HUT66820A - Bradykinin antagonists for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating artheriosclerosis - Google Patents

Bradykinin antagonists for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating artheriosclerosis Download PDF

Info

Publication number
HUT66820A
HUT66820A HU9401226A HU9401226A HUT66820A HU T66820 A HUT66820 A HU T66820A HU 9401226 A HU9401226 A HU 9401226A HU 9401226 A HU9401226 A HU 9401226A HU T66820 A HUT66820 A HU T66820A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
aryl
alkyl
hydrogen
groups
Prior art date
Application number
HU9401226A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401226D0 (en
Inventor
Bernward Schoelkens
Stephan Henke
Jochen Knolle
Wolfgang Linz
Klaus Wirth
Gerhard Breipohl
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9401226D0 publication Critical patent/HU9401226D0/hu
Publication of HUT66820A publication Critical patent/HUT66820A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

ahol
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy közvetlen kötés,
R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport, jelentése valamely G' jelentésében definiált csoport vagy közvetlen kötés, jelentése valamely F jelentésében definiált csoport, -NH-alkilidén-csoport, vagy közvetlen kötés, jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy etil-amino-csoport, jelentése -NH-(CH2)x-C0- képletű csoport, ahol x értéke 1-4, vagy közvetlen kötés, jelentése valamely F jelentésében definiált csoport.
Képviselő:
DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT.
65820
Budapest
2 2 6 / 9 4 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY N fyf c?
Bradikinin-antagonisták alkalmazása arterioszklerózis kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához
HOECHST AG., Frankfurt/Main, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók:
Dr. LINZ Wolfgang,
Dr. WIRTH Klaus,
Dr. SCHÖLKENS Bernward,
Dr. BREIPOHL Gerhard,
Dr. HENKE Stephan,
Dr. KNOLLE Jochen,
A bejelentés napja: 1991.
Elsőbbsége: 1993.
Mainz
K r i f t e 1 /Tauntrs
Kelkheim
Frankfurt
Hofheim
Kriftel
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG 04. 28.
04. 29. (P 43 14 073.4)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
78748-1023/SL • · · • · · · • · · ·
• · ·
A találmány tárgya bradikinin-antagonisták alkalmazása arterioszklerózis kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához. A bradikinin és az alkalmazott peptidek potenciálisan gyulladásokat és fájdalmakat kiváltó és vazoaktív testazonos anyagok.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a bradikinin-antagonisták előnyösen alkalmazhatók az arterioszklerózis megelőzésére és kezelésére.
Bradikinin-antagonistaként alkalmazhatók például az (I) általános képletű peptidek
Z-P-A-B-C-E-F-K - (D)Q - G - M - F'- I (I) és ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben
Z jelentése af) hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkanoilcsoport, vagy 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, amelyekben egy, kettő vagy három hidrogénatom adott esetben egy, kettő vagy három azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens lehet karboxilcsoport, -NHR(l), alkilrészében 1-4 szénatomos -alkil-NR(l) vagy arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos -aril-alkil-NR(1) általános képletű • · · · · · ·
- 3 csoport, ahol
R(l) hidrogénatom vagy uretán védőcsoport,·
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, alkilrészeiben 1-8 szénatomos dialkil-amino-csoport, arilrészeiben 6-10 szénatomos és alkilrészeiben 1-4 szénatomos diaril-alkil-amino-csoport, karbamoilcsoport, ftálimidocsoport, 1,8-naftálimidocsoport, szulfamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-5 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy ahol egy hidrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-szulfonil-csoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-szulfinil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, 6-14 szénatomos aril-oxi-csoport, 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, vagy 3-13 szénatomos heteroaril-oxi-csoport, vagy ahol egy-két hidrogénatom egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet karboxilcsoport, aminocsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, alkilrészeiben 1-8 szénatomos dialkil-amino-csoport, karbamoilcsoport, szülfamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-5 szénatomos aril-alkil-csoport, a2) 6-14 szénatomos arilcsoport, 7-15 szénatomos aroilcsoport, 6-14 szénatomos aril-szulfonil-csoport, 3-13 szénatomos heteroarilcsoport vagy 3-13 szénatomos heteroaroilcsoport,
