JP4227206B2 - アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬の使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ブラジキニン拮抗薬をアルツハイマー病の治療、予防のための医薬の製造に使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ブラジキニンおよび関連ペプチドは、炎症および疼痛の原因となる強力な血管作動性内因性物質である。ブラジキニンによって仲介され、誘発され、そして維持される異常をコントロールするための薬剤としてブラジキニン拮抗薬を使用することはすでに明らかにされている（ＥＰ−Ａ−０３７０４５３）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
意外なことには、ブラジキニン拮抗薬がアルツハイマー病の治療に適した薬剤であることが見出された。これは疾病の進行を防止する意図とすでに発現している症候を治療する意図との双方に関係している。さらに、ブラジキニン拮抗薬は、今後疾病の遅れた発症を予測することが適当な診断手段によって可能となるならば、アルツハイマー病の始まりを防止するために予防上使用することもできる。
適当な化合物は、単離された内皮細胞に対するアルツハイマータンパク質アミロイド（β／Ａ４）の効果を阻害するブラジキニン拮抗薬である。
特に適当なブラジキニン拮抗薬は就中次の式(Ｉ)のペプチドまたはその生理的に許容し得る塩である。
【０００４】
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (Ｉ)
式中、Ｚは、
ａ1）水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4−Ｃ9)シクロアルカノイルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル基の各々の水素原子１個、２個または３個がカルボキシ、ＮＨＲ(１)〔(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕ＮＲ(１)または〔(Ｃ6−Ｃ10)アルール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕ＮＲ(１)（ここでＲ(１)は水素またはウレタン保護基である）、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ジ〔(Ｃ6−Ｃ10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕アミノ、カルバモイル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルからなる群からの同一または異なった基１個、２個または３個で場合により置換されていてもよく、
あるいは各々の場合で水素原子１個は(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルホニル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルホニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ6−Ｃ14)アリールオキシ、(Ｃ3−Ｃ13)−ヘテロアリールおよび(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールオキシからなる群からの基で場合により置換されていてもよく、
そして水素原子１個または２個はカルボキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルからなる群からの同一または異なった基１個または２個で場合により置換されていてもよい；
【０００５】
ａ2）(Ｃ6−Ｃ14)アリール、（Ｃ7−Ｃ15）アロイル、（Ｃ6−Ｃ14）アリールスルホニル、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールまたは(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアロイルであり；
ａ3）窒素において(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルで場合により置換されていてもよいカルバモイルであり；
而して、ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義された基のうち、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイル基は、カルボキシ、アミノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ7−Ｃ15)アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニルからなる群からの基１、２、３または４個で場合により置換されていてもよい；
【０００６】
Ｐは、直接結合または式(II)の基であり、
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II)
（式中、Ｒ(２)は、水素、メチルまたはウレタン保護基であり、
Ｕは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキリデン、(Ｃ6−Ｃ14)アリーリデン、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリーリデン、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルデン（場合により置換されていてもよい）または〔ＣＨＲ(３)〕nであり、ここでｎは１〜８、好ましくは１〜６であり、そして
Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールまたは(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールであり、これらは水素を除いて各々の場合アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルで場合により置換されていてもよく、この場合置換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚであり、そして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、ここでＡ′は互いに独立して水素またはＺであり、そしてＺはａ1）またはａ2）で定義されたとおりであり；あるいは、
Ｒ(２)とＲ(３)とはそれらの基を担有して原子と共に２〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環の環構造を形成し；
ＡはＰで定義されたとおりであり；
Ｂは側鎖において置換されていてもよいＬまたはＤ配位の塩基性アミノ酸であり；
【０００７】
Ｃは式(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物であり、
Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ)
Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ)
この式で、ｐは２〜８であり、そして
Ｇ′は互いに独立して式(IV)の基であり、
−ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV)
式中Ｒ(４)とＲ(５)とはそれらの基を担有している原子と共に２〜１５個の炭素原子を有する複素環式単環、二環または三環の環構造を形成し；
Ｅは中性、酸性または塩基性、脂肪族または脂環式脂肪族アミノ酸の残基であり；
Ｆは互いに独立して側鎖において置換されていてもよい中性、酸性または塩基性、脂肪族または芳香族アミノ酸の残基または直接結合であり；
(Ｄ)ＱはＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌ（これらの各々はハロゲン、メチルまたはメトキシで場合により置換されていてもよい）または以下の式(Ｖ)の基であり、
【０００８】
【化２】
（式中、Ｘは酸素、硫黄または直接結合であり；Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、このシクロアルキルはハロゲン、メチルまたはメトキシで場合により置換されていてもよい）；
Ｇは上記Ｇ′で定義されたとおりであるか、または直接結合であり；
Ｆ′はＦで定義されたとおりであり、基−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで、ｑ＝２〜８）であるか、または、Ｇが直接結合でないときは、直接結合であり；
Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり、ここでＩは(Ｄ)Ｑに直接結合されていないものとし；
Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−（ここでｘ＝１〜４）または直接結合であり；そして
ＭはＦで定義されたとおりである。
【０００９】
適当なブラジキニン拮抗薬およびそれらの製法は例えば特許出願ＷＯ ９５／０７２９４〔Scios Nova、プソイドペプチド〕、ＷＯ ９４／０８６０７〔Scios Nova、プソイドペプチド〕、ＷＯ ９４／０６４５３〔Stewart、５−位での脂肪族アミノ酸〕、ＷＯ ９３／１１７８９〔Nova〕、ＥＰ−Ａ−５５２ １０６〔Adir〕、ＥＰ−Ａ−５７８ ５２１〔Adir〕、ＷＯ ９４／１９３７２〔Scios Nova、シクロペプチド〕、ＥＰ−Ａ ３７０ ４５３〔Hoechst〕、ＥＰ−Ａ ４７２２２０〔Syntex〕、ＷＯ ９２／１８１５５〔Nova〕、ＷＯ ９２／１８１５６〔Nova〕、ＷＯ ９２／１７２０１〔Cortech〕およびＷＯ ９４／１１０２１〔Cortech；式Ｘ(ＢＫＡ)n（式中、Ｘは連結結合であり、ＢＫＡはブラジキニン拮抗薬のペプチド鎖であり、そしてｎは１以上の整数である）のブラジキニン拮抗薬；式Ｘ(ＢＫＡ)のブラジキニン拮抗薬；および式(Ｙ)(Ｘ)(ＢＫＡ)（式中、Ｙは非ブラジキニン受容体の拮抗薬またはアゴニストである）のブラジキニン拮抗薬〕に記載されている。
【００１０】
式(Ｉ)の特に適当なペプチドは式中、
Ｚが水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義されたとおりであり、
Ｐが直接結合または式(II)
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II)
（式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そしてＲ(３)は先の定義のとおりであり、Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）を有する基であり、そして
Ａが直接結合である。
【００１１】
特に、式(Ｉ)の好適な化合物は式中、
Ｚが水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義されたとおりであり、
Ｐが直接結合または式(II)
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II)
（式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そして
Ｒ(３)は互いに独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールであり、水素を除いて各々の場合アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルで場合により置換されていてもよく、
この場合置換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚであり、そして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、ここでＡ′は互いに独立して水素またはＺであり、そしてＺはａ1）またはａ2）で定義されたとおりであり；または
