミンに
よって阻害することができる［　Ｃｈａｎｄｒａおよび
５ａｒｉｎ　、＾ｒＺｎｆ３１１１１−ｔｔｅｌｆｏｒ
ｓｃｈｕｎｇ（Ｄｒｕｏ、Ｒｅｓ、　）　３６　（Ｉ　
）　　（１９８６）１８４−１８６．５ｃｈｕｌｏｆ等
：同文献３Ｇ　（ＩＩ　）（１９８Ｇ）１５３１−３４
参照］、シかしながら、レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ
）の名称で商業的に人手できる薬剤は、しばしば貧血、
白血球減少症などのようなかなりな副作用を示すために
、限られた条件−ドにおいてのみ使用する。二とができ
る。

従って、本発明の目的は、レトロウィルスを撲滅するた
めのおよびし１−ロウイルスに起因する病気を治療する
ための、有利にそしてまた比較的重大な副作用なしに使
用することのできる薬剤を提供せんとするものである。

本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）−ＮＲ”　−
ＣｔｌＲ２−ＣＲ３−（ＣＨＲ４）ｎ−Ｃ０−（式中、
１（１およびＩ４は、それぞれＨまたはアルキルであり
、Ｒ２はＨ、アルキルまたはそれぞれの場合において置
換基を有するかまたは置換基を有していないアリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｈｅｔ
は、５員または６員の、Ｎ−１Ｓ−または０−を含有す
る飽和または不飽和の複素環式基であり、Ｒ３は（Ｈ，
ＯＨ）、（ＩＩ、　ＨＲ５ｌ１６）またはＯであり、１
（５および１（６はそれぞれト！またはアルキルであり
そしてｎは１または２である）の構造要素を含有し、ア
スパルチルグロテアーゼ阻害剤としての活性を有するア
ミノ酸誘導体またはその生理学的に許容し得る塩が、ウ
ィルスをコード化したそしてその結果レトロウィルス増
殖に対して必須のウィルス−特異性のグロテアーゼの活
性を有効に阻害するということを見出した。

式（Ｉ）の構造要素を含有するアミノ酸化合物は、例え
ば以下に示す公開特許から知られている。

ＥＰ　Ｏ，１５５，８０９、ＥＰ　Ｏ，１５６，３１９
、ＥＰ　Ｏ，１６１，５８８、ＦＰ　Ｏ，１７９，３５
２、ＥＰ　Ｏ，１８４，８５５、ＥＰ　Ｏ，１８８，２
７１、ＥＰ　０２１２，９０３、ＥＰ　Ｏ，２２０，６
６５、ＥＰ　Ｏ，２２２，２８３、ＥＰ　Ｏ，２２９，
６６７、ＥＰ　Ｏ，２４４，０８３、ＥＰ　Ｏ，２４９
，０９０、ＥＰ　Ｏ，２６２，３１８、ＥＰ　Ｏ，２６
４，７９５及びＦＰ　Ｏ，２７２，４４４゜本発明は、
式（Ｉ）の構造要素を含有し、レトロウイルスプロテア
ーゼの活性を１１１害するアミノ酸誘導体またはその生
理学的に許容し得る塩を有効成分としてき有するレトロ
ウィルスに起因する病気の治療用薬剤に関するものであ
る。

本発明は、特に、上記のごとき化合物を＾１０５の治療
用の医薬の製造に用いることに関する。

式（Ｉ）の構造要素を含有する化合物の適当な薬学的に
許容し得る塩は、鉱酸または有機酸、例えば硫酸、硝酸
、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、お
よび更に有ｌｌ酸特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳
香族または複素環式の一塩基または多塩基性のカルボン
酸、スルポン酸または硫酸例えばギ酸、酢酸、１０ピオ
ン酸、ピバール酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸
、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸
、リンゴ酸、安息香酸、ナリチル酸、２−または３−フ
ェニル１０ピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸、メタン−ま
たはエタンスル；１；ン酸、２−しドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルポン酸、ρ−トルエンスルホン＾
契、ナフタレン−モノ−およびジスルホン酸またはラウ
リル−硫酸から誘導することのできる塩である。