33) karbamoilcsoport, amely adott esetben nitrogénatomján 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 6-14 szénatomos arilcsoporttal vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-5 szénatomos aril-alkil-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol az a^), a2) és 33) pontban definiált arilcsoportok, heteroarilcsoportok, aroilcsoportok, aril-szulfonil-csoportok és heteroaroilcsoportok adott esetben egy, kettő, három vagy négy szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet karboxilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, 7-15 szénatomos aroilcsoport, halogénatom, ciano ···· • · • · • · csoport, alkilrészeiben 1-8 szénatomos dialkil-amino-csoport, karbamoilcsoport, szulfamoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
P jelentése közvetlen kötés, vagy (II) általános képletű csoport
-NR(2) - (U) - CO- (II) , ahol
R(2) jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy uretán védőcsoport,
U jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilidéncsoport,
6-14 szénatomos arilidéncsoport, 3-13 szénatomos heteroarilidéncsoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-alkilidén-csoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, valamint -[CHR(3)]n- általános képletó csoport, ahol n értéke 1-8, előnyösen 1-6,
R(3) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek a hidrogénatom kivételével adott esetben aminocsoporttal, szubsztituált aminocsoporttal, amidinocsoporttal, szubsztituált amidinocsoporttal, hidroxilcsoporttal,
...· ···· • ·
- 6 karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, guanidinocsoporttal, szubsztituált guanidinocsoporttal, ureidocsoporttal, szubsztituált ureidocsoporttal, merkaptocsoporttal, metil-merkaptocsoporttal, fenilcsoporttal,
4-klór-fenil-csoporttal, 4-fluor-fenil-csoporttal, 4-nitrofenilcsoporttal, 4-metoxi-fenil-csoporttal, 4-hidroxi-fenil-csoporttal, ftalimidocsoporttal, 1,8-naftálimidocsoporttal, 4-imidazolilcsoporttal, 3-indolilcsoporttal, 2-tienilcsoporttal, 3-tienilcsoporttal, 2-piridilcsoporttal, 3-piridilcsoporttal vagy ciklohexilcsoporttal monoszubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituált aminocsoport előnyösen -N(A')-Z általános képletű csoport, a szubsztituált amidinocsoport előnyösen -C=NH)-NH-Z általános képletű csoport, a szubsztituált guanidinocsoport előnyösen -NA'-C(=NA')-NH-Z általános képletű csoport és a szubsztituált ureidocsoport előnyösen -CO-NA'-Z általános képletű csoport, ahol
A' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely Z jelentésében megadott csoport és
Z jelentése valamely a^) vagy a2) pontban definiált csoport
• · · ·
... «··· vagy
R(2) és R(3) a kapcsolódó atomokkal együtt 2-15 szénatomos mono-, bi- vagy triciklikus gyürürendszert képez,
A jelentése valamely P jelentésében definiált csoport,
B jelentése L- vagy D-konfigurációjú bázikus aminosav, amely oldalláncában adott esetben szubsztituálva lehet,
C jelentése (Illa) vagy (Illb) általános képletű csoport
G' - G'- Gly (Illa)
G'- NH - (CH2)p - CO (Illb), ahol p értéke 2-8
G' jelentése egymástól függetlenül (IV) általános képletű csoport
-NR(4) - CHR(5) - CO - (IV), ahol
R(4) és R(5) a kapcsolódó atomokkal együtt 2-15 szénatomos, heterociklikus mono-, bi- vagy triciklikus gyürürendszert képez,
E jelentése semleges, savas vagy bázikus, alifás vagy aliciklikus-alifás aminosav maradéka, •••β ···· ····.
• · · · •··· •* • ·· · ♦·
·♦·
F jelentése egymástól függetlenül valamely semleges, savas vagy bázikus, alifás vagy aromás aminosav maradéka, amely oldalláncában adott esetben szubsztituálva lehet, vagy közvetlen kötés, (D)Q jelentése D-Tic, D-Phe, D-Dic, D-Thi vagy D-Nal, amelyek adott esetben halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek vagy (V) általános képletű csoport
ahol
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy közvetlen kötés,
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
6-14 szénatomos arilcsoport vagy arilrészében
6-14 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-csoport, ahol az aliciklikus csoportok adott esetben halogénatómmal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
G jelentése valamely G' jelentésében megadott csoport • ···♦
- 9 vagy közvetlen kötés,
F' jelentése valamely F jelentésében megadott csoport vagy -NH-(CH2)q- képletű csoport, ahol q értéke 2-8, vagy abban az esetben ha G jelentése közvetlen kötés, közvetlen kötés,
I jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy etil-amino-csoport,
K jelentése -NH-(CH2)x-C0- képletű csoport, ahol x értéke 1-4, vagy közvetlen kötés,
M jelentése valamely F jelentésében definiált csoport.