Ｒ(２)およびＲ(３)はこれらの基を担有している原子と共に２〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環の環構造を形成し、Ｒ(２)がＨまたはＣＨ3である）の基であり、
Ａが直接結合であり、そして
(Ｄ)ＱがＤ−Ｔｉｃである。
【００１２】
好ましくは、次のものが適当である：
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)、
p-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(トランスプロピル)-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-ε-アミノカプロイル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
ベンゾイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
シクロヘキシルカルボニル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
インドール-3-イル-アセチル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHまたは
ジベンジルアセチル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
【００１３】
次のものが特に適当である：
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)または
p-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)
およびその生理学的に許容し得る塩が特に適当である。
【００１４】
【発明の実施の態様】
投与は、経腸、非経口−例えば皮下、筋肉内または静脈内−、経鼻、経直腸または吸入により実施することができる。有効化合物の用量は体重、年令および投与様式によって左右される。
本発明の製剤は、それ自体既知である溶解、混合、顆粒化、錠剤化または糖衣錠化する方法で調製される。
非経口投与のためには、有効化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を、所望により製薬上通常の補助剤例えば等張化剤またはpH調節剤および可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤を用いて、溶液、懸濁剤または乳剤とする。
【００１５】
ここに記載している医薬については、皮下または筋肉内投与のための注射可能な遅放性製剤の使用も有効である。使用する製剤形態は例えば油性結晶懸濁剤、マイクロカプセル、微小粒子、極微小粒子、または植込錠であってよく、後者は組織相容性重合体特に生分解性重合体例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を基にする重合体から構成されている。その他の企図される重合体はポリアミド、ポリエステル、ポリアセテートまたは多糖類である。
【００１６】
経口投与形態のためには、有効化合物をこの目的のためには慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして常法により適当な投与形態例えば錠剤、コーチング錠剤、乾式充てんカプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁剤または水性、アルコール性もしくは油性液剤とすることができる。使用し得る不活性賦形剤は例えば、アラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、マグネシウムステアリルフマレートまたはデンプン特にトウモロコシデンプンである。この場合、固形製剤形態の調製は乾式造粒および湿式造粒両方での顆粒として実施される。適当な油性賦形剤または溶剤は例えば植物油または動物油例えばヒマワリ油およびタラ肝油である。
【００１７】
腸溶コーチングを有する経口遅放性製剤もまた企図されている。遅放性製剤は脂肪、ワックスまたは重合体包埋体を基にして構成することができる。多層または有核錠またはペレットもここでは可能である。
ここに記載の製剤については、全身的な活性レベルを達成するために粘膜への投与もまた有効である。これは鼻腔内への使用、吸入による使用および経直腸での使用の可能性と関連する。
鼻腔内投与形態については、化合物をこの目的に慣用の添加剤例えば安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして常法により適当な投与形態例えば散剤、水性、アルコール性もしくは油性懸濁剤または水性、アルコール性もしくは油性液剤とする。キレート剤例えばエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸および緩衝剤例えば酢酸、リン酸、クエン酸、酒石酸およびこれらの塩を水性鼻腔内用製剤に加えることができる。バイアルびんには、保存剤例えば塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまたは有機水銀化合物が入っている。
【００１８】
点鼻液の投与は、計量アトマイザーを用いて、または増粘成分を有する点鼻剤としてまたは点鼻用ゲルまたは点鼻用クリームとして行われる。
吸入による投与のためには、不活性担体ガスを用いるアトマイザーまたは加圧ガスパックを用いることができる。
点鼻用または肺吸入用散剤の投与については、特別な散布器が必要である。
有効投与量は、体重７５kgの成人を基にして、症候の重篤度に左右されるが、少なくとも０.００１mg／kg／日、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg／日、多くとも５mg／kg／日、好ましくは０.０３〜１mg／kg／日である。
【００１９】
アミノ酸について用いられる略号は、Europ. J. Biochem. 138, 9（1984）に記載されているように、ペプチド化学で慣用の三文字のコードに対応する。使用するその他の略号は次のとおりである：
