TW301608B - - Google Patents

Description

經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 五、發明說明（） 1 本發明係描述緩激狀括抗劍對於治療或預防性治療動 腺硬化之用途。緩激肽與相關肽類為有效的產生發炎與疼 瘸及影響血管的内源物質。 令人驚訝的是’目前已發現緩激肽拮抗劑為預防與治 療動脈硬化之適當治療藥劑。 適當緩激肽拮抗劑係為特別是式I肽類 Z-P-A-B-C-E-F-K(D)Q-G-M-F,-I (I) 其中： 2為\)氫、（Cl-c8)—烷基，（(^义卜烷醯基、（Ci_c8)_烷氧基 羰基、（c3-c8)-環烷基、（c4-c9)-環烷醯基 '或 (crc8)-烷基磺醯基， 其中於各情況中，i、2或3個氫原子係視情 況被1、2或3個相同或不同基團取代，選自 包括 羧基、NHRq)、[ (CrCJ-娱•基]NR(1)4[ (Α-Α。)-芳基_((VC4斤烷基]NR⑴， 其中R(l)為氫或胺基甲酸醋保護基 ，（(^-(^-嫁基 ’（CfCg)--炫·胺基、 (q'。)-芳基-（crc上燒胺基、輕 基、（C^-C 炫*乳基、由素、* —— (Cj-Cg)-燒胺基_、二-[(C6-C1Q)-芳基 一（C1~C4)]-熄胺基、胺甲醯基、献 醯亞胺基、1，8-萘醯亞胺基、胺橫 酿基、炫•氧裁基、 .........................................-.............:·*.........................t........................ΤΓ.................…-姝 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)

3G1608 A6 B6 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (c6-c14)-芳基及（c6-c1Q)-芳基-(q-q)-烷基， 或其中，於各情況中，1個氫原子係視 情況被下列基團取代，選自包括 (C3-C8)-環烷基、烷基-績醯 基、烷基亞磺醯基、 (c6-c14)-芳基-((ν<:4)-燒基磺醯基 、（c6-c14)-芳基-((ν<:4)-烷基亞磺 醯基、（c6-c14)-芳基、（c6-c14)-芳 氧基、（c3-c13)-雜芳基及 (c3-c13)-雜芳氧基， 及1或2個氫原子係被1或2個相同或不同 基團取代，選自包括 羧基、胺基、（CrCJ-烷胺基、羥 基、（CrCJ-烷氧基、由素、二-(q-CJ-烷胺基、胺曱醯基、胺磺 醯基、（CrCd-烷氧羰基、 (c6-c14)-芳基及（c6-c14)-芳基-(CrCj-烷基； a2) (C6-C14)-芳基、（C7-C15)--芳醯基、（c6-ci4)-芳磺醯 基、（c3-c13)-雜芳醯基或(c3-c13)-雜芳醯基； a3 )胺甲醯基，其可視情況在其氮上被下列基團取代 (CrCp-烷基、（c6-c14)--芳基或（c6-c14)-芳基-(CrCJ-烷基； -4 - ..................................................................................裝......................訂...................:線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210父297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（3 ) 且其中，於a)、&1)及\)下所定義之基團中，芳基、雜 芳基、芳醯基、芳磺醯基及雜芳醯基，係視情況被1 、2、3或4個基團取代，選自包括 羧基、胺基、硝基、（q-cj-烷胺基、羥基、 (CrC6)-烷基、（CrC6)-烷氧基、（C6-C14)-芳基、 (c7-c15)-芳醯基、齒素、氰基、二-(CrC8)-烷胺基 、胺甲醯基、胺磺醯基及烷氧羰基； P為一直接鍵結或式II基團 -NR(2)-(U)-C0- (II) 其中 R⑺為氫、甲基或胺基甲酸酯保護基， U 為（c3-c8)-環亞烷基、（c6-c14)-亞芳基、（c3-c13)-雜 亞芳基或（c6-c14)-芳基-(c「c6)--亞烷基，其可 視情況經取代，或[CHR(3)]rv， 其中η為1-8，較佳為1-6， R(3)係互相獨立為氫、(CfC^)-烷基、 (C3-C8)-環烷基、（C6-C14)-芳基或（C3-C13)-雜 芳基，其中除了氫之外，於各情況中係視情 況被下列基團單取代 胺基，經取代胺基、甲脒基，經取代甲 脉基、羥基、羧基、胺甲醯基，胍基， 經取代胍基、脲基，經取代脲基、巯基 、甲基疏基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯 基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-#呈 -5 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) A6 B6 經濟部中夬搮準局员工消费合作社印製 五、發明説明（j ) 4 基苯基、酞醯亞胺基、1，8-萘醯亞胺基 、4-咪唑基、3-吲哚基、2-雀吩基、3-隹吩基、2-'•比淀基、3-V比淀基或環己基 ，其中經取代胺基較佳為Z，經 取代曱脒基較佳為-(NH=)C-NH-Z，經取 代胍基較佳為-N(A〇-C[=N(A〇]-NH-Z，及 經取代腺基較佳為-CO-Ν(Α〇-Ζ，其中 Α'基團係互相獨立為氫或Ζ，其中Ζ如 ai)或a2)下之定義； 或 其中R(2)與R(3)，與含有此等基團之原 子，一起形成具有2至15個碳原子之單-、雙-或三環狀環系統； A如關於P之定義； B為呈L-或D-組態之鹼性胺基，其可於側鏈上被取代； C為Ilia或Illb化合物 G'-G'-Gly G'-NH-(CH,) -CO 2’p (Ilia) (Illb) 其中 p為2至8，且 基團係互相獨立為式IV基團 -NR(4)-CHR(5)-CO- (iv) 其中 R(4)與R(6)，係與帶有此等基團之原子，一起形成 ——6 — ......................-........................................................裝.....................玎.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐）