Megfelelő bradikinin-antagonisták ismertek például az
EP 370 453, EP 472 220, WO 92/18155, WO 92/18156 és
WO 92/17201 számú iratokból (Cortech: X(BKA)n általános képletű bradikinin-antagonisták, ahol X jelentése kötőtag, BKA jelentése egy bradikinin-antagonista peptidlánca és n értéke 1-nél nagyobb egész szám; X(BKA) általános képletű bradikinin-antagonisták; és (Y)(X)(BKA) általános képletű bradikinin antagonisták, ahol Y jelentése valamely nem-bradikinin receptor vonatkozásában antagonista vagy agonista ligandum).
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű peptidek, amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom vagy valamely a^) , a2) vagy a2) pontban definiált csoport,
P jelentése közvetlen kötés vagy (II) általános képletű
V .··. . ..
, ♦· ·· • ·* •····· « * » V ··' • · . :’· ·
.. .«· · csoport, ahol
U jelentése -CHR(3)- képletű csoport, ahol
R(3) jelentése a fenti,
R(2) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
A jelentése közvetlen kötés.
Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom vagy valamely ap a2) vagy a3) pontban definiált csoport,
P jelentése közvetlen kötés vagy (II) általános képletű csoport, ahol
U jelentése -CHR(3)- képletű csoport, ahol
R(3) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek a hidrogénatom kivételével adott esetben aminocsoporttal, szubsztituált aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, guanidinocsoporttal, szubsztituált guanidinocsoporttal, ureidocsoporttal, merkaptocsoporttal, metil-merkaptocsoporttal, fenilcsoporttal, 4-klór-fenil-csoporttal, 4-fluor-fenil-csoporttal, 4-nitrofenilcsoporttal, 4-metoxi-fenil-csoporttal, 4-hidroxi-fenil-csoporttal, ftalimidocsoporttal, 4-imidazolilcsoporttal, 3-indolilcsoporttal, 2-ti.. ·♦ *. : * • .· : ·. ···. .* • . · *.· ··« · ···· ·· enilcsoporttal, 3-tienil-csoporttal, 2-piridilcsoporttal, 3-piridil-csoporttal vagy ciklohexilcsoporttal monoszubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituált aminocsoport előnyösen -N(A')-Z képletű csoport, és a szubsztituált guanidinocsoport előnyösen -NA' -C(=NA')-NH-Z általános képletű csoport, ahol
A1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely Z jelentésében megadott csoport és
Z jelentése valamely ai) vagy a2) pontban definiált csoport vagy
R(2) és R(3) a kapcsolódó atomokkal együtt 2-15 szénatomos mono-, bi- vagy triciklikus gyúrürendszert képez,
R(2) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
A jelentése közvetlen kötés,
D(Q) jelentése D-Tic.
Végül külön megnevezzük az (R)-arginil-(S)-arginil-(S) -prolii-(2S,4R)-hidroxi-prolil-glicil-(S)- [3-(2-tienil)-alanil] -(S)-szeril- (R)- [ (1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolil)-karbonil] -(2S,3aS,7aS)-[(hexahidro-2-indolinil)-karbonil]-(S) -arginin-N-acetátot, amelynek INN-neve Icatibant-acetát, és amit a leíráson belül a HOE 140 jellel azonosítunk.
A bradikinin antagonisták megfelelően adagolható formában gyógyszerként alkalmazhatók az arterioszklerózis ke- 12 zelésében.
A megfelelő gyógyszerkészítmény hatékony mennyiségben tartalmaz egy vagy több bradikinin-antagonistát gyógyszerészetben alkalmazható szervetlen vagy szerves hordozóanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.
A készítmény adagolható enterálisan, parenterálisan, például szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán, valamint szublinguálisan, epikután, nazálisán, rektálisan, intravaginálisan, intrabukkál vagy inhaláció formájában. A hatóanyag dózisa a kezelt betegtől, annak testtömegétől, korától és adagolásmódjától függ.
A gyógyszerkészítményt a szokásos oldási, keverési, granulálási vagy drazsirozási eljárásokkal állítjuk elő.