Ａｅｇ：Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン
Ｃｐｇ：シクロペンチルグリシル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｎａｌ：２−ナフチルアラニル
Ｏｉｃ：シス、エンド−オクタヒドロインドール−２−カルボニル
Ｔｈｉ：２−チエニルアラニル
Ｔｉｃ：１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル
【００２０】
【実施例】
内皮細胞培養物におけるアルツハイマータンパク質β／Ａ４で刺激されるｃＧＭＰ産生に対する式(Ｉ)の化合物の作用
試験系：
ウシ大動脈内皮細胞培養物（BAECs＝bovine aortic endothelial cells）、ラット冠状動脈脈管内内皮細胞培養物（RMCECs＝rat microvascular coronary endothelial cells）およびヒト臍静脈内皮細胞培養物（HUVECs＝human umbilical vein endothelial cells）。
方法：
様々の種および器官の内皮細胞培養物におけるアルツハイマータンパク質β／Ａ４の０.１および１μmol／ｌ投与によって刺激されたｃＧＭＰの産生に対する式(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬の効果測定
ｃＧＭＰ：サイクリックグアノシン−リン酸
内皮細胞がブラジキニンの作用および放出を実証するのに適した試験系であることが十分に証明されている（G. Wiemer等、Hypertension, 1991；18：558〜563）。内皮細胞において、ブラジキニンはｃＧＭＰの産生増加をもたらし、このことはラジオイムノアッセイにより測定される。ブラジキニンによるｃＧＭＰ生成の増大は、内皮細胞からのＮＯ（一酸化窒素）の放出のインディケーターである。
【００２１】
実験の部：
３種の異なったタイプの内皮細胞におけるβＡ（１−４０）によるｃＧＭＰ産生の刺激およびブラジキニン拮抗薬ＨＯＥ １４０（１０-7mol／ｌ）の阻害効果
【表１】
【００２２】
結果：
０.１μmol／ｌ濃度の式(Ｉ)の化合物の代表的な例としてのＨＯＥ １４０と様々の種および器官の上述した細胞培養物を同時にインキュベーションすることにより、β／Ａ４タンパク質で誘起されるｃＧＭＰの産生刺激が阻害される。
評価・考察：
以上の如く実施された実験は、ｃＧＭＰ産生に対するアルツハイマータンパク質β／Ａ４の作用は、ブラジキニンがその細胞受容体に結合することによって仲介されることを示している。内皮細胞培養物はここではブラジキニンによって仲介されるβ／Ａ４の作用のインディケーターとなるものである。しかし、ここでの内皮細胞は、ブラジキニン受容体に対する作用のインディケーター・システムだけではなく、アルツハイマー病のエフェクター器官でもある。内皮細胞は血管の構成成分であり、血管を裏打ちしているものである。血管自体は、神経組織に加えて、アルツハイマー病でのアルツハイマータンパク質アミロイド（β／Ａ４）の沈着によってひどく冒されるものである。内皮細胞は、ブラジキニンで誘起される血液脳関門の透過性増大の原因となるものである。
【００２３】
アルツハイマー病患者の脳内の破壊的な変化に対する局所性炎症の意義がだんだんと認識されている。炎症変化が慢性となり、脳の連続的な破壊となり、そして重篤な痴呆に至る（J. Rogers、アルツハイマー病における病原メカニズムとしての炎症、Arzneimittelforschung, 1995；45(3A), 439-442）。末梢での強度の炎症メディエーターであるブラジキニンがアルツハイマー病に役割を果たしていることはこれまで知られていなかった。このことは、アルツハイマー病患者の脳内でのブラジキニンの放出について認識がなかったことに帰せられるべきものである。ブラジキニンを放出する不活性で高分子量の前駆体は、つまり血液脳関門の低透過性のために、脳（神経細胞）中に直接通過することができない。
【００２４】
その他の研究は、アルツハイマータンパク質β／Ａ４は血管壁の内皮細胞からブラジキニンを放出させ得ることを示している。アルツハイマー病の本質的な病理学的変化はアルツハイマータンパク質β／Ａ４に帰せられる（Joachim, C.L.；Selkoe, D.J. アルツハイマー病の病因におけるβ−アミロイドの可能性をはらんだ役割、Alzheimer-DIS-ASSOC-Disord. 1992, Spring；6(1)：7-34）。炎症性ブラジキニンの放出が、アルツハイマー病に特異的であるメカニズムによることがひとたび明らかになると、ブラジキニンは第一ランクの病態生理学的因子となり、これを経てアルツハイマータンパク質がその破壊的作用を仲介し得るものである。このことは特に炎症に適用され、その破壊的な作用の意義がますます認識されている。その理由は、ブラジキニンが最も強力な内因性の炎症性物質の一つだからである。炎症作用に加えて、ブラジキニンはさらに２種の別の特性を有し、これらの特性によりブラジキニンは、アルツハイマー病の破壊的な変化に寄与することができる。ブラジキニンはＣＮＳ神経細胞を刺激する。激烈な刺激の場合、これにより影響を受けた細胞のカルシウム過負荷をきたし、ひいては細胞死に至るものである。適度の刺激によって、ブラジキニンのみが偽性トランスミッターとなり、これが神経細胞を不適当に刺激する。このような神経細胞（現実には全く刺激されるべきものではない）の不適当な刺激は、脳内の情報処理のプロセスを微妙に阻害し、かつまた典型的な脳パワー障害の原因となるものであり、また適度の刺激で誘起される後者のメカニズムは可逆的であるように思われる。血管作動性メディエーターとして、ブラジキニンは知られているとおり血液脳関門の透過性を増大させる。これは、ブラジキニンの前駆体がそれらの破壊的作用の発現のために血管から脳中に初回通過し得る事実に至るものである。
よって、式(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬はアルツハイマー病の治療および予防処置に適当である。
【００２５】