OX

五、發明說明（

具有2至15個碳原子之雜環狀單_、雙或三環狀環系 統； E為中性 '酸性或鹼性脂族或脂環族-脂族胺基酸之基團； F基图係互相獨立為中性、酸性或鹼性脂族或芳族胺基酸 之基團，其可於侧鏈上被取代，或為一直接键結； (D)Q為D-Tic、D-Phe、D-Dic、D_Th^D_Nal，其可視情況被 鹵素、甲基或曱氧基取代，或下式(v)基團

R-X 其中 x為氧或硫或一直接键結； R為氫、（crc8)-燒基、（c3-c8)-環烷基、（C6_Ci4)—芳基或 (CfCi4)-芳基-(Ci-c4)—烷基，其中脂環族基團可視情 況被画素、甲基或甲氧基取代； G係如上文關於之定義，或一直接鍵結； 尸係如關於F之定義，_NH_(CH2)q_基團，其q為2至8，或若 G不為直接键結，則其為一直接鍵結； I為-OH，—NH24NHC2H5 ; K為-NH-(CH2)x-CO-基團’其中X為1至4，或一直接键結， 及 Μ係如關於F之定義， 及其生理學上容許之鹽類。 適當緩激狀拮抗劑係描述於例如專利公告ΕΡ 370453、ΕΡ 一 7—— ................................................ > .................. 裝 ..............可.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t夬標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 301608 A6 B6 五、發明説明（6 ) 472220、WO 92/18155、WO 92A8156及 WO 92A7201 中[Cortech :或X(BKA)ni緩激肽拮抗劑，其中X為鍵結成員，BKA為 緩激肽拮抗劑之肤鏈，且η為大於1之整數；式Χ(ΒΚΑ)之緩 激肽拮抗劑；及式（Y)(X)(BKA)之緩激肽拮抗劑，其中Y為 一種配位基，其係為非緩激肽受體之拮抗劑或催動劑]。 特別適當之式I肽為其中： Z為氫或aj、a2)4a3)下之定義， P為一個键結或式II基團 -NR(2)-(U)-C0- (II) 其中U為CHR(3)，且 其R(3)係互相獨立為氫，（CrCJ-炫*基、 (crc8)-環烷基、（C6-C14)--芳基或(C3-C13)-雜 芳基，其中除了氫之外，於各情況中係視情 況被下列基團單取代 胺基，經取代胺基、羥基、羧基、胺曱 醯基、胍基，經取代胍基、脲基、巯基 、甲基疏基、苯基、4-氣苯基、4-氣苯 基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-殘 基苯基、酞醯亞胺基、4_咪唑基、3-吲 嗓基、2-嗓吩基、3-嗔吩基、2-«»比矣基 、3-吡啶基或環己基， 且其中經取代胺基較佳為-mv)-Z，及經取 代胍基較佳為-N(A*)-C[=N(A〇]-NH-Z，其中 V基團係互相獨立為氫或Z，其中Z係如&1)或 ——8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ^......................'訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬搮準局員工消费合作社印製 ^---- ------ D〇 _ 五、發明説明（7 ) a2)下之定義； 或 其中R(2)與R(3)，係與帶有此等基團之原子 ’ 一起形成具有2至Μ個碳原子之單、雙_ 或三環狀環系統； R(2)為 Η或 CH3， A為一個键結， (D)Q為 D-Tic。 (R)-精胺酿基-⑶-精胺酿基_(s)_捕胺酿基_(2S服)_幾基 脯胺酿基）甘胺酿基-(S)-[3-(2-隹吩基)-丙胺酿基]_(s)_絲胺 醯基-(R)-[(l，2,3,4-四氫-3-異喹啉基)_羰基]_(2S 3aS 7aSH(六 氫吲哚啉基）羰基]-(S)-精胺酸N-醋酸鹽，其具有INN名 稱為igatibanUg，且变稱為ΗσΕ ΜΟ ’其係為特別適當者 〇 此緩激狀拮抗劑係以一種適當投藥形式使用，作為治 療_脈粥瘤硬化之藥物。 