Az orálisan vagy a közvetlenül a nyálkahártyán adagolható készítmények előállításához a hatóanyagot a megfelelő hordozóanyaggal és adalékanyaggal, így stabilizátorral vagy inért higítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon megfelelő készítménnyé alakítjuk, amely lehet tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos oldat, valamint vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítható például száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
• * · • ·
- 13 A helyi adagoláshoz alkalmazható a vizes vagy olajos oldat, lotion, emulzió, gél, kenőcs vagy permet, ahol adott esetben adalékanyagként tapadást elősegítő polimert alkalmazunk .
Az intranazális adagoláshoz a hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal, így stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keverjük, és a szokásos módon megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ez lehet vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldat. A vizes intranazális készítmény adalékanyagként tartalmazhat kelátképzőt, etilén-diamin-N,N,Ν',Ν'-tetraecetsavat, citromsavat, borkősavat vagy ezek sóit. A nazális oldat alkalmazása megvalósítható valamely permetező adagolóval vagy viszkozitásnövelő adalékanyag alkalmazása esetén orrcsepp, orrgél vagy orrkrém formájában.
Az inhalációs adagolást inért hordozógázzal működtetett permetezővel vagy párologtatóval végezzük.
Az intravénás, szubkután, epikután vagy intradermális adagoláshoz a hatóanyagot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját a hordozóanyaggal és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal, például izotonizálószerrel, pH-beállítószerrel, oldásközvetítővel, emulgeátorral vagy más adalékanyaggal oldattá, szuszpenziővá vagy emulzióvá alakítjuk .
Mivel az ismertetett gyógyszerformák néhány változata testfolyadékban rövid felezési időt mutat, előnyösen alkalmazhatók a befecskendezhető retard készítmények. Ilye• · · · « · · « · • · · · · · ···· ·· ·· ♦ · · ·
- 14 nekre példaként említhetők az olajos kristályszuszpenziók, mikrokapszulák, pálcikák és implantátumok, amely utóbbiakat szövetbarát polimerekből, elsősorban biológiailag lebontható polimerekből, például politejsav-poliglikolsav kopolimerből vagy humán albuminból építünk fel.
A hatóanyag napi dózisa legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, különösen előnyösen legalább 0,1 mg/kg, és legfeljebb 3 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg, 75 kg testtömegü felnőtt betegre vonatkoztatva.
A bradikinin-antagonisták hatékonyságának vizsgálatához nyulakon koleszterintartalmú takarmány adagolásával arterioszklerótikus elváltozást váltunk ki az erek falán. A nyulakat HOE 140 adagolásával védjük. Ezáltal a véredények falán tapasztalható arterioszklerótikus elváltozások erősen lecsökkennek.
A vizsgálathoz 3-4 kg testtömegű hím fehér nyulakat (Uj-Zéland) alkalmazunk. A vizsgálatot az ismert módon végezzük (A. Kisanuki, Y. Asada, K. Hatakeyama, T. Hayashi és A. Sumiyoshi: Contributions of the Endothelium to Intimal Thikening in Normocholesterolemic and Hypercholesterolemic Rabbits, Arteriosclerosis and Thrombosis, 12, 1198-1205 (1992); J. Cooke, A. Singer, P. Tsao, P. Zera, R. Rowan és M. Billingham: Antiatherogenic Effects of L-Arginine in the Hypercholesterolemic Rabbit 90, 1168-1172 (1992)). A nyulakat egy héten keresztül standard nyultáppal (Altromin 2834, Lage-Lippe, Németország) etetjük, majd egyenként 15 nyulból álló csoportokra osztjuk, és 3 hónapon keresztül • · • · · · · • · · • ·· · ·· · · ··· ·
- 15 koleszterindús takarmánnyal etetjük. A takarmány 0,25 tömeg% koleszterint és 3 % kókuszdióolajat tartalmaz. Az egyik csoportnak emellett szubkután tartós infúzió formájában HOE 140 hatóanyagot adagolunk a teljes három hónapon keresztül beépített ozmotikus miniszivattyú segítségével, a dózis 100 ^g/kg naponta.