【配列表】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ブラジキニン拮抗薬をアルツハイマー病の治療、予防のための医薬の製造に使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ブラジキニンおよび関連ペプチドは、炎症および疼痛の原因となる強力な血管作動性内因性物質である。ブラジキニンによって仲介され、誘発され、そして維持される異常をコントロールするための薬剤としてブラジキニン拮抗薬を使用することはすでに明らかにされている（ＥＰ−Ａ−０３７０４５３）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
意外なことには、ブラジキニン拮抗薬がアルツハイマー病の治療に適した薬剤であることが見出された。これは疾病の進行を防止する意図とすでに発現している症候を治療する意図との双方に関係している。さらに、ブラジキニン拮抗薬は、今後疾病の遅れた発症を予測することが適当な診断手段によって可能となるならば、アルツハイマー病の始まりを防止するために予防上使用することもできる。
適当な化合物は、単離された内皮細胞に対するアルツハイマータンパク質アミロイド（β／Ａ４）の効果を阻害するブラジキニン拮抗薬である。
特に適当なブラジキニン拮抗薬は就中次の式(Ｉ)のペプチドまたはその生理的に許容し得る塩である。
【０００４】
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (Ｉ)
式中、Ｚは、
ａ1）水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4−Ｃ9)シクロアルカノイルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル基の各々の水素原子１個、２個または３個がカルボキシ、ＮＨＲ(１)〔(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕ＮＲ(１)または〔(Ｃ6−Ｃ10)アルール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕ＮＲ(１)（ここでＲ(１)は水素またはウレタン保護基である）、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ジ〔(Ｃ6−Ｃ10)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル〕アミノ、カルバモイル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルからなる群からの同一または異なった基１個、２個または３個で場合により置換されていてもよく、
あるいは各々の場合で水素原子１個は(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルホニル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルホニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルフィニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ6−Ｃ14)アリールオキシ、(Ｃ3−Ｃ13)−ヘテロアリールおよび(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールオキシからなる群からの基で場合により置換されていてもよく、
そして水素原子１個または２個はカルボキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールおよび(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルからなる群からの同一または異なった基１個または２個で場合により置換されていてもよい；
【０００５】
ａ2）(Ｃ6−Ｃ14)アリール、（Ｃ7−Ｃ15）アロイル、（Ｃ6−Ｃ14）アリールスルホニル、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールまたは(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアロイルであり；
ａ3）窒素において(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルで場合により置換されていてもよいカルバモイルであり；
而して、ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義された基のうち、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイル基は、カルボキシ、アミノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ7−Ｃ15)アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ(Ｃ1−Ｃ8)アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニルからなる群からの基１、２、３または４個で場合により置換されていてもよい；
【０００６】
Ｐは、直接結合または式(II)の基であり、
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II)
（式中、Ｒ(２)は、水素、メチルまたはウレタン保護基であり、
Ｕは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキリデン、(Ｃ6−Ｃ14)アリーリデン、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリーリデン、(Ｃ6−Ｃ14)アリール−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルデン（場合により置換されていてもよい）または〔ＣＨＲ(３)〕nであり、ここでｎは１〜８、好ましくは１〜６であり、そして
Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリールまたは(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールであり、これらは水素を除いて各々の場合アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルで場合により置換されていてもよく、この場合置換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚであり、そして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、ここでＡ′は互いに独立して水素またはＺであり、そしてＺはａ1）またはａ2）で定義されたとおりであり；あるいは、
Ｒ(２)とＲ(３)とはそれらの基を担有して原子と共に２〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環の環構造を形成し；
ＡはＰで定義されたとおりであり；
Ｂは側鎖において置換されていてもよいＬまたはＤ配位の塩基性アミノ酸であり；
【０００７】
Ｃは式(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物であり、
Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ)
Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ)
この式で、ｐは２〜８であり、そして
Ｇ′は互いに独立して式(IV)の基であり、
−ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV)
式中Ｒ(４)とＲ(５)とはそれらの基を担有している原子と共に２〜１５個の炭素原子を有する複素環式単環、二環または三環の環構造を形成し；
Ｅは中性、酸性または塩基性、脂肪族または脂環式脂肪族アミノ酸の残基であり；
Ｆは互いに独立して側鎖において置換されていてもよい中性、酸性または塩基性、脂肪族または芳香族アミノ酸の残基または直接結合であり；
(Ｄ)ＱはＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌ（これらの各々はハロゲン、メチルまたはメトキシで場合により置換されていてもよい）または以下の式(Ｖ)の基であり、
【０００８】
【化２】
Ｇは上記Ｇ′で定義されたとおりであるか、または直接結合であり；
Ｆ′はＦで定義されたとおりであり、基−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで、ｑ＝２〜８）であるか、または、Ｇが直接結合でないときは、直接結合であり；
Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり、ここでＩは(Ｄ)Ｑに直接結合されていないものとし；
Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−（ここでｘ＝１〜４）または直接結合であり；そして
ＭはＦで定義されたとおりである。
【０００９】
適当なブラジキニン拮抗薬およびそれらの製法は例えば特許出願ＷＯ ９５／０７２９４〔Scios Nova、プソイドペプチド〕、ＷＯ ９４／０８６０７〔Scios Nova、プソイドペプチド〕、ＷＯ ９４／０６４５３〔Stewart、５−位での脂肪族アミノ酸〕、ＷＯ ９３／１１７８９〔Nova〕、ＥＰ−Ａ−５５２ １０６〔Adir〕、ＥＰ−Ａ−５７８ ５２１〔Adir〕、ＷＯ ９４／１９３７２〔Scios Nova、シクロペプチド〕、ＥＰ−Ａ ３７０ ４５３〔Hoechst〕、ＥＰ−Ａ ４７２２２０〔Syntex〕、ＷＯ ９２／１８１５５〔Nova〕、ＷＯ ９２／１８１５６〔Nova〕、ＷＯ ９２／１７２０１〔Cortech〕およびＷＯ ９４／１１０２１〔Cortech；式Ｘ(ＢＫＡ)n（式中、Ｘは連結結合であり、ＢＫＡはブラジキニン拮抗薬のペプチド鎖であり、そしてｎは１以上の整数である）のブラジキニン拮抗薬；式Ｘ(ＢＫＡ)のブラジキニン拮抗薬；および式(Ｙ)(Ｘ)(ＢＫＡ)（式中、Ｙは非ブラジキニン受容体の拮抗薬またはアゴニストである）のブラジキニン拮抗薬〕に記載されている。
【００１０】
式(Ｉ)の特に適当なペプチドは式中、
Ｚが水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義されたとおりであり、
Ｐが直接結合または式(II)
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II)
（式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そしてＲ(３)は先の定義のとおりであり、Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）を有する基であり、そして
Ａが直接結合である。
【００１１】
特に、式(Ｉ)の好適な化合物は式中、
Ｚが水素またはａ1）、ａ2）またはａ3）で上記で定義されたとおりであり、
Ｐが直接結合または式(II)
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II)
（式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、そして
Ｒ(３)は互いに独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ14)アリール、(Ｃ3−Ｃ13)ヘテロアリールであり、水素を除いて各々の場合アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルで場合により置換されていてもよく、
この場合置換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚであり、そして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、ここでＡ′は互いに独立して水素またはＺであり、そしてＺはａ1）またはａ2）で定義されたとおりであり；または
Ｒ(２)およびＲ(３)はこれらの基を担有している原子と共に２〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環の環構造を形成し、Ｒ(２)がＨまたはＣＨ3である）の基であり、