適當醫藥製劑包括活性量之該緩激肽拮抗劑（個別或 合併使用）’以及伴隨一種無機或有機藥學上可使用之賦 形劑。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此製劑可以經腸方式，非經腸方式（例如皮下、肌内 或靜脈内方式）’舌下方式，表皮方式，經鼻方式，直腸 方式’陰道内方式，頰内方式或藉吸入方式使用。此活性 化合物之劑量，係依溫血動物物種、體重、年齡及投藥方 法而定。 —9 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 A6 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 五、發明說明（ 本發明之醫藥製劑，係以本身已知之溶解、混合、造 粒或片劑塗佈方法製成。 對於口服使用形式或對於塗敷至黏膜而言，係將活性 化合物與供此項目的常用之添加劑混合，該添加劑例如賦 形劑、安定劑或惰性稀釋劑，並藉常用方法製成適當劑量 形式，例如片劑’經塗佈片劑，硬明膠膠囊，水性、醇性 或油性懸浮液’或水性、醇性或油性溶液。可使用之惰性 賦形劑，為例如阿拉伯膠，氧化鎂、碳酸鎂、磷酸舞、乳 糖、葡萄糖、硬脂基富馬酸鎂或澱粉（特別是玉米澱粉）。 可以乾燥或潮濕顆粒形式，達成調配。可能之油性賦形劑 或;谷劑’為例如植物油或動物油，例如向日葵油與魚肝油 Ο 供局部使用之製劑，可呈水性或油性溶劑、洗液、乳 化液或束膠、軟膏或油脂軟膏之形式，或若可行，則呈喷 霧劑形式，若適當，則可藉由添加一種聚合體，改良其黏 著性。 對鼻内使用形式而言，係將此等化合物與供此項目的 常用之添加劑混合，該添加劑例如安定劑或惰性稀釋劑， 並藉習用方法製成適當劑量形式，例如水性、醇性或油性 懸浮液’或水性、醇性或油性溶液。可將螯合劑，乙二胺一 N，N，N/，NC四醋酸、擰檬酸、酒石酸或其鹽，加入水性鼻内 配方中。鼻用溶液可藉由計量噴霧器，或以具有黏度增加 内溶物之鼻滴液或鼻用凝膠或鼻用乳液，進行投藥。 使用惰性載劑氣體之喷霧器或壓縮氣體包裝，可供吸 —10 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） ...........----.............-..............................................................^....................-訂................-^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 /厂 义τ 年网日b。…補充 入用途使用。 對於錚脈内、皮下，表皮或皮内投藥而言，係將活性 化合物或其生理學上可容許之鹽類，溶解、懸浮或乳化， 若需要則伴隨者藥學上習用輔助劑’例如供等張化或？11調 節用者，以及助溶劑、乳化劑或其他輔助劑。 由於一些在所描述‘的體液中之藥物，其半壽期很短， 故應適當地使用可注射之延後釋放配方。可使用之藥物形 式，為例如油性結晶懸浮液、微膝囊、藥棒或植入物，對 後者而言，可從組織容許之聚合體構成，特別是生物可分 解之聚合體，例如，以乳酸/聚羥乙酸共聚或人類蛋白素 為基礎者。 其活性劑量為至少0.001毫米/公斤/天，較佳為至少001 毫克/公斤/天’特別是至少CU毫克/公斤/天至不超過3毫克/ 公斤/天，較佳係至不超過1毫克/公斤/天，以成人體重75 公斤為基準。 緩激肽拮抗劑活性之研究： 對血管壁之動脈硬化性改變，係在兔子中，藉由餵食 一種含膽固醇食物而引致。藉由使用H〇E14〇處理，以保護 兔子。對血管壁之動脈硬化性改變，係大為降低。 試驗方法： 此試驗係使用重量為3-4公斤之雄性白兔（紐西蘭），根 據 KiSanuki，Y. Asada，K. Hatakeyama, T. Hayashi及A. Sumiyoshi •於血膽固醇量正常及血膽固醇過多之兔子中，内皮對血 管内膜增裯作用之貢獻，動脈硬化與血栓（1992)，12, 1198-1205 .11