Negatív kontrollként egy másik, 15 nyulból álló csoportot alkalmazunk, amely nem aterogén normál takarmányt kap. A takarmányt és a vizet tetszés szerinti mennyiségben adagoljuk. A kiválasztott dózisú HOE 140 hatóanyagnak az endogén kinin hatására gyakorolt gátlását az exogén bradikinin vérnyomáscsökkentős hatásának gátlása alapján mérjük. A kísérlet végén a három hónapos kezelés után az állatokat elaltatjuk, és megmérjük az alapvérnyomást. Az alapvérnyomás értéke 100-110 Hgmm. Ezután egy tételben intraartériásan 10 ng bradikinint fecskendezünk be. A normál takarmánnyal etetett állatoknál a vérnyomás 21 Hgmm értékkel csökken, az aterogén takarmánnyal etetett állatoknál a vérnyomáscsökkenés 24 Hgmm. Az aterogén takarmánnyal etetett és HOE 140 hatóanyaggal kezelt állatoknál a vérnyomáscsökkenés csak 3,7 Hgmm, amely igazolja a bradikinin hatásának hatékony gátlását .
Ezek után az állatokat nagy dózisú pentobarbitállal (40 mg/kg) megöljük, és teljes autoxiát végzünk. Az ateroszklerotikus plakkokat olaj-0 vörös (C26H24N4O) segítségével láthatóvá tesszük, kiterjedésűket képanalizátorral mérjük, és kiszámoljuk a százalékos plakk méretet az aortában. Ezen······* · • ···· ···· · • · · · · · ···· »· ·· · · · ·
- 16 kívül a szérum koleszterin frakcióit (HDL, LDL és VLDL) ultracentrifugálással mérjük.
A normál takarmánnyal etetett nyulak aortáján arterioszklerotikus érfal elváltozás nem mutatható ki. A koleszterintartalmú takarmánnyal etetett nyulak aortája kiterjedt érfalelváltozásokat mutat ateroszklerotikus plakkok formájában. Meglepő módon a HOE 140 antiateroszklerotikus hatást mutat, mivel az aortaívben, valamint a mellkas és a has aortaszakaszában tapasztalható ateroszklerotikus elváltozások azoknál az állatoknál jóval kisebbek voltak, amelyek az aterogén takarmány mellett HOE 140 hatóanyagot is kaptak (1. táblázat).
Az LDL és VLDL szérum lipidszint a HOE 140 adagolása esetén sokkal alacsonyab, és alig különböztethető meg a normál, nem aterogén takarmánnyal táplált kontroll állatok lipidértékeitől (2. táblázat). A HDL érték a koleszterindús takarmánnyal etetett állatoknál lényegesen megnő, de a HOE 140 erre a paraméterre nem fejt ki hatást.
A bradikinin antagonisták tehát egyértelműen antiateroszklerotikus hatással rendelkeznek, és csökkentik a szérum lipidszintet. A fenti hatások alapján felhasználhatók az arterioszklerózis kezelésére és megelőzésére.
• ·
- 17 1. táblázat
Plakkok az aortában
normál takarmány aterogén takarmány aterogén takar- mány + HOE140
aorta ív 0 44,3±4,92 23,4±5,4
mellkasi aorta 0 12,3±4,0 1,6±1,1
hasi aorta 1. szakasz 0 10,8±3,2 1,4+0,6
hasi aorta 2. szakasz 0 14,6±1,9 7,0±l,5
2. táblázat
Szérum lipoprotein frakció (gg/ml)
normál takarmány aterogén takarmány aterogén takarmány + HOE140
LDL 257±63 2950±329 168±21
VLDL 330±64 2837+163 250+12
HDL 2871±23 5703±610 4981±576
• · • · · · ·

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Bradikinin antagonisták vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sóinak alkalmazása arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
  2. 2. (I) általános képletű bradikinin antagonisták
    Z-P-A-B-C-E-F-K - (D)Q - G - M - F'- I (I)
    1. igénypont szerinti alkalmazása, a képletben
    Z jelentése a^) hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkanoilcsoport, vagy 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, amelyekben egy, kettő vagy három hidrogénatom adott esetben egy, kettő vagy három azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens lehet karboxilcsoport, -NHR(l), alkilrészében 1-4 szénatomos -alkil-NR(l) vagy arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos -aril-alkil-NR(1) általános képletű csoport, ahol
    R(l) hidrogénatom vagy uretán védőcsoport;
    ·· · · · * · · · · • ··· * ···· · • · · · * ♦ ···· ·· ·· ··· ·