Ａが直接結合であり、そして
(Ｄ)ＱがＤ−Ｔｉｃである。
【００１２】
好ましくは、次のものが適当である：
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)、
p-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(トランスプロピル)-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-ε-アミノカプロイル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
ベンゾイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
シクロヘキシルカルボニル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
インドール-3-イル-アセチル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHまたは
ジベンジルアセチル-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
【００１３】
次のものが特に適当である：
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)または
p-グアニジノベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)
およびその生理学的に許容し得る塩が特に適当である。
【００１４】
【発明の実施の態様】
投与は、経腸、非経口−例えば皮下、筋肉内または静脈内−、経鼻、経直腸または吸入により実施することができる。有効化合物の用量は体重、年令および投与様式によって左右される。
本発明の製剤は、それ自体既知である溶解、混合、顆粒化、錠剤化または糖衣錠化する方法で調製される。
非経口投与のためには、有効化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を、所望により製薬上通常の補助剤例えば等張化剤またはpH調節剤および可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤を用いて、溶液、懸濁剤または乳剤とする。
【００１５】
ここに記載している医薬については、皮下または筋肉内投与のための注射可能な遅放性製剤の使用も有効である。使用する製剤形態は例えば油性結晶懸濁剤、マイクロカプセル、微小粒子、極微小粒子、または植込錠であってよく、後者は組織相容性重合体特に生分解性重合体例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を基にする重合体から構成されている。その他の企図される重合体はポリアミド、ポリエステル、ポリアセテートまたは多糖類である。
【００１６】
経口投与形態のためには、有効化合物をこの目的のためには慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして常法により適当な投与形態例えば錠剤、コーチング錠剤、乾式充てんカプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁剤または水性、アルコール性もしくは油性液剤とすることができる。使用し得る不活性賦形剤は例えば、アラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、マグネシウムステアリルフマレートまたはデンプン特にトウモロコシデンプンである。この場合、固形製剤形態の調製は乾式造粒および湿式造粒両方での顆粒として実施される。適当な油性賦形剤または溶剤は例えば植物油または動物油例えばヒマワリ油およびタラ肝油である。
【００１７】
腸溶コーチングを有する経口遅放性製剤もまた企図されている。遅放性製剤は脂肪、ワックスまたは重合体包埋体を基にして構成することができる。多層または有核錠またはペレットもここでは可能である。
ここに記載の製剤については、全身的な活性レベルを達成するために粘膜への投与もまた有効である。これは鼻腔内への使用、吸入による使用および経直腸での使用の可能性と関連する。
鼻腔内投与形態については、化合物をこの目的に慣用の添加剤例えば安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして常法により適当な投与形態例えば散剤、水性、アルコール性もしくは油性懸濁剤または水性、アルコール性もしくは油性液剤とする。キレート剤例えばエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸および緩衝剤例えば酢酸、リン酸、クエン酸、酒石酸およびこれらの塩を水性鼻腔内用製剤に加えることができる。バイアルびんには、保存剤例えば塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまたは有機水銀化合物が入っている。
【００１８】
点鼻液の投与は、計量アトマイザーを用いて、または増粘成分を有する点鼻剤としてまたは点鼻用ゲルまたは点鼻用クリームとして行われる。
吸入による投与のためには、不活性担体ガスを用いるアトマイザーまたは加圧ガスパックを用いることができる。
点鼻用または肺吸入用散剤の投与については、特別な散布器が必要である。
有効投与量は、体重７５kgの成人を基にして、症候の重篤度に左右されるが、少なくとも０.００１mg／kg／日、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg／日、多くとも５mg／kg／日、好ましくは０.０３〜１mg／kg／日である。
【００１９】
アミノ酸について用いられる略号は、Europ. J. Biochem. 138, 9（1984）に記載されているように、ペプチド化学で慣用の三文字のコードに対応する。使用するその他の略号は次のとおりである：
Ａｅｇ：Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン
Ｃｐｇ：シクロペンチルグリシル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｎａｌ：２−ナフチルアラニル
Ｏｉｃ：シス、エンド−オクタヒドロインドール−２−カルボニル
Ｔｈｉ：２−チエニルアラニル
Ｔｉｃ：１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル
【００２０】
【実施例】
内皮細胞培養物におけるアルツハイマータンパク質β／Ａ４で刺激されるｃＧＭＰ産生に対する式(Ｉ)の化合物の作用
試験系：
ウシ大動脈内皮細胞培養物（BAECs＝bovine aortic endothelial cells）、ラット冠状動脈脈管内内皮細胞培養物（RMCECs＝rat microvascular coronary endothelial cells）およびヒト臍静脈内皮細胞培養物（HUVECs＝human umbilical vein endothelial cells）。
方法：
様々の種および器官の内皮細胞培養物におけるアルツハイマータンパク質β／Ａ４の０.１および１μmol／ｌ投与によって刺激されたｃＧＭＰの産生に対する式(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬の効果測定
ｃＧＭＰ：サイクリックグアノシン−リン酸
内皮細胞がブラジキニンの作用および放出を実証するのに適した試験系であることが十分に証明されている（G. Wiemer等、Hypertension, 1991；18：558〜563）。内皮細胞において、ブラジキニンはｃＧＭＰの産生増加をもたらし、このことはラジオイムノアッセイにより測定される。ブラジキニンによるｃＧＭＰ生成の増大は、内皮細胞からのＮＯ（一酸化窒素）の放出のインディケーターである。
【００２１】
実験の部：
３種の異なったタイプの内皮細胞におけるβＡ（１−４０）によるｃＧＭＰ産生の刺激およびブラジキニン拮抗薬ＨＯＥ １４０（１０-7mol／ｌ）の阻害効果
【表１】
結果：
０.１μmol／ｌ濃度の式(Ｉ)の化合物の代表的な例としてのＨＯＥ １４０と様々の種および器官の上述した細胞培養物を同時にインキュベーションすることにより、β／Ａ４タンパク質で誘起されるｃＧＭＰの産生刺激が阻害される。
評価・考察：
以上の如く実施された実験は、ｃＧＭＰ産生に対するアルツハイマータンパク質β／Ａ４の作用は、ブラジキニンがその細胞受容体に結合することによって仲介されることを示している。内皮細胞培養物はここではブラジキニンによって仲介されるβ／Ａ４の作用のインディケーターとなるものである。しかし、ここでの内皮細胞は、ブラジキニン受容体に対する作用のインディケーター・システムだけではなく、アルツハイマー病のエフェクター器官でもある。内皮細胞は血管の構成成分であり、血管を裏打ちしているものである。血管自体は、神経組織に加えて、アルツハイマー病でのアルツハイマータンパク質アミロイド（β／Ａ４）の沈着によってひどく冒されるものである。内皮細胞は、ブラジキニンで誘起される血液脳関門の透過性増大の原因となるものである。
【００２３】
アルツハイマー病患者の脳内の破壊的な変化に対する局所性炎症の意義がだんだんと認識されている。炎症変化が慢性となり、脳の連続的な破壊となり、そして重篤な痴呆に至る（J. Rogers、アルツハイマー病における病原メカニズムとしての炎症、Arzneimittelforschung, 1995；45(3A), 439-442）。末梢での強度の炎症メディエーターであるブラジキニンがアルツハイマー病に役割を果たしていることはこれまで知られていなかった。このことは、アルツハイマー病患者の脳内でのブラジキニンの放出について認識がなかったことに帰せられるべきものである。ブラジキニンを放出する不活性で高分子量の前駆体は、つまり血液脳関門の低透過性のために、脳（神経細胞）中に直接通過することができない。
【００２４】
その他の研究は、アルツハイマータンパク質β／Ａ４は血管壁の内皮細胞からブラジキニンを放出させ得ることを示している。アルツハイマー病の本質的な病理学的変化はアルツハイマータンパク質β／Ａ４に帰せられる（Joachim, C.L.；Selkoe, D.J. アルツハイマー病の病因におけるβ−アミロイドの可能性をはらんだ役割、Alzheimer-DIS-ASSOC-Disord. 1992, Spring；6(1)：7-34）。炎症性ブラジキニンの放出が、アルツハイマー病に特異的であるメカニズムによることがひとたび明らかになると、ブラジキニンは第一ランクの病態生理学的因子となり、これを経てアルツハイマータンパク質がその破壊的作用を仲介し得るものである。このことは特に炎症に適用され、その破壊的な作用の意義がますます認識されている。その理由は、ブラジキニンが最も強力な内因性の炎症性物質の一つだからである。炎症作用に加えて、ブラジキニンはさらに２種の別の特性を有し、これらの特性によりブラジキニンは、アルツハイマー病の破壊的な変化に寄与することができる。ブラジキニンはＣＮＳ神経細胞を刺激する。激烈な刺激の場合、これにより影響を受けた細胞のカルシウム過負荷をきたし、ひいては細胞死に至るものである。適度の刺激によって、ブラジキニンのみが偽性トランスミッターとなり、これが神経細胞を不適当に刺激する。このような神経細胞（現実には全く刺激されるべきものではない）の不適当な刺激は、脳内の情報処理のプロセスを微妙に阻害し、かつまた典型的な脳パワー障害の原因となるものであり、また適度の刺激で誘起される後者のメカニズムは可逆的であるように思われる。血管作動性メディエーターとして、ブラジキニンは知られているとおり血液脳関門の透過性を増大させる。これは、ブラジキニンの前駆体がそれらの破壊的作用の発現のために血管から脳中に初回通過し得る事実に至るものである。
よって、式(Ｉ)のブラジキニン拮抗薬はアルツハイマー病の治療および予防処置に適当である。
【００２５】
【配列表】
Claims (1)
- アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のための次の式のブラジキニン拮抗薬またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)
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