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 08 08 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（1()) :及J· Cooke，A· Singer，P. Tsao, P. Zera, R. Rowan及M· Billingham :L-精胺酸於血膽固醇過多之兔子中之抗動脈粥樣硬化症 作用（I"2)，9〇，ii68-im，所發表之方法進行。於標準兔 子食物（Altromin 2834，Lage-Lippe，德國）下一週後，將兩組 各I5隻兔子，各別以一種富含膽固醇之食物餵食三個月。 此食物含有0.25%膽固醇與3%椰子油。於整個此三個月期 間内，對此兩組群之一，經由已植入之滲透微小型泵，另 外投予HOE H0之皮下連續注射。其劑量為1〇〇微克/公斤/ 天。 另一組經投予非致粥瘤性正常食物之^隻兔子，係充 作陰性對照組。任意投予食物與水。所選定的H〇E 14〇之 劑量能夠抑制内源激肽之作用之證據，係經由抑制外源緩 激肽之成高血壓作而得。於此項試驗結束時，意即三個月 處理後’將動物麻醉，並度量基礎血壓。其基礎血壓係在 100與110毫米Hg之間。於度量基礎血壓後，以大丸劑形式 ，以動脈内方式注射緩激肽，其劑量為1〇毫微克。於使用 正常食物之動物中，這會導到血壓降低U亳米珣’而於使 用致粥瘤性食物之動物中，其血壓降低為Μ毫米Hg。於使 用經過HOE M〇處理之致粥瘤性食物之兔予中，其血壓僅 降低3_7毫米毫米Hg，這顯示藉Η〇Ε 14時效抑制緩激狀之 作用。 然後，使用高劑量戊巴比妥⑷)毫克/公斤），使兔子死 亡，並進行全身屍體部檢。藉油紅0(^24\〇，使 粥瘤硬化斑變得可見，其程度係藉影像分 -12 一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 訂 本紙張尺度逋用+ ϋ心標準（哪）甲4規格（2iQχ2ϋ-------- -

五、發明説明（ 11 定主動脈中之斑大小百分比。於血清巾之膽目醇部份(HDL ’係進一步藉助於超離心測定。 動脈硬化變化之評估： 於正常食物下之兔子，其主動脈均未顯示動脈硬化性 血e變化。使用含有膽固醇食物的兔子之主動脈，顯示顯 著之血管變化，呈動脈粥瘤性斑之形式。令人驚訝的是， HOE U0係顯示抗動脈粥瘤硬化性作用：於主動脈弓及於 胸與腹部中之主動脈區段上之動脈粥瘤硬化性改變，於投 予HOE U〇與玫粥瘤性食物之動物中，係顯著地較低。 對血清脂質之作用：係被Η〇Ε Μ〇而大為 降低，且幾乎不能夠與使用正常、非致粥瘤性食物的對照 組之脂質數値區別。HDL値於使用富含膽固醇食物之動物 中’係被顯著地增加。使用HOE⑽處理，顯示對此等參 數無影響。 結論： 緩激肽拮抗劑會降低血清脂質，並具有顯著抗動脈粥 瘤硬化性作用。以此等作用為基礎，其適合用以治療及預 防性治療動脈硬化。 表1 :於主動脈之斑點：於血管内膜區域中之 面積百分比(平均士S.E.M.) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) ，裝 .訂 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 主動脈弓 胸主動脈 腹主動脈1 正常 致粥瘤性 食物 食物 0 44.3±4.92 0 12.3±4.〇 0 10.8±3.2 食 4 4 1 6 性 1510. 瘤0E±±± ⑥ Η 4 6 4 IT ··.致物2311 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 丄608 A6 B6 五、發明説明（12 ) 腹主動脈2* 0 14.6±1.9 *1與2=第一個及(個別的）第二個區段 7.0±1 表2 :血清脂蛋白部份(微克/毫升） (平均土S .E.M.) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

LDL VLDL HDL 正常食物 257±63 330±64 2871 ±23 致粥瘤性 食物 2950±329 2837 ±163 5703 ±610 致粥瘤性食 物+HOE 140 168土21 250±12 4981 土576 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1 ι〇〇δ

A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 專利申請案第83102681號 ROC Patent Appln. No.83102681 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國84年8月^日 送呈) (Submitted on August ; 1995) 1. 一種用於預防或治療動脈硬化之醫藥組成物，其係包含 一缓激肽拮抗劑（R)-精胺醯基-(S)-精胺醯基-(S)-脯胺 酿基_(2S，4R) -雞基脯胺酿基）甘胺酿基- (S)-[3_(2_邊 吩基）_丙胺δ盛基]-(S)-絲胺酿基-(R) - [ (1，2，3，4 -四氫-3-異4啉基）-羰基]-(2S，3aS，7aS)-[(六氫-2-。5卜朵啉基 )获基]_(S)-精胺酸N-醋酸鹽作爲活性成分。 ---------(·$-------'訂------^ 戒 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）