本発明において使用することのできる特に適当な化合物
は、例えば、上述した公開特許に包きされるすべての化
合物である。

ＦＰ−Ａ−０，１６１，５８８、ＥＰ−Ａ−０，１７９
，３５２、ＥＰ−Ａ−０，２４９，０９６、ＥＰ−＾−
０，２６２，３１８、ＦＰ−＾−０．２６４，７９５、
ＥＰ−＾−０．２７２，４４４および更に、ＤＥ　３，
７０７，８７９、口［３，７１７，６３１および■３，
８１７，４４９からの化合物が、レトロウイルスおよび
レトロウィルスに起因する病気特に＾ＩＱｓを撲滅する
のに特に好ましい０次に、これらの化合物の中で、ＦＰ
−Ａ−Ｑ、　１６１．５８８、ＥＰ−＾−０，２４９，
０９６およびＤＥ　３，８１７，４９９に記載されてい
る化合物が、特に適当である。

本発明に使用される化合物の製造および性質は、上述し
た公開特許に詳細に説明されている。

レトロウィルス１０テアーゼの活性の阻害は、例えばに
ａｔｏｈ等［Ｎａｔｕｒｅ　３２９．６５４−６５６（
１９８７）　］またはＶｏｎ　ｄｅｒ　ｔｌｅｌｌｌ等
［Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　Ｖｏｌ、８５．６６１２−
１６頁（１９８８）　］による方法に従って証明しそし
て試験することができる。

式（Ｉ）の構造要素を含有するアミノ酸誘導体またはそ
の塩は、慣習的な非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤、
助剤、および稀釈剤をき有する適当な処方で、経口的に
、非経口的に、スフ゛レー吸入によってまたは直腸的に
使用することができる０本明細書において使用される“
非経口°”なる語は、皮下注射そしてまた静脈内、筋肉
内および胸骨内の注射および注入を包含する。このよう
にして得られた処方は、ヒトまたは家畜用の医薬におけ
る薬剤として使用することができる。使用可能な賦形剤
物質は、経腸（例えば経口または直腸）投与または非経
口投与または吸入スプレーの形態の投与に適しそして化
合物と反応しない有機または無機の物質、例えば、水、
植物油、ベンジルアルコール、ボッエチレングリコール
、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセ
ライド、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物例えばラク
トースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
およびセルロースである０錠剤、被覆錠剤、カプセル、
シロップ、エリキサ−または点滴剤は、経口的使用に対
して特に適している。胃液に抵抗性である被膜まｊ：は
カフ“セル外皮を有するラッカー処理した錠剤およびカ
プセルは、特に重要なものである。相当する経Ｉコ処方
は、また、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシ
ュクロースのような甘味剤またはその曲に保護剤、防腐
剤、風味改善剤および（または）染料を含有することが
できる。串刺は、直腸的使用に適しており、そして、湛
液、好ましくは油性または水性溶液そして更に懸濁液、
乳濁液または移植片は、非経口投与に適している。プロ
ベレントカス混合物（例えばフルオロクロロ炭化水素）
に溶解または懸濁した活性化合物を陰有するスプレーは
、吸入スプレーとして投与するために使用することがで
きる。活性化合物は、有利には、微小化形態で使用され
る１例えば、エタノールのような１種またはそれ以上の
生理学的に許容し得る溶剤を存在させることができる。

゛吸入溶液は、慣習的な吸入器の助けによって投与する
ことができる。化合物は、また、凍結乾燥し、そして、
得られた凍結乾燥物を例えば注射製剤を得るために使用
することができる。もし、適当であるならば、上述した
処方は、懸濁剤例えばナトリウムカルボキシメチルセル
ローズ、メチルセルローズ、しドロキシ１０ピルメチル
セルローズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、トラガカントゴムおよびアラビヤゴムおよび（ま
たは）分散剤または湿潤剤、例えば、レシチンを含有す
ることができる。製剤は、また、滅菌することができ、
そして（または）補助剤例えば防腐剤、安定剤および（
または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、ｇ
街剤物質、染料および（または）芳香物質を含有するこ
とができる。必要に応じ、これらは、また、１種または
それ以上の他の活性化合物、例えば１種またはそれ以上
のビタミンまたは生物学的免疫調節剤例えばインターフ
ェロンまたはインターロイキンを有することもできる。

新規な使用により使用される化合物は、一般に、商業的
に入手できる他の既知のアミノ酸誘導体またはペプチド
と同様に、好ましくは投与単位当り約１１０ｌ１〜１０
ｇ特に５０■〜５ｇの投与量で投与される。１日当りの
投与量は、経１場的投与の場合においては好ましくは体
重１ｋＥｒ当りｏ、ｉ　〜５００．特に０．５〜１００
ＬＩＩｒであり、そして非経口的投与の場合においては
体重１　ｋｇ当り０．１〜１１００Ｉ１特に０．３〜３
０■である。しかしながら、それぞれの患者に対する具
体的な投与量は、種々なファクター例えば使用される具
体的な化合物の活性度、年令、体重、−船釣な健康状態
および性別、食事、投与の回数および方法、排泄速度、
薬剤の組み合わせおよび治療が適用される特定の病気の
程度によってきまってくる。

非経［１的投与が好ましい。

もし必要ならば、薬剤は、また、１種またはそれ以上の
他の活性化合物例えばインターフェロンまたはインター
ロイキンのような生物学的免疫調節剤を倉有することも
できる。

以下の実施例において示されるアミノ酸基略号は、次の
アミノ酸の基−ＮＲ’−１１’“−ＣＯ−１一般に−Ｎ
　１１−　ＣＩＩ　Ｒ−ＣＯ−（式中、Ｒ，、Ｒ’およ
びＲ”はそれぞれのアミノ酸に対して知られている特定
の意義を有す）を示す。

Ａｂｕ　　　２−アミノ醋酸＾ｄａ３−＜１−アダマンチル）−アラニンＩＩＣＰ八ＩＩＰＰＡ　ＩＩ　Ｈ０ＩＩＰＩＩＨＣＨ八］１１ＮＩＩＩＰ＾１１１Ｇ八ＨＤ１４ＬＩ　Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５シクロへキシ
ル−ペンタン酸ｔＩ　Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５フェニル−ペ
ンタン酸５Ｓ−アミノ−４Ｓ−しドロキシ−７ −メチル−オクタン酸５Ｓ−アミノ−４Ｓ−しドロキシ−６＝フェニル−ヘキサン酸５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−６ −シクロヘキジルーヘキサン酸５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２イソプロピル−７−メチル−オクタン酸５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２イソ７９０ビル−６−フェニル−ヘキサン酸５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２ −イゾブロビルー６−シクロヘキシルーヘキサン酸５Ｓ−アミノ−４８−しドロキシ八１１　ＨＰ八１１８ｃｌａ β＾１ａ＾ｒＱａｌＡＣＰ口Ａ）ＩＨＡＰＰｌｖｌｎ１ｉｓｉｅ２．７−シメチルーオクタン酸５Ｓ−アミノ−４Ｓ−しドロキシ−２メチル−６−フェニル−ヘキサン酸５Ｓ−アミノー４Ｓ−ヒドロキシ−２メチル−６−シクロヘキジルーヘキサン酸アラニンベーターアラニンアルギニン３−シクロへキシルアラニン３８、４Ｓ−ジアミノ−５−シクロへキシル−ペンタン
酸３Ｓ、　４Ｓ−ジアミノ−６−メチル−へブタン酸３Ｓ、　４Ｓ−ジアミノ−５−フェニル−ペンタン酸グリシングルタミンしスチジンインロイシンａｕａｔｅｔｌｅｖａｈｅｅｒｔａｈｒｒｐａｌ更に、八〇ＰＡ八ＨＰ＾０ＣＣＢ、？ＴＯＣロイシン３−（ｐ−メｌ−キシフェニル）−アラニンメチオニンノルロイシンノルバリンフェニルアラニンセリンスタチンスレオニントリ１トフアンバリン略号の意義は、次の通りである。

Ｎ−２−アミノ−５゜６−ジメチル−３＝ピラジニル−
メチル−７′″ミドＮ−４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド第３級ブトキシカルホニルベンジルオキシカルボニルエトキシカルボニルＩＰＯＣイングロボキシ力ルボニルＯＨｅ　　　メチルエステルＯＥｔ　　　エチルエステル実施例１、正肚バエヱ止２回蒸溜した蒸溜水３ｊ中のＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
旧５−ＤＡＨｔｌ−１１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＨｅ　１００ｇ
および燐酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸で
ｐＨ６，５にし、滅菌濾過にうけしめ、注射バイアルに
入れ次に滅菌条件下で凍結乾燥しそしてバイアルを滅菌
密閉する。それぞれの注射バイアルは、活性化合物５０
０■を含有する。

次の活性化合物を含有する注射バイアルが、同様にして
製造される。

ＢＱＣ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−ＤＡＨＩＩ−１１ｅ−３ｔ
ａ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−＾ｂｕ−ＤＡＭＩＩ−１１
ｅ−Ｎ−（２フエニルエチルアミド）８０Ｃ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｄ＾１４ｔｌ−１１ｅ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−＾ｂｕ−ＤＡＨＨ−１１ｅ
−Ｖａｔ−ＯＥｔ融点（’Ｃ）４Ｇ−２８０Ｃ−Ｐｈｅ−＾ｂｌＪ−［ＩＡＨＩ＋−＾ｂｕ−Ｐ
ｔ＋ｅ−ＯＨＢＯＣ−Ａｂｕ−ＤＡＨＩＩ−ＩＩｅ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｉ１２ＢＯＣ−＾５ｒｌ−ロ＾Ｈｔｌ−１１ｅ
−Ｐｈｅ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−β＾１ａ−０＾ＰＰ
−１１ｅ−＾ＨＰ八ＢＯＣ−Ｐｈｅ−へ１ａ−ＤＡＰＰ
−１１ｅ−＾ＨＰ八ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ロ＾ＰＰ
−１１ｅ−＾ＨＰ＾ＢＯＣ−１ｅｕ−βＡｌａ−ＤＡＰ
Ｐ−１１ｅ−＾ＨＰＡＢＯＣ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｄ八Ｐ
Ｐ−１１ｅ−Ｖａｔ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｔ＋ｅ−＾５ｎ
−ＤＡＰＰ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｌｅｕ−
＾５０−０＾ＰＰ−１１ｅ−Ｓｅｒ−ＯＨｅＢＱＣ−Ｌ
ｅｕ−＾５ｎ−ＤＡＰＰ−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＨｅＢＯ
Ｃ−１ｅｕ−Ａｂｕ−ＤＡＰＰ−１１ｅ−Ｖａｔ−ＯＨ
ｅＢＯＣ−１，ｅｌｌ−Ａｌａ−ロ＾ＰＰ−１１ｅ−Ｖ
ａｔ−ＯＨｅＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｂｕ−ＤＡＰＰ−＾ｂ
ｕ−Ｐｈｅ−ＯＮＩＰＯＣ−Ｐｈｅ−β＾１ａ−ＯＡＣ
Ｐ−１１ｅ−八１什＾ＢＯＣ−＾ｂｕ−３ｔａ−１１ｅ
−ＤＡＨＩＩ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−＾ｂｕ−３ｔａ
−１１ｅ−Ｄ＾ＨＨ−ＯＨｅＢＯＣ−Ａｓｎ−３ｔａ−
１１ｅ−Ｄ＾ＨＨ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−＾５ｎ−Ｓ
ｔａ−１１ｅ−０＾Ｈｔｌ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ａ
ｂｕ−８ｔａ−１１ｅ−ＤＡＨｔｌ−ＯＨｅ２Ｇ−７ＢＯＣ−Ｇｌｎ−＾ｂｕ−３ｔａ−１１ｅ−ＤＡＨｔｌ
−ＯＨｅＣＢ２−Ｐｔｉｅ−ＡＳｎ−３ｔａ−ＩＩｅ−
Ｖａｌ−ＯＨｅＣＢＺ−Ｌｅｕ−＾５ｎ−８ｔａ−１１
ｅ−３ｅｒ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−β＾Ｉａ−８ｔａ
−１１ｅ−＾ＨＰＡＣＢ２−旧５−ＤＡＰＰ−１１ｅ−
Ｐｈｅ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈ＋ｓ−ロへＰＰ−１
１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＨｅ８０Ｃ−Ｐｈｅ−＾ｂｕ−ＤＡＨ
ＩＩ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｎｉ１２ＢＯＣ−へｄａ−旧訃
ロへＨＨ−１１ｅ−Ｎ−（２−フェニルエチルアミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−旧ｃ−ＯＡＣＰ−１１ｅ−ＯＡＭＮ−
ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎ　１ｅ−ＯＡＣＰ−３ｔａ−
ＯＨｅＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−＾１１ＰＰ−１１ｓ−
Ｇ　１ｙ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＡＨＰＰ−
１１ｅ−８ｅｒ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−＾ｌ
ｌＰＰ−１１ｅ−８ｅｒ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｎ−ＡｔｌＰＰ−Ｇ　Ｉｎ−Ｖａ　ｌ−０ＨｅＢＯＣ−
Ｇｌｎ−＾ＳＯ−＾ＨＰＰ−１１ｅ−Ｖａｌ−ＯＨｅＢ
ＯＣ−Ｐｈｅ−β＾１ａ−八ｌｌＰへ−１１ｅ−Ｖａｌ
−ＯＨＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＡＩＩＰＰ−１１ｅ
−＾ＨＰＡＣ８２−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−＾ｌＰＰ−１１ｅ
−Ｖａｌ−ＯＥｔＥＴＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−＾ＨＣ
Ｐ−１１ｅ−ＡＭＰ＾ＢＯＣ−Ｐｈｅ−１ｔｉｓ−＾１
１ＮＯ−１１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｌｅｕ−＾３
１１−＾ＨＨＯ−ＩＩｅ−３ｅｒ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ−＾ｓｎ−八ｔｌへＯ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−ＯＨｅＢＯ
Ｃ−Ｇｌｎ−＾ｓｎ−＾１１８０−１１ｅ−Ｖａｔ−０
１１ＢＯＣ−Ｐｈｅ−β＾１ａ−八ＨＨＯへ　Ｉ　Ｉｅ
−３ｅｒ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｔ１ｅ−βＡｌａ−八１１
８へ−１１ｅ−Ｖａｌ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−β＾Ｉ
ａ−ＡｔｌＨＯ−１１ｅ−＾ＨＰＡＢＯＣ−Ｐｈｅ−β
＾１ａ−ＡＩＩＮＯ−１１ｅ−Ｎ−（３ピリジルメチル
アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−βへ１ａ−へＨＮＯ−１１＋３−Ｎ−
ペンシルアミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−β＾１ａ−＾ＨＨＯ−１１（！−ＮＨ
２（３−チア−ｔ１−８０Ｃ−Ｐｈｅ−ブチリル）　　
−ＡｔｌＨＯ−１１ｅ−八ＨＰ＾（３−ＢＯＣ−Ｐｈｅ
　−７’　ｏピオニル）−ＡＩＩＨＯ−１１ｅ−ＡＨＰ
ＡＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＡｔｌＨＯ−Ｇｌｎ−Ｖａ
ｌ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−ＡｔｌＨＰ−１１
ｅ−ＡＨＰＡＢＯＣ−Ｌｅｕ−＾５ｎ−ＡＨＨＯ−１ｌ
ｅ−ＡＨＰＡＢＯＣ−１，ｅｕ−Ａｂｕ−＾ｆ１ＭＯ−
１１ｅ−八ＨＰＡアセチル−Ｐｈｅ−βＡ　Ｉａ−Ａｆ
ｌｆ４０−１１ｅ−ＡＯＰＡ８０Ｃ−１ｅｕ−Ａｌａ−
＾ＩＩ　Ｎ　Ｏ−＾１ａ−Ｌｅｕ−ＮＨ２アセチルーＰ
ｈｅ−Ｖａｔ−ＡＨＨＯ−Ｖａｔ−Ｐｈｅ−Ｎｉ１２Ｂ
ＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−＾１１１４０−＾５ｎ−Ｐｈｅ
−ＮＨ。

（４−ＢＯＣ−アミノ−１−ピペリジノカルボニル１１ｅ−ＡＨＰＡモルホリノ力ルポニルーＰｌ＋ｅ−βＡｌａ−ＡＨ）４
０−１１ｅ−ＡＨＰＡアセチル−Ｐｈｅ−β＾１ａー＾１１ＰＨー１１８−八
ＨＰＡアセチル−Ｌｅｕ−β＾ｌａーＡｔｌｐＨー１１
ｅ−＾ＨＰＡＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡ　ｌａ−ＡＨＰｔｌ
−　１　１ｅ−ＡＨＰＡＢＯＣ−ｌｅｕ−Ｖａｔ−八Ｈ
ＰＨ−１１ｅ−ＡＨＰＡＢＯＣ−Ｐｈｅ−＾ｓｎー＾Ｈ
ＰＨーＧｉｎ−Ｖａｔ−ＯＨｅＢＯＣ−１ｅｕ−＾ｓｎ
−ＡＨＰＨ−　１　１ｅ−Ｇ　ｌｙ−ＯＨｃＢＯＣ−１
ｅｕ−Ｖａｔ−ＡＨＰｔｌ−１１ｅ−Ｖａｔ−ＯＨａＢ
ＯＣ−βＡｌａー＾ＨＰＩＩー１１ｅ−ＡＭＰ＾ＢＯＣ
−Ｐｈｅ−＾ｓｎーＡｔｌＰＨー１１ｅ−ＡＭＰ＾ＢＯ
Ｃ−Ｌｅｕ−＾ｂｕー＾ＩＩＰＩＩー１１ｅ−ＡＭＰ＾
ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−＾ｔｌＰＨー１１ｅーＡＭＰ
＾２３（ｉ−８８（Ｉｃ−Ｇｉｎ−＾ｓｎー八ＩＩへＨー１１ｅ−八Ｈ
ＰＡ　　　　　　　　　　　２１６−８ＢＯＣ−Ｐｈｅ
−β＾ｌａーＡＨＰ１１ー１１ｅ−Ｖａｌ−Ｎ）１２Ｂ
ＯＣ−八ＩＩＰ＋１−＾１１Ｐ１１−！Ｉｅ−ＡＨＰＡ
　　　　　　　　　　　　　２０５−６＾１１ＰＨ−＾
ＨＰ１１ー１１８ー＾ＨＰ＾　　　　　　　　　　　　
　　１８３−４２、串刺３Ｓ−アミノ−４　Ｓ　−　（　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−１１
ｉｓ）−アミノ−ペンタノイル−１１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ
ｅ　５００ｇと大豆レシチン　１００ｇおよびココアバ
ター１４００ｇとの混合物を、溶融し、型に注加しそし
て冷却する。

それぞれの串刺は、活性化合物５００■を含有する。

次の活性化合物を含有する串刺が、同様にして製造され
る。

融点（”Ｃ）そルホリノカルボニルーＬｅｕ−βへｌａーへＩＩＰＩ
Ｉー１１ａ−ＡＨＰＡモルホリノカルボニル−Ｐｈｅ−β＾ｌａー八ｔｌＰへ
ｌー１１ｅ−ＡＨＰＡモルホリノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡＬａーＡ１１ＰＩ
Ｉー１１８−Ｖａｌ−Ｎｌｌ＊モルホリノカルボニル−
Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＡＩＩＣＩＩ−　１　１ｅ−Ｖａ　
ｌ　−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇ　ｌｙ−Ａ旧Ｈ−１１
ｅ−ＡＨＰＡＢ　Ｏ　Ｃ　−　Ｐ　ｈ　ｅ−βＡｌａー
ＡＩＩＩＨー１１ｅ−＾ＨＰ＾（３−ナアー４　−　Ｂ
ＯＣ−Ｐｈｅ−ブチリル）−＾旧ト１１ｅー＾ＨＰ＾（　３−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−７ｏヒオニル）−ＡＩ　ＩＮ
−　１　１ｅ−ＡＮＰＡ（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソペンチルカルバモイル）　−Ｇｌｙ−ＡＩＩＩＨ−１１ｅ−３−
ピリジルメチル−アミド（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソベンチルーカルバモイル）−ＧＩｙ−Ａ旧Ｍ−１１ｅ−ＡＨＰＡ
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソペンチルカルバモイル）−β＾ｌａーＡＩＩＩＭー１１ｅ−＾Ｈ
ＰＡ８０Ｃ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−八ＩＩＩＮ−Ｌｅｕ　−　
５−アミノメナルデトラゾール（４−８０Ｃ−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）−
Ｌｅｕ−β＾ｌａーＡ旧Ｈー１１ｅ−ＡＨＰＡＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａーＡＩＩＩＨー１１ｅ−Ｓｅ
ｒ−ＯＨａＢＯＣ−Ｐｈｅ−βへ１ａー八１１１Ｍー１
１ｅ−Ｖａｌ−ＯＨｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−ロー＾１ａ−Ａ
ＩＩＩＭ−１１ｅ−ＡＨＰＡＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−
＾１１１ＮーｌｉｅーＡＭＰ＾ＢＯＣ−Ｇｉｎ−＾Ｓ１
１ー＾１１１Ｎー１１ｅ−八ＨＰ＾（４−アミノ−ｌ−
ピペリジノカルボニル）−１　ｅ　ＩＩ−βＡｌａーＡＩＩＩＭー
１１ｅ−八ＨＰＡ（４−８０Ｃ−アミノ−ｌ−ピペリジノカルボニル）−
Ｐｈｅ−βＡｌａー＾１１１Ｎー１１ｅ−八ＨＰ＾（４−アミノ−ｌ−ピペリジノカルボニル）−Ｐｈｅ−βＡｌａー＾旧Ｈー１１ｅ−Ａ
ＨＰ＾モルホリノカルボニル−Ｐｈｅ−β＾ｌａーＡＩＩＩＮ
ーｚｌｅ−ＡＮＰＡモルホリノカルボニル−Ｅｅｕ−β＾ｌａーＡＨＩＭー
１１８−八ＨＰＡモルホリノカルボニル−Ｌｅｕ−β＾ｌａーＡＩＩＩＨ
−Ｌｅｕ−ＡＨＰＡ４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ｔｌ　
ｉ　ｓ　）・−アミノ−７−メチル−オクタノイル−１
１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＨｅ２−ベンジル−４−フェニル−ブチ　リル−Ａｌａ−へＨＣＰ−１ｉｅ−ロへ８Ｎ−ＯＨ
ｅ３Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ　−（８０Ｃ−Ｐｈｅ−Ｕ＋
Ｓ）−アミノオクタン酸Ｃ８４−Ｈｉｓ−５ｔａ−１１ｅ−Ｐｈｅ−０１１３、
葭−」ＣＯ２−Ｌｅｕ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨｌ　ｋ
ｇ、ラクトース４１＜ｆ、とうもろこし澱粉１．２ｋｇ
、タルク２００ｇおよびステアリン酸マグネシウムｉｏ
ｏｇを、慣習的な方法で圧縮して錠剤にする。それぞれ
の錠剤は、活性化合物２００Ｍを含有する。

次の活性化合物を含有する錠剤が、同様にして製造され
る。

融点（’Ｃ）ＢＯＣ−Ｌｅｕ−β＾１ａ−＾旧Ｈ−βＡｌａ−１ｅｕ
−Ｎｌ２ＢＯＣ−Ｌｅｕ−βＡｌａ−八］１１へ−＾１ａ−八Ｈ
Ｐ＾アセチル−Ｐｈｅ−β＾ｌａ−八ＨＩＭ−βＡｌａ
−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２モルホリノカルボニル−１ｅｕ−β＾１ａ−ＡＨＩＨ−
β＾１ａ−Ｖａｌ−Ｏｔ４ｅＢＯＣ−１，ｅｕ−β＾１
ａ−八旧＋４へＧｌｙ−ＡＨＰ＾アセチル−Ｌｅｕ−β
Ａｌａ−＾旧Ｈ−Ｇ１１／−＾ＨＰ＾ＣＢ２−β＾１ａ
−八１ｌＩへ４−１１ｅ−八ＨＰＡＢＯＣ−Ｌｅｕ−β
　Ａｌａ−ＡＩＩＩＨ−１１ｅ−Ｎｌ＋。

ＢＯＣ−１ｅｕ−β＾１ａ−Ａ旧Ｈ−１１ｅ　−Ｎ　−
ｉ　−ブチルアミドＬｅｕ−βＡｌａ−＾旧Ｈ−１１ｅ−ＡＨＰ＾ＣＢＺ−
β＾ｌａ−ＡＩＩＩＭ−１１ｅ　−Ｎ　−（２フエネチ
ルエチルアミド）アセチル−Ｌｅｕ−β＾ｌａ−ＡＩＩＭ−１ｅａ　−Ｎ
−（３−ピリジルメチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｔ＋ｅ−Ａｓｎ−＾１１１１４−１１ｅ−Ａ
ＨＰＡＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−＾１１ｌｌｌＮ−１１
ｅ−Ａ＾ＢＯＣ−Ｐｈｅ−＾ｂｕ−Ａ１１１Ｍ−１１ｅ
−ＡＭＰ＾（２−ベンジル−４−オキソ−５，５−ジメ
チルへキサノイル）−βＡｌａ− ＡｔｌｌＮ−１１ｅ−ＡＨＰＡ　　　　　　　　　　　
　　１４５ＩＰＯｃ−Ｌｅｕ−βＡｌａ−ＡＩＩＩＭ−
１１ｅ−八ＨＰ＾ＥＴＯＣ−１，ｅｕ−βへｌａ−＾１
１１１４−１１８−Ｖａｔ−Ｎｌ＋。

ＩＰＯｃ−Ｌｅｕ−βへＩａ−＾旧Ｈ−１１ｅ−Ｎ−（
３−ピリジルメチル−アミド）ＢＯＣ−Ｈａ　ｌ−βＡｌａ−＾ｔｌｌＮ−１１ｅ−Ａ
ＨＰＡモルホリノカルボニル−Ｌｅｕ−β＾ｌａ−八ｌ
ｌｌへ−１１ｅ−Ｖａｌ−ＯＨｅ（４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−βＡｌａ−ＡＩＩＩＮ−１１ｅ−
Ｖａｌ−Ｎ１１□ （４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−βＡｌａ−ＡＩＩＩＨ−＾１ａ−
Ｖａｌ−Ｎ１１□ （ｌｌ−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−βＡｌａ−八〇ＩＮへＶａｌ−Ｖ
ａｌ−Ｎｌｌ□ （４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−１，ｅｕ−βＡｌａ−ＡＨＩＮ−βＡｌａ
−Ｖａｌ−Ｎｌ２（４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−β＾１ａ−＾旧Ｈ−Ｌｅｕ−Ｖａ
ｌ−ｌ１２モルホリノカルボニル−１，ｅｕ−Ａｓｎ−＾ＨＩＨ−
１１ｅ−Ｖａｌ−ＯＨｅＢＯＣ−ＡＩＩＰＩＩ−Ａｔｌ　ＩＭ−１１ｅ−Ａ）４
Ｐ＾３−フェニルグロピオニルー旧５−３ｔａ−Ｉｅｕ
−ρ−タロルベンジルアミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−ＯＡＣＰ−１１ｅ　−Ｎ　
−（２フエニルエチルアミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＡＩＩＣＰ−１１ｅ−Ｎ　−
（３−ピリジル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＡＨＩＰ−１１ｅ−八ＨＰ
ＡＢＯＣ−１，ｅｕ−β＾１ａ−＾旧Ｐ−１１ｅ−Ｖａ
ｌ−Ｎｌ２（４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｐｈｅ−βＡ　１ａ−Ａｔｌ　ＩＰ−］　
１ｅ−ＨＰＡ（４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−βＡｌａ−Ａ旧Ｐ−１１ｅ−ＡＨ
ＰＡ（４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−β＾１ａ−ＡＩＩＰ−Ｌｅｕ−八
〇ＰＡモルホリノカルボニへ−１，ｅｕ−β＾ｌａ−八ＩＩＩ
へ−１ｅｕ−Ｖａｔ−ＯＮｅ（４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−β＾１ａ−＾旧Ｐ−Ｌｅｕ−Ｖａ
ｌ−Ｎｌｌｚ（ｔｌ−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−β＾１ａ−ＡＩＩＩＰ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｎｌｌ□ （４−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−Ｌｅｕ−β＾：ａ−八ＩＩＩへ−Ｖａｌ−
Ｖａｌ−Ｎｌ１２（Ｉｌ−アミノ−１−ピペリジノカルボニル）　−１ｅｕ−β＾１ａ−ＡｔｌｌＰ−β＾１ａ
−Ｖａｌ−Ｎｌ１２４６１１皿」錠剤を実施例３と同様にして圧縮しそして次に慣習的な
方法でシュクロース、とうもろこし澱粉、タルク、トラ
ガカントゴムおよび染料の被膜で被覆する。

５、カプセル硬質ゼラチンカプセルを、それぞれのカプセルが活性化
合物５００．を３有するように、慣習的な方法で、ＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−＾ＩＩＣＰ−Ｌｅｕ−Ｏｔｌ　
５００ｇで充填する。

特許出膨人メルク・パテント・ゲゼルシャフト・ミツト・ベシュ

Claims

【特許請求の範囲】１）式（ I ） −ＮＲ＾１−ＣＨＲ＾２−ＣＲ＾３−（ＣＨＲ＾４）＿
ｎ−ＣＯ−（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾４は、そ
れぞれ、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ＾２はＨ、アルキ
ルまたはそれぞれ、置換基を有するか、または置換基を
有していないアリール、アリールアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−
アルキルであり、Ｈｅｔは、Ｎ−、Ｓ−またはＯ−を含
有する５員または６員の飽和または不飽和の複素環式基
であり、Ｒ＾３は（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＮＲ＾５Ｒ＾６
）またはＯであり、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれＨま
たはアルキルであり、そしてｎは１または２である）の
構造要素を含有し、レトロウイルスプロテアーゼの活性
を阻害するアミノ酸誘導体またはその生理学的に許容し
得る塩を有効成分として含有するレトロウイルスに起因
する病気の治療用薬剤。２）有効成分として請求項１記載のアミノ酸誘導体を含
有するＡＩＤＳの治療用薬剤。