    - 19 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, alkilrészeiben 1-8 szénatomos dialkil-amino-csoport, arilrészeiben 6-10 szénatomos és alkilrészeiben 1-4 szénatomos diaril-alkil-amino-csoport, karbamoilcsoport, ftálimidocsoport, 1,8-naftálimidocsoport, szulfamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-5 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy ahol egy hidrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-szulfonil-csoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-szulfinil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, 6-14 szénatomos aril-oxi-csoport, 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, vagy 3-13 szénatomos heteroaril-oxi-csoport, vagy ahol egy-két hidrogénatom egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet karboxilcsoport, aminocsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, • · · · · · ···· ·· ·· ··· ·
    - 20 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, alkilrészeiben 1-8 szénatomos dialkil-amino-csoport, karbamoilcsoport, szulfamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-5 szénatomos aril-alkil-csoport, a2) 6-14 szénatomos arilcsoport, 7-15 szénatomos aroilcsoport, 6-14 szénatomos aril-szulfonil-csoport, 3-13 szénatomos heteroarilcsoport vagy 3-13 szénatomos heteroaroilcsoport, aj) karbamoilcsoport, amely adott esetben nitrogénatomján 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 6-14 szénatomos arilcsoporttal vagy arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-5 szénatomos aril-alkil-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol az a^), a2) és aj) pontban definiált arilcsoportok, heteroarilcsoportok, aroilcsoportok, aril-szulfonil-csoportok és heteroaroilcsoportok adott esetben egy, kettő, három vagy négy szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet karboxilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, 7-15 szénatomos aroilcsoport, halogénatom, cianocsoport, alkilrészeiben 1-8 szénatomos dialkil-amino-csoport, karbamoilcsoport, szulfamoilcsoport vagy 1-6 ···« ···· • ·β· « ···· · • · · · · · ···· ·· ·· ··· ·
    - 21 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    P jelentése közvetlen kötés, vagy (II) általános képletű csoport
    -NR(2) - (U) - CO- (II), ahol
    R(2) jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy uretán védőcsoport,
    U jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilidéncsoport,
    6-14 szénatomos arilidéncsoport, 3-13 szénatomos heteroarilidéncsoport, arilrészében 6-14 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos aril-alkilidén-csoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, valamint -[CHR(3)]n- általános képletó csoport, ahol n értéke 1-8, előnyösen 1-6,
    R(3) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek a hidrogénatom kivételével adott esetben aminocsoporttal, szubsztituált aminocsoporttal, amidinocsoporttal, szubsztituált amidinocsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, guanidinocsoporttal, szubsztituált guanidi• · ·· • · • » · ·»· vagy
    R(2) és nocsoporttal, ureidocsoporttal, szubsztituált ureidocsoporttal, merkaptocsoporttal, metil-merkaptocsoporttal, fenilcsoporttal,
    4-klór-fenil-csoporttal, 4-fluor-fenil-csoporttal, 4-nitrofenilcsoporttal, 4-metoxi-fenil-csoporttal, 4-hidroxi-fenil-csoporttal, ftalimidocsoporttal, 1,8-naftálimidocsoporttal, 4-imidazolilcsoporttal, 3-indolilcsoporttal, 2-tienilcsoporttal, 3-tienilcsoporttal, 2-piridilcsoporttal, 3-piridilcsoporttal vagy ciklohexilcsoporttal monoszubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituált aminocsoport előnyösen -N(A')-Z általános képletű csoport, a szubsztituált amidinocsoport előnyösen -C=NH)-NH-Z általános képletű csoport, a szubsztituált guanidinocsoport előnyösen -NA'-C(=NA')-NH-Z általános képletű csoport és a szubsztituált ureidocsoport előnyösen -CO-NA'-Z általános képletű csoport, ahol
    A' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely Z jelentésében megadott csoport és
    Z jelentése valamely βχ) vagy a2) pontban definiált csoport
    R(3) a kapcsolódó atomokkal együtt 2-15 szén- 23 atomos mono-, bi- vagy triciklikus gyürürendszert képez,
    A jelentése valamely P jelentésében definiált csoport,
    B jelentése L- vagy D-konfigurációjú bázikus aminosav, amely oldalláncában adott esetben szubsztituálva lehet,
    C jelentése (Illa) vagy (Illb) általános képletű csoport
    G'- G'- Gly (Illa)
    G'- NH - (CH2)p - CO (Illb), ahol p értéke 2-8
    G' jelentése egymástól függetlenül (IV) általános képletű csoport
    -NR(4) - CHR(5) - CO - (IV), ahol
    R(4) és R(5) a kapcsolódó atomokkal együtt 2-15 szénatomos, heterociklikus mono-, bi- vagy triciklikus gyürürendszert képez,
    E jelentése semleges, savas vagy bázikus, alifás vagy aliciklikus-alifás aminosav maradéka,
    F jelentése egymástól függetlenül valamely semleges, savas vagy bázikus, alifás vagy aromás aminosav ma- radéka, amely oldalláncában adott esetben szubsztituálva lehet, vagy közvetlen kötés,
    Q jelentése D-Tic, D-Phe, D-Dic, D-Thi vagy D-Nal, amelyek adott esetben halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek vagy (V) általános képletű csoport
    R-X (V) , ahol jelentése oxigénatom, kénatom vagy közvetlen kötés, jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil
    F'
    F' csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    6-14 szénatomos arilcsoport vagy arilrészében
    6-14 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos aril-alkil-csoport, ahol az aliciklikus csoportok adott esetben halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, jelentése valamely G' jelentésében megadott csoport vagy közvetlen kötés, jelentése valamely F jelentésében megadott csoport *· ·· ·««· • » · · · ♦» ♦ 9 ♦ · ♦ · · • · · · · ·« ·« ··· ·
    - 25 vagy -NH-(CH2)q- képletű csoport, ahol q értéke 2-8, vagy abban az esetben ha G jelentése közvetlen kötés, közvetlen kötés,
    I jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy etil-amino-csoport,
    K jelentése -NH-(CH2)X-CO- képletű csoport, ahol x értéke 1-4, vagy közvetlen kötés,
    M jelentése valamely F jelentésében definiált csoport.
  3. 3. Az (I) általános képletű bradikinin antagonisták 2.
    igénypont szerinti alkalmazása, a képletben
    Z jelentése hidrogénatom vagy valamely a^), a2) vagy a3) pontban definiált csoport,
    P jelentése közvetlen kötés vagy (II) általános képletű csoport, ahol
    U jelentése -CHR(3)- képletű csoport, ahol
    R(3) jelentése a fenti,
    R(2) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    A jelentése közvetlen kötés.
  4. 4. Az (I) általános képletű bradikinin antagonisták 2.
    igénypont szerinti alkalmazása, a képletben
    Z jelentése hidrogénatom vagy valamely a^) a2) vagy a3) pontban definiált csoport,
    P jelentése közvetlen kötés vagy (II) általános képletű • · · · 9 9 9 • ··· V · *·· * • * · · · · •·♦· ·* ·« ··· * csoport, ahol
    U jelentése -CHR(3)- képletű csoport, ahol
    R(3) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek a hidrogénatom kivételével adott esetben aminocsoporttal, szubsztituált aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, guanidinocsoporttal, szubsztituált guanidinocsoporttal, ureidocsoporttal, merkaptocsoporttal, metil-merkaptocsoporttal, fenilcsoporttal, 4-klór-fenil-csoporttal, 4-fluor-fenil-csoporttal, 4-nitrofenilcsoporttal, 4-metoxi-fenil-csoporttal, 4-hidroxi-fenil-csoporttal, ftalimidocsoporttal, 4-imidazolilcsoporttal, 3-indolilcsoporttal, 2-tienilcsoporttal, 3-tienil-csoporttal, 2-piridilcsoporttal, 3-piridil-csoporttal vagy ciklohexilcsoporttal monoszubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituált aminocsoport előnyösen -N(A')-Z képletű csoport, és a szubsztituált guanidinocsoport előnyösen -NA' -C(=NA')-NH-Z általános képletű csoport, ahol
    A' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely Z jelentésében megadott csoport és . ϊ·· • ··· ···
    Ζ jelentése valamely a^) vagy a2) pontban definiált csoport vagy
    R(2) és R(3) a kapcsolódó atomokkal együtt 2-15 szénatomos mono-, bi- vagy triciklikus gyürürendszert képez,
    R(2) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    A jelentése közvetlen kötés,
    D(Q) jelentése D-Tic.
  5. 5. Bradikinin antagonisták 2. igénypont szerinti alkalmazása arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy bradikinin antagonistaként (R)-arginil-(S)-arginil-(S)-prolii-(2S,4R)-hidroxi-prolil-glicil-(S)-[3-(2-tienil)-alanil] -(S)-szeril-(R)-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolil)-karbonil] -(2S,3aS,7aS)- [ (hexahidro-2-indolinil)-karbonil] -(S)
    -arginin-N-acetátot alkalmazunk.
    A meghatalmazott:
    DANUBIA
HU9401226A 1993-04-29 1994-04-28 Bradykinin antagonists for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating artheriosclerosis HUT66820A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4314073 1993-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401226D0 HU9401226D0 (en) 1994-08-29
HUT66820A true HUT66820A (en) 1995-01-30

Family

ID=6486700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401226A HUT66820A (en) 1993-04-29 1994-04-28 Bradykinin antagonists for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating artheriosclerosis

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0623350A1 (hu)
JP (1) JPH06312940A (hu)
AU (1) AU677290B2 (hu)
CA (1) CA2122429A1 (hu)
HU (1) HUT66820A (hu)
IL (1) IL109447A0 (hu)
NO (1) NO941562L (hu)
TW (1) TW301608B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2739553B1 (fr) * 1995-10-06 1998-01-02 Oreal Utilisation d'antagonistes de la bradykinine pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
EP2420245A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-22 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Therapeutic use of agonists or antagonists of bradykinin receptor 1 or 2, for modulation collateral blood vessel growth
US9492495B2 (en) 2010-05-14 2016-11-15 Max-Delbrueck-Centrum Fuer Molekulare Medizin Therapeutic use of agonists or antagonists of bradykinin receptor 1 or 2, for modulation collateral blood vessel growth
CN103992383B (zh) * 2014-06-27 2017-05-17 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 一种制备艾替班特的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3604873A1 (de) * 1986-02-15 1987-08-20 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,6-bis (hydroxymethyl)-pyridin-2,6-bis-(n-methylcarbamat)

Also Published As

Publication number Publication date
HU9401226D0 (en) 1994-08-29
NO941562D0 (hu) 1994-04-28
EP0623350A1 (de) 1994-11-09
NO941562L (no) 1994-10-31
JPH06312940A (ja) 1994-11-08
CA2122429A1 (en) 1994-10-30
IL109447A0 (en) 1994-07-31
TW301608B (hu) 1997-04-01
AU677290B2 (en) 1997-04-17
AU6073794A (en) 1994-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006057998A1 (en) Binary antitumor compositions platinum (iv) derivatives
MXPA01007801A (es) Metodos y composiciones para mejorar el conteo de globulos blancos.
HUT72074A (en) Application of carbamazepine and oxcarbazepine for preparation pharmaceutical compositions suitable to the treatment of parkinson's disease and parkinsonian syndromes
MY128014A (en) Thiol and thiocarbonyl derivatives which are useful as carboxypeptidase u inhibitors
BR0210392A (pt) Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
CA2444876A1 (en) Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of lhrh antagonists
SA03240393B1 (ar) مضادات مستقبل 5-HT IB/Id لعلاج الصداع headache الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist
ATE149033T1 (de) Pyridazindionderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
HUT66820A (en) Bradykinin antagonists for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating artheriosclerosis
EP0413929A2 (en) Use of an ace-inhibitor to treat or prevent depression
KR101010767B1 (ko) 에포틸론을 포함하는 조성물 및 카르시노이드 증후군치료에 있어서 그의 용도
JP3828593B2 (ja) ブラジキニン拮抗薬含有のウイルス疾患治療用医薬
US6841576B2 (en) Anti-hypertensive composition and methods of treatment
JP4185169B2 (ja) 慢性線維形成肝疾患および急性肝疾患の治療のための薬剤の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用
JP4227206B2 (ja) アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬の使用
US5478815A (en) Liver protectant tocophery-ascorbyl-phosphate
US6794371B1 (en) Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders
HU200685B (en) Process for producing combination pharmaceutical composition suitable for treating hypertension
NL9000158A (nl) Samenstelling van benazepril/thiazidediureticum in lage dosering.
US10675271B2 (en) Clonidine and/or clonidine derivatives for use in the prevention and/or treatment of adverse side effects of chemotherapy
US7163922B2 (en) Tripeptide derivatives for the treatment of postlesional diseases of the nervous system
EP0998923A1 (en) Use of 5-HT7 receptor agonists for the treatment or prophylaxis of ischemias
JPH05201876A (ja) Ｆｋ５６５の副作用軽減剤
PL304334A1 (en) Pharmaceutical composition of gastric protective action, including antiulceric one and method of treating diseases of gastrointestinal tract

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee