CZ30899A3 - Substituovaný pyridin a bifenyl jako antihypercholesterinemické, antihyperlipoproteinemické a antihyperglykemické přípravky - Google Patents

Substituovaný pyridin a bifenyl jako antihypercholesterinemické, antihyperlipoproteinemické a antihyperglykemické přípravky Download PDF

Info

Publication number
CZ30899A3
CZ30899A3 CZ99308A CZ30899A CZ30899A3 CZ 30899 A3 CZ30899 A3 CZ 30899A3 CZ 99308 A CZ99308 A CZ 99308A CZ 30899 A CZ30899 A CZ 30899A CZ 30899 A3 CZ30899 A3 CZ 30899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
diisopropyl
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ99308A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Schmidt
Rolf Angerbauer
Arndt Brandes
Matthais Müller-Gliemann
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Stefan Wohlfeil
William R. Schoen
Gaetan H. Ladouceur
James H. Ii Cook
Thimothy G. Lease
Donald J. Wolanin
Richard H. Kramss
Donald L. Hertzog
Martin H. Osterhout
Original Assignee
Bayer Corporation
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation, Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ30899A3 publication Critical patent/CZ30899A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

dukt je vhodným způsobem redukován. Pyridiny obecného vzorce IA jsou vhodné jako účinné sloučeniny ve farmaceutických produktech, zejména ve farmaceutických produktech pro inhibici přenosových proteinů esteru cholesterolu. 3-heteroalkyl-aryl-substituované pyridiny obecného vzorce IB se vyrábí z pyridinů, které mají odpovídajícím způsobem chráněnu hydroxylovou skupinu a jsou odpovídajícím způsobem substituovány. Sloučeniny obecného vzorce IB podle předloženého řešení jsou vhodné jako účinné sloučeniny ve farmaceutických produktech, zejména ve farmaceutických produktech pro léčení hyperlipoproteinemie. Substituované pyridiny a benzeny obecného vzorce IC se vyrábějí popsanými způsoby a jsou použitelné jako účinné složky farmaceutických produktů, zejména farmaceutických produktů pro inhibici glukagonových receptorů, což vede k léčbě stavů, mediovaných glukagonem, jako je například diabetes.
(54) Název přihlášky vynálezu:
Substituovaný pyridin a bifenyl jako antihypercholesterinemické, antihyperlipoproteinemické a antihyperglykemické přípravky (57) Anotace:
Řešení se týká substituovaných biarylových sloučenin, které inhibují přenosové proteiny esteru cholesterolu, stimulují zpětný transport cholesterolu a inhibují působení glukagonu. Substituované pyridiny obecného vzorce IA se vyrábějí reakcí vhodně substitutů ováných pyridylaldehydů s Grignardovými nebo Wittingovými reagenty a výsledný pro308-99 A3 (IA) *'*v cx^cCH,0H
R’
A’
R1·
R· pcj
B'· „ ,,.- /LfLíJ/ · :: . : :· : : :: :
JUDr. Pavel Zelený 1 1 ' ................
advokát · · · · · ·· ···· ·· ··
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Substituované pyridiny a bifenyly jako antihypercholesterolemické, antihyperlipoproteinemické a antihyperglykemické přípravky
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyridinů a bifenylů; biarylových sloučenin, které inhibují přenosové proteiny esteru cholesterolu (CETP - cholesterol ester transfer proteins), stimulují zpětný transport cholesterolu a inhibují působení glukagonu.
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká jistých substituovaných pyridinů, způsobů jejich výroby a jejich použití ve farmaceutických přípravcích. Vynález se týká jistých substituovaných bifenylů, způsobů jejich výroby, farmaceutických kompozic, které je obsahující a způsobů jejich použití.
7-(polysubstituované pyridyl)-hept-6-enoáty pro léčbu arteriosklerózy, lipoproteinemie a hyperlipoproteinemie jsou známy z dokumentu US 5 169 857. Navíc je příprava 7-(4-aryl3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu popsána v dokumentu EP 325 130.
Glukagon je peptidový hormon, jehož hlavní funkcí je zvyšování produkce glukózy játry. Inzulín na druhé straně působí tak, že snižuje produkci glukózy. Spolu jsou tyto dva hormony nutné pro udržování správné hladiny glukózy v krvi.
• · • · ··· ·· · ···· • ······ · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··
Diabetes je komplexní nemoc, charakterizovaná hyperglykémií povstávající z defektu sekrece inzulínu, působení inzulínu nebo obou těchto faktorů. Diabetes také souvisí se zvýšenou hladinou glukagonu. Heterogenní povaha této nemoci vyžaduje různé strategie pro působení na různé abnormality metabolismu, se kterými je možno se setkat u osob, které jí trpí.
V diabetickém stavu (všechny formy typu I a typu II) je hyperglykémie často spojena se zvýšenou hladinou glukagonu. Z toho plyne, že léčba všech forem diabetů může spočívat v blokování receptorů glukagonu vhodným antagonistou a tím inhibicí vytváření glukózy v játrech a snížením hladiny glukózy u pacienta.
z
Je známo, že antagonisté receptorů glukagonu, látky, které blokují působení endogenního glukagonu, mají mnoho a různých aplikací. Mezi těmito aplikacemi jsou následující:
1. Léčení hyperglykémie související s diabetem libovolného původu a související s libovolnými jinými nemocemi nebo stavy. Antagonista receptorů glukagonu může být použit buď sám nebo v kombinaci s libovolnou jinou terapií pro léčení hyperglykémie.
2. Léčení zhoršené tolerance glukózy (IGT - impaired glucose tolerance).
3. Léčení syndromů rezistence k inzulínu, zahrnujících syndromy, způsobené obezitou, polycystickým ovariálním syndromem, Syndromem X, léky a hormony, endokrinopatiemi a genetickými syndromy.
4. Pro snížení hladiny volných mastných kyselin a léčbu stavů, souvisejících se zvýšenými hladinami volných mastných kyselin, jako je rezistence k inzulínu, obezita, úplný nebo částečný Syndrom X, diabetes typu I a typu II, hyperlipidemie a zvýšený výdej hepatické glukózy, spojený s rezistencí k inzulínu, diabetes typu I a typu II, obezita a Syndrom X.
5. Léčení stavů, spojených s genetickými defekty v působení inzulínu v důsledku změn ve struktuře receptorů inzulínu a funkce nebo změn v postreceptorovém přenosu signálů. Léčení diabetů, spojeného s anti-inzulínovými protilátkami, lékově ✓
indukovaného diabetů, diabetů souvisejícího s endokrinopatiemi a diabetů souvisejícího s genetickými syndromy.
6. Léčení gestačního (těhotenského) diabetes mellitus.
7. Léčení autoimunitních a neautoimunitních příčin diabetů typu I zahrnující příčiny způsobené známými genetickými defekty beta buněk, nemocemi pankreatu, léky nebo toxiny indukovanou dysfunkcí beta buněk, endokrinopatiemi, infekčními příčinami, malnutrií a idiopatickým diabetem typu I.
8. Prevence a léčení diabetické ketoacidózy a pokles tvorby ketolátek v játrech • ·
- 4 diabetů.
a po příjmu potravy.
9. Léčení hyperglykémie při námaze u
10. Snížení hladiny glukózy na lačno
11. Léčení rezistence k inzulínu v játrech, svalech a tukové tkáni.
12. Léčení hyperlipidemických stavů.
13. Léčba glukagonomií a všech dalších stavů spojených se zvýšenou hladinou glukagonu.
14. Léčba stavu zvýšeného planého glukózového cyklu v j átrech.
z
15. Zvýšení sekrece inzulínu.
16. Snížení toxicity glukózy.
17. Snížení ledvinové prostaglandinové odezvy na proteiny a aminokyseliny.
18. Snížení zvýšeného vylučování GFR a albuminu v důsledku diabetes nebo proteinů nebo aminokyselin.
19. Snížení ledvinového vylučování a exkrece albuminu.
20. Léčba akutní pankreatidy.
21. Léčba kardiovaskulárních onemocnění, zahrnujících onemocnění způsobené zvýšenou srdeční kontraktilitou.
• · ·« ·· ·· • · · · · · ·
..... · · · ·
..····· · · · ····· φ · · · ·
22. Léčba srdeční hypertrofie a jejích důsledků.
23. Použití jako diagnostického činidla a jako diagnostické činidlo pro určování pacientů s poruchou receptorů glukagonu.
24. Léčení gastrointestinálních poruch, léčení snížené střevní motility.
25. Jako terapie pro zvýšení sekrece gastrických (žaludečních) kyselin.
26. Změna intestinální hypomobility vzniklé podáváním glukagonu.
27. Změna katabolismu a ztráty dusíku u stavů negativní rovnováhy dusíku a ztráty proteinů, v to počítaje všechny příčiny diabetů typu I a typu E, hladovění, AIDS, rakoviny, anorexie, stárnutí a dalších stavů.
28. Léčba kteréhokoli z výše uvedených stavů nebo nemocí v postoperační nebo operační periodě.
29. Snížení pocitu sytosti a zvýšení příjmu energie.
Antagonisté receptorů glukagonu podle stavu techniky, jako jsou například antagonisté popsaní v WO9518153-A a v tam uvedených referencích, jsou převážně peptidové analogy glukagonu. Jsou zodpovědní za působení endogenních proteáz, mohou způsobovat vytváření protilátek a způsobovat imunitní • ·
reakce a jejich výroba může být obtížná a nákladná. Takové peptidy jsou obvykle nevhodné pro orální podávání.
Byl také popsán nepeptidový antagonista receptorů glukagonu (Collins, a kol.; BioMed. Chem Lett. 1992, 2, 915 - 918). Bylo dokázáno, že tento chinoxalinový derivát, CP-99,711, inhibuje vazbu glukagonu a působení glukagonu na krysí jaterní membráně v mikromolárních koncentracích.
Bylo by žádoucí, aby byly k disposici inhibitory CETP, které by měly cenné farmakologické vlastnosti, které by převyšovaly vlastnosti dosavadních látek podle stavu techniky. Jisté substituované pyridinové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vysoce účinné inhibitory přenosových proteinů esteru cholesterolu (CETP) a stimulují .z zpětný transport cholesterolu. Způsobují snížení hladiny LDL cholesterolu v krvi, zatímco současně s tím zvyšují hladinu HDL cholesterolu. Mohou proto být použity pro léčení hyperlipoproteinemie nebo arteriosklerózy.
Bylo by také žádoucí, aby byly k disposici snadno připravitelní nepeptidičtí antagonisté receptorů glukagonu, kteří by byli metabolicky stabilnější než peptidičtí antagonisté podle dosavadního stavu techniky a poskytovali dobrou aktivitu a biologickou dostupnost. Jisté substituované pyridinové sloučeniny stejně tak jako jisté substituované bifenyly podle předloženého vynálezu jsou vysoce účinné inhibitory receptorů glukagonu. Z tohoto důvodu mohou tyto sloučeniny být používány pro léčení výše uvedených stavů, mediovaných glukagonem.
• · • · • · · • · · · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká substituovaných biarylových sloučenin, které mají jeden z dále uvedených obecných vzorců (ΙΑ), (IB) a (IC) . V následujícím textu jsou uvedeny hrubě podané definice těchto obecných vzorců. V následujících sekcích, věnovaných detailnímu popisu je každý z uvedených obecných vzorců objasněn detailnějším způsobem spolu s výhodným a nejvýhodnějším významem částí molekuly, způsobů výroby, postupů použitých při jejich testování a získaných výsledků.
Je třeba uvést, že v následujícím části obecného popisu a v následujících sekcích, věnovaných detailnímu popisu, se definice různých složek a substituentů vztahují ke /
konkrétním podsouborům sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou popisovány. Stejné symboly mohou mít různé definice při popisu jiných podsouborů sloučenin podle vynálezu.
Předložený vynález se týká substituovaných pyridinů obecného vzorce (IA) (IA) ve kterém • · • · • · · » · · • · · • · · · · • · • ·· · ·
A představuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, acylem nebo skupinou alkoxy s až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -Ní^R2, ve kterém
R1 a R2 jsou identické nebo odlišné a označují atom vodíku, fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku,
D představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, který je substituován skupinou hydroxy,
E a L jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován cykloalkylem s 3 až 8 atomy uhlíku nebo představují cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo
E má výše uvedený význam a
L v tomto případě představuje aryl s 6 až 10 atomy • · »- ·< ·· ·· * - i · i ; ; i ;
Q — 9* »··· » · · · · ·*· ··· v · ···· · _ · uhlíku, který je popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, acylem nebo skupinou alkoxy s až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR3R4, ve kterém
R3 a R4 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, nebo
Ε představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku nebo atomy uhlíku, který je třikrát identickým nebo halogenu, skupinou trifluormethoxy nebo rozvětveným řetězcem s nebo skupinou alkoxy s skupinou obecného vzorce představuje aryl s 6 až 10 popřípadě substituován až odlišným způsobem atomem hydroxy, trifluormethyl, alkylem s přímým nebo až 7 atomy uhlíku, acylem až 7 atomy uhlíku nebo -NR5R6, ve kterém
6 · ·
R a R jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2,
-ΙΟΣ v tomto případě představuje skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyloxy s 3 až 8 atomy uhlíku,
T představuje zbytek obecného vzorce
R9 R’°
R7—Xnebo ve kterém
R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují cykloalkylzs 3 až 8 atomy uhlíku nebo aryl s δ až 10 atomy uhlíku nebo označují 5- až 7- člennou aromatickou heterocyklickou sloučeninu, popřípadě benzokondenzovanou s až 3 heterocyklickými atomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, atomem halogenu, skupinou hydroxy, karboxyl, alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinami acyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou fenyl, fenoxy nebo thiofenyl, které samy mohou být substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethyl nebo trifluormethoxy, a/nebo jsou kruhy substituovány skupinou obecného • · · · · • · · · > · · * » · · · • · · · · · • · · * · vzorce -NR1:LR12, ve kterém
R11 a R12 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2,
X označuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo alkenylový řetězec s 2 až 10 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát skupinou hydroxy,
R9 označuje atom vodíku,
R10 označuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce NR13R14, ve kterém
R13 a R14 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, nebo
R9 a R vytvářejí karbonylovou skupinu spolu s atomem uhlíku, • · · · • « · · a jejich solí.
Předložený vynález se také týká substituovaných pyridinů obecného vzorce (IB) R,‘E'V'D'sA^'CH2°H
XX (IB) ve kterém y
A představuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, skupinou acyl nebo alkoxy s až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR2R3 a/nebo WR4, ve kterém
R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a označují atom vodíku, skupinu fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, • · <
• · ·
W označuje atom kyslíku nebo atom síry,
R4 označuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou alkoxy s až 6 atomy uhlíku,
D a E jsou identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku,
nebo z
E představuje vazbu,
V představuje atom kyslíku obecného vzorce -NR5-, nebo atom síry nebo skupinu
ve kterém
R5 označuje atom vodíku rozvětveným řetězcem fenyl, nebo alkyl s s až 6 atomy přímým nebo uhlíku nebo
R1 představuje cykloalkyl s 3 až 6 atomy představuje aryl s 6 až 10 atomy představuje 5- až 7-člennou, benzokondenzovanou, nasycenou nebo uhlíku nebo uhlíku nebo popřípadě nenasycenou,
• · · mono-, bi- nebo tricyklickou heterocyklickou sloučeninu s až 4 heteroatomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku, ve kterém heterocykly, také prostřednictvím N-funkce v případě kruhů, obsahujících dusík, jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, hydroxy, kyano, karboxyl, trifluormethoxy, skupinou acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, arylem s β až 10 atomy uhlíku nebo popřípadě benzokondenzovanou, aromatickou 5- až 7-člennou heterocyklickou sloučeninou s až 3 heterocyklickými atomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku, a/nebo jsou substituovány skupinou obecného vzorce -OR6, SR7, -SO2R8 nebo -NR9R10, ve kterém
R6, R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je sám substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou fenyl nebo atom halogenu nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
R a R jsou identické nebo odlišné a mají výše uvedený význam pro R2 a R3,
L a T jsou identické nebo odlišné a představují trifluormethyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku a jsou popřípadě substituovány skupinou cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku nebo aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, která sama může být substituována až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, nebo
L a/nebo T představují cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku nebo představují aryl s 6 až 10 atomy uhlíku nebo představují 5- až 7-člennou, nasycenou, částečně nenasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou sloučenina s až 3 heterocyklickými atomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku s tím, že vazba v případě atomu dusíku je také možná přes tento atom, přičemž heterocykly jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, skupinou acyl nebo alkoxy s až 7 atomy uhlíku, a jejich solí.
Předložený vynález se také týká sloučeniny s aktivitou antagonisty receptorů glukagonu a následujícího obecného • ·
- 16 - • · « · · • · · · · • · · · · • *····· · • · · · ♦ · · · · · · • · · ♦ · · • · · · · · • · « · · • « · · · · · · • · · ···· ·· · *
vzorce (IC): Ar RYr R2
R,TxX (IC) Rlb
V obecném vzorci IC mají skupiny X, Rla, Rlb, R2, R3 a Ar
následující významy:
X představuje N nebo CR8.
R8 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu
trifluormethyl, fenyl, substituovaný fenyl, (C1-C10-)alkyl·, substituovaný (C1-C10)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, (C3-C7) -cykloalkyl, fenyl-(C1-C3)-alkoxy, (Ci-C6)~ alkanoyloxy, (Ci-Cg)-alkoxykarbonyl, karboxy, formyl nebo -NR4R5. Substituentové skupiny substituovaného fenylu nebo substituovaného alkylu R8 jsou v počtu 1 až 3 a jsou představované například skupinou hydroxy, fluor, (C1-C6) -alkoxy, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, fenyl-(C1-C3)-alkoxy, (Ci-C6) -alkanoyloxy, (Ci~ C6)-alkoxykarbonyl, karboxy, formyl nebo -NR4R5.
R4 a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupiny (Ci-C6) -alkyl, (C3~C6)-alkenyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(C1-C6)-alkyl, substituovaný fenyl-(CiΟβ)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Ci~ Cq) -alkyl nebo substituovaný naftyl- (Οχ-Ωθ) -alkyl.
Substituenty skupiny substituovaný fenyl nebo substituovaný naftyl R4 a R5 jsou v počtu 1 až 3 představované například atomem halogenu, skupinou kyano, trifluormethyl, (C1-C4) -alkyl nebo (C1-C4)alkoxy.
R4 a R5 mohou být spolu spojeny a vytvářet - (CH2) rA (CH2) s- ve kterém indexy ras představují nezávisle na sobě 1 až 3 a A představuje CHR6, NR6, 0 nebo S(0)n, ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2; a R6 představuje atom vodíku, skupinu (Ci-Cg)-alkyl, piperidin-l-yl, fenyl nebo fenyl-(Ci-C6)-alkyl.
Rla a Rlbpředstavují nezávisle na sobě skupinu trif luormethyl, (C1-C10)-alkyl, substituovaný (Ci— z
Cio)-alkyl, (C2-Cio)-aikenyl, substituovaný (C2-Cio)~ alkenyl, (C2-Ci0)-alkinyl, substituovaný (C2-Ci0)alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (C3-C7) -cykloalkenyl nebo (Ci-C6)-alkanoyl. Substituenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu Rla a Rlb jsou nezávisle na sobě v počtu 1 až 3 a představují například -OR4, -C(O)R4, -CO2R4,
C(O)NR4R5, -NR4R5 nebo fenyl, který je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, například atomem halogenu, (C1-C4)-alkylem nebo skupinou (C1-C4)alkoxy.
R2 představuje skupinu (Ci-C10)-alkyl, substituovaný (Ci—
C10) -alkyl, (C2-Ci0)-aikenyl, substituovaný (C2-Ci0)alkenyl, (C2-Ci0)-alkinyl, substituovaný (C2-Ci0) alkinyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl nebo • · substituovaný (C3—C6) -cykloalkyl- (Ci-C6) -alkyl.
Substitutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 atomy halogenu, skupiny fenyl, substituovaný fenyl, 1,3-dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7, ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2. Substituenty na substituovaném fenylu R2 jsou v počtu 1 až 3 a představují například atom halogenu, skupinu(Ci~C4) alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy.
představuje substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný skupinu (Ci-C6)-alkyl, fenyl, fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, pyridyl, pyridyi, pyridyl-(Ci~C6)-alkyl, pyridyl-(Ci-Cď)-alkyl, naftyl, naftyl, naftyl- (Οχ-Οβ)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Ci~C6)-alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu, substituovaném pyridylu nebo substituovaném naftylu R7 jsou v počtu 1 až 5 a představují například atom halogenu, skupinu trifluormethyl, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, nitro, kyano nebo hydroxy.
R2 a Rlb mohou být spolu spojeny a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny.
R3 představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Cx-C6) alkanoyl, substituovaný (Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6)-alkenyl. Substitutenty na substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou v počtu 1 až 3 skupiny hydroxy nebo trifluormethyl.
thiofenyl, triazolyl,
Ar představuje popřípadě substituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh. Příklady možných skupin Arjsou: fenyl, naftyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isothiazolyl. Případné isoxazolyl, thiazolyl a substituenty skupiny Ar představují nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, kterými jsou například atom halogenu, skupiny (Ci— Ce)-alkyl, substituovaný substituovaný substituovaný kyano, nitro,
(Ci-C6) -alkyl, (c2-c6)-
(C2-C6) -alkenyl, (C2-C6)-
(C2-C6) -alkinyl, (C3-C7)-
trifluormethyl, -0R4, -
-NR4R5, -C(O)NR4R5 nebo -
substituovaném alkylu,
alkenyl, alkinyl, cykloalkyl,
S(O)mR7. Substitutenty na substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu, které substituují Ar jsou v počtu 1 až 3 a představují je například atom halogenu, skupina hydroxy, -NR4R5, fenyl nebo substituovaný fenyl ve kterém fenylová skupina může nést například jeden až tři další atomy halogenu, skupiny (C1-C4) -alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy .
Farmaceuticky přijatelné soli těchto látek jsou součástí předmětu předloženého vynálezu.
Předložený vynález se také týká farmaceutického přípravku • · * · obsahujícího substituované pyridiny výše uvedeného obecného vzorce (IA) a pokud je to vhodné i farmaceuticky přijatelné pomocné látky v přípravku. Předložený vynález se dále týká farmaceutického přípravku pro inhbici přenosových proteinů esteru cholesterolu a použití nárokovaných substituovaných pyridinů pro výrobu farmaceutických přípravků a použití nárokovaných substituovaných pyridinů pro výrobu inhibitorů přenosových proteinů esteru cholesterolu.
(IB) a pokud je to doplňující látky, použití takových
Předložený vynález se dále týká farmaceutického přípravku obsahujícího substituované pyridiny, 3-heteroalkyl-arylsubstituované pyridiny, obecného vzorce vhodné i farmaceuticky přijatelné
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků pro léčení hyperlipoproteinemie a z
použití nárokovaných substituovaných pyridinů pro výrobu farmaceutických přípravků a použití nárokovaných substituovaných pyridinů pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení hyperlipoproteinemie.
Předložený vynález se také týká farmaceutické kompozice pro použití pro léčení stavu, mediovaného glukagonem, která obsahuje sloučeninu s aktivitou antagonisty receptorů glukagonu a strukturou danou strukturním obecným vzorcem IC a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčení stavu, mediovaného glukagonem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny s aktivitou antagonisty receptorů glukagonu a strukturou danou strukturním obecným vzorcem IC subjektu léčení.
• · · · · • « · · • · · · · • ······ · • · · ·
Detailní popis pro případ sloučenin obecného vzorce (IA)
Substituované pyridiny podle předloženého vynálezu se také mohou nacházet ve formě svých solí. Obecné zde budou uvedeny soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli, předloženého předloženého karboxylovými
Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle vynálezu vynálezu kyselinami mohou být soli s anorganickými nebo sulfonovými látek podle kyselinami, kyselinami.
Obzvláště výhodné jsou soli například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být také soli s kovy nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenné soli stejně tak jako amonné soli, které jsou odvozeny od amonia a organických aminů, jako jsou například ethylamin, di- nebo triethylamin, di- nebo triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenyl-ethylamin.
• · • · · · » · · · » · · · • · · · · · • · • · · ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat stereoisomerických formách, které se buď chovají jako vzor a jeho zrcadlový obraz (enantiomery) nebo se nechovají jako vzor a jeho zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů, tak i diastereomerů nebo jejich směsí. Směsi enantiomerů a diastereomerů mohou být separovány známými způsoby na jejich stereoisomericky homogenní složky.
V rámci předloženého vynálezu heterocyklická sloučenina, která je popřípadě benzokondenzovaná, představuje obecně nasycenou nebo nenasycenou 5- až 7-člennou, výhodně 5- až 6člennou, heterocyklickou sloučeninu, která může obsahovat až 3 heteroatomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku. Jako příklady je možno uvést indolyl, isochinolyl, chinolyl, benzothiažolyl, benzo[b]thiofen, benzo [b]furanyl, benzoxazolyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolýl, imidazolyl, morpholinyl nebo piperidyl. Výhodné jsou chinolyl, pyridyl, indolyl, benzothiažolyl nebo benzoxazolyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (ΙΑ) , ve kterém představuje skupinu naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, skupinou • · • ·
I · · · » · · · • · · · · · • · ·· ·· acyl nebo alkoxy s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR1]!2, ve kterém
R1 a R2 jsou identické nebo odlišné a označují atom vodíku, skupinu fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
D představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, který je substituován skupinou hydroxy,
E a L jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo představují skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, nebo
E má výše uvedený význam a
L v tomto případě představuje naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl,
- 24 - • · · • · · • · · • · · · · • · • · · · · ·· ·· « · · · • · · • · · · • · · • · · e · · • · * » • · · · • « · · • · · · · · · • · >♦ ··
trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo
rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo
skupinou alkoxy s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR3R4, ve kterém
R3 a R4 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, nebo
Ε představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo představuje naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uhlíku, skupinou acyl· nebo alkoxy s atomem chlóru, trifluormethyl, uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR R , až 6 atomy až 6 atomy 5n6 ve kterém
R5 a R6 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, v tomto případě představuje skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo • · · · 4 » •4 4··· skupinu cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy nebo cykloheptyloxy,
T představuje zbytek obecného vzorce r9 r,0
R7—X- R8·· V nebo ve kterém
R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo adamantyl nebo označují skupinu naftyl, fenyl, pyriďyl, chinolyl, indolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, karboxyl, alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinou alkoxy nebo alkoxykarbonyl s až 5 atomy uhlíku nebo skupinou fenyl, fenoxy nebo thiofenyl, které samy mohou být substituovány atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou trifluormethyl nebo trifluormethoxy, a/nebo jsou kruhy popřípadě substituovány skupinou obecného vzorce -NR11R12, • ·
R9 a
R10 nebo
R9 a ··· · · · · 4 4 4 4 ··· · · · ···· • 4 4 4 4 4 4 · · · ··· ··· • · · 4 · 4 4
4444 4 44 4444 44 44 ve kterém
R11 a R12 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, označuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo alkenylový řetězec s 2 až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát skupinou hydroxy, označuje atom vodíku, označuje atom vodíku, atom fluóru, atom chlóru, atom brómu, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce - NR13R14, ve kterém
R13 a R14 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, vytvářejí karbonylovou skupinu spolu s atomem uhlíku, a jejich soli.
« « • ·
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (IA), ve kterém
A představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinou alkoxy s až 5 atomy uhlíku,
D představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku, který je substituován skupinou hydroxy, z
E a L jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo představují skupinu
E má výše uvedený význam a
v tomto případě představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethoxy nebo alkylem s atomem chlóru, trifluormethyl, přímým nebo • · · · · 4 rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinou alkoxy s až 5 atomy uhlíku, nebo představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethoxy nebo alkylem s rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo alkoxy s až 5 atomy uhlíku, atomem chlóru, trifluormethyl, přímým nebo
L v tomto případě představuje skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinu cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy nebo cykloheptyloxy,
T představuje zbytek obecného vzorce r9 R10
R7—x- Ra V nebo ve kterém
8
R a R jsou identické nebo odlišné a označují • · skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo adamantyl nebo označují fenyl, pyridyl, chinolyl, indolyl, naftyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, karboxyí, skupinou alkylem, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinou fenyl, fenoxy nebo thiofenyl, které samy mohou být substituovány atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, difluormethyl nebo trifluormethoxy, z
X označuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až dvakrát skupinou hydroxy,
R9 označuje atom vodíku, a
R10 označuje atom vodíku, atom fluóru, atom chlóru, atom brómu, skupinu azido, amino, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, nebo • 4 • 44 *··· ···· • · · ·· · ···· • 4444·· · · · ·· · 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4
4444 4 · · 444· 44 44
R9 a R-° vytvářejí karbonylovou skupinu spolu s atomem uhlíku, a jejich soli.
Nejvýhodnější jscu sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce (IA), ve kterém
A představuje fenyl, který je popřípadě substituován atomem fluóru, atomem chlóru nebo methylem.
Dále byl nalezen způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce (IA) , podle kterého se sloučeniny obecného vzorce (II) nebo (III)
ve kterém
A, E, L a T mají výše uvedené významy, a
R15 představuje skupinu alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, • · • · « 0 · « · · · ···· • · · · · · ···· • ······ · · · ··· ··· • · » · · · · •··· · ·· ···· ·· ·· buď nechají reagovat v reakci Grignardova nebo Wittigova typu v inertním rozpouštědle, dále je popřípadě provedena další derivatizace obvyklým způsobem a potom jsou sloučeniny redukovány v inertních rozpouštědlech, nebo, v případě sloučenin obecného vzorce (III), jsou prováděny přímé redukce, popřípadě v několika krocích.
Způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu může být vysvětlen například pomocí následujícího reakčního diagramu:
• ·
F
Vhodná rozpouštědla jsou ethery jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether nebo uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo cyklohexan nebo ropné frakce nebo halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, • · · · · ·
dichloretnylen nebo trichlorethylen nebo chlorbenzen nebo ethylacetát nebo triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Je také možné používat směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan.
Vhodné organokovové reagenty jsou systémy jako je Mg/brombenzentrifluorid a p-trifluormethylfenyllithium. Výhodný je systém Mg/brombenzenetrifluorid.
Redukce a tvorba derivátů jsou prováděny výše uvedenými způsoby.
Redukce jsou obecně prováděny v etherech jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether nebo v uhlovodících jako je benzen, hexan nebo toluen. Výhodné jsou toluen 'a tetrahydrofuran.
Vhodná redukční činidla jsou komplexní hydridy kovu jako je hydrid lithno-hlinitý, kyanoborhydríd sodný, hydrid sodnohlinitý, diisobutylaluminumhydrid, sodná sůl dimethoxymethylhlinitanu dihydrohlinitan sodný diisobutylaluminumhydrid dimethoxymethylhlinitanu.
nebo bis-(2-methoxyethoxy)(„Red-Al). Výhodné jsou a sodná sůl
Redukční činidlo je obecně přidáváno v množství v rozmezí od 4 molů do 10 molů, výhodně od 4 molů do 5 molů na 1 mol redukované sloučeniny.
Redukce obvykle probíhá z rozmezí teplot od -78 °C do +50 • · · · · · ··· · · · · · · · · ··· ·· · ···· • ···· · · · · · ··· «·· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· °C, výhodně od -78 °C do 0 °C a nejvýhodněji při teplotě -78 °C, v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla.
Redukce obvykle probíhá za normálního tlaku, ale je také možno pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Redukce však mohou být také prováděny redukčními činidly, které jsou vhodné pro redukci ketonů na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je v tomto směru redukce používající hydridy kovů nebo komplexní hydridy kovů v inertních rozpouštědlech, pokud je to vhodné, pak v přítomnosti tríalkylboranu. Redukce je výhodně prováděna použitím komplexních hydridů kovů jako je borhydrid lithný, borhydrid sodný, borhydrid draselný, borhydrid zinečnatý, trialkylborhydrid lithný nebo hydrid lithno-hlinitý. Obzvláště výhodně se redukce provádí použitím borhydridu sodného v přítomnosti triethylboranu.
Reakce může také být prováděna hydrogenací. Hydrogenace se provádí obvyklým způsobem použitím vodíku v přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu jako je Pd/C, Pt/C nebo Raney nikl v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v alkoholech jako je methanol, ethanol nebo propanol v rozsahu teplot od -20 °C do +100 °C, výhodně od 0 °C do +50 °C za normálního tlaku nebo za zvýšeného tlaku.
Pro vytváření derivátů je možno jako příklady uvést následující druhy reakcí: oxidace, redukce, hydrogenace, halogenace, Wittigova reakce/Grignardova reakce a amidace/sulfoamidace.
• · · ·· · · ·· ·· · · · · · · · • · · ·· · ···
- 36 - • ······ · · · · · • · · · · • ·
···· · · · ···· · · • ·
Jako doplňková činidla mohou být použity obvyklé silné
bázické sloučeniny. Mezi nimi je možno jako výhodné uvést
organolithné sloučeniny j ako je n-butyllithium, sek. -
butyllithium, terč.-butyllithium nebo fenyllithium nebo amidy jako je diisopropylamid lithný, amid sodný nebo amid draselný nebo hexamethylsilylamid lithný nebo alkalické hydridy jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný. Obzvláště výhodné jsou n-butyllithium nebo hydrid sodný.
Dále jsou vhodnými bázemi obvyklé anorganické báze. Jako výhodné je možno uvést hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických zemin jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý nebo uhličitany jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodné jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, butanol nebo terč.-butanol jsou také vhodná rozpouštědla pro jednotlivé reakční kroky. Výhodný je terč.-butanol.
Může se stát, že některé reakční kroky je nutné provádět pod ochrannou atmosférou.
Halogenace obvykle probíhá v jednom z výše uvedených chlorovaných uhlovodíků, přičemž výhodné je použití methylenchloridu.
Vhodnými halogenačními činidly jsou například diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) nebo SOC12.
Halogenace obecně probíhá v teplotním rozmezí od -78 °C do +50 °C, výhodně od -78 °C do 0 °C a nejvýhodněji při teplotě -78 °C, v závislosti na volbě halogenačního činidla a rozpouštědla.
Halogenace obecně probíhá za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Jako Wittigovv reagenty je možné používat obvyklá činidla. Výhodné je použití 3trifluormethylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu.
Jedna z výše uvedený bází je obecně vhodná jako báze, výhodné je použiti Li-bis-(triethylbutyl·)amidu.
Báze je použita v množství v rozmezí od 0,1 molu do 5 molu, výhodně od 0,5 molu do 2 molu, vztaženo k 1 molu výchozí sloučeniny.
Reakce používající Wittigovy reagenty se obecně provádí v teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 25 °C do 40 °C.
Obecně se Wittigovy reakce provádí za normálního tlaku. Je však také možné provádět uvedený způsob za sníženého tlaku nebo vysokého tlaku (například v rozmezí od 0,5 do 5 baru).
Sloučeniny obecného vzorce (II) v případě, kdy L je jiný než alkoxy/cyklooxy (L*), jsou známé nebo mohou být vyráběny zpracováním sloučeniny obecného vzorce (IV) ·· ·· r · · ι
(IV) ve kterém
A, E a L' mají výše uvedené významy,
R1S a R17 jsou identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, v inertních rozpouštědlech s oxidanty, a
selektivní redukcí alkoxykarbonylové funkce (CO2R17) na funkci hydroxy v druhém kroku.
Vhodná rozpouštědla pro oxidaci jsou ethery jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether nebo uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylol, hexan nebo cyklohexan nebo ropné frakce nebo halogenované trichlormethan, trichlorethylen je dichlormethan, dichlorethylen nebo nebo ethylacetát nebo uhlovodíky jako tetrachlormethan, nebo chlorbenzen triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Je také možné používat směsi uvedených • · rozpouštědel. Výhodné je použití dichlormethanu.
Vhodnými oxidanty jsou například 2,3-dichlor-5,6dikyanobenzochinon, pyridiniumchlorchroman (PCC), oxid osmičelý a oxid manganičitý. Pro výše uvedený krok je výhodné použití 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonu (DDQ).
Oxidant je použit v množství v rozmezí od 1 molu do 10 molů, výhodně od 2 molů do 5 molů, vztaženo k 1 molu sloučeniny obecného vzorce (IV).
Oxidace obecně probíhá v teplotním rozmezí od -50 °C to +100 °C, výhodně od 0 °C do teploty okolí.
Oxidace obecně probíhá za normálního tlaku. Je však také možno provádět oxidaci za zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Estery 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylových kyselin obecného vzorce (IV) jsou známé a mohou být vyráběny známými způsoby.
Reakce je obecně prováděna za normálního tlaku. Je však také možné provádět způsob za sníženého tlaku nebo vysokého tlaku (například v rozmezí 0,5 až 5 baru).
Sloučeniny obecného vzorce (II) v případě ve kterém L představuje skupinu alkoxy/cyklooxy (L’ ) jsou známé a mohou být vyráběny by nejprve oxidací sloučeniny obecného vzorce (V)
ve kterém
A a E mají výše uvedené významy a
R18 a R19 mají význam uvedený výše pro R16 a R17 a jsou s nimi identické nebo jsou odlišné, s dusičnanem ceričito-amonným na sloučeniny obecného vzorce (VI)
(VI) ve kterém
A, E, R18 a R19 mají výše uvedené významy, a potom reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce (VII) • · • » • · * · * · • · * · · · « ······ · · • · » · * • · · « · · · · · β r20_y (vil) ve kterém
R20 představuje cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku nebo představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, a
Y představuje atom halogenu, výhodně atom brómu nebo atom j ódu, v inertních rozpouštědlech a v přítomnosti báze, čímž se přemění na sloučeniny obecného vzorce (VIII)
ve kterém
19 20 z
A, E, R , R a R mají vyse uvedené významy, a nakonec, jak bylo popsáno výše, se provádí selektivní redukce diisobutylaluminumhydridem alkoxykarbonylové skupiny
Ί Q
-CO2R na hydroxymethylenovou funkci, která je následována • · · · *
• · · · • · · · oxidací na odpovídající aldehyd, opět způsobem popsaným výše, výhodně pomocí PCC.
Jednotlivé reakční kroky se provádějí každý v jednom z výše uvedených rozpouštědel a/nebo bází; výhodně se oxidace provádí pomocí dusičnanu ceričito-amonného v acetonitrilu, alkylace se provádí dimethylformamidem a hydridem sodným a redukce se provádí v toluenu v teplotním rozmezí od -30 °C do 100 °C, za normálního tlaku a, je-li to možné, pod ochrannou atmosférou.
Sloučeniny obecných vzorců (V) a (VII) jsou známé samy o sobě nebo mohou být vyráběny obvyklými způsoby.
Sloučeniny obecných vzorců (VI) a (VIII) jsou částečně známé nebo jsou nové a mohou proto být vyráběny výše uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou nové a vyrábí se přeměnou sloučenin obecného vzorce (IX)
ve kterém
A, E, L a T mají výše uvedené významy • · * · • · a
R21 označuje skupinu alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, nejprve redukcí alkoxykarbonylové funkce na sloučeniny obecného vzorce (Ia) \JvCH20H LXX (Ia) ve kterém
A, E, L a T mají výše uvedené významy, a v druhém kroku, oxidací hydroxymethylové funkce na aldehyd za výše uvedených podmínek, výhodně pomocí pyridiniumchlorchromanu (PCC).
Jednotlivé reakční kroky se obecně provádějí v teplotním rozmezí od -10 °C do +160 °C, výhodně od 0 °C do +100 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) se vyrábí analogicky způsobům popsaným výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce (II) · • ·
Sloučeniny obecného vzorce (Ia) jsou také nové a mohou být vyráběny výše uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecných vzorců (IA) a (Ia) podle předloženého vynálezu mají neočekávané farmakologické spektrum účinků.
Sloučeniny obecných vzorců (IA) a (Ia) podle předloženého vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti které převyšují vlastnosti sloučenin podle stavu techniky; konkrétně jsou účinnými inhibitory přenosových proteinů esteru cholesterolu (CETP) a stimulují zpětný transport cholesterolu. Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu způsobují snižování hladiny LDL cholesterolu v krvi a současně zvyšují hladinu HDL cholesterolu. Mohu být proto používaný pro arteriosklerózy.
léčení hyperlipoproteinemie nebo
Vynález se dále týká sloučenin podle předloženého vynálezu s inhibitorem glukosidázy a/nebo amylázy pro léčení familiární hyperlipidemie, obezity (adiposis) a diabetes mellitus. Pro účely předloženého vynálezu jsou inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy například akarbóza, adiposin, voglibóza, miglitol, emiglitat, MDL-25637, camiglibóza (MDL-73945), tendamistat, AI-3688, testatin, pradimicin-Q a salbostatin. Výhodná je kombinace akarbózy, miglitolu, emiglitátu nebo voglibózy a jedné z výše uvedených sloučenin obecného vzorce (IA) podle předloženého vynálezu.
Farmakologické účinky látek podle předloženého vynálezu byly určeny následujícím testem:
• ·
Test inhibice CETP
1. Získání CETP
CETP byly získány v částečně purifikované formě z lidské plazmy diferenciální centrifugací a sloupcovou chromatografil a byly používány pro testování. Pro testy byla lidská plazma upravena použitím NaBr na hustotu 1,21 g/ml a byla centrifugována po dobu 18 hodin při 50000 otáčkách za minutu při teplotě 4 °C. Spodní frakce (d > 1,21 g/ml) byla vloženy do kolony Sephadex® Fenyl-Sepharose 4B (Pharmacia), promývána 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl, pH 7,4 a potom vymývána destilovanou vodou. CETP-aktivní frakce byly sloučeny, dialyzovány proti 50 mM octanu sodného, pH 4,5 a vloženy do kolony CM-Sepharose (Pharmacia). Potom byly vymývány lineárním gradientem (0-1 M NaCl). Sloučené CETP frakce byly dialyzovány proti 10 mM TrisHCl, pH 7,4 potom byly dále čištěny chromatografil na sloupci Mono Q® (Pharmacia).
2. Získání radioaktivně označených HDL ml čerstvé lidské EDTA plazmy bylo upraveno použitím NaBr na hustotu 1,12 a centrifugováno při teplotě 4 °C po dobu 18 hodin při 50,000 otáčkách za minutu v přístroji Ty 65. Vrchní fáze byla použita k získání studených LDL. Spodní fáze byla dialyzována proti 3x4 1 PDB pufru (10 mM Tris/HCl, pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3) . Následně bylo přidáno 20 μΐ 3H cholesterolu (Du Pont NET-725; 1 -pC/pl rozpuštěn v ethanolu) na 10 ml objemu dialyzovaného residua • · a inkubovánc '2 hodin při teplotě 37 °C pod N2·
Sediment byl potom upraven pomocí NaBr na hustotu 1,21 a centrifugován v přístroji Ty 65 po dobu 18 hodin při 50000
Byla odebrána vrchní čištěny gradientovou izolované označené otáčkách za minutu při teplotě 20 °C.
fáze a lipoproteinové frakce byly centrifugací. Takovým způsobem lipoproteinové frakce byly upraveny použitím NaBr na hustotu 1,26. Každých 4 ml tohoto roztoku bylo zakryto v centrifugačních nádobkách (přístroj SW 40) 4 ml roztoku o hustotě 1,21 a 4,5 ml roztoku o hustotě 1,063 (hustota roztoků v PDB pufru a NaBr) a potom centrifugováno po 24 hodin při 38000 otáčkách za minutu při teplotě 20 °C v centrifuze SW 40. Střední vrstva mezi hustotami 1,063 a 1,21 která obsahovala označené HDL byla dialyzována proti 3x100 objemům PDB pufru při teplotě 4 °C. Dialyzační residuum obsahovalo radioaktivně označené 3H-CE-HDL, které byly upraveny na přibližně 5xl06 cpm na ml a používány pro test.
3. Provádění testu
Pro testování CETP aktivity byl měřen transfer 3H esteru cholesterolu z lidských HD lipoproteinů na biotinované LD lipoproteiny. Reakce byla ukončena přidáním perliček Streptavidin-SPA® (Amersham) a přenesená radioaktivita byla určována přímo pomocí kapalinového scintilačního počítače. V testované dávce bylo inkubováno 10 μΐ HDL-3H esteru cholesterolu (= 50,000 cpm) po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C s 10 μΐ biotin-LDL (Amersham) v 50 mM HEPES/0,15 m NaCl/0,1 % hovězím sérovém albuminu/0,05 % NaN3, pH 7,4, s 10 μΐ CETP (1 mg/ml) a 3 μΐ roztoku testované látky • · ·· · ·· ·· « · · « · · . ··· ····*··
- · ···· · · · · · ··· ··· ····· ·· ···· · · · · · ·· ·· ·· (rozpuštěné v 10% DMSO/1 % BSA). Potom bylo přidáno 200 μΐ roztoku perliček SPA-Streptavidin (Amersham TRKQ 7005) a směs byla dále inkubována po 1 hodinu za míchání a následně měřena scintilačním počítačem. Odpovídající inkubace s 10 μΐ pufru, 10 μΐ CETP při teplotě 4 °C a 10 μΐ CETP při teplotě 37 °C sloužila jako kontrola. Přenesená aktivita v kontrolní dávce s CETP při teplotě 37 °C byla považována za 100% transfer.
Koncentrace zkoumané látky, pro kterou byl tento transfer snížen na polovinu je udáván jako hodnota IC5o.
Účinek inhibice CETP následujících sloučeniny:
Příklad č. IC50 (μΜ)
7 0, 6
24 1,0
Syrští zlatí křečkové z vlastního chovu společnosti byli anestetizováni po hladovění po dobu 24 hodin (0,80 mg/kg atropinu, 0,80 mg/kg Ketavet® s.c., 30 minut později 50 mg/kg Nembutalu i.p.). · Potom byla obnažena a kanylována jugulární céva. Testovaná látka byla rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle (obvykle Adalat placebo roztok: 60 g glycerinu, 100 ml H2O, ad 100 ml PEG-400) a podávána zvířatům PE katetrem, zasunutým do jugulární cévy. Kontrolní zvířata dostala stejný objem rozpouštědla bez testované látky. Céva potom byla podvázána a poranění bylo ošetřeno. V různých intervalech - až do 24 hodin po podávání testované látky • · • · · 0 0 0 · * · · • 000000 · · « ·· · ··· • 0 · · · ·
0000 · ·· 90··
byla zvířarům odebírána krev punkcí retroorbitální žilní
pleteně (přibližně 250 μΐ) · Koagulace byla dokončena
inkubací při teplotě 4 °C přes noc. Potom byla krev
centrifugována po dobu 10 minut při 6000 g· Obsah
cholesterolu a triglyceridů v takto získaném séru byl
určován modifikovanými komerčně dostupnými enzymovými testy (cholesterol enzymatic 14366 Merck, tríglyceride 14364 Merck). Sérum bylo zředěno vhodným způsobem fyziologickým roztokem.
100 μΐ zředěného séra bylo smícháno s 100 μΐ testované látky na 96-jamkové perforované destičce a inkubováno 10 minut při teplotě okolí. Optická hustota byla potom určena automatickou destičkovou čtečkou při vlnové délce 492 nm (SLT-Spectra). Koncentrace triglyceridů/cholesterolu ve vzorcích byla určena použitím souběžně měřené standardní křivky.
Určení obsahu HDL cholesterolu bylo prováděno po precipitaci lipoproteinů obsahujících Apo B prostřednictvím směsi reagentů (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) postupem podle návodu výrobce.
Pro určení orální účinnosti byla testovaná látka, která byla rozpuštěna v DMSO a suspendována v 0,5 % methylcelulóze, podávána orálně syrským zlatým křečkům z vlastního chovu společnosti faryngální trubicí. Kontrolní zvířata dostávala tytéž objemy rozpouštědla bez testované látky. Zvířatům potom přestala být podávána potrava a krev byla odebírána v různých intervalech - až do 24 hodin po podávání látky punkcí z retroorbitální žilní pleteně. Dále se postupovalo • · • · · · · výše uvedeným způsobem.
Z nových účinných sloučenin mohou být známým způsobem vytvořeny obvyklé farmaceutické přípravky jako jsou tablety, povlékané tablety, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky použitím inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných excipientů nebo rozpouštědlel. Přitom by terapeuticky účinná sloučenina měla být v každém případě přítomna v koncentraci v rozmezí zhruba od 0,5 % do 90% hmotnostních, to jest v množstvích, která jsou dostatečná pro dosažení uvedeného dávkového rozmezí.
Přípravky se vytvoří například rozpuštěním účinné sloučeniny v rozpouštědle a/nebo nebo pomocí excipientů a pokud je to vhodné i emulsifikačních činidel a/nebo disperzních činidel a přitom mohou být například v případě použití vody jako ředidla použita, je-li to vhodné, organická rozpouštědla jako doplňková rozpouštědla.
Podávání probíhá obvyklým způsobem, výhodně orálně nebo parenterálně, speciálně perlingválně nebo intravenózně.
V případě parenterálního používání může být roztok účinné sloučeniny použit spolu s vhodnými tekutými excipienty.
Obecně se jako výhodné ukázalo při intravenózním podávání podávat dávky v rozmezí od 0,001 do 1 mg/kg, výhodně v rozmezí od 0,01 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti pro dosažení efektivních výsledků a při orálním podávání je dávkování v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg, výhodně od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
• · « • · « 4 · · 4
I ······
I přesto však může být nutné se odchýlit od podávání výše uvedených dávek v závislosti na tělesné hmotnosti, způsobu podávání, individuálnímu chování vzhledem k mediaci, typu farmaceutického přípravku a době nebo časovému intervalu, v nichž podávání probíhá. V některých případech proto může být výhodné zvládnout léčbu s použitím nižších dávek, než bylo uvedeno výše, zatímco v jiných případech musí být překročena uvedená horní mez dávky. Jestliže jsou podávána větší množství, může být doporučeno rozdělit je na několik jednotlivých dávek v průběhu dne.
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Diethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-(1H)pyrid-2-on-3,5-dikarboxylové
149 g (0,395 mmolu) diethylesteru kyseliny 3,4-dihydro-4-(4fluorfenyl)-6-isopropyl- (1H)-pyrid-2-on-3,5-dikarboxylové se rozpustí v 800 ml acetonitrilu, smíchá s 475 g (0,867 molu) dusičnanu ceričito-amonného rozpuštěného v 500 ml H2O a • · · · · ί · * • · · · · · • ♦ W 4 4 · · * * • ····«* 4 · 4 · · · ·· r · · · e • · 4 · · * 4 4 · · · 4« následně se míchá po dobu 3 hodin. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové fáze se promývají slanou vodou, suší a koncentrují. Ihned poté se residuum smíchá s isopropanolem a krystalizace se zahájí ochlazením ledem. Produkt se odsaje a suší za vysokého podtlaku.
Výtěžek: 58,8 g (39,6 % teoretického)
Rf = 0,5 (toluen/ethylacetát 1:1)
Příklad II
Diethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2methoxy-3,5-dikarboxylové
1,72 mg (42,9 mmolu; 1,61 ekviv.) hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji) se přidá do 10 g (26,6 mmolu) sloučeniny z Příkladu I, rozpuštěné v 40 g DMF a směs se suspenduje v 30 ml při teplotě -20 °C. Poté se suspenze zahřívá na teplotu +30 °C, přidá se 3,3 ml (53,2 mmolu; 2 ekviv.) methyljodidu a suspenze se zahřívá po dobu 2,5 hodin na teplotu v rozmezí od 80 °C do 100 °C. Reakční roztok se smíchá s 500 ml ethylacetátu a 300 ml H2O a vodná vrstva se odseparuje a jednou extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové fáze se promývají vodou a roztokem solanky, suší a koncentrují. Surový produkt se rozpustí v 20 mi toluenu a chromatografuje na 200 ml silikagelu 60 použitím toluenu jako vymývacího rozpouštědla.
Výtěžek: 10 g (96,4 % teoretického)
Rf = 0,28 (toluen)
Příklad III
Ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyi)-6-isopropyl-2-methoxy3-hydroxymethyl-pyridin-5-karboxylové
500 mg (1,284 mmolu) sloučeniny z Příkladu 11 v 40 g toluenu p.a. se smíchá pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě -78 °C s 3,21 ml (3,852 mmolu) diisobutylaluminumhydridu (DIBAL-H, 1,2 molární v toluenu). Směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a dávka se ponechá v klidu přes noc při teplotě -30 °C v lednici. Pak se směs dále ochladí na teplotu -70 °C, přidá se 20 % roztok vínanu sodno-draselného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a koncentruje.
• ·> « * · · · · *> · « · · · · • · » · · · ·
Výtěžek: 287 mg (64,5 % teoretického) Rf - 0,41 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad IV
Ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy3-formyl-pyridin-5-karboxylové
21,3 g (0,0988 molu, 3,8 ekviv.) pyridiniumchlorchromanu (PCC) se přidá do roztoku 9,07 g (0,026 molu) sloučeniny z Příkladu III v 400 ml CH2C12 v přítomnosti neutrálního A12C>3 (10,07 g = 0,0988 molu) a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Roztok se odsaje na silikagel a následně se promývá CH2C12, potom se filtrát koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu 60 (500 ml) použitím toluenu/ethylacetátu (8:2).
Výtěžek: 8,88 g (98,4 % teoretického)
Rf = 0,62 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad V
Ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy3-[2-(benzoxazol-2-yl)-1-hydroxyethyl]-pyridin-5-karboxylové • · ·
F
400 mg (3 mmolu) 2-methylbenzoxazolu, rozpuštěného v 5 g THF p.a. se ochladí pod argonovou ochrannou atmosférou na teplotu -78 °C. Do roztoku se přidá 1,83 ml (3 mmolu) nbutyllithia (1,6 molární v hexanu) a směs se míchá po dobu 120 min při teplotě -78 °C. Potom se po kapkách přidá 1,036 g (3 mmolu) sloučeniny z Příkladu IV při teplotě -78 °C;
směs se míchá po 10 minut při teplotě -78 °C a přes noc, dokud nedosáhne teploty okolí. Po přidání 50 ml vody, se směs extrahuje protřepáváním s 100 ml ethylacetátu. Vodná fáze se odseparuje, promývá dvakrát roztokem solanky, suší nad Na?SO4 a koncentruje. Residuum se chromatografuje na 60 ml silikagelu použitím toluenu a směsi toluen/ethylacetát (8:2). Koncentrované frakce se suší za vysokého podtlaku. Výtěžek: 450 mg (31,4 % teoretického)
Rf = 0,22 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad VI
Ethylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-methoxy3-[2-(benzoxazol-2-yl)-ethenyl]-pyridin-5-karboxylové • « • «
100 mg (0,209 mmolu) toluenu p.a. pod přítomnosti 25 mg sloučeniny z Příkladu V se vaří v 10 g argonovou ochrannou atmosférou v (0,131 mmolu) hydrátu kyseliny ptoluensulfonové po dobu 6 hodin za teploty zpětného toku a potom se směs míchá při teplotě okolí přes noc. Reakční roztok se potom vloží do kolony naplněné 40 ml silikagelu a následně se vymývá toluenem a směsí toluen/ethylacetát (9,5:0,5). Požadované frakce se koncentrují a suší za vysokého podtlaku.
Výtěžek: 91 mg (94,6 % teoretického)
Rf = 0,59 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad VII
Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové • » • * • ·
Β · · · » · · · a · · ♦ · · • · • · · ·
528 g (2 molu) (E/Z)-4-karboxymethyl-5-(4-fluorfenyl)-2methylpent-4-en-3-onu a 350 g (2 molu) 90 % ethylesteru kyseliny 3-amino-4-methylpent-2-enové se míchají v 1800 ml ethandiolu přes noc při teplotě lázně 200 °C. Směs se pomalu ochladí a vlije do velké skleněné kádinky při teplotě přibližně 80 °C. Po dalším ochlazení na teplotu 0 °C se roztok odsaje z precipitovaného sedimentu, potom se sediment dobře promývá ledovým ethanolem a suší v desikátoru. Ethanolový roztok se koncentruje a residuum spolu s ethandiolovou matečnou tekutinou se extrahuje čtyřikrát po 1,5 1 etheru. Sloučené etherové fáze se promývají třikrát po 500 ml 10 % kyseliny chlorovodíkové a jednou 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a ponechá stát přes noc při teplotě okolí. Roztok se odsaje z precipitovaného sedimentu, následně se promývá ledovým ethanolem a suší v desikátoru. Ethanolový roztok a etherová matečná tekutina se spolu koncentrují za sníženého tlaku na objem přibližně 2 1, ponechá znovu v klidu přes noc a odsaje z precipitovaného sedimentu.
Celkový výtěžek: 556,9 g (69,1 % teoretického) 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,1 - 1,3 (m, 18H) ; 4,05 - 4,25 (m, 6H) ;
Β · ♦ • · ·
I · · » · « ·
I · Β ·
5,0 (s, 1Η) ; 6,13 (s, 1Η); 6,88 (m, 2OH); 7,2 (m, 2H) ppm.
Příklad VIII
Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
171,7 g (0,757 molu) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinonu se přidá do roztoku 304,8 g (0,757 molu) sloučeniny z Příkladu VII v 2 1 dichlormethanu a směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se odsaje na křemelinu a následně dobře promývá dichlormethanem. Po koncentraci dichlormethanové fáze na objem přibližně 800 ml se chromatografuje na koloně (2 kg silikagelu 70- 230 mesh) dichlormethanem.
Výtěžek: 222 g (73,4 % teoretického) ^-NMR (CDC13) : δ = 0,98 (t, 6H) ; 1,41 (d, 12H) ; 3,1 (m, 2H) ; 4,11 (q, 4H); 7,04 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
Příklad IX
Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3hydroxymethylpyridin-5-karboxylové • ·
- 58 ··· #· ·· ·· ·· ··· «··· · · · 5 _ ··· t · · · · · · • ·«··«* · * * *·· ··· • * · » * < · «··· « «· · · · · * · · ·
F
(ΙΊ
O
ho^yS ^COOC2H5
. A Λ N
257 ml (0,9 molu) 3,5 molárního roztoku bis-(2-
methoxyethoxv)-dihydrohlinitanu sodného se plynule přidá po
kapkách pod dusíkovou atmosférou do roztoku 120 g (0,3 molu) sloučeniny z Příkladu VIII v 800 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě okolí a směs se následně míchá po 5 hodin. Po ochlazení na 0 °C se opatrně po kapkách přidá 500 ml vody, fáze se separují a vodná fáze se extrahuje třikrát po 250 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promývají nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Residuum se smíchá s petroletherem, odsaje a suší v desikátoru.
Výtěžek: 69,1 g (64,2% teoretického) XH-NMR (CDC13) : δ = 0,95 (t, 3H) ; 1,31 (m, 12H) ; 3,05 (m, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,95 (q, 2H) ; 4,93 (d, 2H) ; 7,05 - 7,31 (m, 4H) ppm.
Příklad X
Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3formy1-pyridin-5-karboxylové
» <
» « 4 * · · · · « * 4 • · »♦
14,18 g (0,139 molu) neutrálního AI2O3 a 29,96 g (0,13 molu) pyridiniumchlorchromanu (PCC) se přidá do roztoku 25,0 g (0,0695 molu) sloučeniny z Příkladu IX v 500 ml CH2C12 a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Roztok se odsaje na silikagel a následně se promývá CH2C12 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž dojde k precipitaci produktu.
Výtěžek: 20 g (80,48 % teoretického) 1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 0,92 (t, 3H) ; 1,39 (dd, 6H) ; 3,02 3,13 (m, 1H); 3,75 - 3,86 (m, 1H); 3,95 - 4,05 (q, 2H); 7,32 (m, 4H); 9,8 (s, 1H) ppm.
Příklad XI
Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[ (4fluorfenyl)hydroxymethyl]-pyrídin-5-karboxylové • e
« · 4 4 · · « 4 444» · · « ·
10,0 g (27,93 mmolu) aldehydu z Příkladu X se ochladí na -70 °C v 100 g THF p.a. pod argonovou ochrannou atmosférou, po kapkách se přidá 33,6 ml (33,58 mmolu, 1,2 ekviv.) roztoku p-f luorf enylmagnesiumbromidu při teplotě -70 °C a směs se potom míchá po další 2 hodiny při teplotě -70 °C. Reakčni roztok se smíchá s 200 ml koncentrovaného roztoku NH4C1, chladicí lázeň se odebere a roztok se upraví 1 molárním HC1 na pH = 6. Po extrakci 400 ml CH2C12 a sušením nad Na2SO4 se organické fáze koncentrují za sníženého tlaku a tuhá pěna se krystalizuje v n-heptanu.
Výtěžek: 8,97 g (70,7 % teoretického)
Rf = 0,18 (toluen)
Příklad XII
Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3- [ (4fluorfenyl)-chlormethyl]-pyridin-5-karboxylové • »
907 mg (2 mmolu) sloučeniny z Příkladu XI se rozpustí v 20 g CH2CI2 p.a. a ochladí pod argonovou ochrannou atmosférou na teplotu -40 °C a přidá se 0,44 ml (6 mmolu) SOCI2. Roztok se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě od -40 °C do -5 °C a poté se protřepává v roztoku 50 ml ethylacetátu/40 ml NaHCO3. Organická fáze se odseparuje, suší nad Na2SO4, koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na křemelině použitím toluenu.
Výtěžek: 899 mg (95 % teoretického)
Rf = 0,79 (toluen)
Příklad XIII
3-Ethyl-5-methylester kyseliny 3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl)6-p-fluorfenyl-(1H)-pyrid-2-on-3,5-dikarboxylové • ·
30,69 g (115,3 mmolu) ethylesteru kyseliny l-karboethoxy-2(4-fluorfenyl)-propenové, 22,5 g (115,3 mmolu) methylester kyseliny 3-amino-3-(4-fluorfenyl)-akrylové, 115 mg methylátu sodného a 0,6 ml ethanolu se míchá po dobu 48 hodin při teplotě lázně 140 °C. Reakční směs se absorbuje v ethylacetátu, promývá třikrát vodou, suší nad Na2SO4 ,a koncentruje za sníženého tlaku.
Výtěžek: 43,2 g (90,2 % teoretického)
Rf = 0,26 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad XIV
3-Ethyl-5-methylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-pfluorfenyl-(1H)-pyrid-2-on-3,5-dikarboxylové • «
- 63 - • · · • 4 4 • · · 4 4 4 4 4 * • 4 » Λ · » 4 • 4 4« · · · * • 4 4 4 · · · · • · 4 · · · · » · 4 · » · · · · · 4 4« 44 «4 4444 ·· · ·
F
Λ
v
H5C2OOCx Ar .COOCH3
0^ 1 II |
1 H ΊΑ
Analogicky Příkladu I se 1, 00 g (0,2407 molu) sloučeniny z
Příkladu XIII se míchá s g (0,506 molu) dusičnanu ceričito-
amonného v 600 ml acetonitrilu a 600 ml vody po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Po extrakci ethylacetátem se residuum krystalizuje z isopropanolu.
Výtěžek: 28,59 g (28,7 % teoretického)
Rf = 0,16 (toluen/ethylacetát 8:2)
Příklad XV
3-Ethyl-5-methylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-(4fluorfenyl)-2-cyklopentoxy-3,5-dikarboxylové
*
Postupujíce podle instrukcí z Příkladu II se nechá reagovat 5,0 g (0,0121 molu) směsi z Příkladu XIV v 20 ml DMF v přítomnosti 0,^83 g (0,0196 molu) 60 % NaH s 3,61 g (0,0242 molu) cyklcpentylbromidu. Po provedení chromatografie na silikagelu použitím toluenu se získá 5,14 g (88,3% teoretického).
Rf = 0,34 (toluen)
Příklad XVI
Methylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-2cyklopentoxy-3-hydroxymethyl-pyridin-5-karboxylové
Analogicky Příkladu III se 3,719 g (7,72 mmolu) sloučeniny z Příkladu XV v 150 g toluenu míchá s 11,58 ml (11,58 mmolu) DIBAL-H (1,0 molárního) po dobu 2,5 hodin při teplotě -78 °C. Sloučenina se chromatografuje na silikagelu nejprve toluenem a pak směsí toluen/ethylacetát (9:1).
Výtěžek: 1,648 g (48,5 % teoretického)
Rf = 0,45 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad XVII
Methylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-2cyklopentoxy-3-formyl-pyridin-5-karboxylové
Postupujíce podle instrukcí Příkladu IV se 1,636 g (3,72 mmolu) sloučeniny z Příkladu XVI v 150 ml CH2C12 míchá s 0,759 g (7,44 mmolu) Al2O3 (neutrální) a 1,604 g (7,44 mmolu) PCC po dobu 1,5 hodiny. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu použitím toluenu.
Výtěžek: 1,484 g (91,2 % teoretického)
Rf = 0,59 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad XVIII
Methylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-2cyklopentoxy-3-[(naftyl-2)-hydroxymethyl]-pyridin-5karboxylové • · • · « · · · * · · _ _ ······
G G * a····· · ·
53,4 mg (2,2 mmolu) hořčíkových pilin se zahřívá na teplotu
zpětného roku v 10 ml THF p.a. pod argonovou ochrannou
atmosférou. Do směsi se přidá mg (1,51 mmolu) 2-
bromnaftalenu rozpuštěného v 15 ml THF a roztok se vaří 75
minut při teplotě zpětného toku v přítomnosti krystalů jódu (= Grignardův reagent). 220 mg (0,503 mmolu) sloučeniny z Příkladu XVII se rozpustí v 5 ml THF p.a. a ochladí pod argonovou ochrannou atmosférou na teplotu - 70 °C a rozpráší se Grignardův reagent. Dávka se následně míchá po jednu hodinu bez chlazení. Reakční roztok se rozptýlí v roztoku ethylacetát/chlorid amonný a organická fáze se odseparuje, promývá roztokem NaCl, suší a koncentruje. Potom se provádí chromatografie na silikagelu použitím toluenu.
Výtěžek: 261 mg (91,9 % teoretického)
Rf = 0,57 (toluen/ethylacetát 9:1)
Příklad XIX
Methylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-2cyklopentoxy-3- [ (naftyl-2)-fluormethyl]-pyridin-5karboxylové • · • ·
- 67 • · · · • · · · · · · • · · · · * · • · · · · · · ··· · · • · · · · • · · · · · · · · · *
0,08 mmolu (0,602 mmolu) diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) se přidá do roztoku 227 mg (0,401 mmolu) sloučeniny z Příkladu XVII v 10 g CH2C12 při teplotě -40 °C pod argonovou ochrannou atmosférou, chladicí lázeň se odebere a roztok se míchá po dobu 20 minut. Reakční roztok se následně distribuuje v roztoku ethylacetátu/NaHCO3 a organická vrstva se suší nad Na2SO4 a koncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu použitím toluenu. Výtěžek: 224 mg (98,6 % teoretického)
Rf = 0,67 (toluen)
Produkční příklady
Příklad 1
2,6-Diisopropyl-3-p-fluorbenzyl-4-p-fluorfenyl-5hydroxymethyl-pyridin • ·
F
F
OH
5,7 g (150 mmolu) LiAlH4 se suspenduje v 200 ml THF, zahřívá na teplotu 80 °C a smíchá se po kapkách s roztokem 23,7 g sloučeniny z Příkladu XII v 150 ml THF. Po míchání po dobu 5 hodin se směs ochladí, opatrně neutralizuje 20 % roztokem
Na-K-vínanu a extrahuje třikrát ethylacetátem a organická fáze se suší, koncentruje a chromatografuje na silikagelu 60 (toluen).
Výtěžek: 13,6 g (69 % teoretického)
Rf = 0,59 (toluen/ethylacetát = 9:1)
Sloučeniny uvedené v Tabulce 1 (A) se vyrobí analogicky instrukcím, uvedeným v Příkladu 1:
Tabulka 1(A):
F
F
• · • ·
Příklad č. G Rf Rozpouštědlo
2 OH -^•ch3 0, 60 toluen/ ethylacetát 9:1
3 OH 0,74 toluen/ ethylacetát 9:1
4 OH 0,75 toluen/ ethylacetát 9:1
Příklad 5
4-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-2-cyklopentoxy-3-[(naftyl2) -fluormethyl]-5-hydroxymethyl-pyridin
Analogicky k instrukcím Příkladu 1 se 182 mg (0,321 mmolu) sloučeniny z Příkladu XIX v 10 ml THF p.a. vaří s 18,3 mg • · (0,481 mmolu) LiAlH4 po 1 hodinu za teploty zpětného toku. Sloučenina se čistí chromatografie na silikagelu nejprve toluenem a potom směsí toluen/ethylacetát (9:1).
Výtěžek: 36 mg (49,7 % teoretického)
Rf = 0,4 7
Sloučeniny uvedené v Tabulce 2(B) se vyrobí analogicky k instrukcím Příkladu 5:
Tabulka 2(B):
Př č. E R22 Z^Z2 L Rf (rozpouštědlo)
6 cyklo-CgHn H p-F/H CH(CH3)2 0,59 toluen/ ethylacetát 9:1
7 CH (CH3) 2 nh2 p-F/H CH(CH3)2 0,60 toluen/ ethylacetát 1:1
8 CH(CH3)2 SH p-F/H CH(CH3)2 0,31
• · • · · ·
toluen/ ethylacetát 9:1
9 CH(CH3)2 Cl p-CF3/H CH(CH3)2 0,54 toluen/ ethylacetát 9:1
10 CH(CH3)2 H 3,4-F2 CH(CH3)2 0,26 toluen
11 4-F-C6H4 F p-CF3/H och3 0,48 toluen/ ethylacetát 9:1
12 CH(CH3)2 F p-F/H ch(ch3)2 0,21 toluen
13 4-F-C6H4 F p-CF3/H (cyklo-C7Hi3) 0 0,28 petrolether/ ethylacetát 9:1
Příklad 14
2-Isopropyl-6-methoxy-4-(4-fluorfenyl)-5=[2-(benzoxazol-2yl)ethyl]-3-hydroxymethylpyridin • · • ······ · • · · · « • · · · · ·· ·1 • · « · · « • · ·· ··
mg (0,15 mmolu) sloučeniny z Příkladu VI se rozpustí v 5 g toluenu a smíchá s 0,6 ml DIBAL-H (1,0 molární v toluenu). Směs se potom míchá bez chladicí lázně 4 hodiny na teplotu + 15 °C. Přidá se 30 ml ethylacetátu a 15 ml 20 % roztoku vínanu draselno-sodného a roztok se míchá po dobu 10 min. Vodná vrstva se odseparuje a organická fáze se suší, koncentruje a chromatografuje. Po chromatografil na 20 ml silíkagelu použitím směsi toluenu/ethylacetátu (9:1) se získá 19 mg (30,2 % teoretického výtěžku).
Rf = 0,28 (toluen/ethylacetát 9:1)
Detailní popis pro případ sloučenin obecného vzorce (IB)
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se také mohou vyskytovat ve formě svých solí. Obecně zde budou uvedeny soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou neškodné soli. Fyziologicky neškodné předloženého vynálezu mohou být výhodné fyziologicky soli sloučenin podle soli látek podle • · • · • · s anorganickými nebo sulfonovými soli naoříklad kyselinami, kyselinami. kyselinou předloženého vynálezu karboxylovými kyselinami Obzvláště výhodné jsou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být také soli s kovy nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenné soli stejně tak jako amonné soli, které jsou odvozeny od amonia a organických aminu, jako jsou například ethylamin, di- nebo triethylamin, di- nebo triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenyl-ethylamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat stereoisomerických formách, které se buď chovají jako vzor a jeho zrcadlový obraz (enantiomery) nebo se nechovají jako vzor a jeho zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů, tak i diastereomerů nebo jejich směsí. Směsi enantiomerů a diastereomerů mohou být separovány známými způsoby na jejich stereoisomericky homogenní složky.
V rámci předloženého vynálezu heterocyklická sloučenina, ··
- 74 ·· ·
I · * · a » » · • ····«· »
·· 4e·· která je popřípadě benzokondenzovaná, představuje obecně nasycenou nebo nenasycenou 5- až 7-člennou, výhodně 5- až 6člennou, heterocyklickou sloučeninu, která může obsahovat až 3 heteroatomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku. Jako příklady je možno uvést tetrazolyl, isochinolyl, chinolyl, benzo[b]thiofen, benzo[b]furanyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pirinyl, benzothiažolyl, fenoxathiazyl, benzoxazolyl, tetrahydropyrimidyl, pyrazolopyrimidyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolýl, imidazolyl. Výhodné jsou chinolyl, furyl, pyridyl, tetrahydropyrimidyl, indolyl, benzothiažolyl, pirinyl a pyrazolopyrimidyl.
Jsou v tom také zahrnuty 5- až 7-členné nasycené heterocyklícké sloučeniny vázané prostřednictvím N, které atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku je piperidyl, morfolinyl nebo Obzvláště výhodné jsou také mohou obsahovat až 2 jako heteroatomy, jako piperazin nebo pyrrolidinyl. piperidyl a pyrrolidinyl.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce (IB), ve kterém představuje naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, skupinou acyl nebo alkoxy s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR2R3 a/nebo skupinou obecného vzorce -W-R4, • · ♦ · · · · • · · · ··· ··· • · · · · ·· · · · · ·· · · ve kterém
R2 a R3 jsou identické nebo odlišné a označují atom vodíku, skupinu fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
W označuje atom kyslíku nebo atom síry,
R4 označuje fenyl nebo benzyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinou alkoxy s až 5 atomy uhlíku,
D a E jsou identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, nebo
E představuje vazbu,
V představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR5, ve kterém
R5 označuje atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,
R1 představuje skupinu cyklopropyl, cyklopentyl nebe cyklohexyl nebo tetrahydropyrimidyl, představuje fenyl, naftyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrimidinyl, indolyl, morpholinyl, imidazolyl, benzothiazolyl, fenoxathiin-2-yl, benzoxazolyl, furyl, chinolyl, pyrazolopyrimidyl nebo purinyl, kde kruhy, také prostřednictvím N-funkce v případě kruhů, obsahujících dusík, jsou popřípadě substituován až třikrát identicky nebo odlišně atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou trifluormethyl, hydroxy, kyano, karboxyl, trifluormethoxy, skupinou acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, skupinou triazolyl, tetrazolyl, benzoxathiazolyl nebo fenyl, a/nebo skupinou obecného vzorce -0R6, SR7 nebo -SO2R8, ve kterém
R6, R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují fenyl, který je sám substituován až dvakrát identicky nebo odlišně skupinou fenyl, atomem fluóru, atomem chlóru nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
L a T jsou identické nebo odlišné a představují skupinu trifluormethyl, pyrrolidinyl nebo představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy • · · uhlíku, který je popřípadě substituován skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, naftyl nebo fenyl, které samy mohou být substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou acyl nebo alkoxy s až β atomy uhlíku, nebo
L a/nebo T představují skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo představují naftyl, fenyl, pyridyl nebo furyl, které popřípadě mohou být substituovány až třikrát identicky nebo odlišně atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou acyl nebo alkoxy s až 6 atomy uhlíku, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (IB), ve kterém
A představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s • · • · · · • ······ • · · přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, skupinou acyl nebo alkoxy s až 4 atomy uhlíku nebo skupinou benzyloxy, které samy mohou být substituovány atomem fluóru nebo atomem chlóru.
D a E jsou identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, nebo
E představuje vazbu,
V představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR5, ve kterém
R5 označuje atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku,
R1 představuje skupinu cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl nebo tetrahydropyrinidyl, představuje fenyl, naftyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, tetrahydropyrimidyl, fenoxathiin-2-yl, indolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, chinolyl, pyrazolopyrimidyl nebo purinyl, kde kruhy, také prostřednictvím N-funkce v případě kruhů, obsahujících dusík, jsou popřípadě substituovány až třikrát identicky nebo odlišně • · • · atomem fluóru, trifluormethyl, trifluormethoxy, skupinou karboxyí, alkylthio, atomem chlóru, hydroxy, kyano, skupinou alkyl, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, skupinou triazolyl, tetrazolyl, benzoxathiazolyl nebo fenyl, a/nebo substituován skupinou obecného vzorce -OR6, -SR7 nebo -SO2R8, ve kterém
R6, R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují fenyl, který je sám substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou fenyl, atomem fluóru, atomem chlóru nebo je substituován alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku,
L a T jsou identické nebo odlišné a představují skupinu trifluormethyl, pyrrolidinyl nebo představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheptyl nebo fenyl, substituovány až atomem fluóru, cyklopentyl, cyklohexyl, které samy mohou být dvakrát identicky nebo odlišně atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, nebo • · • ·
L a/nebo T představují skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo představují naftyl, fenyl nebo furyl, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku nebo skupinou alkoxy s až 3 atomy uhlíku, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce (IB), ve kterém
A představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, methoxy, methyl nebo skupinou benzyloxy, která je substituována atomem fluóru nebo atomem chlóru.
Byl dále nalezen způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce (IB), ve kterém [A] v případě V = O se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce (II) • ·
ve kterém
A, D, o L a T mají výše uvedený význam,
Λ R11 představuje skupinu alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo představuje obecného vzorce -CH2~O-Si (CH3) 2C (CH3) 3,
se sloučeninami obecného vzorce (III)
R1 - E - Z (III) ve kterém
R1 a E mají výše uvedený význam
Z představuje atom halogenu, výhodně atom chlóru nebo atom brómu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bází a/nebo doplňkových činidel a potom se provádí redukční separace v závislosti na významu skupiny R11, nebo [B] sloučeniny obecného vzorce (II) se nejprve konvertují reakcí se sloučeninami obecného vzorce (IV)
O
R2—S—Cl (IV) li v '
O ve kterém
R12 představuje alkyl s přímým řetězcem s až 4 atomy uhlíku, na sloučeniny obecného vzorce (V)
O r1L_s-0
II
O
D.
L' >11 (V) • 9 tt · ·· • > · · » • · · · · * »··»·« * .99 • · · » · · · ·
9 9
9 « · · « « · r « 9 · · • · · ···· · · · · ve kterém
A, D, L, T, R11 a R12 mají výše uvedený význam a ty se potom nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce (VI) rí-E-V-r (VI) ve kterém
R1, E a V mají výše uvedený význam, a provede se redukční separace, a popřípadě, se obvyklým způsobem vloží nebo pozmění skupiny, označené jako substítuenty A, L, T a R1.
Způsoby podle předloženého vynálezu mohou být například objasněny prostřednictvím následujícího reakčního diagramu:
• ·
• · · • · · • · · • · · · · * • · • · * · *
• · [C] F
Vhodná rozpouštědla pro tento způsob jsou inertní organická rozpouštědla, která se nemění za reakčních podmínek. Tato rozpouštědla zahrnují ethery jako je diethylether tetrahydrofuran, dichlormethan, dichlorethan, halogenované trichlormethan, trichlorethan, uhlovodíky jako tetrachlormethan, tetrachlorethan, nebo je
1,21,2• ·
dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Je také možné používat směsi rozpouštědel. Obzvláště výhodné jsou dichlormethan, tetrahydrofuran, toluen nebo dimethylformamid.
Obecně mohou být jako doplňková činidla pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu používány anorganické nebo organické báze. Tyto báze výhodně zahrnují hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy alkalických zemin jako je hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany alkalických zemin jako je uhličitan vápenatý nebo alkoholáty alkalických kovů nebo alkalických zemin jako je ethanolát sodný nebo ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný nebo terč.-butylát draselný nebo organické aminy (trialkyl(Ci~ C6)aminy) jako je triethylamin nebo heterocyklické sloučeniny jako je 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné jako báze používat alkalické kovy jako je sodík a jejich hydridy jako je hydrid sodný. Výhodné je použití uhličitanu sodného a uhličitanu draselného a triethylaminu.
Jako báze mohou být v jednotlivých krocích používány obvyklé silně bazické sloučeniny. Tyto sloučeniny výhodně zahrnují organické sloučeniny lithia jako je n-butyllithium, sek.butyllithium, terč.-butyllithium nebo fenyllitihium nebo • · · · amidy jako je diisopropylamid lithný, amid sodný nebo amid draselný nebo lithiumhexamethylsilylamid nebo hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný. Výhodně by měly být používány N-butyllithium nebo hydrid sodný.
Báze jsou používány ve směsi od 1 molu do 5 molů a výhodně od 1 molu do 3 molů, vztaženo k 1 molu sloučeniny obecného vzorce (II) .
Reakce se obecně provádí v teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C a výhodně v rozmezí od +20 °C do +110 °C.
Reakce může být prováděna za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku (například od 0,5 do 5 baru) . Obecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Jako derivatizaci je možno jako příklady uvést následující typy reakcí: oxidace, redukční separace, redukce, hydrogenace, halogenace, Wittígovy/ Grignardovy reakce a amidace/ sulfoamidace.
Vhodná rozpouštědla jsou ethery jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether nebo uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo cyklohexan nebo ropné frakce nebo halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen nebo trichlorethylen nebo chlorbenzen nebo ethylacetát nebo triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyitriamid kyseliny fosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Je také možné použít • · • «
- 89 - • · · • · « • · · • · · · · · • · « · · · · ... · · · · : * , · . · · · : . . . ... ··;
směsi uvedených rozpouštědel. Výhodné je použití
dichlormethanu.
Vhodné organokovové reagenty jsou Grignardovy systémy jako
je Mg/brombenzotrifluorid a p-trifluormethylfenyllithium. Výhodné je použití Mg/brombenzotrifluoridového systému.
Redukce a derivatizace se provádí výše uvedenými způsoby.
Redukce se obecně provádí v etherech jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether nebo v uhlovodících jako je benzen, hexan nebo toluen. Výhodné je použití toluenu a tetrahydrofuranu.
Vhodná redukční činidla jsou komplexní hydridy kovů jako je hydrid lithno-hlinitý, kyanoborhydrid sodný, hydrid sodnohlinitý, diisobutylaluminumhydrid, sodná sůl dimethoxymethylhlinitanu nebo bis-(2-methoxyethoxy)dihydrohlinitan sodný (Red-Al). Výhodné je použití diisobutylaluminumhydridu a sodné soli dimethoxymethylhlinitanu.
Redukční činidlo se obecně přidává v množství od 4 molů do 10 molů a výhodně od 4 molů do 5 molů, vztaženo k 1 molu sloučeniny, která má být redukována.
Redukce obecně probíhá v teplotním rozmezí od -78 °C do +50 °C, výhodně od -78 °C do 0 °C a obzvláště výhodně při teplotě -78 °C, v závislosti na volbě jak redukčního činidla, tak i rozpouštědla.
• ·
Redukce obecně probíhá za normálního tlaku, je však také možné pracovar za zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Redukce však také mohou být prováděny pomocí redukčních činidel, které jsou vhodné pro redukci ketonů na hydroxy sloučeniny. Obzvláště vhodná je v tomto ohledu redukce s použitím hydridů kovů nebo komplexních hydridů kovů v inertních rozpouštědlech, je-li to vhodné, v přítomnosti trialkylboranu. Výhodně se redukce provádí použitím komplexních hydridů kovů jako je borhydrid lithný, borhydrid sodný, borhydrid draselný, borhydrid zinečnatý, trialkylborhydrid lithný nebo hydrid hlinito-lithný. Výhodněji se reakce provádí s použitím borhydridu sodného v přítomnosti triethylboranu.
Hydrogenace probíhá obvyklými způsoby použitím vodíku v přítomnosti katalyzátoru z vzácného kovu, jako je Pd/C, Pt/C nebo Raney nikl v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v alkoholech jako je methanol, ethanol nebo propanol, v teplotním rozmezí od -25 °C do +100 °C, výhodně od 0 °C do 50 °C, za normálního tlaku nebo za zvýšeného tlaku.
Jako derivatizace je možno jako příklady uvést následující reakce: oxidace, redukce, hydrogenace, halogenace, Wittigovy/Grignardovy reakce a amidace/sulfoamidace.
Obvyklé silně bázické sloučeniny mohou být použity jako báze pro jednotlivé kroky. Tyto sloučeniny výhodně zahrnují organolithné sloučeniny jako je n-butyllithium, sek.butyllithium, terč.-butyllithium nebo fenyllithium nebo amidy jako je diisopropylamid lithný, amid sodný nebo amid draselný nebo hexamethylsilylamid lithný nebo hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný. Obzvláště výhodné je použití n-butyllithia nebo hydridu sodného.
Obvyklé anorganické báze jsou další vhodné báze. Tyto báze výhodně zahrnují hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických zemin jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý nebo uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodné je použití hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé reakční kroky jsou vhodné alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol nebo terc.butanol. Výhodné je použití terč.-butanolu.
Může se stát, že je nutné provádět několik reakčních kroků pod ochrannou atmosférou.
Halogenace se obecně provádí v jednom z výše uvedených chlorovaných uhlovodíků, výhodné je použití methylenchloridu.
Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) nebo SOCI2 jsou příklady vhodných halogenačních činidel.
Halogenace obecně probíhá v teplotním rozmezí od -78 °C do +50 °C, výhodně v rozmezí od -78 °C do 0 °C a obzvláště výhodně při teplotě -78 °C, v závislosti na volbě jak
halogenačního činidla, tak i rozpouštědla.
Halogenace obecně probíhá za normálního tlaku, ale je také možno pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Jako Wittigovy reagenty jsou vhodné obvyklé reagenty. Výhodné je použití 3trifluormethylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu.
Jako báze je obecně vhodná jedna z výše uvedených bází, výhodné je použití Li-bis-(triethylbutyl)amidu.
Báze se používá v množství od 0,1 molů do 5 molů, výhodně v množství od 0,5 molů do 2 molů vzhledem k 1 molu základní sloučeniny.
Reakce s Wittigovými reagenty se obecně provádí v teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně při teplotě od 25 °C do 40 °C.
Wittigovy reakce se obecně provádí za normálního tlaku. Je však také možné provádět způsob za sníženého nebo zvýšeného tlaku (například v rozmezí od 0,5 do 5 baru).
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou částečně známé nebo nové a mohou být vyrobeny z odpovídajících dihydropyridinů obecného vzorce (VII) • · ve kterém
(VH)
A, L a T mají výše uvedený význam,
R13 a R14 jsou identické nebo odlišné a označují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uhlíku, az atomy oxidací na odpovídající pyridiny a nakonec redukcí obvyklými způsoby v závislosti na substituentech.
Vhodná rozpouštědla pro oxidaci jsou ethery diethylether, dioxan, tetrahydrofuran glykoldimethylether nebo uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo cyklohexan nebo ropné frakce nebo jako je nebo halogenované trichlormethan, trichlorethylen je dichlormethan, dichlorethylen nebo nebo ethylacetát nebo uhlovodíky jako tetrachlormethan, nebo chlorbenzen triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Je také možné používat směsí uvedených rozpouštědel. Výhodné je použití dichlormethanu.
·· ·· • · · • · « ·· ··
Vhodné oxidanty jsou například 2,3-dichlor-5,6dikyanobenzochinon, pyridiniumchlorchroman (PCC), oxid osmičelý a oxid manganičitý. Pro výše uvedený krok je výhodné použití 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonu (DDQ).
Oxidant je použit v množství od 1 molu do 10 molů, výhodně v množství od 2 molů do 5 molů, vztaženo k 1 molu sloučeniny obecného vzorce (VII).
Oxidace obecně probíhá v teplotním rozmezí od -50 °C do +100 °C, výhodně v teplotním rozmezí od 0 °C do teploty okolí.
Oxidace obecně probíhá za normálního tlaku. Je však také možné provádět oxidaci za zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Dihydropyridiny obecného vzorce (VII) jsou známé samy o sobě nebo mohou být vyráběny obvyklými způsoby.
Sloučeniny obecných vzorců (III), (IV) a (VI) jsou známé samy o sobě nebo mohou být vyráběny obvyklými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce (V) jsou nové nebo mohou být vyráběny výše uvedenými způsoby.
3-heteroalkyl-aryl-substituované pyridiny podle předloženého vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti které převyšují vlastnosti známých sloučenin podle stavu techniky; speciálně jsou vysoce účinné jako inhibitory přenosových proteinů esteru cholesterolu (CETP) a stimulanty zpětného transportu cholesterolu. Účinné sloučeniny podle • · .··..··. · ·· ; - A · · ··· ,:......... ··:
! .. ·· předloženého vynálezu způsobují snížení hladiny LDL cholesterolu v krvi, zatímco současně snižují hladinu HDL cholesterolu. Mohou být proto použity léčení hyperlipoproteinemie nebo arteriosklerózy.
Vynález se také dodatečně týká kombinace sloučenin podle předloženého vynálezu s inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy pro léčení familiární hyperlipidemie, obezity (adiposis) a diabetes mellitus. V rámci předmětu předloženého vynálezu jsou inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy například akarbóza, adiposin, voglibóza, miglitol, emiglitat, MDL-25637, camiglibóza (MDL-73945) , tendamistat, AI-3688, testratin, pradimicin-Q a salbostatin.
Výhodná je kombinace akarbózy, miglitolu, emiglitatu nebo voglibózy a jedné z výše uvedených sloučeniny obecného vzorce (IB) podle předloženého vynálezu.
Test inhibice CETP
1. Získání CETP
CETP byly získány v částečně purifikované formě z lidské plazmy diferenciální centrifugací a sloupcovou chromatografií a byly používány pro testování. Pro testy byla lidská plazma upravena použitím NaBr na hustotu 1,21 g/ml a byla centrifugována po dobu 18 hodin při 50000 otáčkách za minutu při teplotě 4 °C. Spodní frakce (d > 1,21 g/ml) byla aplikována do kolony Sephadex® Fenyl-Sepharose 4B (Pharmacia), promývána 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl, pH 7,4 a potom vymývána destilovanou vodou. CETP-aktivní frakce byly • · • · • · · ft · · · « • ·
I · ' » · » · · • · ♦ »* sloučeny, díalyzovány proti 50 mM octanu sodného, pH 4,5 a vloženy do kolony CM-Sepharose® (Pharmacia). Potom byly vymývány lineárním gradientem (0-1 M NaCl). Sloučené CETP frakce byly díalyzovány proti 10 mM TrisHCl, pH 7,4 potom byly dále čištěny chromatografií na sloupci Mono Q® (Pharmacia).
2. Získáni radioaktivně označených HDL ml čerstvé lidské EDTA plazmy bylo upraveno použitím NaBr na hustotu 1,12 a centrifugováno při teplotě 4 °C po dobu 18 hodin při 50,000 otáčkách za minutu v přístroji Ty 65. Vrchní fáze byla použita k získání studených LDL. Spodní fáze byla dialyzována proti 3x4 1 PDB pufru (10 mM Tris/HCl, pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN2) . Následně bylo přidáno 20 μΐ 3H cholesterolu (Du Pont NET-725; 1 -μθ/μ1 rozpuštěn v ethanolu) na 10 ml objemu dialyzovaného residua a inkubováno po 72 hodin při teplotě 37 °C pod N2.
Sediment byl potom upraven pomocí NaBr na hustotu 1,21 a centrifugován v přístroji Ty 65 po dobu 18 hodin při 50000 otáčkách za minutu při teplotě 20 °C. Byla získána vrchní fáze a lipoproteinové frakce byly čištěny gradientovou centrifugací. Takovým způsobem izolované označené lipoproteinové frakce byly upraveny použitím NaBr na hustotu 1,26. Každých 4 ml tohoto roztok byly zakryty v centrifugačních nádobkách (přístroj SW 40) se 4 ml roztoku o hustotě 1,21 a 4,5 ml roztoku o hustotě 1,063 (hustota roztoků v PDB pufru a NaBr) a potom centrifugovány po 24 hodin při 38000 otáčkách za minutu při teplotě 20 °C v centrifuze SW 40. Střední vrstva mezi hustotami 1,063 a 1,21
- 97 • * * «
»9 která obsahovala označené HDL byla objemům PDB pufru při teplotě 4 °C.
Dialyzační residuum obsahovalo radioaktivně označené 3H-CEHDL, které byly upraveny na přibližně 5xlOs cpm na ml a používány pro test.
3. Provádění testu
Pro testování CETP aktivity byl měřen transfer 3H esteru cholesterolu z lidských HD lipoproteinů na biotinované LD lipoproteiny.
Reakce byla ukončena přidáním perliček Streptavidin-SPA® (Amersham) a přenesená radioaktivita byla určována přímo pomocí kapalinového scintilačního počítače.
V testované dávce bylo inkubováno 10 μΐ HDL-3H esteru cholesterolu (= 50,000 cpm) po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C s 10 μΐ biotin-LDL (Amersham) v 50 mM HEPES/0,15 m NaCl/0,1 % hovězím sérovým albuminem/0,05 % NaN3, pH 7,4, s 10 μΐ CETP (1 mg/ml) a 3 μΐ roztok testované látky (rozpuštěné v 10% DMSO/1 % BSA) . Potom bylo přidáno 200 μΐ roztoku perliček SPA-Streptavidin (Amersham TRKQ 7005) a směs byla dále inkubována po 1 hodinu za míchání a následně měřena scintilačním počítačem. Odpovídající inkubace s 10 μΐ pufru, 10 μΐ CETP při teplotě 4 °C a 10 μΐ CETP při teplotě 37 °C sloužila jako kontrola.
dialyzována proti 3x100
Přenesená aktivita v kontrolní dávce s CETP při teplotě 37
V • · 4 · * *
- 98 4 4 ’
I · · » · · « · *
· °C byla považována za 100% transfer. Koncentrace zkoumané látky, pro kterou byl tento transfer snížen na polovinu je udáván jako hodnota IC50.
Syrští zlatí křečkové z vlastního chovu společnosti byli anestetizováni po hladovění po dobu 24 hodin (0,80 mg/kg atropinu, 0,80 mg/kg Ketavet® s.c., 30 minut později 50 mg/kg Nembutalu i.p.). Potom byla obnažena a kanylována jugulární céva. Testovaná látka byla rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle (obvykle Adalat placebo roztok: 60 g glycerinu, 100 ml H2O, ad 100 ml PEG-400) a podávána zvířatům PE katetrem, zasunutým do jugulární cévy. Kontrolní zvířata dostala stejný objem rozpouštědla bez testované látky. Céva potom byla podvázána a poranění bylo ošetřeno. V různých intervalech - až do 24 hodin po podávání testované látky byla zvířatům odebírána krev punkcí retroorbitální žilní μΐ) . Koagulace byla dokončena °C přes noc, Potom byla krev 10 minut při 6000 g. Obsah cholesterolu a triglyceridů v takto získaném séru byl určován modifikovanými komerčně dostupnými enzymovými testy (cholesterol enzymatic 14366 Merck, triglyceride 14364 Merck). Sérum bylo zředěno vhodným způsobem fyziologickým roztokem. 100 μΐ zředěného séra bylo smícháno s 100 μΐ testované látky na 96-jamkové perforované destičce a inkubováno 10 minut při teplotě okolí. Optická hustota byla potom určena automatickou destičkovou čtečkou při vlnové délce 492 nm (SLT-Spectra). Koncentrace triglyceridů/cholesterolu ve vzorcích byla určena použitím souběžně měřené standardní křivky.
pleteně (přibližně 250 inkubací při teplotě 4 centrifugována po dobu
Určení obsahu HDL cholesterolu bylo prováděn po precipitaci lipoproteinů obsahujících Apo B prostřednictvím směsi reagentů (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) postupem podle návodu výrobce.
Pro určení orální účinnosti byla testovaná látka, která byla rozpuštěna v DMSO a suspendována v 0,5 % methylcelulóse, podávána orálně syrským zlatým křečkům z vlastního chovu společnosti faryngální trubicí. Kontrolní zvířata dostávala tytéž objemy rozpouštědla bez testované látky. Zvířatům potom přestala být podávána potrava a krev byla odebírána v různých intervalech - až do 24 hodin po podávání látky punkcí retroorbitální žilní pleteně. Dále se postupovalo výše uvedeným způsobem.
Z nových účinných sloučenin mohou být známým způsobem vytvořeny obvyklé farmaceutické přípravky jako jsou tablety, povlékané tablety, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky použitím inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných excipientů nebo rozpouštědlel. Přitom by terapeuticky účinná sloučenina měla být v každém případě přítomna v koncentraci v rozmezí zhruba od 0,5 % do 90 % hmotnostních, to jest v množstvích, která jsou dostatečná pro dosažení uvedeného dávkového rozmezí.
Přípravky se vytvoří například rozpuštěním účinné sloučeniny v rozpouštědle a/nebo nebo pomocí excipientů a pokud je to vhodné i emulsifikačních činidel a/nebo disperzních činidel a přitom mohou být například v případě použití vody jako ředidla použita, je-li to vhodné, organická rozpouštědla jako doplňková rozpouštědla.
« ·
- 100 • · • · · ·
1» · • · · I · · · • ·· ··· • « «· « ·
Podávání probíhá obvyklým způsobem, výhodně orálně nebo parenterálně, speciálně perlingválně nebo intravenózně.
V případě parenrerálního používání může být roztok účinné sloučeniny použit spolu s vhodnými tekutými excipienty.
Obecně se jako výhodné ukázalo při intravenózním podávání podávat dávky v rozmezí od 0,001 do 1 mg/kg, výhodně v rozmezí od 0,01 do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti pro dosažení efektivních výsledků a při orálním podávání je dávkování v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg, výhodně od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
I přesto však může být nutné se odchýlit od podávání výše uvedených dávek v závislosti na tělesné hmotnosti, způsobu podávání, individuálnímu chování vzhledem k mediaci, typu farmaceutického přípravku a době nebo časovému intervalu, v nichž podávání probíhá. V některých případech proto může být výhodné zvládnout léčbu s použitím nižších dávek, než bylo uvedeno výše, zatímco v jiných případech musí být překročena uvedená horní mez dávky. Jestliže jsou podávána větší množství, může být doporučeno rozdělit je na několik jednotlivých dávek v průběhu dne.
I. Mobilní rozpouštědla pro chromatografií na tenké vrstvě
— PE 98 : EE 2
a2 - PE 95 : EE 5
a3 = PE 9 : EE 1
a4 = PE 85 : EE 15
• · • 'Λ
Α5 = ΡΕ 8 : ΕΕ 2
Αδ = ΡΕ 75 : ΕΕ 25
Α7 = ΡΕ 7 :ΕΕ 3
Α8 = ΡΕ 65 : ΕΕ 35
Α-9 = ΡΕ 6 : ΕΕ 4
Αιο = ΡΕ 55 : ΕΕ 45
Au = ΡΕ 1 : ΕΕ 1
Αΐ2 = Toluen/ethylacetát 1/1
Αχ3 ~ Toluen/ethylacetát 8/2
Α14 = Acetonitril/voda 9/1
ΡΕ = petrolether; ΕΕ = ethylacetát
Příklad I
3-methylester-5-ethylester kyseliny 1,4-dihydro-2cyklopentyl-6-ethyl-4-(4-fluorfenyl) pyridin-3,5dikarboxylové
6,2 g (50 mmolu) 4-fluorbenzaldehydu, 8,5 g (50 mmolu) 3methylesteru kyseliny aminocyklopentylprop-2-en-karboxylové a 7,2 g (50 mmolu) ethylesteru kyseliny 4-methylacetooctové se zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu 130 °C za míchání. Po ochlazení na teplotu okolí se provádí chromatografie na • · • · ·
102 • · · · • · · ···· silikagelu (200 g silikagelu, 230-400 mesh; průměr 3,5 cm, mobilní rozpouštědlo ethylacetát/petrolether 1:9).
Výtěžek: 2,8 g (14% teoretického)
Rf (ethylacetát/petrolether 2 : 8) =0,31
Příklad II
3-methylester-5-ethylester kyseliny 2-cyklopentyl-6-ethyl-4(4-fluorfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
2,8 g (6,98 mmolu) 3-methylester-5-ethylesteru kyseliny 1,4dihydro-2-cyklopentyl-6-ethyl-4-(4-fluorfenyl)pyridin-3,5dikarboxylové se rozpustí v 100 ml absolutního methylenchloridu a po přidání 1,6 g (6,98 mmolu) 2,3dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinonu (DDQ) se směs míchá po 1 hodinu při teplotě okolí. Poté se směs odsaje na křemelinu a koncentruje za sníženého tlaku. Residuum se chromatografuje na silikagelu (100 g silikagelu, 230-400 mesh, průměr 3,5 cm, mobilní rozpouštědlo ethylacetát/petrolether 5:95). Výtěžek: 2,1 g (75,4 % teoretického)
Rf (ethylacetát/petrolether 1:9) = 0,56 ^-NMR (CDC13) : δ = 0,95 (t, 3H) ; 1,32 (t, 3H) ; 1,6 - 2,1 (m, 8H); 2,83 (q, 2H); 3,14 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 4,02 (q, 2H) ; 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.
• · • · • ·
- 103
Přiklad III a Přiklad IV
Ethylester kyseliny 2-cyklopentyl-6-ethyl-4-(4-fluorfenyl)3-hydroxymethylpyridin-5-karboxylové (Přiklad III) a methylester kyseliny 2-cyklopentyl-6-ethyl-4-(4-fluorfenyl)5-hydroxymethylpyridin-3-karboxylové (Příklad IV)
(ΙΠ)
Pod argonovou ochrannou atmosférou se rozpustí 2,1 g (5,26 mmolu) 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-6ethyl-4-(4-fluorfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové v 50 ml absolutního toluenu. Do tohoto roztoku se po kapkách přidá při teplotě -60 °C 26,6 ml diisobutylaluminumhydridu (1 M roztok v toluenu) . Potom se směs míchá po dobu 15 minut při teplotě -60 °C a reakční roztok se potom chladí na teplotu 30 °C po dobu 18 hodin. Po zahřátí na teplotu 0 °C se přidá 50 ml vody a výsledný sediment se odsaje a promývá čtyřikrát 50 ml ethylacetátu. Vodná fáze se promývá 100 ml ethylacetátu a sloučené organické fáze se protřepávají s 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Residuum se chromatografuje na silikagelu (100 g silikagelu, 230-400 • ·
- 104 mesh, průměr 3,5 cm, mobilní rozpouštědlo ethylacetát/ petrolether 15:85).
Výtěžek (Příklad III): 0,263 g (13,5 % teoretického)
Rf (ethylacetát/petrolether 2:8) = 0,42 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,95 (t, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,6 - 2,1 (m, 8H); 2,76 (q, 4H); 3,55 (m, 1H); 3,97 (q, 4H); 4,48 (d, 2H); 7,0 - 7,3 (m, 4H) ppm.
Výtěžek (Příklad IV): 0,907 g (48,3 % teoretického)
Rf (ethylacetát/petrolether 2:8) = 0,32 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,32 (t, 3H) ; 1,6 - 2,1 (m, 8H) ; 2,97 (t, 3H) ; 3,06 (m, 1H) ; 3,45 (s, 3H); 4,45 (d, 2H) ppm.
Sloučeniny Popsané v Tabulce I (B) se získají analogicky k instrukcím v Příkladech I-IV:
• · · ·
- 105 b · « » · » • « « • ♦ o
m
OS o
± 2 0 OS Qí U f-
Tabulka I(B)
**· fič (rozpouš.) I 0.51 (sv) 0.28 g 0.33 Pt < 0.41 ÍA < 0.44 ÍA < 0.41 $
04 in m 04
X ía m % £ 'fA
u X X 7 δ
X u u ,ο X
□ δ' ď υ
04 04 Ol IA
cA rn 'fA δ X Ά
i- X u X CO X m U X u
(j
X X X X
□ u u d u
o Ci tn X IA X ΟΊ X X? X IA X IA X
β 04 ,04 u 04 04 04
u u u u u
σ\
r· CČ X X X X X
«ο
'as X X X X X X
O*
fi£ Ua u, uu u. tf. X
M4 i* fiČ X X X X X X
*n X X X X X X
>u (X, > £ vra 2 X
• · • ·
- 106 -
se (rozpouš.) 0.45 (sv) 046 g 5 S 0.26 (A3) 3 9 O 0.58 (A5) ESO í? < 0.45 (A5) 5 § ’Τ ’Τ o (SV)
MJ hv X ’Τ 9 O To v o X δ> To X u X u To X U X u £! CO I X u £ čf $ ^q Tn X <J X u fM To X 8 X u To X u δ tn X u es X u
H rq Tn X U X u Tn X u X u <3s U δ' X? co δ δ .£» <*> X <J X u CM 4? δ X <J σ' X ’Τ U VJ Tn X u X u PO X U CM δ Λ m X o X o
s ae tn X IJ tn X ď X1 X tj X (Μ u m X e\i U 1Λ X CM u tn X u m X CM u m X CM u tn X u
Ic X X >r* MM X X X X X Mm X
oo TO oň X X X X X X X M Mm X X
to* fiS CL, tu tu cu Um tu cu tu tu tu
NO TO cí X X X m X u X X X X X X
m rro « X X X X <n X υ X X X X X
>uí Qm £ 3 * > X S X X X X
• ·
- 107 • · · · · • *···»· · • · · · « » · · · * · « • « ·· «··· ·· *·
Rf (rozpouš.) 0.21 (A7) 0.25 (A3) 0.43 (A7) 2 < 0.5 (A5) 0.42 (A5) 0.49 (A5) o 0.36 (A5) 0.42 (A5)
^CM cn ’Τ* d δ X u 5 tn 3, 9 cn δ CN £ δ δ 'cn δ X u £ Ό R u. -4* b! To X JJ X u CO X U X u <o X u X X u LO X ď
CM 'cn U u ^ťM 'cn X u *F t-M u CO X u m X cn U ó lhiofeii-2-yl in % u _CN To X u X u £ \O U uL “>» 1 CM É •2 To X U X u
a CM s£ lf) X CM u tn £ u co X u cn X υ tn X CM u in X CM (J tn X ď □ x1 CM u tn X CM u
9t X X X X X X X X X X
QO K X X X X X X X X X X
tx T-9 ►*- O co X u u- tx- UL tx- tx- CX- u-
r* oň »T- X X X X X X X X X
m Q£ X X X X X X X X X
>U Qh X X 1 a > > X X > δ i i X S X X X
• · • · • ·
- 108 -
í? 2 “ s· o l— 0.47 (A5) 2 3 £ TO s < 0.24 (A3) 0.27 (A3) 0.4 (A5) TO p < O G * < 3 1 τ >Λ 3 <
X? TO I CM u X u TO X u X u TO X o u m cA íť *u ř «X X <n V s: X Mí* Ψ c _cm cm X y x1 “rn T 5 X u XJ TO X u X u jy £ y X u ^ΓΜ rC δ δ
XJ TO X y X u ^CM X u M u Xí TO X u δ én X u δ CM 'rC δ X u jy TO X U X u £ CA FF Um U 4« £ M3 U 4 CM » FM i £ š >> CL *>s 1 FM .5 τ3 Έ φ D. ’S.
o CA in X PM u m X CM tr> X <*M V X in X CM u tn X CM u TO X u in X CM u in X CM u ΙΑ X CM u
9* afi X X X X X X X X X X
00 a£ X X X X X X X MM X X
r* F* OČ U< u. X Pm U, ul Um u, Um Uf
sO *Ss X X X X X X X X X X
IA F· Q£ X X X X X X X X X X
>1—1 0- X X X X X X X > X X X > X X X > X X X i | X X X X fJ X
- 109 -
(snodzoj) K g co X fO to· O <, MI· r-« T X o <$, 0.30 (A5) s § 3 1 0.44 (A5) 0.21 (A3) 3 S 3 g
Xí a? cj u Xí 5n X cj X u X! m X u X u ^m To δ X cj CM To δ δ tn u. vO u JM To X u X CJ ^M To δ X u u ti. 4* fM Tn x - (J x CJ
p- to* X u 6 ž* -4* 1 .£ Ή X >> o. >s <A 1 .5 Ξ X >> o. £ a <n X s f 2 X! co X CJ X CJ l X CJ CM 1 2 X m X CJ ►to u £ v ti. 4*
o <M 04 ΙΛ X CM u m X CM u m X CM u m X CM u m X CM u tn X CM u m X CJ m X CM u in X CM u fO δ
»to es X X X X X X X X X X
00 to· 04 X X X X X X ►to X X X
tx to* 04 UU ti. u. ti. u- [i. li. u- X X
'β ’Ξί X X X X X X X X X X
ιη Tto 04 X X X X X X X X X X
íX □ X □ X i S: ^4 X > -4 X £ X 5 C3 ►to X -4
• · • · · ·
- 110 • · · · • · · · * * · • · · • · · · *
ctí (rozpouš.) 0.27 Ό· < 0.18 < 0.23 (EV) 0.21 < 0.12 < 0.17 (A3) 0.21 P < o 5 0.19 (A3) 00 CM O <A4)
£ \O U cí. JM X5 0 X u jTM β X u <n δ δ X? cn δ X cj CM X“*» σι δ δ m X U CM 'rC •X· U □ CM X u £ to u u. 4· X u δ
0 r u £ M3 Ψ u. Mfí Xí m X u δ CM £ U X u 'Cq X5 X u X u cq Τη X CJ X CJ £ Ψ P-, Ί· % _TM Ά X <J X CJ cq X CJ £ CJ CÍ. 4·
g ee m X CM u n X (J £ U tn X CM u ΙΛ X CM u m X CJ Cl X U íTi X CM u 4? δ m X CJ
o\ r·* 05 *c •M *T* X X X X X X X X
00 t-» Pí X ·*· >x« X X X X M X X X
b* T*< az X X X X X X X u. Cl. u.
<o Γ* Ctí X X X X X o cq X <J < CM X «Φ· bX. X T·
m FM Ctí % X cj m X u o CM u tn *F* to U o Γ4 X U £ M3 <ť U. ΓΜ o CM X cj £ IO U cí. 4· o cq X u £ o CJ t •M u 4* X *r* Mh X X X
>x (X □ 3 s > E Zj X
• ·
- 111 -
X (rozpouš.) J 0.23 ** < s Š 0.16 co < 0.28 (εν) 0.32 4^ < 0.29 < *?* o (sv) S O ín < SM 0.31 (sv) 0.22 1
£ CM CM (N gs CM fM CM CM CM
u CO CO CO lí5 'co PO CO CO To
!? X X x X CM u X X X X X
_2 Um \O u u u u u u u u
φ X X X X x X x x
tu 4* u u u ΰ 0 □ o o □
co £ £ £ £ £ £ £ £ £
X o O Ό M3
Η u y ‘Ý Ψ u u u fj u 9
X ÍU tu tu CU tu tu tu tu tu
u xr ”ϊ* 4* 4* 4· 4· 4*
cO «O co CO CO CO CO cO co <O
<M I X X X x X *r* X MM X
€4 u u u u o u (J 0 u
σ\
w X X X X X X X X X X X
oo
w Bfi X X X X X X X X X ΰ
co re X u
ř*x T< Λ U- OCH u X tu u X X X
cO
TM Bí X X X o X ~~ϋ tu U δ X ϋ
1Λ tM os X X X X X X X X X X
>lU Om 3 3 LXVl i ΠΙΛΧΊ 2 X _3 X X
• v
- 112 -
Τ ta (rozpouš.) I 0.22 £ 0.25 ín < CM O (A5) 0.14 rt- <3 0.21 rt < 1 0.24 rt* < 1- 0.23 (A3) 0.39 (sv) 0.28 ín' < 0.28 ín* <
^CN co CM JN co CM co Xf rO CM £ 'co X cr> X tn X £4 'co X
X X X x X ΙΛ CO
u u u □ ( 1 0 u 9 o
t T τ' X X X X -O é X
u u u u 0 0 u S' e* u
£ £ ^rt X £ £ £ £ £ £ £
sO \0 \O \o U \O \O \O
H u o 9 v 9 v u φ φ
CL· CL· w- rt CL· CL· CL· CL· 4 CL· rt CL·
4* rt 4 4* 4 rt 4 4
O ro CO CO co co co co co
CM X X X X X X X X
fiÉ u o u □ u u u u u u
T ce X X τ X X X X X X X
CO
w ac X T X X X X X X X X
b. F* a: X X X X □ CL· co CL· U u. Λ X
co
\© T tx X OCH «-R1* T Ό f*l H. u CO CL· U ΰ X X CL·
co
m F* CL· X OCH C X X X X X X
>1—< CL —« M »·· > > ·> — a X X
X X J X >5 £> >5 X X *; g žS X X X X
- u fJ -J
• ·
- 113 -
κή ** Ο « Ο. Μ Ο 0.39 (Α5) 2 g 0.3 (A5) 0.36 (A7) 0.41 (A5) § § 2 § § g s g 0.35 (A7)
-J 'cn Ε U δ £ U tú τ m % % i 9 tu 4 CM X u 5ř 0 £ ό v LU 4« Xí 5n δ X u C7 m X u X u X C X Cl IX. 4
ί- ί Μ3 9 tu 4· £ <1 U tú 1 T X cn s £ M3 v PU t T Λ 4? ►u U X u £ \o Ψ LU ’Τ £ o s> tu 4 A! 4? X U X u č Ό 4 £ S0 v LU 4
3 χ en δ n X u m X c m X u en δ x1 u d X u m δ £ u d X o
θ' *05 X X X X X X X X X X
αΟ 7·* ε& X X X X X X X X X X
t* Ι-* ¢5 m LU U tu tu X tu tu X X X X
*Ό α£ X X X G ,en LU U m LU O X X X X
U*) ’αί X X G X X d X u G G G
>u Ρμ X X X J X > X X 2 > X X X _1 > i 5 X »—* X X X u u X
- 114 -
“ g· o 8 5 e S 0.31 (A5) o ©· 0.31 (A5) 0.27 (A5) 0.27 (A5) 0.22 (A5) 0.43 (A7) a g o m {X* 3 £
MJ fM ”čn X u X u *7 UL Ó· fá «η X u X u 'fCJ δ X u CM cn δ X u rM .— m X u X u ΓΜ 'rn X u δ n MR* hU CJ. X u 'fO δ X u £ M3 UL 1 'Ί*
H £ \O U UL £ sO V CL V £ sO 9 £ š u 3? X u i v 9 CM x· X5 X 9 Tř £ <? o m X u CM £ % ^g) Γ* 1—» X
O cn δ m X u m X u <*i δ <n X u <r> *r* U n~> X u m X u <D δ U) MM *L (J
ccí X X X X X X X X X X
OD r·* « X X X X X X X X X X
tx w 05 u ΰ UL Λ u. UL UL UL UL UL
te 1-M fiO X X X X X X X X MM t-i-4 X
Ul f* CO ΰ ΰ X X X MM Lm X T* Ξ X
0- u X (3 u X £ u X > u X £ u X 5 u X MM X X □ X u
• ·
- 115 -
(snodzoj) £ ‘λ S i 0.22 (A4) 3 S 3 g O g m íz? o i 0.32 (A6) 0.21 (A6) 0.11 (A4) 0.31 (A5)
1-M X φ ά O X <Λ -$£ δ' ©\ % v „o % 9 _o Sč e* £ tf tu 4« «η £ £ \O Ψ Um 4< >0 1 CA š u· CA X L2 J -T X <? LU 4*
(- X U>4 \O v tu 4* š v 3 £ U cC tu U có £ \O 4· m X £· 6 25 £ \O LU 4» >% i CA 5 Ul a £ \0 7 LU £ vO U tu 4« (N X 52 rM X .6 5
i n T* G 33 u <n X u <n X u in X ó4 Cl X u LO X CM u <n X u <*» X u m X CJ
σ\ OS X X X X X X X X X X
00 ’βί X X X X X •T- X X X X
tv czS tu tu tu u. LU u> li. tu LU tu
VC r* OS X X X X X X X X X X
1A f-4 OS X X Π X X X X X X X
>uí 0½ σ S B b ε ! 2 u X u
- 116 • · • · ·
I · · · ·
Rf (rozpouš.) 0.21 (A5) š š 2 S < 0.19 (A4) 0.21 (A4) 0.25 (A3) 0.23 1 (A3) 3 1 2 g 0.17 (A5)
rq X u fa· X ? 22 s? £ sO Ψ X t rj» 43· 9 m X U X in V .q 2: δ' S Ψ O 2c δ* £) § 1 CM X U iA rn o\ X LO Ψ _o δ' OS X m V 2c δ' Os X in Ψ _o δ» X co X φ CM
H 43* fax M3 u X 4* í*5 X U σ\ X é δ· š v d? u «* fa· <9 c 1 X in s» ,ο 2: δ' B* m C » CM £ sO V m X % £ \O cn X U CM Os X í
s ei <r> X u m X fM u co X u £ CM u m X u m X u m X ď £ υ tn X U n X u
o\ fa* X X X X X X X X X X
co ’χ X X X X X X X X X X
cx fa* X X W. u. X X CL X X X X
KO fa* X fa* fa* X X X X X X X
ia r* X X X X X X X X X X fa· μ·
X X u δ u B Ě: Č š u i i X X u X X u
- 117 «9 · • · · • « · • ··· • · ··· 9 · ·« » · « >
• · · ♦ · · ·· ·· i • 9 »* • ♦ « « « * * · • · · 9 « * ‘ • 9 *·
(snodzoj) ÍH 2 5 0.32 (A5) 0.28 (A5) 0.32 (A5) S 5 o § 1 ó < 8 $ O T S ín 3 < 0.35 (A5)
<5\ X tn 9 o “5 δ' CM X CJ X Ό o íL 4* € u tú 4» ro £ cj CM tu CM σ> X -$C δ' £ 22 δ' CM X á* \o 9 tu ^4· O\ £ 9 ll· cN X u s tu 'cm X u 2) 9 m g tA
rj X O £ O 9 tu •4· X m U 4 5 (M X u i a X in U 4 -4C & CM X u s CJ ΓΜ tu t T <n £ ÍCi U 4 22 δ' CM 5 £ $ tu -Cř X u £ to tu O\ X in U 4 52 δ' CM X U cn tu %
o CM os LH T Tm <j m «X· U tn X CM u m X u m X CM u Λ X υ m X L? tn X CM CJ tn X υ X CM CJ
a\ ’οί X X X X X χ *W <*· X X X
αο 'aá X X X X X X X X X X
r* rH cc tu tu tu w. μ. tu tu tu LU tu
u» r* X X X X X X τ* X X X M··
ΚΛ 1-H C£ X X X X X X X X X X
(Χ X X u § u u > u > X X υ g u u X X X u X X X u
- 118 ·· «· ι · · ’ » » · *
Se ££ (rozpouš.) 0.41 LT? < 0.32 ΙΛ < 0.22 R <
fa σ\ X m δ' in X cs tn X es U σ\ X ic Ψ o X δ' <N X ci £ Ό u PU 4· Xí CM § X í £ M3 9 tu 4 ^CM 'tm X u 5; X ir> X d
H X (fa σ\ X ΙΛ _o δ· in X Γ4 U X* u £ sO V m U- u σ\ X m X u § X u £ £ ÍU
pS δ? δ)
O ÍM CC in X u n X υ fa£^ ní u in X to X u LTi X ů* X rs U £ u
o\ r* cc X X = X X X fa* u X
00 fa* « X X fafa fa* X X X X X
tv fa* as tu tu tu tu μ- fa U* u.
se Tfa ů£ X X X X X X X fa* U-.
RlS X X X X X X X X
>uí ix δ X u S 3 u u & X X X u > X X X o > g u £ 2 X Cl fa* £ o
• #
- 119 Příklad CXXXIX
Ethylester kyseliny 2-cyklopentyl-6-ethyl-4-(4-fluorfenyl)3-(3-trifluormethylbenzyloxymethyl)-pyridin-5-karboxylové
186 mg (0,5 mmolu) ethylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-6ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethylpyridin-5-karboxylové rozpuštěného v 5 ml absolutního dimethylformamidu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C za míchání do suspenze 18 mg (0,5 mmolu) hydridu sodného (80 %) v 5 ml dimethylf ormamidu a následně míchá po dobu 30 minut. Poté se přidá 143 mg (0,6 mmolu) trifluormethylbenzylbromidu, rozpuštěného v 3 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Po přidání 25 ml vody se směs extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu a sloučené ethylacetátové fáze se protřepávají s 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Residuum se chromatografuje na silikagelu (100 g silikagelu, 230-400 mesh, průměr 3,5 cm, mobilní rozpouštědlo ethylacetát/petrolether 1:9).
- 120 • · · ·
Výtěžek: 0,246 g (93,1% teoretického)
Rf (ethylacetát/petrolether 1:9) = 0,35
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,95 (t, 3H) ; 1,32 1 It, 3H) ; 1,6 - 2,1 (m,
8H); 2,78 (q, 4H); 3,44 (m, 1H) ; 3,95 - í q, 4H); 4,28 (s, 2H);
4,42 (s, 2H); 7,0 - 7,6 (m, 8H) ppm.
Příklad CXL
Diethylester kyseliny fluorfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
2,6-diisopropyl-4-(4-
3,8 g (16,4 mmolu) 2,3-dichlor-5,β-dikyano-p-benzochinonu se přidá do roztoku 6,6 g (16,4 mmolu) diethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)pyridin-3,5dikarboxylové v 200 ml methylenchlorid v kvalitě pro analýzu a směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Poté se směs odsaje na křemelinu a methylenchloridová fáze se extrahuje třikrát 100 ml vody a suší na síranu hořečnatén. Po koncentraci za sníženého tlaku se residuum chromatografuje na koloně (100 g silikagelu, 70-230 mesh, průměr 3,5 cm, ethylacetát/petrolether 1:9).
Výtěžek: 5,8 g (87,9% teoretického)
- 121 Ή-NMR (CDC13) : δ = 0,98 (t, 6H) ; 1,41 (d, 12H) ; 3,1 (m, 2H) ; 4,11 (q, 4H); 7,04 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
Příklad CXLI
Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-pyridin-3,5-karboxylové
Pod dusíkovou atmosférou se 21 ml (80,5 mmolu) 3,5 molárního roztoku bis(2-methoxyethoxy)díhydrohlínitanu sodného v toluenu přidá do roztoku 9,2 g (23 mmolu) sloučeniny z Příkladu CXL v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě od -10 °C to -5 °C a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Po ochlazení na teplotu 0 °C, se opatrně přidá po kapkách 100 ml vody a extrakce se provádí třikrát 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promývají nasyceným roztokem chloridu sodného, suší horečnatým a odpaří za sníženého tlaku, chromatografuje na koloně (200 g silikagelu, 70-230 mesh, průměr 4,5 cm, ethylacetát/petrolether 3:7).
Výtěžek: 7,2 g (87,2 % teoretického) nad síranem Residuum se
H-NMR (CDC10,95 (t, 3H) ; 1,31 (m, 12H) ; 3,05 (m, • · • ·
- 122 1Η) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,95 (q, 2H) ; 4,93 (d, 2H) ; 7,05 - 7,31 (m, 4H) ppm.
Příklad CXLII
Ethylester kyseliny 5-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl)2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-pyridin-3-karboxylové
2,1 g (13,8 mmolu) terč.-butyldimethylsilylchloridu, 1,8 g (27,5 mmolu) imidazolu a 0,05 g 4-dimethylaminopyridinu se přidají do roztoku 4,5 g (12,5 mmolu) sloučeniny z Příkladu CXLI v 50 ml dimethylformamidu při teplotě okolí. Směs se míchá přes noc při teplotě okolí, přidá se 200 ml vody a směs se upraví na pH 3 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje třikrát 100 ml etheru a sloučené organické fáze se promývají jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem horečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Residuum se chromatografuje na koloně (150 g silikagelu, 70-230 mesh, průměr 4 cm, ethylacetát/petrolether 1:9).
Výtěžek: 4,2 g (73,7 % teoretického)
Rf = 0,75 (A3) • ·
- 123 Příklad CXLIII
3- (terč. -butyldimethylsilyloxymethyl) -2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridin
Pod argonovou ochrannou atmosférou se 76,0 ml (0,266 mmolu; 3,6 ekviv.) 3,5 molárního roztoku bis (2methoxyethoxy)dihydrohlinitanu sodného (Red-Al) v toluenu pomalu přidá do roztoku 35,0 g (0,0738 mmolu) sloučeniny z Příkladu CXLII v 500 ml tetrahydrofuranu s kvalitou pro analýzu při teplotě okolí potom se směs míchá po dobu 3 hodin. Reakční roztok se smíchá za chlazení ledem s 50 ml 20% roztoku vínanu sodno-draselného a extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promývá jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad Na2SO4 a koncentruje za sníženého tlaku. Residuum se chromatografuje na silikagelu 60 směsí toluen/ethylacetát (6:2).
Výtěžek: 30,2 g (94,7 % teoretického)
Rf = 0,71 (toluen/ethylacetát 8:2) • ·
- 124 Příklad CXLIV
3- (terč. -butyldimethylsilyloxymethyl) -2, 6-diisopropyl-4- (4fluorfenyl) -5-methylsulfonyloxymethylpyridin
16,94 g (39,24 mmolu) 3-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl)2, 6-diisopropyl-4- (4-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridinu se rozpustí v 220 g CH2CI2 kvality pro analýzu, ochladí se na 60 °C a smíchá po kapkách s 11,0 ml (78,48 mmolu; 2 ekviv.) triethylaminu a 6,1 ml (78,48 mmolu; 2 ekviv.) methansulfonylchloridu pod dusíkovou atmosférou za míchání. Míchání se provádí po dobu 1 hodiny při teplotě -60 °C až 20 °C a po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Poté se reakční roztok promývá studeným roztokem NaHCC>3, suší nad Na2SO4, koncentruje, suší po 60 minut za vysokého podtlaku a potom se uchovává při teplotě -20 °C.
Výtěžek: 19,8 g (99% teoretického)
Rf = 0,77 (toluen/ethylacetát 8:2)
Příklad CXLV
3-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl) -5- (l-methylimidazol-2-thiomethyl) pyridin <» ·
- 125 • · · · · · ► · · ·
I · · · • · · « · 4 • 4 • · » ·
1,0 g (1,96 mmolu) 3-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl)2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5methylsulfonyloxymethylpyridinu se vloží do 15 ml DMF v kvalitě pro analýzu. Přidá se 0,256 g (2,25 mmolu; 1,15 ekviv.) 2-merkapto-l-methylimidazolu a 0,41 ml (2,35 mmolu; 1,2 ekviv.) N,N-diisopropylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Poté se přidá 80 ml ethylacetátu a směs se potom postupné promývá nasyceným roztokem NaHCCb, 1 N H2SO4 a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad Na2SO4, filtruje a koncentruje.
Výtěžek: 0,93 g (89,8 % teoretického)
Rf = 0,35 (toluen/ethylacetát 8:2)
Příklad CXLVI
3-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-(indolyl-5-aminomethyl)pyridin
- 126 • · · · ·
2,0 g (3,92 mmolu) 3-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl)2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5methylsulfonyloxymethylpyridin se nechá reagovat v 20 ml DMF v kvalitě pro analýzu pod dusíkovou atmosférou s 0,674 g (5,1 mmolu; 1,3 ekviv.) 5-aminoindolu a 0,82 ml (4,71 mmolu) N,N-diisopropylethylaminu analogicky k instrukcím Příkladu CXLII.
Výtěžek: 2,05 g (95,8 % teoretického)
Rf = 0,75 (toluen/ethylacetát 8:2)
Produkční příklady
Příklad 1
2-Cyklopentyl-6-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-3-(3trifluormethylbenzyloxymethyl)pyridin
Suspenze 30 mg (0,8 mmolu) hydridu hlinito-lithného v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se zahřívá pod argonovou ochrannou atmosférou. Potom se přidá 212 mg (0,4 mmolu) ethylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-6-ethyl-4-(4-fluorfenyl)3- (3-trifluormethylbenzyloxymethyl)-pyridin-5-karboxylové rozpuštěného v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 10 ml 10% roztoku hydroxidu draselného. Vzniklý sediment se odsaje a vaří několikrát s 10 ml diethyletheru. Sloučené matečné tekutiny se suší se síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a chromatografují na silikagelu (mobilní rozpouštědlo ethylacetát/petrolether 2:8).
Výtěžek: 149 mg (76,5 % teoretického)
Rf (ethylacetát/petrolether 2:8) = 0,08 XH-NMR (CDC13) : δ =
1,32 (t, 3H); 1,6 - 2,1 (m, 8H) ; 2,95 (q, 4H) ; 3,41 (m, 1H) ; 4,16 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 7,0 - 7,6 (m, 8H) ppm.
Příklad 2
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(l-methylimidazole-2thiomethyl)-3- hydroxymethylpyridin
ml 3 N kyseliny chlorovodíkové se přidá do 0,5 g (0,947 mmolu) sloučeniny z Příkladu CXLII rozpuštěné v 10 ml methanolu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, zakryje vrstvou ethylacetátu a pH se upraví na hodnotu 8,0 nasyceným roztokem NaHCCh a organická fáze se odseparuje. Vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a sloučené organické fáze se promývají slanou vodou, suší nad Na2SO4 a koncentrují. Výtěžek: 230 mg (58,7 % teoretického)
Rf - 0,76 (toluen/ethylacetát 1:1)
Sloučeniny uvedené v Tabulkách 1(B) až 5(B) se získají způsoby analogickými způsobům podle Příkladů 1 a 2:
- 129 Tabulka 1(B)
F
Příkladě. R1 Rf (rozpouštědla)
3 N 1 ch3 0.56 (AU)
4 N-N 1 ch3 0.42 (A13)
5 Ck 0.12 (A13)
6 (X 0.62 (A13)
7 <^NH 0.42 (A14)
·· «·*· ·«
- 130 -
Příklad č. R1 Rf (rozpouštědla)
8 x 054 (Α13)
9 ¢5 0.59 (Α13)
10 N=\ λ ΝΠ νλ 0.23 (Α12)
11 Η χ, ν-ν « 054 (Α12)
12 αρ 05 (Α12)
13 „X 0.68 (Α13)
14 αχ 0.71 (Α13)
- 131 • · · ·
I · · ‘ » * * « • · · · · <
Příklad 15
2, 6-Diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(indolyl-5-aminomethyl)3-hydroxymethylpyridin
F
Analogicky podle Příkladu 2 se 2,3 g (4,21 mmolu) sloučeniny z Příkladu CXLIII desilyluje v methanolu v přítomnosti 3 N kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek: 720 mg (39,6 % teoretického)
Rf = 0,48 (A13)
Sloučeniny uvedené v Tabulce 2 (B) se syntetizují uvedeným způsobem:
- 132 Tabulka 2(B)
Příkladě. R1 Rf (rozpouštědla)
16 h3co 0.46 (A13)
17 cn 033 (A13)
18 |>-ch2- 0.86 (A13)
19 X 0.48 (A13)
20 XX 0.35 (A13)
21 039 (A13)
• ·
- 133 -
Př. Rl7 Ri-E T L Rf (rozpouš.)
22 F 4-F-C6H4 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.43 (A5)
23 F 4<F3-C6H4 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.40 (A5)
24 F 3-CF3-C6H4 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.47 <A5)
25 F 2-CF3-C6H4 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.41 (A5)
26 F 4-F-C6H4(CH2)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.17 (A3)
27 H 2-CF3-C6H4(CH2)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.38 (A5)
28 F 2-F-CóH4(CH2)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.16 (A3)
29 F 4-CF3-C6H4CHCH3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.17 (A3)
30 F 3-CF3-C6H4(CH2)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.49 (A5)
31 F 3CF3-CéH4CHCH3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.47 (A5)
32 F t/ \cH;CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0X0 (AU)
33 F (4-pyridyl)CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.16 (A9)
- 134 :.:. ,: í .· · ··: ··:
Př. R17 r!-E T L Rf (rozpouš.)
34 F (3-pyridyI)CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 020 (A9)
35 F (2-pyridyl)CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 028 (A9)
36 F 4-Ph-CóH4 CH(CH3)2 CH(CK3)2 0.24 (A4)
37 F 3-Ph-CéH4 CH(CH3)2 CH(CH3)2 027 (A4)
38 F 2-Ph-C6H4 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.26 (A4)
39 F 4-F<6H4(CH2)3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.14 (A3)
40 F r®N· CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.13 (AS)
41 F (l-naftyl)CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.14 <A3)
42 F 2-naftyl(CH2)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.15 (A3)
43 F l-naftyl(CH2)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.15 (A3)
44 F CóH5 4-FC6H4 CH(CH3)2 054 (A5)
45 F 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CH(CH3h 0.42 (A5)
46 F 4-CF3-C6H4 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.40 (A5>
47 F 3-CF3-C6H4 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.45 (A5)
48 F 2-CF3-C6H4 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.33 (A5)
49 F 4-F-CóH4(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.15 (A3)
50 H 2-CF3-C6H4(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.41 (A5)
• · ·
- 135 -
Pr. Rl? Ri-E T L Rf (rozpouš.)
51 F 2-F-CóH4(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.14 (A3)
52 F 4-CF3-C6H4CHCH3 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.11 (A3)
53 F 3-CF3<6H4(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.43 (A5)
54 F 3-CF3-C6H4CHCH3 4-FC6H4 CH(CH3)2 0.42 (A5)
55 F c/ \ch2ch2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.48 (A9)
56 F (2-pyridyl)CH2 4-F-QH4 CH(CH3)2 0.20 (A9)
57 F (3-pyndyl)CH2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.19 (A9)
58 F 4-F-C6H4(CH2)3 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.33 (A5)
59 F (4-pyridyl)CH2 4-FC6H4 CH(CH3)2 0.25 (All)
60 F 2-Ph-CeH4 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.38 (A5)
61 F 3-Ph<6H4 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.32 (A5)
62 F 4-Ph-C6H4 4-F-QH4 CH(CH3)2 0.33 (A5)
63 F 2-naftyl(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.33 (A5)
64 F l-nařtyl(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.32 (A5)
65 F 2-nařtyl(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.34 (A5)
66 F l-nařtyl(CH2)2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.34 (A3)
67 F 4-CF3OC6H4CH2 4-FG6H4 CH(CH3)2 0.31 (A5)
• ·
- 136 -
Př. Rl7 R^-E T L Rf (rozpouš.)
68 F 3-CF3O-C6H4CH2 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.34 (A5)
69 F 3<J3-C6H4(CH2)3 4-F-C6H4 CH(CH3)2 0.16 (A4)
70 F 4-CF3O-QH4CH2 4-F-C6H4 CJ/W0-C5H9 0.35 (A5)
71 F 3-CF3O-C6H4CH2 4-F-C6H4 cyklo-CsHg 0.33 (A5)
72 F 3-CF3-CóH4(CH2)3 4-F-C6H4 cyklo-Cstig 0.28 <A4)
73 F 4-F-C6H4O(CH2)2 4-F-C6H4 cyklo-C^Hg 0.67 (A7)
74 F 3CF3-C6H4 4-F-C6H4 cyklo-CsHg 0.46 (A5)
75 F 4-CF3-C6H4 4-F-C6H4 cyklo-Cslty 0.42 (A5)
76 F 3-CF3-C6H4(CH2)2 4-F-C6H4 cyklo-CsHg 0.42 (A5)
77 F 3-CF3O-C6H4CH2 3-CF3-C6H4 cyMo-C5H9 0.33 (A5)
78 F 3-CF3-C6H4CH2 4-F-QH4 4-F-C6H4 020 (A7)
• · * · · w · » « « · · · • « • · · · *
137
Tabulka 4(B)
Př. Ι^-Ε T L Rf (rozpouš.)
79 2-CN-C6H4CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.16 (A3)
80 3-CN-C6H4CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.10 (A3)
81 4-CN-C6H4CH2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0.10 (A3)
82 4-F-C6H4CH2 cyWo-CjjHs CH(CH3)2 0.46 (A5)
83 4-F-C$H4CH2 C2H5 CH(CH3)2 0.36 (A5)
84 C6H5CH2 C2H5 CH(CH3)2 0.36 (A5)
85 4-F-C6H4CH2 CH(CH3)2 pyrrolidin-l-yl 0.10 (A3)
86 3CF3-C6H4CH2 CH(CH3)2 cyWo-CéHn 0.15 <A3)
87 4-F-C6H4CH2 CH(CH3)2 cyHo-CgHii 0.15 (A3)
88 4-F-C6H4CH2 CH(CH3)2 2-CH3-C6H4 0.12 (A3)
89 4-F-C6H4CH2 CH(CH3)2 4-CI-C6H4 0.19 (A3)
90 4-F-C6H4CH2 4-F- C6H4(CH2)2 CH(CH3)2 0.11 <A3)
91 3-CF3-C6H4CH2 4-F-C0H4 cf3 0.24 (A5)
• ·
• · · * · · • · « « · · · · • · • a » fc ·
- 138 -
Př. Rl-E T L Rf (rozpouš.)
92 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4 cf3 0.25 (A5)
93 3-CF3-C6H4CH2 2.4-F2-C6H3 cyWo-C5H9 0.18 (A4)
94 4-CF3-C6H4CH2 2,4-F2-CóH3 cyWo-CsH9 0.22 (A4)
• *
- 139 « · • w ♦ • ·
It»»
Tabulka 5(B)
• · · · * ·
- 140 -
Rf (rozpouš.) 0.20 (A3) 2 < o cn cr 2 š| r □ o S 0.27 (A3) 0.15 (A3) § § ° 3 o s 3 g o 5- (sv) 190
jy cn X u X u jy cn X u X u CM . 'en X tJ, δ ^CN ! δ £ u δ δ δ CM g X u fM £ u S»e# X u CM £ u X u ^CN X u
ř- íy £ u s CM £ u X u rá cn X U δ CM £ δ δ CM 3 X (J δ ^ΓΜ £ X u jy cn X u X u JN *cn 5 δ CM 4? δ X u Xí £ y, X u
U] T·* S£ CM X u X 4_> CA. 2 CN CM s 1 *>4 o » T CM δ 2 CM δ £ £ cn X 2 X υ £ \O £ X 2 CM X u m X o U CM U4 cn CM X u tn •n U » CM ti. 1 N* CM X & ? cn X s> CM CM δ £ cn X 2 CM X £ <? cn X 9 ^ϊ»
e\ ΤΗ Qfi X X X X X X X X X X
R18 X X X X X X X X X X
t*» u. u. ti. Gk tk u. u. u- ti. u.
f·* fiC X X X X X X X X X X
in fi£ X X X X Ml X X X X X
>uí 0- o o cn o MJ» O ΙΛ O P* S CN O § s o »* PR
• · · · * *
- 141 -
Rf (rozpouš.) 2 ? 0.25 (A3) 0.22 (A3) S 3 d 2 in m «3 3 O C- o 2 (εν) 6Γ0 2 S (εν) iro 0.29 (A5)
-1 Xí 'cn s X c CM 4? s X c CM 'cn r σ δ fM cn δ δ ^CM δ δ CM I δ 'cn X (J δ CM 'cn s δ cn δ CO X u
H CO X tj, X c CN 4? X u X u 43 X y, X u 43 £ u X c 43 co X U X c 43 co X U δ £ X u X c 43 co X c X c 43 £ u X c CM z*» cn δ X u
U1 OH _CO 0 X Cl -3· To c (i. 4« X & X £ σ» £ ^cm 'cn δ CM X š 3 £ wj· CM s δ • cn tx X to y Ά cm“ CM δ cn š X φ m § u cá X c £ £ rq 5 CM* 43 X o £ £ ? ,cn Um X CM X u t£? 43 X c in X ď ÍN X u š
cn ec X X X X X X X X X X
oo F^ ttS X X X X X X X X X X
řs. & u. u« u« tt. u. u« u. u- w. LS-,
se T* ού X X X X X X X X X X
in •φ C6 X X X X X X X X X X
>u! Q-. r«- f-m CM m f·* tn «-* F^ sO r»n tM 00 <3\ o CM r—
• ·
- 142 -
Mm X ΧΛ 3 S- 8 cn o fK < ~ 5 o o 0.53 (A5) 2 2 Cw ΙΛ O ín* < 2 2 2 2 0.13 (A3) sO «-· O <n < m <n o ίη <
en X U ir> X cn U ά X δ» Cl ‘Tn £ X ci CM 3 δ δ O\ X í š' £1 To δ X c CM 4? δ X u CM 4? 1 u jM Tn X <J X u CM δ δ
H f-4 X u X Cl rt X u o» X* X Cl X c S X u δ XJ § X Cl JN δ δ tn X ve (mí m 5 tn X ď ΙΛ X Ό u
LU r-< X CM X u Mm \O 9 u. (M X u X u CM X u in 5 Cl X š 4* CM δ to 5 X ci Ul X ď CM X 3? tf CL 4· ÍM X £ £ có CM X Cl £ 2 CM cm X Ο £ \ο ϊ ο « ι
Ν C £
X X X X X »E X X X X X
OD X X X X X X X X X X X
C* r·* X u. Ci- UL ÍL CL. u. CL CL UL UL
se TM X X X X X X X X X X X
líl FM X X X X X X X X X X X
>»-í ICU CM Cl CM <M <n CM cí p-M m CM mM sO CM r> CM P- OQ CM ^M σ\ CM tM S μΜ
• ·
- 143 -
Μ* cs (rozpouš.) 1 Μ <Ο ο 1 0.31 5 0.15 ín < 0.46 ín < 0.57 § 0.21 I (εν) ® 3 o is- o s *4 O g 0.17 (A3)
CM <Μ ΓΜ CM <s CM CM CM CM
CO to <Ο £ X1 <o co CO CO CO
_3 δ g g <? X y δ § δ X u g
X χ X 5 X x P *r P X
υ 0 CJ □ □ □ u u u
m ιη νη tO £ £ £ £ £ £
Ε X X X sO vO so Ό sO
Η sO υ U \Ο υ u u li 2 v tu u tu φ tu a
s 4 4 4* 4 'M*
CM CM CM
X X X 1
ΓΜ υ X X u u CM X y> £
U X 9 X υ £ C? £ \ο U Λ* ťN X £ CM δ £ X U £ € o to % 1 o
oe 4-» «4. <5> IU Ψ S. <? ? $ < < u CM
? ΓΜ X 3 4^ 4 tu 4· s CO y 4* V tu ώ y tu ά tu 4* co
4» <A cA
σ> X X X X X X X X X X
00 •Μ α X X X X X X X X X X
ts.
ΓΜ fiS tu U. tu tu tu tu u. tu tu tu
\ο ΤΜ QS X X X X X X X X X X
ΙΛ QC X X . X X X X X X X X
>Ιμ «ο ΓΜ CO ro CO m to \o to K co 00 CO Os cO o Ϊ*
0Μ ΓΜ ΓΜ r-* ** r—♦
- 144 -
ΚΛ 04 u. N 2 s-z 3 § I ! a S 2 o -X Í3 M1 3 < ΰ <2 O to. | 0.28 1 (A3) 0.23 (A3) 2 51 o i. š § 0.35 (A4)
to £ δ X CJ Ol To g δ X X δ Ol s X CJ To δ δ Ol š δ co X CJ X CJ ^CM To δ δ £í £> X CJ X CJ (M Tn X CJ X CJ
to £ tu 4· £ 9 tu 1 ·» £ SO O cíl 1 *P u- 4» ψ LU 1 •e 2 *p € 9 LU 4* Š u u. 4» σ ts Ϊ 4* £ 9 LU 1 top
ω 1 to* ce CM X *T* toto \O CJ £* 4- csř Ol X ? co X Ψ Ol X 0 £ <? § Ol δ £ <? X 2 X š % LU 2 £ CJ X < 4* X δ CO X \O s> CM 9 •M· CM Ol δ co to* tato. MD Ψ Ψ to co Uto U A n δ £ tf co LU 2 CM X X co LU ií s
9* rto 04 X X X X X X X X X X
co w CBS X X X X X X X X X X
t> to* ttf Uto IX. u. LU LU li. X Uto LU iu
VO li X X X X X to* X X X X
IA Tto 04 X X X X to* to* X X X X X
Μ-» CX· Fto M· toto Ol top to* co M· toto tol· *to toto LO toP T-* VQ top to* Ow co *T toto o* *p s
• · • ·
- 145 -
Rf (rozpouš.) 0.19 (A5) 0.42 (A5) i g 0.46 (A5) 0.42 (A5) 8 3 O VÍ- 0.36 (A5) 3 g 0.58 (A5)
CM ín s X u CM δ δ CM 3 δ X U CM 1 £ CJ £ cn δ δ jm £ CJ X CJ JM δ δ cn g X CJ CM ”tn X CJ X CJ
H £ U X m* X » *9* £ sO S» X 1 M* £ u X 4» 4 £ sO U X £ Ό ψ X 1 CM *>s fa« 1 .5 T3 g >n X fa* £ M3 9 O T
ω 1 fa* os ----- i CM X CJ £ CJ O £ í *ín 5 cA CM X tL. řsi £· X £ <? X eA CM δ m X £ § £ u ch 'P ϋ CM X (J cn X C? JM ,m X U & CM X 3? MD Ψ X wár CM δ £ sO U 1 X 4* δ £ sO u CA X 3
Os PS X X X X X X X X X
oe |fa es X X X X X X X X X
fa* PC X X (L X X X X X X
Ό ffa OP X X X X X X X X X
1Λ PS X X X X X X X X X
>u X rfa in CM lř> 1·^ cn in M· in ΙΓ» <n •fa sO <r> ř·* řx m •fa co m fa* σ» m μ*
• · · · · ·
- 146 -
Rf (rozpouš.) § s 0.15 ÍA3) 0.19 (A3) 0.28 <A3) 2 o <S- 0.20 (A3) 0.25 (A3) * 3 O O 0.51 (A5) a * 2 s
u jy X CJ X cj *cn X U δ CM I δ CM 'cn δ X u CM ř δ “cn δ δ £ CJ δ Λ X u X u zCÍ d X CJ δ CM 'cn X CJ δ
i-m hL» í Se δ' cn X u CM 1 2 Š V 2 € 9 c 4 š 2 £ 2 4 š 9 CJ 4 š Ψ ΰ 4 š 2
LU 1 es ΓΜ X u £ tf tú 4 ΓΜ X cj £ 4 £ íjr \Ď 9 £ 2 ΓΜ X CJ £ tu 4 CM § X Ό CJ 1 ÍU 4 cn X* u £ '•C z 4 fM X CJ £ 2 £ CJ £ cn X CM PM *r* WM u í % X 2 CM X CJ £ <? cn tu 2
as X X X X X ►u X X X X
00 w OS *T* **4 X X X X X X X X
ts. Ί* tu tu li. tu tu tu tu tu tu EU
οΐ X X X X X X X X X X
1Λ Rl OS X X X X X X X X X X
>u CA § F· \O r< CM MS r·· cn Ό Γ“« s m %© F-* Ό \O fS Ό 00 \O <3 \O 1-F
• ·
- 147 -
TO* CC (rozpouš.) 0.19 (EV) 0.36 ín < 0.42 I (sv) 0.30 < | 600 co < ΕΙΌ co < CO d co' <
CM CM cm CM CM CM
To £ To 3 3 To To
X X X X X X
u u □ (J U 0 0
X u* X X X X X
u ’Τ <J 0 U u o
£ cM <2 £ £ £ £
X *O Ό Ό NO
H 9 ,U, V Ψ u Ψ Ψ
u X tu B, o> tu tu
4* υ ’Τ ’Τ 4 ’Τ ’Τ
X· X CM CM CM X CM X CM X CM X
u X X u u u CJ
ut 1 FM fič íO X o U u £ z? £ <? £ ď CO X NO U CM co X Ό s>
JMI V ,c Λ* CM
tj tu tu tu tu tu u
4 ’Τ 4· SJ 4· 4* 4·
CM co cí CM CM
•TO ĎĚ s X X X X X MM Mm
OD fitf X X X X X X X
ť.
•TO « uu Um H. tu tu tu B. t
Ό TO· Qfi X X X X X X X
ΙΛ •TO « X X X X X X X
>U o tx Μ» tx R P? R r
Pm TO* TO· •TO •TO
- 148 Tabulka 5(B): pokračování
Rf (rozpouš.) 0.08 (A3) X 2 i 0.11 (A3) 0.17 (A3) X 2 < 3 §
£ tf 5 CM δ δ «η g □ CM en δ δ Xí g s £ CJ X u
ř- CM δ δ i JM g δ CM X CJ δ Λ» £ CJ X CJ Λ β δ
Ol » ae Cq X o £ CJ cu 4 CM δ íí 4 X CJ I tu 4 fM X u u. 4 £ CJ £ CJ u. 4 X £ tf U. 4·
r* Ctí X X X X X X
«0 0tí X X X X X X
b* fM fití tu u. tu u. u. tu
*0 1-* as X X X X X o cq X CJ £ íť ΓΜ
w F·* as 9, δ tn X \O u o CM δ ΙΛ Ε tf 9, X cj £ tf cu c4 σ X CJ f LU 4 9. X U £ Ό O 1 u 4 X
>u4 0- fc αο CM o CM 1“^ o QO TM TM 00 rA CM QO
- 149 Tabulka 5(B): pokračování
Rí (rozpouš.) (sv) 01Ό 3 § 0.28 (A7) g § 0.62 (A5) 3 1 0.37 (A5) 0.22 (A3) 2 3 O fa·
fa £ rt X u m X CJ CM 6 δ cn X u δ £· X U £ £ tu 4· X» rs X £ u (fa 4· XJ cn δ X CJ CM 1 2 4*
ř- Š u I tu 4· £ cu 4* £ \© 9 t- f *r £ 9 S i s ^cm 4? δ δ X! £ u X u rs X u £ u 5 ^CM s tU y a: u
tU 1 fa* os CM X t 9 tu 4· CM X u m X U £* 4« m CM ξ £ ď £> CM 1 CN (U 4· cn tS X u £ U tú 4· CM δ £ tf tú 4 rs X u m X £ 4« to ts X (J £ \Q *J· rs X u £ Ό U tú 1 *J*
r* OS X X X X X X X X X
OO pfa os X X X X X X tM X X
Cx fa* cs tu tu tu tu tu tu [fa tu u.
sO rfa OS X X X X X X X X X
ΙΛ fa* OS X X X X X X X X X
(X. cn oo 5 fa* ir> QO F-* 8 fa* ts OO fafa 8 fa* σχ oo r* S fa* fa* G\ **
- 150 -
c— x/i «· 1 2 5 S (sv) S90 (εν) 600 2 « 3 < CM 3 o i 0.29 (A3) S 5 O 2 o r $ o <> J O -u
►J λ cn X u X u _CM co X u X u CM Tn & δ CM 3 X y. δ To s s ^CM x G X u ^M To X s X u X? CO δ X u ^CM- Tn δ δ CM í? X u X u
ί- £ SO O tú 4 £ U tú 4 £ LU 4 X* fc a 4 £ $ tu 4 £ 9 tu 1 Μ» £ 9 tu i Μ» £ o έ £ <? tu 4 š a M·
ω 1 1-Μ eň CM X u £ tf tú 4 X u £ ? tu 4 CM X u £ <? co tu s CM δ X »M í 4 CM X u £ ď £ CM X u 4· CM *T< »U £ ό Y tu CM X u £ VO Ψ tu 4 CM X aí 9 tu 4 X u £ 4
os 1*4 αί X X X X X £ X X X =
00 MM OS X X X X X X X X X X
ts 1· C£ m X 8 0 u X X tu tu 0 X X
ve r* tt X = X 0 0 X X 0 co tu U co i δ
Ift 1*4 cc X X X X X X X X X X
P-. CM OS <n Oi ΓΜ M· OS mm m Os MM >6 OS ♦M řu Os V-M 00 os »* Os O* rM 1 §
»· «· • » ·
- 151 -
06 (rozpouš.) OO o o < m m o 5 0.37 (A3) ÍM <o o i fo o g σ\ O < ! 0.43 5? < τ· τ· o ín“ < __ 2 š r* cn O g
CM CM X! X? CM CM CM CM Os
co co <O cn řO <n f*Í <n ía X X
X X X x X P P X m
u CJ u u u CJ, □ □ υ c 9
X X X x x X P X X 5c
CJ □ u u o u □ u u S'
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £
\D Ό .SO 9 Ό \O \O
9 u 9 9 9 9 9 9 9
U. tu 4» tu tu (Li tu tu tu tu
T· 4· 4· 4« 4 4· 4· 4» T·
CM
χ CM <s CM CM CM CM CM CM CM
M. X X x X X X X X X
CJ u 0 u u o CJ CJ CJ
tu 1 5 £ £ £ x· £ £ £ £ Pl
Ββ 9 9 9 ? Ό 9 9 σ CJ
tu tu tu tu w. tu tu tú tu tú
% 4· 4· 4· 4· 4· 4· 4» 4*
06 X X X X X X X X X X
ao T·* PÚ X X u X X X X X X X
e*. 06 X 47 δ X X X X □ tu m tu U u.
*o *4 06 m X u X 0 £ 8 X 0 co tu U Λ (U U CJ X
m 06 co
X X X X § □ X X X X
>uí CM O co o S 8 δ S c F-4 F·· «—»
Oh CM CM CM CM CM CM CM CM CM J
• « a « * · • · · • · · a · • · • ·* · · ·< ·· ♦ · * · • · * • B * · a · » ·· B· BB t»·
- 152 -
Rf (rozpolíš.) % $ o fn sř n Z? d 2 0.49 (A5) 0.47 (A5) o 2 <« O Š Š § š 3 O o 0.33 (A5)
u Ov X cl· X CJ Q £ O O X <? o d tn 5, Ψ o T in ϊ Ψ o d CM 4? δ δ XJ co δ δ £ tf tú 4
rt š a 4 £ Ό Ψ tU 4 £ £ rt f 4 ř 4 í f 4 š » rt š 4 í £ 4 £ tu 4
a-tM X % X U *CO tu y ΙΛ CO CM X Ϊ tf cO tu 3 CM X * 3. CM •S1 X u co X <? WR u? a £· δ £ sO Ψ u. rt X CJ £ tf 1 .co tu S ΓΜ X u X3 F« M3 Ϊ. 3 CM <M X CJ u. rt £· X £ <? tu 1 rt δ £ T tu 4
σ\ T PC X X X X X X X X *T* X
00 T OP X X X X X X X X X X
IX w pp tu tu EU tu tu tu tu tu CO “j tu
MĎ Frt X X X X X X X X X X X
ΙΛ Γ* Cp X X X X X X X X X X
>rti cu CM CM co rt w CM m P-* CM \o P·· CM řs CM 00 »F CM Ot prt CM o a FM a
• · • 9 ·
« · · · · · • · · * * • · ··· » · · • · · • · · · · · < ·
- 153 -
**F Λ (rozpouš.) 1 0.24 5 0.42 1 0.33 (A5) 0.18 (A5) 2 I s o (A5) 1 0.46 g tx M* O g 0.25 M· < 0.22 3
£ CM J»—κ m '«a £ CM 3 £ CM ca X? 5n Xí PA ^CM CA
U tf X μ. 5 \O 9 δ tf X u δ δ δ
tu X X tu X cu X X X X
4» u u M· μ 4 u μ 0 μ
TT X £ ^CM cA £ £ £ Ό š £ «β
H \n 9 9 X μ, 9 9 Ό 9 <a
tu u· X tu u. ti· u. Uf 3S
4· M· δ 4· 4 4 9 9 u u
CA CA 4ϊ
CM CM
CM CM CM CM CM CM i CM CM X
X X X *T* X u X X CJ
9 FF CĚ u £ $ u FJ· tf u £ 9 u £ .ca u £ u £ tf £ CA
tu tu cu tu tu u. tu tu IU tu
4* 4* 4» 4· 4· 4* O pS 4» 3
e\ FF OS X X X X X X X X X X
oo *06 X X X X X X X X X X
Cs. FF 06 tu X X X ΰ ČJ tu tu tu tu
\© FF 06 X U X X X X X X X X
IA FF 06 1 X 0 ΰ 0 μ u X X X X
CM fA M· in Ό QO § F-*
Oh a a a a a a a a a
• ·
- 154 -
fič (rozpouš.) 0.32 < 0.25 < 0.20 g 0.21 S 0.26 (A5) 0.27 (SV) 0.18 (AS) 0.21 (A5) Μ» »* Q < 0.15
Λ Ta cm CA CM . 3 CM Ta X? CA jy CA JM Tn ^y CA CM s
X X X X X X X X
4 y. y y. cj u y. cj y. CJ 0
3» X X X X £ X X x' X
cj O u u u □ u CJ CJ CJ
M· A· € £ £ .3* »U £ £ tf
£ £ CJ tf tj o
H <n (A y 9 ó n X ό c5 c2í o
u X t) ý čj X «£? JA «6· CA X (A
4 CM CM u 4· u CM u cA s
CM CM CM CM CM
CM X X CM X CM X CM X ÍM
δ cj U X u X u X CJ X
ta ** =É £ cj £ £ pe u £ u £ £ Ό CJ _£
a y ca g* y í <ý u CA sO y u CA CJ
LU cu X fiu u· o. IU tu u. tu
*4* y 5 4· 5 'J· y *4» y 4
CA CA CA CA CA
<A r<* BČ X X X X X X X X X X
co fič X X x X X X X X X X
rs
T·* fič Urf tu u. tu tu tu tu tu tu cu
m> T»« fič X *r* X X X X X *T* X X
ΙΛ X X X X X X X X X X
d- 232 233 234 235 s CM 237 238 239 o SI M· CM
- 155 -
u- P6 (rozpouš.) I 0.40 G? < 0.45 § 0.37 g 0.43 § 0.29 g 0.35 m i [ | 0.56 g 5 5 o 0.41 g 0.36 g
£ <? tu 4· £ tú 4· i X <? £ 9 X <7 o\ X m Ψ £ Ϊ O fc u Cx X <7
o O Q o 32 δ' o il·
x T-* £ £ £ x· ti φ £ \0 £ £
vO Ψ $ sO U <7 ? $ M3 U
o _O LU tu tt. tu Π tu tu tu
3» cl· M* MJ· Ί· 4· 5 % 4
CM
CM CM δ X» CM CM CM
X £· X X* u co u Ý X X X CM X
tu (S to U ,p X u £ (J u x· WM ď rP δ u 4? X Ό Ϊ 0 £ Ό s> .n £ “\Q & X £ 9 u £ <3 U Λ
tu tu řf (U Q tu tu tu
% 4» □ eó 4. .co tu a 4» CM 4. %
’Ξί X X X X X X X X X X
00 X X X X X X X X X X
t*
w X LU tu tu tu u. u. tu tu tu tu
r* Cfi X X X X X X X X X X
W> X X X X X X X X X X X
řM co M· ΙΛ $ tx oo o* o l“4
Tť μ· M* ’ί· M· a to
t+ CM CM CM CM CM CM CM CM CM
- 156 -
Rť (rozpouš.) R 3 O 0.35 (A5) 0.33 (A5) 0.39 (A5) s i? o 5 § “ 2 O 0.25 (A5) 0.23 (A5) 0.27 (A5)
X σ o S' š φ tú i £ Ό u řÚ 4* CO X (X Ψ o X tř co X $· o 4 Τ' CM 1 3 sm £ y. X í J CM δ £ 2 5 CM X «. X 1Λ Ψ O J
f- £ M0 u tú 4· co X ó m £ o δ' £ ? tu 1 •M· £ íť 1 >S 1 CM 1 .2 £ Ψ LU 4* £ s? tu 4« f tú 4* £ <o tu •4·
Ul » w a: CM X υ £ ď [£» 4» cm X u £ \O U CO LU U rS £ tf iú ( £· X σ £ a CM δ š v 5 CM δ £ cj I .«o a X1 X CJ £ CJ £? % CM X CJ š t LU 4* X u £ CJ «Ο tu a CM X š \O U ^CM 5θ LU U in ro
X X X X X X X X X
OĎ c£ = X X X X X X X X X
Rl7 Ci, u. tu ti. cu o- li, tu LU LU
VO r·* Cá X X X X X X X X X X
U) ^9 ac X X X X X X X X X X
>»-< 0- CM a co a a m a \O LO CM frs a oo in CM σ\ m ΓΜ S CM M3 CM
• ·
- 157 -
Kf (rozpouš.) 0.24 ín* < *«* tn : cm ! o g 0.40 g 0.30 3 0.24 § 0.14 3 '«fa* 0.32 0.23 < 0.22 < 0.21 <
CM CM
X X
u u os σ» Os OS os OS O* Os
X X X X £ X X X
^* in in tn in V tn in tn
% X Ψ υ Ψ ϋ Ψ φ CJ
řT o Q o o Q
u Si S •5 s «*
δ' δ' δ' δ' δ'
δ' Έ'
1
£ £ £ \o £ *Ό Š
H Ό φ sO φ s> cn 44 44 <4- 44 C4- >s 44 «4. tn
X X (L tt. s s s c S
*1· Ψ M* v 7 fa* <5 7 CM a
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X CM X X X X X X X X
<j X u u u u u u CJ £ o
w £ u £ CJ U· £ J? £ £ £ £
« CJ 9 <J φ σ φ <£? v
ti? cn X £> £ £ ,<n X 4? cn X
v Ψ CJ φ CJ u
cn co *9· «A cA 4· cS •i
Os T* PC X X X X X X X X X X i
00 fa* PS — X X X X X X X X
t*
fa* es X X X X u, X X X X X
SO w* oc X X X X X X X X X X
1Λ fa* OS X X X X X X X X X X
>u! CM sO cn so 3 tn Ό $ δ °9 Os sO 8 Cm,
X CM CM CM CM CM cm CM CM CM CM
• · • · • ·
- 158 -
**M ού (rozpouš.) Ι 0.13 ίη* < 0.18 (SV) 0.24 (A5) 0.26 tn < 0.29 < 0.30 < 0.23 cn < C*s CM O (A3) 0.35 (A5) 0.33 (A5)
σ* OS Os Os os Os os Os
X X X X X X X S X
ΙΛ ΙΛ tn tn tn ΙΛ tn
-4 ψ 1l· ψ ο Ψ o il· Ψ o 1l· δ' Ψ o δ' §» Ψ o □S δ' £ o
43
5 £ SO CM X u CM X u cn X sO £ £ Os X 43 X Γ4 X u
Η φ U? υ CM 9 U? CJ CM ti 1 £ £ Um *4 £· 4· cn £ <£ 4« cn í d tn U o í Ψ cn Um %
CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X •X X X X X X X
υ υ o u (J u u u u u
ui 5, *ÍX £ £ £ £ 1 £
W QS ιέ* tf tf Ψ SO φ £ u u £ £
cn Um £> s? cn Um £ £ «η Um & Um cn Um
Ψ <v y 5 u u υ φ
4· cn cn M· cn cA Μ» có
os »* Ού X X X X X X X X X X
00 Í-* Cti X X X X X X X X X X
Κ
Τ-Μ CÉ Um tu U« Um LU Um Um u. Um Um
s£
FM οι X X X X X X X X MM MM X
ιη FM cti X X X X X X X X X X
>Μ &Μ CM Γχ CM cn S3 s CM K CM £ CM ř: CM S CM Os P*- CM S CM M s
• · · ·
- 159 -
Rf (rozpouš.) Ά <ť o 0.20 (A7) s 2 <
u ΓΜ -a X CJ 1 CJ r <M CM δ I 9 ú? ÍJi Oi X U ó X δ*
ř- JM δ £ Š LU U có X! (N X CJ x· M·* VO & cA m X CJ
U) *66 CM X u *R FM u 1 cq LU CM δ £ CJ £ 3 X CJ f li CJ (h
01 es X X X
co w OS X X X
b* F^ ce LU LU LU
SO r* Ctí X X X
ΙΛ Stí X X X
>ui P-. CM 00 CM co 00 ΓΜ 3 CM
• · • ·
- 160 Detailní popis pro případ sloučenin obecného vzorce (IC)
Ve výše uvedeném strukturním obecném vzorci (IC) mají následující výrazy tyto významy:
Výraz alkyl znamená alkylové skupiny, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují určený počet atomů uhlíku. Příklady takových alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl a isohexyl.
Výraz cykloalkyl znamená alkylovou skupinu, která je ve tvaru kruhu a obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Výraz alkoxy znamená skupinu, ve kterém její alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady takových alkoxy skupin jsou skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terč.-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy a isohexoxy.
Výraz alkanoyl znamená skupiny obecného vzorce -C(O)-alkyl ve kterém alkylová skupina obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady zahrnují skupiny acetyl, propionyl a butanoyl.
Výraz alkanoyloxy znamená skupiny obecného vzorce -OC(O)alkyl, ve kterém alkylová skupina obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady zahrnují skupiny -OC(O)CH3, -OC(O)C2H5
- 161 • · · • · · ♦ · ···· « ·· ···· a -OC(O)C3H7.
Výraz alkoxykarbonyl znamená skupiny obecného vzorce -C(0)0alkyl ve kterém alkylová skupina obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady zahrnuji skupiny -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5 a C(O)OC3H7.
Výraz cykloalkyl-alkyl znamená skupiny ve kterých alkylová skupina na sobě nese cykloalkylový substituent a cykloalkylová a alkylová část každá obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady zahrnují -C2H4-C5H9.
Výraz fenyl-alkyl znamená skupiny ve kterých alkylová skupina na sobě nese fenylový substituent a alkylová část obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady zahrnují -C2H4C6H5.
Výraz naftyl-alkyl znamená skupiny ve kterých alkylová skupina na sobě nese naftylový substituent a alkylová část obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady zahrnují -C2H4Ci0H7 .
Výraz pyridyl-alkyl znamená skupiny ve kterých alkylová skupina na sobě nese pyridylový substituent a alkylová část obsahuje určený počet atomů uhlíku. Příklady zahrnují -C2H4pyridyl.
Výraz alkenyl znamená skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají určený počet atomů uhlíku a obsahují dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady zahrnují: ethenyl, propen-l-yl, propen-2-yl a penten-l-yl.
• · • · • .
- 162 • · ·♦ · · «·· . · « · ...» • · ♦ . · · · * * . ϊ
................
. · ... · · .... · ·· ···· ·· · *
Výraz alkinyl znamená skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají určený počet atomů uhlíku a obsahují trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady zahrnují ethinyl, propin-l-yl a butin-l-yl.
Výraz halogen nebo atom halogenu znamená halogenový atom fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výraz substituován je definován implicitně příklady substituentů uvedených pro různé substituované skupiny ve výše uvedené diskusi obecného vzorce (IC). Tyto seznamy příkladů substituentů neznamenají omezení rozsahu předmětu vynálezu; odborníkovi je zřejmé, že mohou být použity také další podobné substituenty.
Jisté z výše uvedených výrazů se mohou vyskytovat více než jednou ve zde uváděných obecných vzorcích a v případě takového výskytu je každá instance výskytu výrazu definována nezávisle na ostatních.
Výhodné a nejvýhodnější skupiny, které tvoří součásti sloučenin obecného vzorce (IC) jsou následující:
X výhodně představuje CR8.
Pokud X představuje CR8, R8 je výhodně atom vodíku, atom halogenu, skupina trif luormethyl nebo (C1-C10)-alkyl. R8 je nejvýhodněji atom vodíku.
Rla a Rlb výhodně představují nezávisle na sobě skupinu • · • ·
- 163 trifluormethyl, (C1-C10)-alkyl, substituovaný (C1-C10)-alkyl, (C2-Cio) -alkenyl, substituovaný (C2—Cxo) -alkenyl, (C3-C7)cykloalkyl nebo (C3-C7) -cykloalkenyl. Rla a Rlb nejvýhodněji představuji nezávisle na sobě (Ci-Cg) -alkyl nebo (C2-Cg)alkenyl.
R2 je výhodně (C1-C10)-alkyl, substituovaný (C1-C10)-alkyl, (C2-Cio) -alkenyl nebo substituovaný (C2-Ci0)-alkenyl. Substituenty na substituované alkylové skupině a na substituované alkenylové skupině R2 jsou výhodně nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, kterými jsou atom halogenu, skupina fenyl, substituovaný fenyl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2. Nejvýhodněji jsou substituenty atom halogenu nebo -S(O)mR7 ve kterém m=0.
Skupiny R4 a R5 jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíků, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6) -alkenyl, (C3-C7)-cykloaikyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-Cé)-alkyl, substituovaný fenyl-(Ci-C6)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl(Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Ci~Cg) -alkyl. R4 a R5 jsou nejvýhodněji nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (C3-C7)-cykloaikyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl (Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný fenyl (Ci-Cg)-alkyl.
Pokud R4 a R5 jsou spolu spojeny a vytvářejí - (CH2) rA (CH2) s-, pak v tomto spojení jsou výhodně indexy ras nezávisle na sobě rovny celým číslům 1 až 3 a A představuje CHR6, NR6, O nebo S(O)n ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2 a R6 představuje atom vodíku, (Ci-C6)-alkyl, fenyl nebo fenyl (Ci-Ce)-alkyl.
R7 představuje výhodně (Cx-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný
- 164 fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, substituovaný fenyl-(Ci-C6)alkyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, pyridyl-(Ci-Cg)-alkyl nebo substituovaný pyridyl-(Ci-Ce)-alkyl. R7 představuje nejvýhodněji (Ci-Ce)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl (Οχ-Οβ) -alkyl nebo substituovaný fenyl (Ci-Ce)-alkyl. Substituenty na substituovaných skupinách R7 jsou výhodně 13 substituenty, představované atomem halogenu, skupinou trif luormethyl nebo (Ci-Cé)-alkyl.
Pokud R2 a Rlb jsou spolu spojeny a vytvářejí alkylenový můstek, tento můstek výhodně obsahuje 3 nebo 4 atomy uhlíku.
R3 představuje výhodně skupinu (Ci-Ce)-alkanoyl, substituovaný (Ci-Cg) -alkyl nebo substituovaný (C3-Cg) aikenyl, ve které substituenty představují výhodně 1 až 3 hydroxylové skupiny. Nejvýhodněji představuje R3 substituovaný (Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6) aikenyl, kde substituenty jsou 1 až 2 hydroxylové skupiny.
Výhodné významy aromatických a heteroaromatických skupin Ar ve strukturním obecném vzorci (IC) jsou uvedeny níže. Sloučeniny obecného vzorce (IC) jsou dále rozděleny do čtyř tříd, reprezentovaných strukturními obecnými vzorci ΙΑ, 1B, IC a ID, které se vztahují k 4-heteroaryl-substituovaným pyridinům, 4-aryl-substituovaným pyridinům, heteroarylsubstituovaným benzenům respektive aryl-substituovaným benzenům.
4-heteroarylpyridinové sloučeniny zahrnuté pod obecný vzorec (IC) mají obecný vzorec 1A • ·
- 165 -
R2 R1t>
ve kterém >lb
Rla a R±d představují nezávisle na sobě skupinu trifluormethyl, (C1-C10)-alkyl, substituovaný (C1-C10) -alkyl, (C2-C10)-alkenyl, substituovaný (C2-Cxo)-alkenyl, (C2-Cxo)alkinyl, substituovaný (C2-Cio) -alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkenyl nebo substituovaném alkylu, substituovaném alkinylu nezávisle na sobě 1 až C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4F popřípadě substituovány ((Ζχ-Οβ)-alkanoyl. Substituenty na substituovaném alkenylu a skupin Rla a Rlb představují substituenty, například -0R4, , -NR4R5 nebo fenyl, které jsou 1 až 3 substituenty, například atomem halogenu, skupinou.
[C!-C4) -alkylem nebo (Ci-C4) -alkoxy
Skupiny R4 a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)cykloalkyl-(Ci~C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl(Ci-C6)-alkyl, substituovaný fenyl- (Ci-C6) -alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Οχ-ϋβ)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Cx-Ce)-alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu nebo substituovaném naftylu R4 a R5 jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou kyano, trifluormethyl, (Cx-C4)-alkyl nebo (Cx-C4)-alkoxy.
• · • ·
- 166 R4 a R5 mohou být spolu spojeny a vytvářet - (CH2) rA (CH2) s-, ve kterém indexy ras představují nezávisle na sobě celá čísla 1 až 3 a A představuje CHR6, NR6, 0 nebo S(0)n, ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2; a R6 představuje atom vodíku, skupinu (Ci-C6)-alkyl, piperidin-l-yl, fenyl nebo fenyl-(C3-C6)alkyl.
R2 představuje skupinu (C1-C10)-alkyl, substituovaný (C1-C10) alkyl, (C2-Ci0)-alkenyl, substituovaný (C2-C10)-alkenyl, (C2C10) -alkinyl, substituovaný (C2-Ci0)-alkinyl, (C3-C6) cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6)cykloalkyl-(Ci-Cď)-alkyl. Substitutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 atomy halogenu, skupiny fenyl, substituovaný fenyl, 1,3dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2. Substituenty na substituovaném fenylu R2 jsou 1 až 3 substituenty, tvořené například atomem halogenu, skupinou (C1-C4)-alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy.
R7 představuje skupinu (Ci-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-Ce)-alkyl, substituovaný fenyl-(C1-C6) alkyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, pyridyl-(Ci-C6)-alkyl, substituovaný pyridyl-(Ci-C6)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Ci~C6)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(CiCg)-alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu, substituovaném pyridylu nebo substituovaném naftylu R7 jsou v počtu 1 až 5 a jsou představované například atomen halogenu, skupinou trifluormethyl, (Ci-C6) -alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, nitro, kyano nebo hydroxy.
- 167 ·· · ·· » · · · · • · · · · • »··· · * · ·« ··
R2 a Rlb mohou být spolu spojeny vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny.
R3 představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Ci-Cg) alkanoyl, substituovaný (Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3C6)-alkenyl. Substítutenty na substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou 1 až 3 skupiny hydroxy nebo trifluormethyl.
Ar' představuje popřípadě substituovaný heteroaromatický kruh. Příklady možných skupin Ar' jsou skupiny pyridyl, furanyl, thiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolýl, isoxazolyl, thiazolyl a isothiazolyl. Případné substituenty na skupině Ar' představují nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (Ci-C6)alkyl, substituovaný (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, substituovaný (C2-Ce)-alkenyl, (C2-Ce) -alkinyl, substituovaný (C2-C6)-alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, -0R4, -C(O)R4, -OC(O)R4, -CO2R4, -NR4R5, C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7. Substítutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu na Ar' jsou v počtu 1 až 3 substituentů, představovaných například atomem halogenu, skupinou hydroxy, -NR4R5, fenyl nebo substituovaný fenyl, kde fenylová skupina může nést například jeden nebo více atomů halogenu, skupin (C1-C4)alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy.
Farmaceuticky přijatelné soli těchto látek jsou součástí předmětu předloženého vynálezu.
- 168 V obecném vzorci 1A jsou výhodné a nejvýhodnější skupiny Rla, Rlb, R2, R3, stejně tak jako dodatečné skupiny R4, R5, R6 a R7, které jsou na nich umístěny a různé jejich substituenty takové, jako bylo definováno výše v souvislosti s popisem obecného vzorce (IC) uvedeného výše.
V obecném vzorci 1A je heteroaromatický kruh Ar' výhodně zvolený ze souboru, zahrnujícího skupiny pyridyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl a thiazolyl a případné substituenty na kruhu Ar' jsou výhodně nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, kyano, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, (Ci~C6) -alkyl, fenyl- (Ci-Cg) -alkyl nebo substituovaný fenyl-(C1-C6)-alkyl, kde substituenty fenylové skupiny jsou 1 až 3 atomy halogenu nebo skupiny (C1-C4) -alkyl. Heteroaromatický kruh Ar' je nejvýhodněji zvolený ze souboru, zahrnujícího skupiny pyridyl, furanyl a thiofenyl a jeho případné substituenty jsou nejvýhodněji nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)alkenyl, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkyl.
4-aryl-substituované pyridiny spadající pod obecný vzorec (IC) mají obecný vzorec 1B
- 169 • · · • · · • · · • · · · · • · • 9 · · * • · ► · · « » * * * «·· ♦ · ’ ·· ··
R2
R
1b ve kterém >lb
Rla a Rw představují nezávisle na sobe skupiny trifluormethyl, (Cx-C10)-alkyl, substituovaný (Cx-C10)-alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-Cxo)-alkenyl, (C2-Cio)alkinyl, substituovaný (C2-Cio)-alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (C3-C7) -cykloalkenyl nebo (Οχ-Οβ) -alkanoyl. Substituenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu , a substituovaném alkinylu Rla a Rlb představují nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například skupinou OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R5, -NR4R5 nebo fenyl, který je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, skupinami (C1-C4) -alkyl nebo (C1-C4)-alkoxy.
Skupiny R4 a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) -alkyl, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl(Ci-C6) -alkyl, substituovaný fenyl-(Ci-C6)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Cx-C6)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Οχ-Οβ)-alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu nebo substituovaném naftylu R4 a R5 jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou kyano, trifluormethyl, (Cx-C4)-alkyl nebo (Cx-C4) -alkoxy.
- 170 R4 a R5 mohou být spolu spojeny a vytvářet můstek (CH2) rA (CH2) s-, ve kterém indexy ras představují nezávisle na sobě celá čísla 1 až 3 a A představuje skupinu CHR6, NR6, O nebo S(O)n ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2; a R6 představuje atom vodíku, skupinu (Cx-Cg)-alkyl, piperidin-1yl, fenyl nebo fenyl-(Cx-C6) -alkyl.
R2 představuje (Ci-Cio)-alkyl, substituovaný (Ci-Cio)-alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-Ci0)-alkenyl, (C2-Cio)alkyl, substituovaný (C2-Cxo)-alkinyl, (C3-C6) -cykloalkyl- (CxC6)-alkyl nebo substituovaný (C3-Cg) -cykloalkyl- (Οχ-Οβ) -alkyl. Substitutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, 1,3-dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2. Substituenty na substituované fenylové skupině R2 jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (C1-C4)-alkyl nebo (CxC4) -alkoxy.
R7 představuje (Cx-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, substituovaný fenyl-(Cx-C6)-alkyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, pyridyl-(Cx-C6)-alkyl, substituovaný pyridyl-(Cx—C6) -alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl- (Οχ-Οβ)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(ϋχC6)-alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu, substituovaném pyridylu nebo substituovaném naftylu R7 jsou v počtu 1 až 5 a jsou představovány například atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, (Cx-C6)-alkyl, (Ci-C6)alkoxy, nitro, kyano nebo hydroxy.
- 171 R2 a Rlb mohou být spojeny a vytvářet alkylenový můstek obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku mezi atomy uhlíku kruhů ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny.
R3 představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Οχ—C6)— alkanoyl, substituovaný (Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3C6)-alkenyl. Substitutenty na substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou v počtu 1 až 3 skupiny hydroxy nebo trifluormethyl.
Ar představuje popřípadě substituovaný aromatický kruh. Příklady možných skupin Ar skupiny jsou skupiny fenyl a naftyl. Případné substituenty skupiny Ar představují nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou substituovaný (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, substituovaný (C2-C6)alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, (Ci-C6) -alkyl, substituovaný
OR“, -C(O)R\ -OC(O)R\ -CO2R\ -NR4Rs, -C(O)NR4R nebo alkylu,
S(O)mR7. Substitutenty na substituovaném substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu na Ar jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou hydroxy, -NR4R5, fenyl nebo substituovaný fenyl, kde fenylová skupina může nést například jeden nebo více atomů halogenu, skupin (Ci-C4)-alkyl nebo (Ci-C4)alkoxy.
Farmaceuticky přijatelné soli těchto látek jsou součástí předmětu předloženého vynálezu.
• ·
V obecném vzorci 1B jsou výhodné a nejvýhodnější skupiny Rla, Rlb, R2, R3, stejně tak jako další dodatečné skupiny R4, R5, R6 a R7 které jsou na ně vloženy a různé substituující skupiny, které se na nich nacházejí stejné jako bylo definováno v souvislosti s obecným vzorcem (IC) uvedeným výše.
V obecném vzorci 1B je aromatický kruh Ar výhodně fenylový kruh na kterém případné substituenty jsou výhodně nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (Ci-Ce)-alkyl, (Ο2-Ο6)-alkenyl, (C2-Ce)alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, kyano, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, (Ci-C6)-alkyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný fenyl-(Ci-Cg)-alkyl kde substituenty fenylu jsou 1 až 3 atomy halogenu nebo skupiny (C1-C4)-alkyl. Nejvýhodněji jsou případné substituenty v počtu 1 až 3 substituentů, představovaných například atomem halogenu, skupinou (Ci-C6)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkyl.
Heteroaryl-substituované benzeny, zahrnuté v obecném vzorci (IC) mají obecný vzorec 1C
jlb
Rz ve kterém
- 173 R8 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu trif luormethyl, fenyl, substituovaný fenyl, (Cx-Cxo) -alkyl, substituovaný (Cx-Cxo)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, (C3-C7)cykloalkyl, fenyl- (C1-C3) -alkoxy, (Cx-Cg) -alkanoyloxy, (Cx~ Ce)-alkoxykarbonyi, karboxy, formyl nebo -NR4R5. Substituenty na substituovaném fenylu nebo substituovaném alkylu R8 jsou v počtu 1 až 3 představované například skupinou hydroxy, fluor, (Ci-C6)-alkoxy, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, fenyl- (Ci— C3)-alkoxy, (Cx-Cg) -alkanoyloxy, (Cx-C6)-alkoxykarbonyi, karboxy, formyl nebo -NR4R5.
Skupiny R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-aikenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl(Cx-Cg) -alkyl, substituovaný fenyl-(Cx-Cg)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Cx-C6)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Cx-Cg)-alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu nebo substituovaném naftylu R4 a R5 jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou kyano, trif luormethyl, (C1-C4)-alkyl nebo (Cx~C4)-alkoxy.
R4 a R5 mohou být spolu spojeny a vytvářet - (CH2) rA (CH2) s-, ve kterém indexy ras představují nezávisle na sobě celá čísla 1 až 3 a A představuje skupinu CHR6, NR6, 0 nebo S(0)n ve které n je rovno 0, 1 nebo 2; a R6 představuje atom vodíku, skupinu (Cx-Cg)-alkyl, piperidin-l-yl, fenyl nebo fenyl-(CxCg) -alkyl.
Rla a Rlb představují nezávisle na sobě skupinu trifluormethyl, (Cx-C10)-alkyl, substituovaný (Cx-Cxo)-alkyl, • · (C2-C10)-alkenyl, substituovaný (C2-C10) -alkenyl, (C2-C10)alkinyl, substituovaný (C2-C10) -alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkenyl nebo (Cx-C6) -alkanoyl. Substituenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu Rla a Rlb představují nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například skupinami -0R4, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R5, -NR4R5 nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, představovanými například atomem halogenu, se skupinou (CxC4) -alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy.
R2 představuje (C1-C10)-alkyl, substituovaný (C1-C10)-alkyl, (C2-C10)-alkenyl, substituovaný (C2-C10)-alkenyl, (C2-C10)alkinyl, substituovaný (C2-Ci0)-alkinyl, (C3-C6) -cykloalkyl(Ci-Cg)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6)-cykloalkyl-(C3.-C6)alkyl. Substitutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, 1,3-dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo S(O)mR7, ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2. Substituenty na substituovaném fenylu R2 jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (C1-C4)alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy.
R7 představuje (Ci-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, substituovaný fenyl-(Οχ-Οθ)-alkyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, pyridyl-(Cx-C6)-alkyl, substituovaný pyridyl-(Ci-C6)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Cx-Ce)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(CxCq)-alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu, * ·
- 175 substituovaném pyridylu nebo substituovaném naftylu R7 jsou v počtu 1 až 5 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou trif luormethyl, (Cx-C6)-alkyl, (Οχ-ϋβ) alkoxy, nitro, kyano nebo hydroxy.
R2 a Rlb mohou být spojeny a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny.
R3 představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Οχ-Οβ) alkanoyl, substituovaný (Cx-Cg)-alkyl nebo substituovaný (C3Ce)-alkenyl. Substitutenty na substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou v počtu 1 až 3 skupiny hydroxy nebo trifluormethyl.
Ar' představuje popřípadě substituovaný heteroaromatický kruh. Příklady možných skupin Ar' jsou skupiny pyridyl, furanyl, thiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl a isothiazolyl. Případné substituenty skupiny Ar' představují nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, které jsou například atom halogenu, skupina (Cx-Cg)-alkyl, substituovaný (Cx-C6)alkyl, (C2-C6)-alkenyl, substituovaný (C2-C6)-alkenyl, (C2C6)-alkinyl, substituovaný (C2-C6)-alkinyl·, (C3-C7)cykloalkyl, kyano, nitro, trif luormethyl, -0R4, -C(O)R4, OC(O)R4, -CCQR4, -NR4R5, -C(O)NR4Rs nebo -S(O)mR7. Substitutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu na Ar' jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou hydroxy, -NR4R5, fenyl nebo substituovaný fenyl ve kterém fenylová skupina může nést například jeden nebo více
- 176 atomů halogenu, skupin skupiny.
(C1-C4)-alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy
Farmaceuticky přijatelné soli těchto látek jsou součástí předmětu předloženého vynálezu.
V obecném vzorci 1C jsou výhodné a nejvýhodnější skupiny Rla, Rlb, R2, R3 a R8, stejně tak jako další dodatečné skupiny R4, R5, R6 a R7, které jsou na ně vloženy a různé další substituující skupiny, jsou takové, jaké byly definovány v souvislosti s obecným vzorcem (IC) uvedeným výše.
V obecném vzorci 1C je heteroaromatický kruh Ar' výhodně zvolen ze souboru zahrnujícího pyridyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl a thiazolyl a případné substituenty na skupině Ar' jsou výhodně nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (Ci-C6)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3C7)-cykloalkyl, kyano, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, skupinu (Ci-Cg)-alkyl, fenyl (Cx-C6)-alkyl nebo substituovaný fenyl (Ci-C6)-alkyl, kde substituenty fenylu jsou od 1 do 3 atomů halogenu nebo skupin (C1-C4)-alkyl.
Heteroaromatický kruh Ar' je nejvýhodněji zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny pyridyl, furanyl a thiofenyl a případné substituenty na nich jsou nejvýhodněji nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkyl.
Aryl-substituované benzeny obsažené v obecném vzorci (IC)
- 177 • · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · mají obecný vzorec ID
R2
Rlb ve kterém
R představuje atom trifluormethyl, fenyl, vodíku, atom halogenu, skupinu substituovaný fenyl, (C1-C10)-alkyl, substituovaný (C1-C10)-alkyl, (Ci-C6) -alkoxy, (C3-C7)cykloalkyl, fenyl-(C1-C3)-alkoxy, (Ci-C6) -alkanoyloxy, (CiΟε)-alkoxykarbonyl, karboxy, formyl nebo -NR4R5. Substituenty na substituovaném fenylu nebo substituovaném alkylu R8 jsou v počtu 1 až 3 substituentů představovaných například skupinou hydroxy, fluor, (Ci~C6)-alkoxy, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, fenyl-(C1-C3)-alkoxy, (Ci-C6) -alkanoyloxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, karboxy, formyl nebo -NR4R5.
Skupiny R4 a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl(Ωχ-Οβ)-alkyl, substituovaný fenyl-(Ci-C6) -alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Cx-C6)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(C1-C6)-alkyl. Substítutenty na substituovaném fenylu nebo substituovaném naftylu R4 a R5 jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou kyano, • ·
- 178 » · · · · · trifluormethyl, (C1-C4) -alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy.
R4 a R5 mohou být spolu spojeny a vytvářet - (CH2) rA (CH2) s~, ve kterém indexy ras představují nezávisle na sobě celá čísla 1 až 3 a A představuje skupinu CHR6, NR6, 0 nebo S(0)n, kde n je rovno 0, 1 nebo 2; a R6 představuje atom vodíku, (Ci-CJalkyl, piperidin-l-yl, fenyl nebo fenyl-(Ci-Cg) -alkyl.
Rla a Rlb představují nezávisle na sobě skupinu trifluormethyl, (C1-C10) -alkyl, substituovaný (C1-C10) -alkyl, (C2-C10)-alkenyl, substituovaný (C2-Cio) -alkenyl, (C2-Cio)~ alkinyl, substituovaný (C2-Ci0) -alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7) -cykloalkenyl nebo (Ci-C6)-alkanoyl. Substituenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu Rla a Rlb představují nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované například skupinami -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R5, -NR4R5 nebo fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, představovanými například atomem halogenu, skupinou (C1-C4)-alkyl nebo (Cj.-C4)-alkoxy.
R2 představuje (C1-C10)-alkyl, substituovaný (C1-C10)-alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-Ci0)-alkenyl, (C2—C10)— alkinyl, substituovaný (C2-C10)-alkinyl, (C3-C6) -cykloalkyl(Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6) -cykloalkyl- (Οχ-Οθ) alkyl. Substitutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 atomy halogenu, skupiny fenyl, substituovaný fenyl, 1,3dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7, kde m je rovno 0, 1 nebo 2. Substituenty na substituovaném fenylu R2 jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu,
- 179 skupinou (C1-C4)-alkyl nebo (C1-C4) -alkoxy.
R7 představuje skupinu (Οχ-Οβ)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Cx-Ce)-alkyl, substituovaný fenyl-(Cx-C6)alkyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, pyridyl-(Cx-Ce)-alkyl, substituovaný pyridyl-(Cx-Ce)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Cx-Ce)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(CxCe) -alkyl. Substitutenty na substituovaném fenylu, substituovaném pyridylu nebo substituovaném naftylu R7 jsou v počtu 1 to 5 substituentů představovaných například atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, (Cx-C6) -alkyl, (Cx-Ce)alkoxy, nitro, kyano nebo hydroxy.
R2 a Rlb mohou být spojeny a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhu, ke kterým jsou R2 a Rlb připojeny.
R3 představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Cx-Ce)alkanoyl, substituovaný (Cx-C6) -alkyl nebo substituovaný (C3— Ce)-alkenyl. Substitutenty na substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou v počtu 1 až 3 skupin hydroxy nebo trifluormethyl.
Ar je popřípadě substituovaný aromatický kruh. Příklady možných skupin Ar jsou fenyl a naftyl. Případné substituenty skupiny Ar jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty tvořené například atomem halogenu, skupinou (Cx-Ce)-alkyl, substituovaný (Cx-C6) -alkyl, (C2-C6)-alkenyl, substituovaný (C2-Ce)-alkenyl, (C2-Ce)-alkinyl, substituovaný (C2-C6)-alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, -0R4, -C(O)R4, -OC(O)R4, -CO2R4, -NR4R5, • ·
- 180 C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7. Substitutenty na substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu a substituovaném alkinylu na Ar jsou 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou hydroxy, -NR4R5, fenyl, nebo substituovaný fenyl ve kterém fenylová skupina může nést například jeden nebo více atomů halogenu, skupin (C1-C4) -alkyl nebo (C1-C4)alkoxy.
Farmaceuticky přijatelné soli těchto látek jsou součástí předmětu předloženého vynálezu.
V obecném vzorci ID jsou výhodné a nejvýhodnější skupiny Rla, Rlb, R2, R3 a R8, stejně tak jako další dodatečné skupiny R4, R5, R6 a R7, které jsou na ně vloženy a různé substituující skupiny, které se na nich nacházejí, takové, jaké byly definovány v souvislosti s obecným vzorcem (IC) uvedeným výše.
V obecném vzorci ID je aromatický kruh Ar” výhodně fenylový kruh, ve kterém případné substituenty jsou výhodně od 1 do 3 substituentů, představovaných například atomem halogenu, skupinou (Cx-C6) -alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3C7)-cykloaikyl, kyano, -OR4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, (0χ-06)-alkyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný fenyl-(Ci-C6)-alkyl, kde substituenty fenylu jsou 1 až 3 atomy halogenu nebo skupiny (C1-C4) -alkyl. Nejvýhodněji jsou substituenty 1 až 3 substituenty, představované například atomem halogenu, skupinou (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)-alkenyl, -OR4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Οχ-Οβ)-alkyl.
0 • 0
- 181 Základní sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obecně izolovány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Příklady takových kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina malonová. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které obsahují kyselou funkční skupinu jako je karboxylová skupina mohou být izolovány ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od anorganických nebo organických bází. Ion vytvářející sůl odvozený od takových bází může být ion kovu, jako je sodný, draselný, lithný, vápenatý, hořečnatý nebo jiný ion nebo ion organické jako báze jako je amoniový nebo substituovaný amoniový ion odvozený od aminu. Příklady vhodných aminů pro tento účel zahrnují amonium, arylalkylaminy jako je dibenzylamin a N,N-dibenzylethylendiamin, nižší alkylaminy jako je methylamin, t-butylamin, prokain, nižší alkylpiperidiny jako je N-ethylpiperidin, cykloalkylaminy jako je cyklohexylamin nebo dicyklohexylamin, 1adamantylamin, benzathin nebo soli odvozené od aminokyselin jako je arginin nebo lysin.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné prekurzory sloučenin obecného vzorce (IC), které vytvářejí takové deriváty. Ty jsou typicky acylované deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu obsahujících alkohol, i když jsou známé i další typy. Příprava takových derivátů je součástí stavu techniky.
- 182 • ·
U inhibitorů podle předloženého vynálezu se předpokládá jejich použití pro veterinární účely a v humánní medicíně. Pro takovéto aplikace se účinná složka nebo složky používají ve formě farmaceutických kompozic, které zahrnují účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič, který obsahuje jedno nebo více ředidel, plnidel, vazebných činidel nebo dalších excipientů v závislosti na předpokládaném způsobu podávání a dávkové formě. Příkl-ady takových činidel zahrnují nosiče jako je sacharóza, laktóza nebo škrob; mazací činidla jako je stearan hořečnatý; doplňková činidla jako jsou smáčecí činidla; excipienty jako je kakaové máslo nebo čípkový vosk; emulsifikační a suspenzní činidla a sladidla, ochucovací činidla, parfémovací činidla a pufrovací činidla.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou také spolu se sloučeninou strukturního obecného vzorce (ÍC) zahrnovat jedno nebo více známých antidiabetických činidel. Příklady takových antidiabetických činidel jsou: <χglukosidázové inhibitory jako je akarbóza nebo voglibóza, senzibilizátory inzulínu jako je bromkriptin, thiazolidindiony jako je troglitazon, inzulínové sekretagogy jako je glimeprid, sulfonylureázy jako je glyburid, GLP-1 jako deriváty jako je inzulinotropin, amylin a jeho deriváty jako je AC-137, calcitonin, inzulín a jeho deriváty jako je HOE-901, biguanidy jako je metformin, inhibitory aldózové reduktázy jako je tolrestat, β3 agonisté jako je BTA-243 a hypocholesterolemika jako je lovastatin.
Způsob léčení glukagonem mediovaných stavů podáváním antagonistů receptorů glukagonu podle předloženého vynálezu může být praktikováno u savců, v to počítaje člověka, u
- 183 kterých dochází k takovým stavům. Typickou aplikací je léčení diabetes.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány cestou orální, parenterální (například intramuskulární, intraperitoneální, intravenózní nebo subkutánní injekcí nebo implantátem), cestou nasální, vaginální, rektální, sublingvální nebo topickou a mohou být připraveny v dávkových formách, vhodných pro zvolenou cestu podávání.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule, v pevných dávkových formách je účinná sloučenina smíchána s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jak je obvyklé, další látky jiné než jsou inertní ředidla, například mazací činidla jako je stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou také dávkové formy zahrnovat pufrovací činidla. Tablety a pilulky mohou dodatečně být připraveny s enterickým povlakem jako jsou systémy OROS-CT/Osmet™ a PULSINCAP™ společnosti ALZA a Scherer Drug Delivery Systems.
Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, běžně používaná v oboru jako je voda. Kromě takových inertních ředidel kompozice mohou dále obsahovat doplňková činidla jako jsou smáčecí činidla, emulsifikační a suspenzní činidla s sladidla, ochucovadla a parfémovací činidla.
• · ·
- 184 *· ····
Přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady bezvodých rozpouštědel nebo vehikul jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a injektovatelné organické estery jako je ethyloleát. Takové dávkové formy mohou také obsahovat doplňková činidla jako jsou konzervační činidla, smáčecí činidla, emulzifikační činidla a disperzní činidla. Alternativně mohou být používány intrámuskulární, intraartikulární nebo subkutánní depotní injekce s enkapsulací látky do degradovatelných mikrosfér například použitím póly(DL-laktid-ko-glykolidu) a nebo bez enkapsulace pro získání prodlouženého trvalého uvolňování účinné látky. Pro snadnější použití dávkové formy může být možné použít i.p. implantovaný zásobník a septum jako je systém Percuseal dodávaný společností Pharmacia. Snadnější používání a pacientova kompliance může být také dosažena použitím buď injektorových per (například NovoPen nebo Q-pen) nebo bezjehlových proudových injektorů (například od firem Bioject, Mediject nebo Becton Dickinson). Prodlouženého řízeného uvolňování nultého řádu nebo dalšího přesně řízeného uvolňování jako je pulzní uvolňování může také být dosaženo požadovaným způsobem použitím implantovatelných pump s dodáváním látky kanylou do synoviálnich prostor. Příklady zahrnují subkutánně implantované osmotické pumpy dodávané společností ALZA, jako je osmotická pump ALZET.
Kompozice pro nasální nebo sublingvální podávání jsou také připraveny použitím standardních excipientů, dobře známých odborníkům.
• · • ·
- 185 Kompozice pro rektální nebo vaginální podávání jsou výhodně čípky, které mohou obsahovat kromě účinné látky ještě excipienty jako je kakaové máslo nebo čipkový vosk.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyráběny jako výše uvedené přípravky přidáním různých terapeuticky inertních anorganických nebo organických nosičů dobře známých odborníkům. Příklady takových látek zahrnují, aniž by tím byly omezeny, laktózu, kukuřičný škrob a nebo jejich deriváty, talek, rostlinné oleje, vosky, tuky, polyoly jako je polyethylenglykol, vodu, sacharózu, alkoholy, glycerin a podobně. Přípravky mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zadržující bakterie, zahrnutím sterilizačních činidel do kompozic, ozařováním kompozic nebo zahříváním kompozic. Mohou být také vyráběny ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny v sterilní vodě nebo některém jiném sterilním injektovatelném médiu bezprostředně před použitím. Mohou být přidány různá konzervační činidla, emulzifikační, disperzní činidla, ochucovací činidla, smáčecí činidla, antioxidační činidla, sladící činidla, barvidla, stabilizátory, soli, pufry a podobně, jak to vyžaduje stabilizace přípravků nebo požadavek zvýšení biologické dostupnosti účinné složky nebo složek nebo požadavek obdržet přípravek přijatelné chutí nebo vůně v případě orálního podávání.
Množství farmaceutické kompozice, která bude použita, závisí na příjemci a na léčeném stavu. Žádoucí množství může být určeno bez nežádoucího experimentování pomocí protokolů, které jsou dobře známy odborníkům. Alternativně může být • ·
- 186 požadované množství vypočteno na základě objemu cílových receptorů, jejichž inhibice musí být dosaženo při léčení daného stavu. Účinné množství aktivní složky je obecně v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Způsob léčení podle předloženého vynálezu není omezen na podávání výše popsaných farmaceutických kompozic. Tento režim léčení naopak může být vhodně použit v kombinaci s obvyklými způsoby léčení diabetů (jak diabetů typu I tak i diabetů typu II) nebo dalších stavů, ke kterým občas dochází u diabetických subjektů. Tak například může být lék podáván současně s (a) dietními omezeními a cvičením; (b) podáváním inzulínu nebo dalších léků, užívaných pro léčbu ketoacidózy; (c) podáváním libovolné látky podávané pro léčení hyperlipidemie, jako je lovastatin nebo kardiovaskulárních nemocí jako je enalapril; (d) podáváním látek, určených pro léčení diabetických komplikací jako je epalrestat a (e) podáváním látek, které snižují tělesnou hmotnost, jako je dexfenfluramin.
Antagonisty receptorů glukagonu podle předloženého vynálezu je možno použít nejen pro léčení patofyziologických stavů probíraných výše, ale mohou být použity také v jiných aplikacích, jako je například použití jako diagnostické činidlo. Tyto sloučeniny mohou být například podávány člověku in vivo ve stavu hladovění jako diagnostický nástroj pro přímé určení, zda receptor glukagonu je funkční. Vzorky séra odebrané před a po takovém podávání mohou být analyzovány na hladinu glukózy; porovnání množství krevní glukózy v každém z těchto vzorků umožní přímo určit schopnost receptorů glukagonu pacienta modulovat hepatický ·· ·· » · · · ► · · · • · · · · ·
- 187 výstup glukózy. Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu používané pro hledání nových antagonistů glukagonu. Například vazebný test používající radioaktivně označený derivát (jako je 3H) sloučeniny obecného vzorce (IC) může být užitečný pro nalezení nových sloučenin, které se kompetitivně váží k receptoru glukagonu. Takové analýzy jsou užitečné při identifikaci strukturálně nových antagonistů, kteří mohou přinášet výhody usnadněné chemické modifikace, selektivity a orální biologické dostupnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra v molekule v závislosti na povaze různých substituentů. Každé asymetrické centrum dává vzniknout dvěma optickým isomerům. V některých případech může k asymetrii také dojít v důsledku omezené rotace okolo centrální vazby spojující dva aromatické kruhy dané sloučeniny. Například v jistých sloučeninách obecného vzorce (IC) ve kterém Ar představuje substituovaný fenyl existují dodatečné isomery v důsledku omezené rotace okolo centrální vazby aryl-aryl v závislosti na způsobu substituce.
- 188 -
• ·
Všechny isomery, ať jsou vzniklé v důsledku existence asymetrických center nebo v důsledku omezené rotace ve smyslu popsaném výše, separované, čisté nebo částečně čištěné isomery nebo jejich racemické směsi, spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. V případě sloučenin obecného vzorce (IC) ve kterém R3 představuje 1hydroxyethyl, bylo zjištěno, že isomer ve kterém hydroxy substituent se nachází nad rovinou struktury, tak jak je vidět v obecném vzorci IC, je aktivnější a tedy i výhodnější než sloučenina, ve které je hydroxy substituent pod rovinou struktury.
OH Ar
CH.
Ic
Reprezentativní příklady zde používané nomenklatury jsou uvedeny dále:
• · · • *·
- 189 2,6-Dimethyl-3-hydroxymethyl-4- (3-bromfenyl) -5isobutylpyridin
HO
3,5-Di-terc.-butyl-2-(fenylthio)methyl-6-hydroxymethyl3 ', 5 '-dichlor-1,1'-bifenyl
Γ·|
HO
Sloučeniny obecného vzorce (IC) podle předloženého vynálezu se vyrobí způsobem, popsaným následujícími reakčními schématy.
Fenylpyridinové sloučeniny obecného vzorce (IC) (X=N) se připraví ze společného meziproduktu 6 pomocí dobře známé Hantzschovy pyridinové syntézy, jak je znázorněno ve Schématu 1 (Stout, D. M.; Myers, A. I. Chem. Rev. 1982, 223) .
- 190 ί .· » 0 0··
SCHÉMA 1 R„J<.CO2Et
AcO*NH4*Z cyktohexan -H2O
R”
NH2
X^CO2E{ ppbX^COsEt
Ar-CHO á
Ar ^^Tir00^ -DQ/CHaC> BOaC^^As^COgEt Rla-%^R1b R1a^N^R«b
Na ketoester 1^ (komerčně dostupný nebo připravený postupem podle Deslongchamps, Synth. Comm., 1976, 6, 169) se působí amoniovou solí jako je octan amonný v inertním rozpouštědle jako je cyklohexan, schopném vytvořit azeotrop s vodou, pro získání enaminu 2. Na sloučeninu 2 se potom působí ketoesterem _3^ který může nebo nemusí být identický s ketoesterem 1_ a aromatickým aldehydem, v polárním rozpouštědle jako je ethanol, pro získání dihydropyridinu _5. Jisté substituenty na aldehydu 4. může být nutné chránit v průběhu Hantzschovy pyridinové syntézy. Popis vhodných ochranných skupin může být nalezen v: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991. Oxidace sloučeniny 5. může být dosaženo několika známými způsoby. Například je možno na sloučeninu 5 působit 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem (DDQ) v rozpouštědle jako je methylenchlorid (CH2CI2) nebo
- 191 dusičnan ceričito-amonný (CAN) ve směsi rozpouštědel jako je vodný aceton, což dá meziprodukt 6. Separace nežádoucích vedlejších produktů a čištění meziproduktů je dosaženo chromatografií na silikagelu použitím mžikové chromatografie (Still, W.C.; Khan, M.; Mitra, A., J. Org. Cheia., 1978, 43, 2923).
Alternativní Hantzschova pyridinová syntéza meziproduktu 6, ve kterém Rla a Rlb obecného vzorce (IC) jsou identické, může být dosažena postupem, který popsal Chucholowski (U.S. Patent 4,950,675), Schéma 2. Zahříváním dvou ekvivalentů ketoesteru 2 s hydroxidem amonným a aldehydem 4. v polárním rozpouštědle jako je methanol, se dihydropyridin 5 získá přímo. Sloučenina 5 se oxiduje na pyridin 6 postupem, který byl popsán ve schématu 1.
SCHÉMA 2
O
COíEt
CO;Et
Ru
Ve schématu 3 je popsána alternativní Hantzschova pyridinová syntéza meziproduktu 6. Ketoester 1 se kondenzuje s aldehydem 4_ působením katalyzátorů jako je kyselina octová a piperidin bez rozpouštědla a tím se získá meziprodukt Působením na meziprodukt 2 ketoesterem 2 v přítomnosti báze jako je methoxid sodný, v polárním rozpouštědle jako je • ·
- 192 » · * • · · · ft · · · · · · • · · < · · methanol, vytvoří diketon 8_. Cyklizace diketonu 8. se dosáhne působením amonnou solí jako je octan amonný v polárním rozpouštědle jako je kyselina octová a tím se získá výše popsaný dihydropyridin _5 (Schéma 1) , který se oxiduje na pyridin způsobem, který byl popsán ve schématu 1.
SCHÉMA 3
ArCHO 0 4 R1a Jk^COjEt 1
NH4OAc AeOH
Ar
O RlbX^C0jEt
Ar
NaOMe EtO^^J^.COzEt &
DDQ/CHzdz
Ar
CO^I
R,b
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce (IC), ve kterém R2 představuje alkyl a R3 představuje hydroxymethyl (Ha) je popsána ve schématu 4.
« «
- 193 SCHÉMA 4
Ar
BOaC^J^COaEt R1a^N^Rlb £
PCC/CH2CI2
Ar
HO^xAyR2 RiaAAR»>
Ila
Ph3P=/
Ha
THF
1) LAH/THF
2) H2,Pd/C
HO.
Ria^N^Hib lib
Chemická redukční činidla jako bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid sodný (Red-Al) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) nebo diethylether (Et2O) může vést k monoredukci pyridindiesteru 6, která vytvoří alkohol _9Oxidanty jako je pyridiniumchlorchroman (PCC), v rozpouštědlo jako je CH2C12, přemění sloučeninu 9^ na aldehyd 10. Wittigova reakce se sloučeninou 10 a ylidem 11a v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether dává olefin 12, který je obvykle, ale ne vždy, získán jako směs isomerů E a Z. Reagent 11a se připraví z alkyltrifenylfosfoniové soli, ve které alkylová skupina může obsahovat heteroatom a vhodné báze jako je butyllithium nebo amid sodný známým způsobem (Maercker, A. v Organic Reations, • · • · « ·
- 194 - »’:.:
• ♦ • « · · '*
Vol. 14, Ed.; Wiley, New York, 1965, Kapitola 3). Na olefin 12 se postupně působí redukčním činidlem jako je hydrid lithno-hlinitý (LAH), v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether a vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je paládium na uhlí v polárním rozpouštědle jako je ethanol, a tím se získá sloučenina obecného vzorce Ha. U některých těchto sloučenin R2 může obsahovat substituenty jako je alkohol, acetát, ester, karboxylovou kyselinu a amid. Tyto produkty mohou být získány přímo způsobem podle schématu 4, s použitím vhodných ochranných skupin nebo bez něho nebo využitím dalších dodatečných kroků, které jsou dobře známy odborníkům. Například primární alkohol může být přeměněn na karboxylovou
kyselinu standardním způsobem oxidace, jako je způsob, který
popsal Eisenbraun (Eisenbraun, E. J. Org. 5, 310). Syn. Coll., 1973,
Pokud je Wittigova reakce prováděna s
methoxymethyltrifenylfosfoniem jako ylidem (11b),
následovaná působením kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, získá se homologní aldehyd 13. Tento aldehyd může podstoupit další Wittigovu reakci a tím se získá olefin 14, (Schéma 5). Tento známý způsob (Wittig, G.; Walter, B.; Kruck, K.-H. Chem. Ber. 1962, 2514) dovoluje syntetizovat analogy obecného vzorce Ha s prodlouženým alkylovým řetězcem (R2) , které nemohou být připraveny přímo obvyklou Wittigovou reakcí v důsledku omezené dostupnosti požadované alkyltrifenylfosfoniové soli.
Oxidace sloučenin obecného vzorce Ila způsobem popsaným ve schématu 4 dává meziprodukty, které mohou být přeměněny na • · • ·
- 195 homology sloučenin obecného vzorce Ha, obsahující -CH2-CH2vazbu mezi pyridinovými jádry a skupinou hydroxy (lib).
SCHÉMA 5
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce (IC) ve kterém R2 představuje alkyl obsahující a heteroatom jako je síra a R3 představuje hydroxymethyl (lila a Illb) je naznačena ve schématu 6. Alkohol 2 j© konvertován na alkylhalid 15 působením vhodným reagentem jako je dibromtrifenylfosforan v inertním rozpouštědle. Působení na alkylhalid 15 thiolem a bází jako je N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle vytváří meziprodukt 16. Atom síry sloučeniny 16 může být oxidován (η = 1 nebo 2) libovolným z několika známých způsobů. Může toho být například dosaženo působením na sloučeninu 16 ve které je n=0 oxidantem jako je m-chlorperbenzoová kyselina v rozpouštědle jako je CH2C12. Chemická redukční činidla jako je hydrid lithno-hlinitý (LAH) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether mohou redukovat ester 16 na sloučeninu obecného • · • · · • · ·
- 196 vzorce lila. Meziprodukt 15 může také reagovat s alkoholy způsobem naznačeným na schématu 6 a tím se získají sloučeniny obecného vzorce IIIc.
SCHÉMA 6
lllb nxc
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce (IC) ve kterém R2 představuje alkyl obsahující heteroatom jako je atom dusíku a R3 představuje hydroxymethyl (IVa) je znázorněna ve schématu 7. Zpracování sloučeniny 15 primárním nebo sekundárním aminem v inertním rozpouštědle dává meziprodukt 17. Chemická redukční činidla jako je hydrid lithno-hlinitý v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether mohou redukovat ester 17 na sloučeninu obecného vzorce IVa. Redukce aldehydu 13 způsobem, popsaným ve schématu 4 dává meziprodukt, který může být konvertován na homology sloučenin obecného vzorce
- 197 • · *
lila a IVa, obsahující -CH2-CH2- vazbu mezi pyridinovým jádrem a substituentem, tvořeným atomem síry nebo dusíku (Illb a IVb).
SCHÉMA 7
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce (IC) ve kterém R2 představuje alkyl a R3 představuje 1-hydroxyethyl (Va) je znázorněna ve schématu 8. Oxidanty jako je pyridiniumchlorchroman (PCC) jsou použity pro přeměnu sloučeniny obecného vzorce II na aldehyd 18. Zpracování aldehydu 18 organokovovým reagentem jako je methylmagnesiumbromid nebo methyllithium v inertním rozpouštědle jako je THF nebo Et2O dává racemické sloučeniny obecného vzorce Va. Chirální 1-hydroxyethyl-arylpyridinové deriváty obecného vzorce Vb se získají opětným rozpuštěním racemátů Va klasickými způsoby. Opětné rozpuštění může například být dosaženo vytvořením diastereomerických aduktů racemických sloučenin s opticky aktivními reagenty jako je cc-methoxy-α-(trifluormethyl) fenyloctová kyselina (Dále,
- 198 • · · · · ·» ·· • · ♦ · « · · • ♦ * • · ····
J.A.; Duli, D.L.; Mosher, H.S., J. Org. Chem. 1969, 34,
2543) . Alternativně může být separace enantiomerů dosaženo pomocí HPLC na chirální pevné fázi. Určení absolutní stereochemie může být dosaženo řadou způsobů, známých odborníkům v oboru, mezi něž patří rentgenová analýza vhodného krystalického derivátu jako je Mosherův ester.
SCHÉMA 8
Va
Alternativní syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Vb se dosáhne zpracováním aldehydu 18 aniontem methyltoluylsulfoxidu 19, čímž se získá diastereomerická směs alkoholů 20, jak je znázorněno ve schématu 9 (Blase, F. R.; Le H. Tet. Lett. 1995, 36, 4559). Diastereomery se separují mžikovou chromatografií a zpracovávají odděleně na Raney niklu a vodíkem v ethanol a tím se dostanou čisté enantiomery (> 99% enantiomerický přebytek, e.e.) sloučeniny obecného vzorce Vb. Alternativně se chromatografický krok nahradí posloupností dvou kroků, kterými jsou (1) oxidace směsi 20 oxidem manganičitým v inertním rozpouštědle,
- 199 ·« ···· následovaná (2) redukcí ketonu chemickým redukčním činidlem jako je LAH, pro získání enantiomericky čistého alkoholu 21. Zpracování alkoholu 21 Raney niklem a vodíkem v polárním rozpouštědle dává čistý enantiomer (> 99% e.e.) sloučeniny obecného vzorce Vb.
SCHÉMA 9
Výhodná alternativní enantioselektivní syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Vb je znázorněna ve schématu 10. Zpracování racemické směsi sloučenin obecného vzorce Va oxidantem jako je pyridiniumchlorchroman (PCC), dává keton 22. Redukce ketonu 22 komplexním LAH a Nmethylefedrinem (Kawasaki, M.; Susuki, Y.; Terashima, S., Cheia. Lett. 1984, 239) v inertním rozpouštědle dává alkohol obecného vzorce Vb s enantiomerickým přebytkem 95%.
- 200 ·· ♦···
SCHÉMA 10 ?H * O Ar R1a-úN4Rlb R„JLN4H,b “Wf·780
Va
OH Ar
CH3 ar R1.^<N^RW
Vb • · · • · · •·· ··· (IC) ve
1,211.
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce kterém R2 představuje alkyl a R3 představuje dihydroxyalkyl (VI) je popsána ve schématu
Methyltrifenylfosfoniová sůl se zpracovává vhodnou bází jako je butyllithium v inertním rozpouštědle a reaguje s meziproduktem 18 pro získání olefinu 23. sloučeniny 23 vhodným oxidantem jako je polárním rozpouštědle jako je obecného vzorce VI.
pyridin dává
Zpracování oxid osmičelý v sloučeniny • · • ·
- 201 SCHÉMA 11
ví
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce (IC) ve kterém R2 a R1b spolu vytváří alkylenový můstek a R3 představuje hydroxymethyl (Vila) je popsána ve schématu 12. Na ketoester 1. se působí aromatickým aldehydem a katalyzátory jako je kyselina octová a piperidin v ethanolu a tím se získá a, β-nenasycený ketoester 24. Zpracování ketoesteru 24 cyklickým ketonem 25 a bází jako je bis(trimethylsilyl)amid lithný v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran dává meziprodukt, na který se působí octanem amonným a octanem měďnatým v kyselině octové pro získání pyridinu 26. Chemická redukční činidla redukují ester 26 na analogy obecného vzorce Vila. Je zřejmé, že tyto analogy mohou být použity jako meziprodukty pro vytváření nových derivátů obecného vzorce (IC) , ve kterém R2 a Rlb jsou spolu spojeny a R3 představuje 1-hydroxyethyi (Vllb) způsoby, které byly popsány ve schématu 8.
- 202 »····· · • ·· ·* • · · · : z • · · ·
SCHÉMA 12 0 Ar-CHO R„JP.CO2Ei -É--AcOH, piperkín
Ar •^εΟίΕΐ o
LiHMDS/THF 2) NHjOAc, AcOH
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Ha, ve kterém Rlb představuje CH2OH je popsána ve schématu 13. Alkohol 27 (arylpyridin Ha, ve kterém Rlb představuje CH3) se zpracovává trialkylsilylchloridem jako je terc.butyldifenylsilylchlorid a bází, čímž se získá silylether 28. Zpracování silyletheru 28 meta-chlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle jako je chloroform dává Noxid 29. Na N-oxid se působí anhydridem kyseliny octové pro získání pyridinacetátu 30.· Zpracování sloučeniny 30 vodným methanolem v přítomnosti uhličitanu draselného dává alkohol 31. Silylether se štěpí tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu a tím se získá arylpyridinový derivát 32.
• · · · · · ·· ··
- 203 SCHÉMA 13
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Xa, ve kterém Rlb představuje -CH2NR4R5, je popsána ve schématu 14. Oxidace alkoholu 31 tak jak byla popsána ve schématu 4 poskytuje aldehyd 33. Zpracování aldehydu aminem v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý a redukčním činidlem jako je kyanoborhydrid sodný, dává amin 34. Deprotekce alkoholu způsobem popsaným ve schématu 13 vytvoří arylpyridinový derivát Xa.
·· ·· ► » · · » · ♦ · • Ί · · · ·
- 204 SCHÉMA 14
Alternativní syntéza aminu 34 je znázorněna na schématu 15. Zpracování pyridin N-oxidu 29 fosforoxychloridem a bází jako je triethylamin v CH2CI2 dává chlormethylpyridin 35. Na chlorid se působí aminem a tím se připraví amin 34.
SCHÉMA 15
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Xb ve kterém Rlb představuje -CH=CHR je popsána ve schématu 16.
·· ·
- 205 Alkohol 31 se přemění na odpovídající bromid způsobem, který byl popsán ve schématu 6. Zpracování sloučeniny 36 fosforitanem sodným v benzenu vytvoří fosfonát 37. Fosfonát se zpracovává bází jako je hydrid sodný a následně aldehydem a tímto způsobem se obdrží olefin 38. Deprotekce alkoholu popsaným způsobem dává arylpyridin Xb.
SCHÉMA 16
Alternativní syntéza olefinu 38 je ukázána na schématu 17. Aldehyd 33 se zpracovává ylidem, jak bylo popsáno ve schématu 4, což poskytne olefin 38.
« · • · • ·
- 206 • · • · β • · ·«
SCHÉMA 17
Syntéza arylpyridinového derivátu obecného vzorce Xc, ve kterém Rlb představuje -CH2CH2R je popsána ve schématu 18. Hydrogenace olefinu Xb způsobem popsaným ve schématu 4 dává alkan Xc.
SCHÉMA 18
Syntéza arylpyridinového derivátu obecného vzorce Xd ve kterém Rlb představuje -CH(OH)R je popsána ve schématu 19. Zpracování aldehydu 33 Grignardovým reagentem v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran umožní získat alkohol 39. Deprotekce alkoholu výše popsaným způsobem poskytuje arylpyridinový derivát Xd.
• · • · « · * ·
- 207 • · · · » · v * • ······ • · · • · * · · «
SCHÉMA 19
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Xe, ve kterém Rlb představuje -COR je popsána ve schématu 20. Oxidace alkoholu 39 způsobem, který byl popsán ve schématu 4 dává keton 40. Deprotekce alkoholu výše popsaným způsobem poskytuje arylpyridinový derivát Xe.
• · • ·
- 208 SCHÉMA 20
O
X·
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Xf, ve kterém Rlb představuje -C(OH)RR' je popsána ve schématu 21. Grignardova adice ke ketonu 40 způsobem popsaným ve schématu 19 dává alkohol 41. Deprotekce alkoholu výše popsaným způsobem poskytuje arylpyridinový derivát Xf.
• · • ·
- 209 SCHÉMA 21
Syntéza arylpyridinových derivátů obecného vzorce Xg, ve kterém Rlb představuje -C(OR4)RR' je popsána ve schématu 22. Zpracování alkoholu alkylačním činidlem Deprotekce alkoholu bází jako je hydrid sodný a v tetrahydrofuranu dává ether 42. výše uvedeným způsobem poskytuje arylpyridinový derivát Xg.
- 210 • * • 9 »9 · ·
SCHÉMA 22
Bifenylové analogy popsané v obecném vzorci (IC) (X = C-R8, kde R8 představuje H) se připraví způsoby, které popsali Fey a kol., US Patent 5,138,090. Klíčový krok syntézy je kopulace dimeru arylpalladia arylovým Grignardovým reagentem (Schéma 23).
SCHÉMA 23
Specifický příklad tohoto způsobu je ukázán ve schématu 24.
• · • ·
Zpracování diolu 43 (připraveného způsobem, které popsali Fey a kol., US Patent 5,138,090) (2methoxy)ethoxymethylchloridem a diisopropylethylaminem v rozpouštědlem CH2CI2 dává MEM ether 44. Oxidace zbývajícího alkoholu 44 způsobem, popsaným ve schématu 4 vytvoří aldehyd 45. Zpracování aldehydu anilinem v přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny (pTSA) a molekulárních sít v toluenovém rozpouštědle dává imin 46. Imin se přemění na paládiový dimer 47 působením paládiumacetátem v kyselině octové jako rozpouštědle. Zpracování dimeru 47 trifenylfosfinem a potom 4-fluorfenylmagnesiumbromidem (připraveným z l-brom-4-fluorbenzenu a kovového hořčíku) a nakonec vodnou kyselinou chlorovodíkovou v benzenovém rozpouštědle poskytuje bifenyl 48. Aldehydová část bifenylu 48 se přemění na pentylovou skupinu způsobem popsaným ve schématu 4. MEM ether 50 se zpracovává bimethylsilylchloridem a jodidem sodným v acetonitrilovém rozpouštědle a následně octanem sodným v rozpouštědle DMF a tím se získá octan 51. Saponifikace octanu použitím hydroxidu draselného v methanolovém rozpouštědle poskytuje alkohol 52. Hydroxymethylbifenyl 52 se transformuje na racemický hydroxyethylbifenyl 54 způsobem, popsaným ve schématu 8.
• · · · • · ·
- 212 • · · • · · · • · · ·· ··· ·
SCHÉMA 24
5Q • · * · · ·
PCC
Alternativní syntéza bifenylů obecného vzorce (IC) spočívá v kopulaci vhodně funkcionalizovaného benzenového derivátu 57 (kde X může být trifluormethansulfonát, methoxy, bromid nebo jodid) s arylkovovým reagentem ArMYn (kde M může být B, Sn nebo Mg a Y představuje ligand).
SCHÉMA 25
Příklad takové biarylové kopulace je Suzukiho reakce • ·
- 214 • · · (Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Synth. Comm. 1981, 12, 513-519; Oh-e, T., Miyaura, N., Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201-2208) ve které benzenový derivát 58 (ve kterém X může být trifluormethansulfonát, bromid nebo jodid) se kopuluje s kyselinou arylboritou (Schéma 26).
SCHÉMA 26
Požadovaná kyselina arylboritá 60 může být připravena sekvenční reakcí arylhalidu 59 (X = Br nebo I) s kovovým hořčíkem, esterem kyseliny borité a kyselinou chlorovodíkovou.
SCHÉMA 27
ArX
X = Br, I 52
1)Mg
2) B(0R)3
3) HO
ArB(OH)2
Specifický příklad použití Suzukiho reakce pro syntézu bifenylového analogu je znázorněn ve schématu 28. Fenol 61 se postupně zpracovává hydridem sodným a allylbromidem v dimethylformamidovém rozpouštědle a tím se získá allylether
- 215 62. Claisenův přesmyk etheru poskytuje fenol 63. Fenol se zpracovává anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a pyridinem v rozpouštědle CH2CI2 a tím se získá trifluormethansulfonát 64. Zpracování kyselinou 4fluorfenylboritou, tetrakistrifenylfosfinem paladia (0), fosforečnanem draselným a bromidem draselným v 1,4dioxanovém rozpouštědle dává bifenyl 65. Katalytická hydrogenace, popsaná ve schématu 4, a redukce ketonu hydridem lithno-hlinitým v tetrahydrofuranovém rozpouštědle poskytuje požadovaný bifenylový analog 67.
SCHÉMA 28
• ·
- 216 » · · · · ·
Tfgp
Pyr
O OTf ůiC ‘-O
S4
LAH
B(0H)2
Pd(PPh)3
K3PO4/KBr
H2
Pd/C
Alternativní syntéza bifenylů typu I používá cykloaromatizaci ketodiesteru 68 s diketonem v přítomnosti katalytického množství methoxidu sodného v methanolovém rozpouštědle, což dává fenol 69. Fenol se potom kopuluje s kyselinou arylboritou způsobem, který je popsán ve schématu 28 a tím se obdrží bifenylový diester 70. Diester se potom transformuje způsobem, který je popsán ve schématech 4, 8a 10 pro získání analogu s požadovanými skupinami R2 a R3.
- 217 • · · • · ·· ··· · • · > · · • · · 4 • · '
SCHÉMA 29
MeO
O O O í? 9
AAA„. ΑΛ
R1b
1)Tf2O/Pyr
OMe 2) ArB(OH)2 ' Pd(PPha)4 K3PO4/KBr
Alternativní způsob transformace fenolu 69 na bifenyl 70 je znázorněn na schématu 30. Zpracování fenolu dimethylsulfátem a bází jako je uhličitan draselný poskytuje methylether 71. Ether se zpracovává arylovým Grignardovým reagentem pro získání bifenylu 70.
SCHÉMA 30
ArMgBr
Diester 70 může být dále transformován alternativním • · • ·
- 218 způsobem, znázorněným na schématu 31, a tím se získají analogy s požadovanými skupinami R2 a R3. Chemická redukční činidla jako je bis-(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid sodný (Red-Al) , vedou k monoredukci diesteru 70, která dá alkohol 72. Alkohol 72 může být vázán na polymerový nosič jako je Wangova pryskyřice působením bází jako je hydrid sodný v DMF a tím se obdrží meziprodukt 73. Esterová skupina meziproduktu 73 může být transformována na alkylhalid způsobem o dvou stupních; meziprodukt 73 se zpracovává redukčním činidlem jako je LAH, potom bromid fosforitý pro získání sloučeniny 74. Na alkylhalid 74 se působí alkylthiolem a bází jako je N-methylmorfolin, potom TFA pro rozštěpení etherové vazby s polymerovou pryskyřicí a tím se dostane alkohol 75.
SCHÉMA 31
1) R7SHjCH2CIz N-Me-morFolin
2) TFA/CH^tj
Z5
Z a Polystyren ·· ·
- 219 Je zřejmé, že syntéza některých sloučenin obecného vzorce (IC) může vyžadovat použití ochranných skupiny v různých etapách přípravy konečné sloučeniny. Ochranné skupiny se odstraní v následných krocích. Například odstranění 0benzyletherové ochranné skupiny se provádí působením vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je paládium na uhlí v polárním rozpouštědle jako je ethanol. Odstranění silyletherové ochranné skupiny se provádí působením fluoridových solí jako je tetrabutylamoniumfluorid v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Podmínky, které jsou třeba pro odstranění dalších ochranných skupin, které mohou být použity, je možno nalézt v: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991. Pořadí provádění kroků v předchozích reakčních schématech není vždy důležité a záleží na schopnosti odborníka provádět změny pořadí reakcí buď pro usnadnění reakce nebo pro zabránění vzniku nežádoucích reakčních produktů.
- 220 Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny výhradně ilustrovat předmět vynálezu a není jejich rozsah vynálezu omezit.
s cílem dále cílem jakkoli
PŘÍKLAD 1
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Krok A: 3-Amino-4-methyl-2-pentenová kyselina, ethyl ester
Do 100 g (0,63 molu) ethylisobutyrylacetátu byl přidán octan amonný (68,2 g, 0,89 molu), cyklohexan (230 ml) a isopropanol (74 ml) . Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku pod argonovou ochrannou atmosférou s DeanStarkovým odlučovačem. Po 2 hodinách byla do reakční směsi přidána druhá dávka octanu amonného (14,6 g, 0,19 molu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin a potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. V Dean-Starkově odlučovači se celkově shromáždilo asi 30 ml vody. Byla použita ledová lázeň pro ochlazení reakční směsi • · · · • · · ·
- 221 -
na teplotu 10 °C a potom byl přidán po kapkách hydroxid amonný (63 ml). Organická vrstva byla separována, sušena nad síranem sodným, filtrován a koncentrován a tím se získal žlutý olej. Surový produkt (90,9 g, 0,58 molu, 92%) byl použit přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok B: Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-diisopropyl-4(4-fluorfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové
Do 3-amino-4-methylpent-2-enoátu ethylu (Krok A) (90 g, 57 mmolu) byl přidán ethylisobutyrylacetát (909, 57 mmolu) a 4fluorbenzaldehyd (61,4 ml, 0,57 mmolu). Směs byla zahřívána pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě 130 °C po dobu 26 hodin (Upozornění: po několika hodinách je nutné kontrolovat refluxní kondenzátor nebo jinak přebytek octanu amonného zanese kondenzátor). Reakční směs byla ponechána ochladnout na teploty okolí a krystalizovat po 4 dny. Pevná látka byla shromážděna podtlakovou filtrací (46,9 g, 116 mmolu, 20 %) a použita přímo v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok C: Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové
Do meziproduktu získaného v Kroku B (33 g, 82 mmolu) v dichlormethanu (400 ml) byl přidán 2,3-dichlor-5,6dikyanobenzochinon (DDQ, 20,5 g, 90 mmolu) pod argonovou ochrannou atmosférou a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Míchání bylo zastaveno, aby se mohl usadit precipitát. Precipitát byl filtrován, promýván dichlormethanem (3 x 30 ml) a odebrán. Filtrát byl koncentrován a tím se získala
- 222 , · · é · • * « · · · · • « · · • · · · · · hnědá pevná látka, která byla podrobena mžikové chromatografii (6/4 směs dichlormethan/hexany) což vedlo k získání čistě bílé pevné látky (25,8 g, 64,3 mmolu, 78 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,28 (m, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,11 (septet, J = 6,6 Hz, 2H), 1,32 (d, J= 6,5 Hz, 12H), 0,979 (t, J = 3,3 Hz, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H28NO4F) 401;
Nalezeno 402 (M+H).
Elementární analýza: Vypočteno C23H28NO4F: C, 68,64; H, 7,24; N, 3,48; F, 4,72.
Nalezeno: C, 69,12; H, 6,98; N, 3,42; F, 4,96.
Teplota tání = 72-74 °C.
Rf = 0,4 (10 % ethylacetát/hexan).
Krok D: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-3-pyridinkarboxylové
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku C (23,4 g, 58,3 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) míchaném pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě O °C byl přidáván )
roztok 3,4 M bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydridu sodného v toluenu (Red-Al) (61 ml, 204 mmolu, 65 % hmot. v toluenu) injekčním zařízením po dobu 20 min. Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 7 hodin, potom byla znovu ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla opatrně zastavena přidáním vody po kapkách. V roztoku se nechala usadit vzniklá pevná látka a rozpouštědlo bylo odebráno za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (300 g oxidu křemičitého) krokovým gradientem. Vymývání pomocí 5% diethylether/hexan dalo 6,6 g • · · · • · • ·
0 0 0 • · · · · · • · · · · • · · e · ·» ······ • * · » · · · · • · « O ·· ·· ·· ·* (16,4 mmolu, 28 %) opětně získaného výchozího materiálu a vymývání pomocí 40% diethylether(Et2O)/hexan dalo požadovaný produkt ve formě žluté voskovité pevné látky (14 g, 39 mmolu, 67 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,27 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 4,46 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,48 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,05 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,32 (t, J = 6,6 Hz, 12H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C2iH26FNO3) 359;.
Nalezeno 360 (M+H).
Rf = 0,2 (20 % ethylacetát/hexan) .
Krok E: 5-Karboethoxy-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3pyridinkarboxaldehyd
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku D (13 g, 36 mmolu) v dichlormethanu (1 1) byl přidán neutrální oxid hlinitý
Brockman I (7,4 g, 72 mmolu). Suspenze byla míchána při teplotě okolí a bylo na ni působeno pyridiniumchlorchromanem (PCC) (16 g, 72 mmolu) ve třech dávkách. Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom vlita do směsi 1:1 diethylether/hex (1 1), filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého, vrstva byla promývána diethyletherem (500 ml) a sloučené eluenty byly koncentrovány a tím se získal viskózní olej, který pomalu tuhnul (12,8 g, 35,9 mmolu, 99%) :
Rf = 0,31 (10% ethylacetát/hexan).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,85 (s, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,88 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,12 (sept, J = 6,6 Hz, 1H),1,33 (t, J = 6,6 Hz, 12H) , • · · * • » • ·
1,00 (t, J = 7 Hz, 3H).
El-MS:
Vypočteno pro (C21H24FNO3) 357;
Nalezeno 358 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C21H24FNO3: C, 70,57; H, 6,77; N, 3,92.
Nalezeno: C, 70,62; H, 6,78; N, 3,84.
Krok F: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-(1-pentenyl)-3-pyridinkarboxylové
Butyltrif enylfosf oriumbromid (2,7 g, 6,76 mmolu) byl suspendován v bezvodém THF (75 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou a míchán při teplotě -78 °C. Po kapkách byl přidán 1,6 M roztok n-butyllithia v hexanech (4,2 ml, 6,76 mmolu). Reakční směs byla ponechána ochladnout na 0 °C a byla míchána při této teplotě po 1,5 hodiny. Výsledný jasně zbarvený roztok byl ochlazen opět na teplotu -78 °C a bylo na něj působeno po kapkách roztokem meziproduktu získaného v Kroku E (2 g, 5,60 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom byla reakce zastavena přidáním vody (5 ml). Tetrahydrofuran byl odstraněn za sníženého tlaku, residuum bylo rozděleno mezi ethylether (200 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva byla promývána solankou (50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována. Mžiková chromatografie přes oxid křemičitý (5% diethylether/hexan) poskytla viskózní olej (2 g, 5 mmolu, 90%) (E,Z směs).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 2H) , 7,02 (m, 2h) , 6,10 (dt, J=l,8, 11,4 Hz, 0,4H), 6,04 (dt, J = 1,5, 16,2 Hz,
0,6H), 5,48 (dt, J= 7, 11,4 Hz, 0,4H), 5,33 (dt, J = 7, 16,2 > · · · • · · ·
- 225 Hz, 0,6H), 4,00 (q, J = 7 Hz, 0,8H), 3,98 (q, J = 7 Hz, 1,2H), 3,39 (sept, J = 6,6 Hz, 0,6H), 3,27 (sept, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,06 (m, 1H), 1,95 (dq, J=l,5, 7 Hz, 1H), l,26(m, 13H),1,19 (m, 2H), 0,97(t, J = 7 Hz, 3H) , 0,77 (t, J = 7 Hz, 1,2H), 0,76 (t, J = 7 Hz, 1,8H).
EI-MS:
Vypočteno pro (C25H32FNO2) 397,
Nalezeno 397 (M+) .
Rf = 0,5 (10% ethylacetát/hexan).
Krok G: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(1- pentenyl)pyridin
Meziprodukt získaný v Kroku F (2 g, 5,03 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (100 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou zpracován při teplotě okolí po kapkách přidávaným hydridem lithno-hlinitým (1,0 M v tetrahydrofuranu, 10 ml, 10 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přidáním 0,38 ml H2O, 0,38 ml 20% vodného NaOH a 1,1 ml H2O. Výsledná suspenze byla filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografii přes oxid křemičitý (5% ethylacetát/hexan) a tím se získal produkt ve formě bílé pěny (1,42 g, 4,0 mmolu, 80%) .
Rf = 0,2 (10% ethylacetát/hexan).
Krok H: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Meziprodukt získaný v Kroku G byl rozpuštěn v absolutním • · · ·
- 226 ethanolu (50 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou, bylo na něj působeno 10% paládiem na uhlí (140 mg, 0,1 ekviv.), potom byl míchán ve vodíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Po propláchnutí systému argonem byl katalyzátor odstraněn
filtrací přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a
produkt byl sušen za sníženého tlaku a tím se získala
sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky mmolu, 98 %) . (1,4 g, 3,9
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 4,4 Hz,
2H) , 3,41 (sept, J = 6, 6 Hz, 1H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz,
1H), 2,26 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , : L, 30 (d, J =
6,6 Hz, 6H) , 1,27 (m, 2H) , 1,13 (m, 5H) , 0,79 (t, J = 6,6
Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H32FNO) 357;
Nalezeno 358 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H32FNO: C, 77,27; H, 9,02; N, 3,92. Nalezeno: C, 77,46; H, 8,95; N, 3,78.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
Teplota tání = 100-101 °C.
PŘÍKLAD 2
• » • · · ·
- 227 « ·
2, 6-Dimethyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5- (2-methyl-lpropenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylacetoacetátu, benzaidehydu a isopropyltrifenylfosfoniumjodidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,34 (m, 3H) , 7,10 (m, 2H) , 5,70 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
EI-MS
Vypočteno pro (C18H21NO) 267;
Nalezeno 267 (M+) .
Teplota tání = 48-50 °C.
Rf - 0,3 (90% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 3
2,6-Dimethyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-pentenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylacetoacetátu, benzaidehydu a butyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán ve formě směsi 3:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,37 (m, 3H) , 7,12 (m, 2H) , 5,94 • · · · • · · · • ·
- 228 (m, 1H) , 5,40 (m, 1H), 4,41 (bs, 2H), 2,71 & 2,68 (2s, 3H), 2,57 & 2,46 (2s, 3H) , 1,91 & 1,69 (2q, J = 7 Hz, 2H) , 1,52 (bs, 1H), 1,19 (m, 2H), 0,77 (m, 3H).
EI-MS:
Vypočteno pro (C19H23NO) 281,
Nalezeno 281.
Rf = 0,4 (90 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 4
2,6-Dimethyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(pentyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-dimethyl-3hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-pentenyl)pyridinu (Příklad 3), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,42 (m, 3H) , 7,15 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,11 (m, 4H), 0,76 (t, J = 7 Hz, 3H).
EI-MS:
Vypočteno pro (C19H25NO) 283;
Nalezeno 283 (M+) .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C19H25NO: C, 80, 52; H, 8,89; N, 4,94.
• · · · « ·
- 229 • · · · · · • · · · • · · · • · · · ·· • · · · «· · · · ·
Nalezeno: C, 80,39; H, 8,85; N, 4,85. Teplota tání = 99-100 °C.
Rf = 0,3 (90% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 5
2,6-Diethyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(2-methyl-lpropenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylpropionylacetátu, benzaldehydu a isopropyltrifenylfosfoniumjodidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,34 (m, 3H) , 7,11 (m, 2H), 5,76
(s, 1H), 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,01 (q, J = 7,4 Hz, 2H) ,
2,75 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,35 (m, 7H) , 1,21
(t, J = 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C20H25NO) 295;
Nalezeno 296 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C20H25NO: C, 81,31; H, 8,53; N, 4,74. Nalezeno: C, 81,03; H, 8,55; N, 4,65.
Teplota tání = 103-104 °C.
Rf = 0,4 (50 % ethylacetát/hexan).
• · · · • ttt
- 230 PŘÍKLAD 6
2, 6-Diethyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5- (1-pentenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylpropionylacetátu, benzaldehydu a butyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 6:4 trans:cis isomerů.
3Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,36 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 6,00 (m, 1H) , 5,37 (m, 1H) , 4,42 (m, 2H) , 2,90 (m, 4H) , 1,89 &
1,67 (2q, J = 7 Hz, 2H), 1,25 (m, 9H), 0,76 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H27NO) 309,
Nalezeno 310 (M+H);
Elementární analýza:
Vypočteno C21H27NO: C, 81,51; H, 8,79; N, 4,53.
Nalezeno: C, 81,95; H, 8,90; N, 4,45.
Teplota tání = 74-76 °C.
Rf = 0,5 (50% ethylacetát/hexan)
- 231 PŘÍKLAD 7
2,6-Diethyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diethyl-3hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-pentenyl)pyridinu (Příklad 6), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
NMR ( (300 MHz, CDCI3) : δ 7,42 (m, 3H), 7,18 (m, 2H) , 4,34
(d, J = 6 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,84 (q, J =
7,7 Hz, 2H) , 2,28 (m, 2H), 1,34 (m, 9H), 1,09 (m, 4H), 0,76
(t, J = 7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H29NO) 311; Nalezeno 312 (M+H).
Teplota tání = 76-77 °C.
Rf = 0,5 (50 % ethylacetát/hexan) .
• ·
- 232 PŘÍKLAD 8
2, 6-Diethyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-ethenyl) pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylpropionylacetátu, benzaldehydu a methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-C.
4Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,40 (m, 3H) , 7,20 (m, 2H) , 6,36 (dd, J = 11,18 Hz, 1H) , 5,22 (dd, J = 11,2 Hz, 1H) , 5,00 (dd, J = 18,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,96 (m, 4H), 1,35 (m, 7H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (Ci8H2iNO) 267;
Nalezeno 268 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno Ci8H2iNO: C, 80,86; H, 7,92; N, 5,24.
Nalezeno: C, 80,65; H, 8,06; N, 5,09.
Teplota tání = 84-85 °C.
Rf = 0,4 (50 % ethylacetát/hexan).
- 233 PŘÍKLAD 9
2,5, 6-Triethyl-3-hydroxyniethyl-4-fenylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diethyl-3hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-ethenyl)pyridinu (Příklad 8), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
4Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,44 (m, 3H) , 7,18 (m, 2H) , 4,33 (d, J = 6 Hz, 2H) , 2,97 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2,86 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2,36 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1,34 (m, 7H) , 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C18H23NO) 269,
Nalezeno 270 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno Ci8H23NO: C, 80,26; H, 8,61; N, 5,20.
Nalezeno: C, 79,70; H, 8,54; N, 5,08.
Teplota tání = 100 °C.
Rf = 0,4 (50 % ethylacetát/hexan).
···· • · · · · ·
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1pentenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, benzaldehydu butyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,35 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 5,99 (m, 1H) , 5,35 (m, 1H) , 4,41 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 1,89 & 1,70 (2q, J = 7 Hz, 2H), 1,24 (m, 15H), 0,80 & 0,72 (2t, J = 7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H31NO) 337;
Nalezeno 338 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H3iNO: C, 81,85; H, 9,26; N, 4,15.
Nalezeno: C, 81,88; H, 9,22; N, 3,93.
Teplota tání = 67-73 °C.
Rf = 0,1 (10% ethylacetát/hexan).
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(2-methyl-lpropenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, benzaldehydu a isopropyltrifenylfosfoniumjodidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,32 (m, 3H) , 7,11 (m, 2H) , 5,75 (s, 1H) , 4,43 (bs, 2H) , 3,46 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,18 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H) , 1,31 (m, 15H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H29NO) 323;
Nalezeno 324 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H29NO: C, 81,69; H, 9,04; N, 4,33.
Nalezeno: C, 81,59; H, 8,94; N, 4,29.
Teplota tání = 93-95 °C.
Rf = 0,1 (10 % ethylacetát/hexan).
·· ··μ·
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1propenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, benzaldehydu a ethyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 1:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,4 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 6,0 (m, 1H) , 5,5 & 5,4 (2m, 1H) , 4,4 (m, 2H) , 3,4 & 3,2 (2m, 2H) , 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 7H), 1,3 (m, 7H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H27NO) 309,
Nalezeno 310 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C21H27NO: C, 51,53; H, 9,98; N, 3,96.
Nalezeno: C, 79,06; H, 9,65; N, 3,61.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
- 237 • · • * . i :
v · • ·
PŘÍKLAD 13
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-butenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, benzaldehydu a propyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-C. Produkt byl získán jako směs 1:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,4 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 6,0 (m, 1H), 5,4 (m, 1H) , 4,4 (m, 2H) , 3,3 (m, 3H) , 1,9 & 1,7 (2m,
2H), 1,3 (m, 12H), 0,7 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H29NO) 323;
Nalezeno 324 (M+H).
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 14
• · • ·
- 238 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-f enyl-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisoproyl-3hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-pentenyl)pyridinu (Příklad 10), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41 (m, 3H) , 7,18 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,32 (m, 13H), 1,11 (m, 5H), 0,76 (t, J = 7 Hz, 3H).
FAB(HR)-MS
Vypočteno pro C23H33NO 339,2640;
Nalezeno 340,2640 (M+H).
Teplota tání = 81-82 °C.
Rf = 0,1 (10% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 15
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-hexenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, benzaldehydu a pentyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 1:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej.
• · · * • · · · XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,35 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 5,99 (m, 1H) , 5,35 (m, 1H) , 4,40 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 1,92 & 1,70 (2m, 2H), 1,20 (m, 17H), 0,80 (m, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H33NO) 351;
Nalezeno 352 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H33NO: C, 82, 00; H, 9,46; N, 3,98.
Nalezeno: C, 81,58; H, 9,50; N, 4,62.
Rf = 0,1 (10% ethylacetát/hexan);
PŘÍKLAD 16
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-hexylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-hexenyl)pyridinu (Příklad 15), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,40 (m, 3H) , 7,18 (m, 2H) , 4,33 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,42 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 3,23 (septet, 1 = 7 Hz, 1H) , 2,26 (m, 2H) , 1,31 (m, 13H) , 1,12 (m, 8H), 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H35NO) 353, • · · · • · • ·
- 240 • · • · • · · • «
Nalezeno 354 (Μ+Η).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H35NO: C, 81,53; H, 9,98; N, 3,96. Nalezeno: C, 79,06; H, 9,65; N, 3,61.
Teplota tání = 71-72 °C.
Rf = 0,1 (10% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 17
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-propylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-propenyl)pyridinu (Příklad 12), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,41 (m, 3H) , 7,17 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,25 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,27 (m, 2H) , 1,20 (m, 1H) , 0,74 (t, J = 7
Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H29NO) 311;
Nalezeno 312 (M+H).
Elementární analýza:
• · · · • · · · i ·
- 241 Vypočteno C21H29NO: C, 80,98; H, 9,38; N, 4,50. Nalezeno: C, 80,72; H, 9,47; N, 4,38.
Teplota tání 89-90 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 18
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-butylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-fenyl-5-(1-butenyl)pyridinu (Příklad 13), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,41 (m, 3H) , 7,17 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H), 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,24 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,28 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,28 (m, 2H) , 1,14 (m, 3H) , 0,71 (t, J = 7
Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H31NO) 325;
Nalezeno 326 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H31NO: C, 81,18; H, 9,60; N, 4,30.
Nalezeno: C, 81,28; H, 9,87; N, 4,07.
• · · « ·
- 242 Teplota tání =83-84 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 19
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1hexenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a pentyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 6:4 trans:cis isomerů; gumovitý olej .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,10 (m, 4H) , 5,98 (m, 1H) , 5,42 (dt, J = 7, 11,4 Hz, 0,4H), 5,29 (dt, J = 7, 16,2 Hz, 0,6H), 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (sept, J = 6,6 Hz, 0,6H), 3,24 (sept, J = 6,6 Hz, 0,4H), 1,94 (m, 1H), 1,36 (m, 6H) , 1,23 (m, 8H), 1,12 (m, 4H), 0,82 (m, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H32FNO) 369;
Nalezeno 370 (M+H).
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
• · · · • * • · · · • ·
- 243 • · ·
PŘÍKLAD 20
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- (1butenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla získána z ethylisobutyrylacetátu, 4fluorbenzaldehydu a propyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 1:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,10 (m, 4H) , 5,97(m, 1H),5,39 (dt, J = 7, 11,4 Hz, 0,5H), 5,32 (dt, J = 7, 16,2 Hz, 0,5H),
4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H) , 3,36 (sept, J = 6,6
Hz, 0,5H), 3,24 (sept, J = 6,6 Hz, 0,5H), 1,95 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
1,25 (m, 7H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 1,5H), 0,78 (t, J = 7,5
Hz, 1,5H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H28FNO) 341;
Nalezeno 342 (M+H).
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
• · · · • » « · · a
- 244 1 · · *
PŘÍKLAD 21
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1propenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a ethyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 1:1 trans:cis isomerů.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 4H) , 6,04 (d, J = 11,7
Hz, 0,5H), 5,96 (d, J = 16,1 Hz, 0,5H), 5,53 (m, 0,5H), 5,33
(m, 0,5H), 4,41 (m, 3H), 3,42 (m, 1,5H), 3,20 (sept, J — 6,6
Hz, 0,5H), 1,61 (d, J = 6 Hz, 2H) , 1,3 (m, 13H) .
FAB- -MS:
Vypočteno pro (C2iH26FNO) 327;
Nalezeno 328 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C2iH26FNO: C, 77,03; H, 8,00; N, 4,28. Nalezeno: C, 77,15; H, 8,07; N, 4,11.
Teplota tání = 46-47 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
- 245 PŘÍKLAD 22
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorefenyl)-5ethenylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,12 (m, 4H), 6,35 (dd, J = 11,5, 18 Hz, 1H) , 5,24 (dd, J = 1,5, 11,4 Hz, 1H) , 4,97 (dd, J = 1,5, 18 Hz, 1H) , 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,25 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C20H24FNO) 313;
Nalezeno 314 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C20H24FNO: C, 76, 65; H, 7,72; N, 4,47.
Nalezeno: C, 76,87; H, 7,79; N, 4,33.
Teplota tání = 119-120 °C.
- 246 Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 23
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- (1-hexenyl) pyridinu (Příklad 19), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,26 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
1,26 (m, 1H), 1,14 (m, 7H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34FNO) 371;
Nalezeno 372 (M+H).
Teplota tání = 93-95 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
• · · ·
- 247 • · · · • · • · · ·
PŘÍKLAD 24
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5butylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1-butenyl)pyridinu (Příklad 20) , postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,27 (m, 2H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,27 (m, 1H) , 1,16 (m, 3H) , 0,73 (t, J = 7 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30FNO) 343;
Nalezeno 344 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H30FNO: C, 76, 93; H, 8,80; N, 4,08.
Nalezeno: C, 76,93; H, 8,70; N, 3,96.
Teplota tání = 45-50 °C.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
• · · ·
- 248 PŘÍKLAD 25
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5propylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- (1-propenyl) pyridinu (Příklad 21), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,25 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ,
1,27 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 0,76 (t, J = 7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C2iH28FNO) 329;
Nalezeno 330 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C21H28FNO: C, 76, 56; H, 8,57; N, 4,25.
Nalezeno: C, 76,55; H, 8,48; N, 4,11.
Teplota tání = 49-54 °C.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
• · · · • · · ·
- 249 PŘÍKLAD 26
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5ethylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5-ethenylpyridinu (Příklad 22) , postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 3,41(sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,26 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,34 (q, J = 7,35 Hz, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,19 (m, 1H) , 0,93 (t, J = 7,35 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C20H26FNO) 315;
Nalezeno 316 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C2oH26FNO: C, 76,16; H, 8,31; N, 4,44.
Nalezeno C, 75,74; H, 8,50; N, 4,27.
Teplota tání 126-129 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
- 250 • ·
PŘÍKLAD 27
(Z) -2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3methyl-l-butenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a isobutyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,07 (m, 4H) , 5,92 (d, J = 10,7
Hz, 1H) , 5,20 (dd, J = 10,7, 11,4 Hz, 1H), 4 ,42 (bs, 2H) ,
3,45 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,30 (sept, J = 6, 6 Hz, 1H) ,
2,06 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,31 (m, 1H) , 1,24
(m, 5H), 0,69 (bs, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H30FNO) 355,
Nalezeno 356 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H30FNO: C, 77,71; H, 8,51; N, 3,94.
Nalezeno: C, 77,94; H, 8,59; N, 3,79.
Teplota tání = 112 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
• ·
- 251 PŘÍKLAD 28
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4methyl-l-pentenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a isoamyltrifenylfosfoniumbromidu,
postupuj íce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
Produkt byl získán jako 6:4 směs trans:cis isomerů.
:Η NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,11 (m, 4H) , 6,04 (dt, J = 1,5,
11 Hz, 0,4H), 5,96 (dt, J = 1,5, 16 Hz, 0,6H) , 5,47 (dt, J =
7, 11 Hz, 0,4H), 5,32 (dt, J = 7, 16 Hz, 0,6H), 4,41 (m,
2H), 3,44 (m, 0,8H), 2 i,38 (sept, J = 6,6 Hz, 0,6H), 3,24
(sept, J = 6,6 Hz, 0,6H), 1,84 (m, 1H) , 1,45 (m, 1H) , 1, 35
(m, 6H), 1, 24 (m, 7H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 2,4H), 0,73 (d,
J = 6,6 Hz, 3, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H32FNO) 369;
Nalezeno 370 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H32FNO: C, 78,01; H, 8,73; N, 3,79.
• · · ·
- 252 Nalezeno: C, 78,14; H, 8,62; N, 3,50. Teplota tání = 48-50 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 29
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3methylbutyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3-methyl-lbutenyl)pyridinu (Příklad 27), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
:H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,22 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,27 (m, 2H) , 1,35 (m, 1H) , 1,33 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,17 (m, 3H) , 0,70 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H32FNO) 357;
Nalezeno 358 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H32FNO: C, 77,27; H, 9,02; N, 3,92. Nalezeno: C, 77,34; H, 9,15; N, 3,69.
Teplota tání = 43-45 °C.
Rf = 0,2 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 30
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4methylpentyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methyl-lpentenyl)pyridin (Příklad 28), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,22 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,23 (m, 2H) , 1,38 (m, 1H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (m, 1H) , 1,17 (m, 1H) , 1,00 (m, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34FNO) 371;
Nalezeno 372 (M+H).
···· • · · • · ·
- 254 Elementární analýza:
Vypočteno C24H34FNO: C, 77,59; H, 9,22; N, 3,77. Nalezeno: C, 77,63; H, 9,39; N, 3,58.
Teplota tání = 101-103 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 31
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(cyklopentylidenmethylen)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a cyklopentyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,13 (m, 2H) , 7,07 (m, 2H) , 5,88 (s, 1H) , 4,43 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,21(sept, J= 6,6 Hz, 1H) , 2,ll(m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,47 (m, 4H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,29 (m, 1H) , 1,21 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H30FNO) 367;
Nalezeno 368 (M+H).
• · · · • · · ·
Elementární analýza:
Vypočteno C24H30FNO: C, 78,44; H, 8,23; N, 3,81. Nalezeno: C, 78,46; H, 8,18; N, 3,63.
Teplota tání = 97-98 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 32
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1heptenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a n-hexyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-C. Produkt byl získán jako směs 1:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 4H) , 5,99 (m, 1H) , 5,42 (dt, J = 7, 11 Hz, 0,5H), 5,30 (dt, J = 7, 16 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H) , 3,37 (sept, J = 6,6 Hz, 0,5H), 3,24 (sept, J= 6,6 Hz, 0,5H), 1,94 (m, 1H) , 1,35 (m, 6H), 129 (m, 1H) , 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,22 (m,
6H), 1,15 (m, 4H), 0,56 (m, 3H) .
• · · · • · · ·
- 256 FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H34FNO) 383;
Nalezeno 384 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H34FNO: C, 78,29; H, 8,93; N, 3,65. Nalezeno: C, 78,37; H, 8,55; N, 3,57.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 33
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1oktenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a n-heptyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 1:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej .
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,11 (m, 4H) , 5,98 (m, 1H) , 5,42 (dt, J = 7, 11 Hz, 0,5H), 5,30 (dt, J = 7, 16 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,44 (m, 1H) , 3,37 (sept, J = 6,6 • · · ·
- 257 -
Hz, 0,5H), r 3,2 !4 (sept, J = 6,6 Hz, 0,5H), 1,94 (m, 1H), 1,35
(m, 6H) , 1,30 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,22 (m,
4H) , 1,16 (m, 5H), 0,87 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H36FNO) 397;
Nalezeno 398 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H36FNO: C, 78,55; H, 9,13; N, 3,52. Nalezeno: C, 78,63; H, 9,16; N, 3,48.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan)
PŘÍKLAD 34
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(E)fenylethenyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a benzyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-C.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,21 (m, 9H) , 6,70 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 4,45 (d, J = 5,5 Hz, • · · · · · • · · ·
- 258 ·· ·· • · · · · · · • » · · · · • · • · · ·
2H), 3,48 (sept, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,29 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H28FNO) 389;
Nalezeno 390 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H28FNO: C, 80,17; H, 7,25; N, 3,60.
Nalezeno: C, 79,89; H, 7,28; N, 3,49.
Teplota tání = 107-110 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 35
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5heptylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1-heptenyl)pyridinu (Příklad 32), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,13 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,22 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,26 ·« ····
- 259 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,22 (m, 3H), 1,11 (m, 8H), 0,85 (t, J= 7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H36FNO) 385;
Nalezeno 386 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H36FNO: C, 77,88; H, 9,41; N, 3,63.
Nalezeno: C, 77,86; H, 9,66; N, 3,59.
Teplota tání = 73- 75 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 36
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5oktylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1-oktenyl)pyridinu (Příklad 33) , postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1,
Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,26 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = ·**· «« *···
Λ· ·♦
- 260 6,6 Hz, 6Η), 1,25 (m, 3Η) , 1,15 (m, 10Η) , 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H38FNO) 399;
Nalezeno 400 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H38FNO: C, 78,15; H, 9,59; N, 3,51.
Nalezeno: C, 78,27; H, 9,81; N, 3,43. Gumovitý olej;
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 37
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2fenylethyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(E)-fenylethenyl]pyridinu (Příklad 34), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,19 (m, 7H) , 6,86 (m, 2H) , 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,35 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,58 (m, 4H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz,
6H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
• · · · • · · · • ·
- 261 FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H30FNO) 391;
Nalezeno 392 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H30FNO: C, 79, 76; H, 7,72; N, 3,58. Nalezeno: C, 79,57; H, 7,61; N, 3,44.
Teplota tání 158-159 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 38
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-fenyl1-butenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a 3-fenylpropyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G. Produkt byl získán jako směs 5:1 trans:cis isomerů; gumovitý olej .
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,26 (m, 2H) , 7,19 (m, 1H) , 7,09 (m, 6H) , 6,05 (d, J = 11 Hz, 0,2H), 5,98 (d, J = 16 Hz, 0,8H), 5,47 (dt, J = 7, 11 Hz, 0,2H), 5,33 (dt, J = 7, 16 Hz, 0,8H), 4,40 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,26 (sept, • · · · • · · · • · • ·
J = 6,6 Hz, 1H) , 2,51 (m, 2H) , 2,29 (m, 1,6H), 2,05 (m,
0,4H), 1,34 (m, 6H), 1,25 (m, 1H) , 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H32FNO) 417;
Nalezeno 418 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C28H32FNO: C, 80,54; H, 7,72; N, 3,35.
Nalezeno: C, 80,56; H, 7,56; N, 3,32.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 39
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4fenylbutyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-fenyl-l-butenyl)pyridin (Příklad 38), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H. Gumovitý olej;
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,24 (m, 3H) , 7,08 (m, 6H) , 4,31 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,17 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,29 (m, • ·
- 263 2H) , 1,47 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (m, 2H) , 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,15 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H34FNO) 419;
Nalezeno 420 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C28H34FNO: C, 80,15; H, 8,17; N, 3,34.
Nalezeno: C, 80,06; H, 7,94; N, 3,28.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 40
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(E)-(2methyl-fenyl)ethenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a 2-methylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,22 (m, 3H) , 7,10 (m, 5H) , 6,62 (d, J = 17 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 17 Hz, 1H) , 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,31 (m, 1H) .
• · · · • · · • · ·
- 264 FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H30FNO) 403,
Nalezeno 404 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H30FNO: C, 80,36; H, 7,49; N, 3,47. Nalezeno: C, 80,23; H, 7.η; N, 3,44.
Teplota tání = 108-111 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 41
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5[2(E)-(3methyl-fenyl)ethenyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a 3-methylbenzyltrifenylfosfoniumchloridu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (m, 3H) , 7,11 (m, 2H) , 7,00 (m, 3H) , 6,68 (d, J = 17 Hz, 1H) , 6,23 (d, J = 17 Hz, 1H) ,
4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,28 (m, 1H) .
• · · · • · • · ·
- 265 FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H30FNO) 403;
Nalezeno 404 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H30FNO: C, 80,36; H, 7,49; N, 3,47. Nalezeno: C, 80,38; H, 7,45; N, 3,45.
Teplota tání = 97-99 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 42
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(E)-(4methyl-fenyl)ethenyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a 4-methylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-C.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (m, 2H) , 7,08 (m, 6H) , 6,63 (d, J = 17 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 17 Hz, 1H) , 4,43 (d, J = 5
Hz, 2H), 3,47 (sept, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H) , 1,36 (d,
J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,26 (m, 1H) .
- 266 FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H30FNO) 403;
Nalezeno 404 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H30FNO: C, 80,36; H, 7,49; N, 3,47. Nalezeno: C, 79,93; H, 7,34; N, 3,47.
Teplota tání = 131-133 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 43
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2methyl-fenyl)ethyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(E) -(2methylfenyl)ethenyl]pyridinu (Příklad 40), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 5 7,16 (m, 4H) , 7,06 (m, 3H) , 6,81 (m, 1H), 4,35 (d, J = 4 Hz, 2H) , 3,42 (sept, J = 6,6 Hz,
2H), 2,57(m, 4H) , l,97(s, 3H) , 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H),1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,19 (m, 1H) .
« · · · • · · ·
- 267 FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H32FNO) 405;
Nalezeno 406 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H32FNO: C, 79, 96; H, 7,95; N, 3,45. Nalezeno: C, 80,08; H, 8,05; N, 3,46.
Teplota tání 125-126 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 44
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3methylfenyl)ethyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(E)-(3methylfenyl)ethenyl]pyridinu (Příklad 41), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (d, J = 7 Hz, 4H) , 7,10 (m,
1H) , 6,97 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,57 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
- 268 1,20 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H32FNO) 405;
Nalezeno 406 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H32FNO: C, 79, 96; H, 7,95; N, 3,45. Nalezeno: C, 79,30; H, 8,10; N, 3,36.
Teplota tání = 148-150 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 45
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methyl-fenyl)ethyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(E)-(4ethylfenyl)ethenyl]pyridinu (Příklad 42), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,17 (m, 4H) , 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,43 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,34 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,55 • · · · • · · · • ·
- 269 (m, 4H) , 2,29 (s, 3H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,20 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H32FNO) 405;
Nalezeno 406 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H32FNO: C, 79, 96; H, 7,95; N, 3,45.
Nalezeno: C, 79,40; H, 7,84; N, 3,44.
Teplota tání = 121-123 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 46
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3(1,3— dioxolan-2-yl)propyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethyíisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a [2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]trifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-G.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 4H) , 4,63 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , • · · · • · · · • ·
- 270 3,41 (biti, 1H) , 3,24 (bm, 1H) , 2,34 (m, 2H) , 1,47 (m, 4H) ,
1,32 (m, 12H), 1,18 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H32FNO3) 401;
Nalezeno 402 (M+H).
Teplota tání = 90-91 °C.
Rf = 0,2 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 47
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5[(fenylthio)-methyl]pyridin
Krok A: Methylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-3-pyridinkarboxylové
Připraven z methylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a octanu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky A-D.
Krok B: Methylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-brommethyl-3-pyridinkarboxylové
- 271 -
Roztok meziproduktu získaného v Kroku A (20 g, 57,9 mmolu) v acetonitrilu (500 ml) byl míchán při teplotě 0 °C a bylo na něj působeno po částech dibromtrifenylfosforanem (36,7 g, 86,9 mmolu). Suspenze byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum rozděleno mezi diethylether (400 ml) a vodu (350 ml) . Etherová vrstva byla promývána solankou (150 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Čištění chromatografií přes oxid křemičitý (5% diethylether/hexan) dalo bílou pevnou látku (20,6 g, 50,5 mmolu, 87 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,31 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,06 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,33 (m, 12H).
Teplota tání = 109-111 °C.
Rf = 0,6 (50% CH2Cl2/hexan) .
Krok C: 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5[(fenylthio)methyl]pyridin
Na roztok meziproduktu získaného v Kroku B (200 mg, 0,47 mmolu) v bezvodém THF (5 ml), míchaný pod argonovou ochrannou atmosférou, se působilo benzenthiolem (73 ul, 0,71 mmolu) a N-methylmorfolinem (0,26 ml, 2,4 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 14 hodin, ponechána ochladnout na teplotu okolí a bylo na ni působeno hydridem lithno-hlinitým (1,9 ml, 1,9 mmolu, 1,0 M v tetrahydrofuranu). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. Reakce byla zastavena postupným přidáváním vody (80 μΐ) , 20 % NaOH (80 μΐ) a vody (240 μΐ) . Vzniklá • · · · • · · ·
- 272 • · · · • · · • · · • · · · · · • · • · · · suspenze byla filtrována přes vrstvu celitu a koncentrována. Čištění mžikovou silikagelovou chromatografií (5% ethylacetát/hexan) dalo bílou pevnou látku (160 mg, 0,39 mmolu, 83 %), XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,23 (m, 5H) , 7,11 (m, 4H) , 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 3,45 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,43 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,21 (t, J = 5,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H28FNOS) 409,
Nalezeno 410 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H28FNOS: C, 73,32; H, 6,89; N, 3,42; S, 7,83. Nalezeno: C, 73,24; H, 6,90; N, 3,35; S, 8,01.
Teplota tání = 119-121 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 48
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[ trifluormethyl)fenyl)thio]methylpyridin ( (3- 273 • 0 000· ·· ·* • · 0·0
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-trifluormethylthiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 5 7,34 (m, 2H) , 7,24 (m, 4H) , 7,10 (m, 2H) , 4,36 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H) , 3,45 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,38 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,35 (d, J =
6,6 Hz, 6H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H27F4NOS) 477,
Nalezeno 478 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H27F4NOS: C, 65,39; H, 5,70; N, 2,93; S, 6,71. Nalezeno: C, 65,39; H, 5,76; N, 2,88; S, 6,62.
Teplota tání = 110-111 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 49
F
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(4fluorfenyl)thiojmethylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-fluorthiofenolu, • · · · · ·
- 274 • · · postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,24 (m, 2H) , 7,12 (m, 4H) , 6,93 (m, 2H) , 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,34 (d, J =
6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H27F2NOS) 427;
Nalezeno 428 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H27F2NOS: C, 70,23; H, 6,37; N, 3,28; S, 7,50. Nalezeno: C, 70,22; H, 6,41; N, 3,22; S, 7,39.
Teplota tání = 119-121 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 50
F
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- [ ( (4— methyl)fenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z p-thiokresolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,27 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 7,03 (m, 4H) , 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,77 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J =
6,6 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H30FNOS) 423;
Nalezeno 424 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C26H30FNOS: C, 73,72; H, 7,14; N, 3,31; S, 7,57.
Nalezeno: C, 74,00; H, 7,15; N, 3,36; S, 7,32.
Teplota tání =90-91 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 51
F
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1naftylthio)methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 1-naftalenthiolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,82 (d, • · · · · ·
- 277 -
= 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H), 7,25
(m, 2H) , 7, 17 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,35
(d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3 ,91 (s, 2H), 3,45 (sept, J = 6, 6 Hz,
2H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ,
1,21 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C29H30FNOS) 459;
Nalezeno 460 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C29H30FNOS: C, 75,78; H, 6,58; N, 3,05; S, 6,98. Nalezeno: C, 75,55; H, 6,60; N, 2,95; S, 6,91.
Teplota tání = 127-129 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 53
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2,3,5,6tetrafluorfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z pentafluorthiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,27 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 6,99 • · · · • · · · • ·
- 278 • · · • · · (m, 1H) , 4,35 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,43 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,34 (d, J =
6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H24FSNOS) 481;
Nalezeno 482 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H24F5NOS: C, 62,36; H, 5,02; N, 2,91; S, 6,66; F, 19,73.
Nalezeno: C, 62,40; H, 4,96; N, 2,82; S, 6,74; F, 19,49. Teplota tání = 109-110 °C.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 54
F
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(3methoxyfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-methoxybenzenthiolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,24 (m, 2H) , 7,13 (m, 3H) , 6,72 • · · · • ·
- 279 • · • · ·· ·· ·· (m, 2H) , 6,62 (m, ΙΗ) , 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,81 (s,
2H) , 3,75 (s, 3H), 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H30FNO2S) 339;
Nalezeno 440 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H3oFN02S: C, 71,04; H, 6,88; N, 3,19; S, 7,29. Nalezeno: C, 70,94; H, 6,77; N, 2,96; S, 7,41.
Teplota tání = 93-94 °C.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 55
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(4hydroxyfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-hydroxythiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, 5:1 CDCI3/CD3OD) : δ 7,15 (m, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,
- 280 4,27 (s, 2H), 3,66 (s, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 1,29 (d, J = 6,6
Hz, 6H) , 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H28FNO2S) 425;
Nalezeno 426 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H28FNO2S: C, 70,56; H, 6,63; N, 3,29; S, 7,53. Nalezeno: C, 70,29; H, 6,34; N, 3,12; S, 7,44.
Teplota tání = 178-179 °C.
Rf = 0,3 (30% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 56
F
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(4methoxyfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-methoxybenzenthiolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,23 (m, 2H) , 7,12 (m, 4H) , 6,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H), 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
• 9 · · • · • · · ·
- 281 • · · · · • · · · * · • ··· ···· • » · · ♦
Λ · · · · · ·
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H30FNO2S) 339;
Nalezeno 440 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H30FNO2S: C, 71,04; H, 6,88; N, 3,19; S, 7,29. Nalezeno: C, 70,96; H, 6,90; N, 3,15; S, 7,35.
Teplota tání = 92-93 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 57
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(3methylfenyl)thiojmethylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z m-thiokresolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,25 (m, 2H) , 7,11 (m, 3H) , 7,00 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 3,45 - (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,43 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,34 (d, J =
6,6 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
• ·
9 · · • · · ·
- 282 » · • · * • · · • · « 1 * · « « • · *· • · · • · · • · · · · · • · • · · ·
Vypočteno pro (C26H30FNOS) 423;
Nalezeno 424 (M+F).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C26H30FNOS: C, 73, 72; H, 7,14; N, 3,31; S, 7,57.
Nalezeno: C, 73,76; H, 7,09; N, 3,27; S, 7,42.
Teplota tání = 92-93 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 58
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- [ (2methylfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z o-thiokresolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,25 (m, 2H), 7,11 (m, 6H) , 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,45 (sept, J = 6,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 12H) , 1,21 (t, J = 5,5 Hz, 1H)
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H30FNOS) 423;
• · · · • ·
- 283 • · · ·
Nalezeno 424 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H3oFNOS: C, 73,72; H, 7,14; N, 3,31; S, 7,57. Nalezeno: C, 73.Μ; H, 7,09; N, 3,06; S, 7,37.
Teplota tání = 140-141 °C.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 59
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(3fluorfenyl)thiojmethylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-fluorthiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,27 (m, 3H) , 7,11 (m, 2H) , 6,87 (m, 2H), 6,78 (m, 1H) , 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,82 (s,
2H) , 3,45 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,38 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H27F2NOS) 427;
Nalezeno 428 (M+H).
- 284 • ·
Elementární analýza:
Vypočteno C25H27F2NOS: C, 70,23; H, 6,37; N, 3,28; S, 7,50. Nalezeno: C, 70,22; H, 6,31; N, 3,20; S, 7,41.
Teplota tání = 99-100 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 60
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxyfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2-methoxythiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,22 (m, 3H) , 7,07 (m, 3H) , 6,83 (m, 2H), 4,34 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 3,49 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,43 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 12H) , 1,19 (t, J = 5,5 Hz, 1H) . FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H30FNO2S) 339;
Nalezeno 440 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H30FNO2S: C, 71,04; H, 6,88; N, 3,19; S, 7,29.
- 285 • · • · • ·
Nalezeno: C, 70,93; H, 6,67; N, 3,12; S, 7,48. Teplota tání = 129-131 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 61
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- [ (3,5 — dimethylfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 3,5-dimethylthiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,24 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 6,69 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 6H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J =
6,6 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H32FNOS) 437,
Nalezeno 438 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H32FNOS: C, 74,11; H, 7,37; N, 3,20; S, 7,33. Nalezeno: C, 74,18; H, 7,22; N, 3,13; S, 6,86.
• · · · • ·
- 286 Teplota tání = 109-110 °C.
Rf = 0,5 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 62
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(4ethylfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-ethylthiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,24 (m, 2H) , 7,05 (m, 6H) , 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77(s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (q, J =
7,7 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,21 (m, 4H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H32FNOS) 437,
Nalezeno 438 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H32FNOS: C, 74,11; H, 7,37; N, 3,20; S, 7,33. Nalezeno: C, 74,07; H, 7,23; N, 3,09; S, 7,23.
Teplota tání = 102-103 °C.
Rf = 0,5 (20 % ethylacetát/hexan).
• · · · • ·
- 287 • · · ·
PŘÍKLAD 63
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(4isopropylfenyl)thio]methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-isopropylthiofenolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,25 (m, 2H) , 7,06 (m, 6H) , 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,86 (sept, J = 7 Hz, 1H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 5,5 Hz, 1H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H34FNOS) 451;
Nalezeno 452 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C28H34FNOS: C, 74,46; H, 7,59; N, 3,10; S, 7,10. Nalezeno: C, 74,51; H, 7,48; N, 3,04; S, 6,85.
Teplota tání - 108-109 °C.
Rf = 0,5 (20 % ethylacetát/hexan).
- 288 • ·
PŘÍKLAD 64
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5benzylthio-methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z benzylmerkaptanu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 5 7,23 (m, 5H) , 7,08 (m, 4H) , 4,31 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,19 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 5,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H30FNOS) 423;
Nalezeno 424 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H30FNOS: C, 73,72; H, 7,14; N, 3,31; S, 7,57. Nalezeno: C, 73,58; H, 7,25; N, 3,05; S, 7,45.
Teplota tání = 150 - 151 °C.
Rf = 0,5 (20 % ethylacetát/hexan).
• · · · • · • · · · • ·
- 289 • · · ·
PŘÍKLAD 65
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5[(fenethyl)thiomethyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z fenethylmerkaptanu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,28 (m, 5H) , 7,11 (m, 4H), 4,34
(d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,70 (m, 2H) , 2,61 (m,
2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,32 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) ,
1,20 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H32FNOS) 437; Nalezeno 438 (M+H). Elementární analýza: Vypočteno C27H32FNOS: C, 74,11; H , 7,37; N, 3,20 ; s, 7,33.
Nalezeno: C, 73 ,99; H, 7,46; N, 2,96; S, 7 ,23. Gumovitý
olej .
Rf = 0,5 (20 % ethylacetát/hexan).
- 290 PŘÍKLAD 66 • ·· · · · ····< • · · · · · • · · · · * · · · <
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(propylthio)-methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z propylmerkaptanu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : Ó 7,30 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 4,34 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (m, 15H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30NFOS) 375,
Nalezeno 376 (M+H);
Elementární analýza:
Vypočteno C22H30NOFS: C, 70,36; H, 8,05; N, 3,73; F, 5,06; S, 8,54.
Nalezeno: C, 70,32; H, 7,97; N, 3,58; F, 4,76; S, 8,49. Teplota tání = 98 °C (dek.).
Rf = 0,3 (10% ethylacetát/hexan).
• · · · • · · · • ·
- 291 PŘÍKLAD 67
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5(methylthio)-methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z methylmerkaptanu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,30 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 4,35 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 1,95 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C20H26NFOS) 347;
Nalezeno 348 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C20H26NOFS: C, 69,13; H, 7,54; N, 4,03; F,
Nalezeno: C, 69,29; H, 7,54; N, 3,91; F, 5,45.
Teplota tání = 49 °C (dek.).
Rf = 0,2 (10% ethylacetát/hexan).
5,47.
• · i · • · • 44«
- 292 PŘÍKLAD 68 • » · · · · « · · · . · ♦· > a · > < · · »· • · · · * • · »· * ·
F
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-[(4nitrofenyl)thio]methylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxyethyl-4-(4-fluorfenyl)-5[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl]pyridin
Na roztok 3 g (8,3 mmolu) methylesteru kyseliny 2,6diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-3-pyridinkarboxylové (Příklad 47, Krok A) v bezvodém DMF (75 ml) bylo působeno při teplotě okolí imidazolem (1,3 g, 19 mmolu), 4dimethylaminopyridinem (50 mg, 0,4 mmolu) a terc.butyldimethylsilylchloridem (1,4 g, 9,3 mmolu). Reakčni směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Roztok byl zředěn diethyletherem (200 ml) a promýván vodou (2 x 100 ml) , ÍN HC1 (100 ml) , nasyceným NaHCC>3 (50 ml) a solankou (100 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován a tím se získalo 4 g látky ve formě oleje.
Rf = 0,4 (10% ethylacetát/hexan).
Tento meziprodukt (4 g) byl rozpuštěn v bezvodém THF (100 ml) , míchán pod argonovou ochrannou atmosférou a zpracován
0 0 0
Λ Λ ·
0
hydridem lithno-hlinitým (17 ml, 17 mmolu, 1,0 M v tetrahydrofuranu). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. Reakce byla zastavena postupným přidáváním vody po kapkách (0,6 ml), 20 % NaOH (0,6 ml) a vody (1,9 ml) . Výsledná suspenze byla filtrována přes vrstvu celitu a koncentrována. Čištění mžikovou silikagelovou chromatografií (5 % ethylacetát/hexan) přineslo bezbarvou pryskyřici (1,8 g, 4,2 mmolu, 51%).
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,25 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 4,38 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H) , 3,44 (sept, J = 6,6 Hz,
1H), 3,39 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 6,6 Hz, 12H), 1,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 0,84 (s, 9H), -0,08 (s, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H38FNSiO2) 431;
Nalezeno 432 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H38FNSiO2: C, 69,56; H, 8,87; N, 3,24.
Nalezeno: C, 69,70; H, 8,82; N, 3,12.
Rf = 0,2 (10% ethylacetát/hexan).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-brommethyl-4-(4-fluorfenyl) -5[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl]pyridin
Meziprodukt získaný v Kroku A (1,7 g, 3,9 mmolu) byl rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) při teplotě 0 °C a zpracován dibromtrifenylfosforanem (2,6 g, 6,2 mmolu) po částech. Suspenze byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum rozděleno mezi diethylether (150 ml) a vodu (100 ml). Etherová vrstva byla • ·
- 294 promývána solankou. (50 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Čištění chromatografii přes oxid křemičitý (5 % diethylether/hexan) dalo viskózní olej (1,4 g, 2,8 mmolu, 72 %), který při stání pomalu tuhnul.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,28 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 4,23 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,83 (s, 9H), -0,09 (s, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H37BrFSiNO) 493;
Nalezeno 494 (M+H).
Teplota tání = 72-73 °C.
Rf = 0,5 (10 % ethylacetát/hexan).
Krok C: 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5[(4-nitrofenyl)thiojmethylpyridin
Meziprodukt získaný v Kroku B (200 mg, 0,40 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (5 ml) , míchán pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě okolí a zpracováván 4nitrothiofenolem (118 mg, 0,6 mmolu, 80 % technická kvalita) a N-methylmorfolinem (0,2 ml, 1,8 mmolu). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí. Směs byla zpracována tetrabutylamoniumfluoridem (0,8 ml, 0,8 mmolu, l,0M v THF) a ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (100 ml) , promýváno 1N HC1 (50 ml), nasyceným NaHCO3 (50 ml) a solankou (50 ml), sušeno (MgSO4) a koncentrováno. Čištění chromatografii přes oxid křemičitý (krokový gradient 5-10 % ethylacetát/hexan) poskytlo sloučeninu z názvu ve formě slabě zbarvené pevné • · · · • · · ·
- 295 • · ♦ · · · ♦ · ·· ♦ * · ··· ··· ·· · · · · · · ···· · · ·· · · · · látky (130 mg, 0,28 mmolu, 70%).
7H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,27 (m,
2H) , 7,13 (m, 4H) , 4,37 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,91 (s, 2H) ,
3,46 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,33 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) ,
1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (t,
J = 5 Hz 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H27FSN203) 454;
Nalezeno 455 (M+H).
Teplota tání = 178-180 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 69
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5(morpholinomethyl)pyridin
Krok A: Methylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-(morpholino)methyl-3-pyridinkarboxylové
Roztok methylesteru kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-brommethyl-3-pyridinkarboxylové (Příklad 47, • · · · • · · · • ·
- 296 Krok B) (500 mg, 1,22 mmolu) v CH2C12 (20 ml) byl zpracován morfolinem (0,14 ml, 1,61 mmolu) pod argonovou ochrannou atmosférou. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Roztok byl potom zředěn CH2C12 (70 ml) , promýván nasyceným NaHCC>3 (2 x 40 ml) , vodou (1 x 40 ml) a solankou (1 x 40 ml) . Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získala bílá pevná látka (495 mg, 1,2 mmolu, 98 %) .
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 2H) , 7,07 (m, 2H) , 3,54 (t, J = 4,4 Hz, 4H) , 3,49 (m, 4H) , 327 (s, 2H) , 2,98 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,30 (m, 12H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H3iN2FO3) 414;
Nalezeno 415 (M+H);
Elementární analýza:
Vypočteno C24H3iN2O3F: C, 69, 54; H, 7,54; N, 6,76; F, 4,58. Nalezeno: C, 69,55; H, 7,43; N, 6,50; F, 4,45.
Teplota tání = 132-133 °C.
Rf = 0,2 (20% diethylether/hexan).
Krok B: 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(morpholinomethyl)pyridin
Meziprodukt získaný v Kroku A (375 mg, 0,905 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (50 ml), zpracován po kapkách hydridem lithno-hlinitým (1M/THF, 1,81 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakce byla zastavena postupným přidáváním vody po kapkách (0,1 ml), NaOH 20% (0,1 ml) a opět vody (0,3 ml).
Koncentrace za sníženého tlaku dala bílé residuum, které • · · · • · • ·
- 297 bylo rozděleno mezi CH2CI2 a vodu. Organická vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získal olej. Produkt byl ponechán procházet přes vrstvu oxidu křemičitého (40 % diethylether/hexany) a tím se získal olej,
který pomalu tuhnul a dal sloučenina z názvu ve formě bílé
pevné látky (295 mg, 0,76 mmolu, 84%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,35 (d, 2H) , 3,53
(t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,18 (t, J
= 4,5 Hz, 4H), 1,26 (m, 13H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H31N2FO2) 38 6,
Nalezeno 387 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H31N2O2F: C, 71,47; H, 8,08; N, 7,25; F, 4,92 Nalezeno: C, 71,55; H, 8,16; N, 7,05; F, 4,70.
Teplota tání = 93,595,5 °C.
Rf = 0,4 (40 % diethylether/hexan).
PŘÍKLAD 70
3,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(piperidinomethyl)pyridin • · · · • · • · · · • · • ·
- 298 postupuj íce
J = 5,5 Hz,
Sloučenina z názvu byla připravena z piperidinu, způsobem, popsaným v Přikladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,05 (m, 4H) , 4,27 (d,
2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,01 (s, 2H) , 2,02 (m, 4H) , 1,22 (m,
24H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H33N2FO) 384;
Nalezeno 385 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H33N2OF: C, 74,96; H, 8,65; N, 7,28; F, 4,94. Nalezeno: C, 75,13; H, 8,48; N, 6,92; F, 4,77. Gumovitý olej .
Rf = 0,5 (40 % diethylether/hexan).
PŘÍKLAD 71
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5(pyrrolidinomethyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z pyrrolidinu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
• · · · • ·
- 299 XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,13 (m, 4H) , 4,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,52 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,42 (septet, J = 6, 6 Hz, 1H) , 3,28 (s, 2H) , 2,22 (t, J = 6,3 Hz, 4H) , 1,60 (t, J = 3,3 Hz, 5H), 1,27 (m, 12H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H31N2FO) 370;
Nalezeno 371 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H31N2OF: C, 74,56; H, 8,43; N, 7,56; F, 5,13. Nalezeno: C, 74,67; H, 8,72; N, 7,35; F, 5,01.
Teplota tání = 122-124 °C.
Rf = 0,3 (40% diethylether/hexan).
PŘÍKLAD 72
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-}4-fluorfenyl)-5-[4fenylpiperidin-l-yl)methyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-fenylpiperidinu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,29 (m, 2H), 7,15 (m, 7H) , 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,19 (s, 2H) , 2,71 (d, J • · · · • · · · • · • ·
- 300 • · ·· · ·· · · · · · • · ·· · -···· • · ·· · ·· ······ ·· ···· · · •·· · ·· ·· ·· ·· = 11,0 Hz, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,86 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) ,
1,58 (m, 2H), 1,58 (m, 13H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C30H31N2FO) 460,
Nalezeno 461 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H31N2OF: C, 78,22; H, 8,10; N, 6,08; F, 4,12. Nalezeno: C, 78,01; H, 8,21; N, 5,96; F, 4,41.
Teplota tání = 66-68 °C.
Rf = 0,5 (40 % diethylether/hexan).
PŘÍKLAD 73
Methylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4piperidinopiperidin-l-yl) methyl-3-pyridinkarboxylové
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-piperdinopiperidinu, postupujíce způsobem, popsaným v
rH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,16
(septet, J = 5,5 Hz, 1H) r 3,47
(septet, J = 6,6 Hz, 1H) r 2,65
(m, 4H), 2, 05 (m, 1H), 1, 62 (m,
Příkladu 69 (Krok A).
(m, 2H), 7,04 (m, 2H) , 3, 51
(s, 3H), 3,20 (s, 2H) , 2, 98
(d, J = 11,0 Hz, 2H) , 2, 44
10H), 1,31 • (m, 16H)
• ·
- 301 FAB-MS:
Vypočteno pro (C30H42N3FO2) 495,
Nalezeno 496 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C30H42N3OF: C, 72, 69; H, 8,54; N, 8,48; F, 3.S3. Nalezeno: C, 72,43; H, 8,56; N, 8,37; F, 3,74.
Teplota tání = 59-61 °C.
Rf = 0,1 (70 % diethylether/hexan + 1 kapka MeOH).
PŘÍKLAD 74
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(4piperidinopiperidin-l-yl)methyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-piperidinopiperidinu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,12 (m, 4H) , 4,34 (d, J = 3,7 Hz, 2H) , 3,45 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,63 (d, J = 11,0 Hz, 2H) , 2,44 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,44 (m, 29H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C29H42N3FO) 467,
Nalezeno 468 (M+H).
« · · · • · · ·
- 302 • · « · • Μ · · · · · • · · · · * ♦ · • · ·· «·· ··· • · · · · · • · ·· · · · ·
Elementární analýza:
Vypočteno C29H42N3OF: C, 74,48; H, 9,05; N, 8,98; F, 4,06. Nalezeno: C, 74,93; H, 9,35; N, 8,39; F, 3,83.
Teplota tání = 143-145 °C.
Rf = 0,1 (50% diethylether/hexan + 2 kapky MeOH).
PŘÍKLAD 75
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)—5[(4— fenylpiperazin-l-yl)methyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-fenylpiperazinu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 6H) , 6,85 (m, 3H) , 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,24 (s, 2H) , 3,04 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,29 (m, 13H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C29H36N3FO) 461,
Nalezeno 462 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C29H36N3OF: C, 75,46; H, 7,86; N, 9,10; F, 4,12. Nalezeno: C, 75,35; H, 7,82; N, 8,80; F, 3,99.
• · a · • v β · * ·
- 303 • a a a • · » »· ·.···· • · ··· · * · · • · ·· · « · ·»·»»· ·· ···· · » ···· ·· ·· ·· · ·
Teplota tání = 111-113 °C.
Rf = 0,5 (40 % diethylether/hexan).
PŘÍKLAD 76
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-imidazol1-yl)-methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z imidazolu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,01 (m, 6H) , 6,57 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 3,49 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 323 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H26N3FO) 367,
Nalezeno 368 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H26N3OF: C, 71,91; H, 7,13; N, 11,43; F, 5,17. Nalezeno: C, 71,26; H, 7,24; N, 11,03; F, 5,35.
Teplota tání = 184-186 °C.
Rf = 0,1 (50% diethylether/hexan s kapkami MeOH).
• · · · • · • ·
- 304 PŘÍKLAD 77
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5(cyklopropylamino)methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z cyklopropylaminu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,04 (m, 4H) , 4,21 (s, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,26 (septet, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 1,17 (m, 13H), 0,153 (m, 2H), -0,006 (m, 2H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H29N2FO) 356,
Nalezeno 357 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H29N2OF: C, 74,12; H, 8,20; N, 7,86; F, 5,33.
Nalezeno: C, 74,29; H, 8,62; N, 7,93; F, 4,90.
Teplota tání = 81-83 °C.
Rf = 0,3 (40 % diethylether/hexan).
- 305
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-}4-fluorfenyl)-5(cyklohexylamino)methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z cyklohexylaminu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,25 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 4,34 (s, 2H), 3,38 (m, 4H) , 2,16 (m, 1H) , 1,58 (m, 5H) , 1,23 (m, 16H), 0,936 (m, 2H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H35N2FO) 398,
Nalezeno 399 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H35N2OF: C, 74,12; H, 8,20; N, 7,86; F, 5,33.
Nalezeno: C, 74,29; H, 8,62; N, 7,93; F, 4,90.
Teplota tání = 131-133 °C.
Rf = 0,1 (40 % diethylether/hexan).
• · · · • « • · · ·
- 306 • ·
PŘÍKLAD 79
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(dimethylamino)methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z dimethylaminu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 69.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,12 (m, 4H) , 4,25 (m, 2H) , 4,09 (m, 1H) , 3,68 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,41 (septet, J =
6,6 Hz, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 1,69 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 1,26 (m, 12H) , 0,947 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,555 (d, J = 7,0 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30NFO2) 359,
Nalezeno 360 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H30NO2F: C, 73,51; H, 8,41; N, 3,90; F, 5,28. Nalezeno: C, 71),69; H, 8,40; N, 3,82; F, 5,04.
Teplota tání = 77-79 °C.
Rf = 0,2 (40 % diethylether/hexan).
• · · · • · · ·
- 307 PŘÍKLAD 80
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5(dibutylamino)methylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z dibutylaminu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 59.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,62 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,62 (septet, J = 6,6
Hz, 1H), 3,24 (s, 2H), 2,12 (t, J = 7,0 Hz, 4H) , 1,55 (s, 1H) , 1,33 (t, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,26 (t, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,16 (m, 8H) , 0,796 (t, J = 6,6 Hz, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H41N2FO) 428;
Nalezeno 429 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H41N2OF: C, 75, 66; H, 9,64; N, 6,54; F, 4,43. Nalezeno: C, 75,91; H, 9,83; N, 6,26; F, 4,33. Gumovitý olej .
Rf = 0,6 (40% diethylether/hexan).
• · • ·
- 308 • ·
PŘÍKLAD 81
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5methylpyridin
Roztok methylesteru kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-brommethyl-3-pyridinkarboxylové (Příklad 47, Krok B) (300 mg, 0,7 mmolu), v bezvodém THF (10 ml) byl míchán pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě okolí a zpracován po kapkách hydridem lithno-hlinitým (2,1 ml, 1,0 M v tetrahydrofuranu, 2,1 mmolu). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. Reakce byla zastavena postupným přidáváním vody po kapkách při teplotě okolí (80 μΐ) , 20 % NaOH (80 μΐ) a vody (240 μΐ) . Výsledná suspenze byla filtrována přes vrstvu celitu a koncentrována. Čištění chromatografií přes oxid křemičitý (5% ethylacetát/hexan) poskytlo sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (182 mg, 0,6 mmolu, 85%).
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 6 7,15 (d, J = 7 Hz, 4H) , 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,26 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,94 (s, 3H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 5,5 Hz, 1H);
• · • · · · • · • ·
- 309 FAB-MS:
Vypočteno pro (C19H24FNO) 301;
Nalezeno 302 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C19H24FNO: C, 75, 72; H, 8,03; N, 4,65. Nalezeno: C, 75,62; H, 8,02; N, 4,57.
Teplota tání = 127-128 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 82
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- (3-fenyl2-propenyl)pyridin
Krok A: Methylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-(2-oxoethyl)-3-pyridinkarboxylové
Methoxymethyltrifenylfosfoniumchlorid (1,15 g, 3,35 mmolu) byl suspendován v 25 ml bezvodého destilovaného THF pod argonovou ochrannou atmosférou a míchán při teplotě -78 °C. Butyllithium (1,6 M/hexan, 1,2 ekviv., 2,1 ml) bylo přidáno po kapkách a potom byla reakční směs ponechána za míchání • · • · · · • ·
- 310 • · · · · ·.···· • · ··· ···· • · ·· · ·· ······ ·· · · · · · · ···· · · ·· · · ·· při teplotě 0 °C po dobu 1,0 hodiny. Roztok byl znovu ochlazen na teplotu -78 °C, zpracován po kapkách roztokem 5karboethoxy-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 1, Krok E) (1 g, 2,5 mmolu) v 20 ml bezvodého THF a potom zahřát na teplotu okolí a míchán přes noc. Reakce byla zastavena 2 ml vody, THF byl odpařen za sníženého tlaku. Byl přidán diethylether a směs byla promývána vodou (2 x 40 ml) , solankou (1 x 40 ml) a sušena MgSO4. Residuum bylo rozpuštěno v tetrahydrofuranu (20 ml), zpracováno roztokem koncentrovaného HC1 a mícháno při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna diethyletherem (150 ml), promývána vodou (50 ml), solankou (50 ml) , sušena MgSO4 a odpařena za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie (10 % ethylacetát/hexan) poskytla 335 mg (0,9 mmolu, 32%) produktu.
4Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,62 (s, 1H) , 7,09 (m, 4H) , 3,97 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,06 (sept, J = 6,6 Hz,
1H) , 3,00 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H26FNO3) 371;
Nalezeno 372 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H26FNO3: C, 71,14; H, 7,06; N, 3,77.
Nalezeno: C, 70,91; H, 6,91; N, 3,63.
Teplota tání = 69-71 °C.
Rf = 0,3 (10% ethylacetát/hexan).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(3-fenyl-2-propenyl)pyridin
- 311 •··· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · • ··· ····
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A a benzyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky F-G. Produkt byl získán jako 6:4 směs trans:cis isomerů.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,19 (m, 8H) , 6,96 (m, 1H) , 6,32 (d, J = 11 Hz, 0,4H), 6,09 (dt, J = 5,5, 16 Hz, 0,6H), 5,96 (d, J = 16 Hz, 0,6H),5,45 (dt, J = 7,11 Hz, 0,4H), 4,37 (d, J = 5 Hz, 125H) , 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 0,75H), 3,41 (m, 1,6H), 3,25 (m, 2H) , 3,08 (m, 0,4H), 1,35 (m, 5H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 1,21 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H3oFNO) 403;
Nalezeno 404 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H30FNO: C, 80,36; H, 7,49; N, 3,47.
Nalezeno: C, 80,15; H, 7,44; N, 3,26.
Teplota tání 72-73 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 83
• · ···· ·· • ·
- 312 • · · ·
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3fenylpropyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3-fenyl-2propenyl)pyridinu (Příklad 82), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 9H) , 4,31 (s, 2H) , 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,12 (sept, J = 6, 6 Hz, 1H) , 2,46 (t, J = 7,35 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,16 (bm, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H32FNO) 405; Nalezeno 406 (M+H).
Teplota tání = 137-140 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 84
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-(2methylfenyl)propyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z methylesteru kyseliny • · · · • ·
- 313 ► · · « ·· ·· • · » · · <
» · · ’ • · · · · ’ • 4 • · · ·
2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-oxoethyl)-3pyridinkarboxylové (Příklad 82, Krok A) a 2methylbenzyltrifenylfosfoníumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky F-H.
τΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,07 (m, 7H) , 6,90 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 3,39 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,15 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,34 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H), 1,56 (m, 2H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,27 (d, J =
6,6 Hz, 6H), 1,15 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H34FNO) 419,
Nalezeno 420 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C28H34FNO: C, 80,15; H, 8,17; N, 3,34.
Nalezeno: C, 80,12; H, 8,01; N, 3,25.
Teplota tání = 65-70 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 85
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-(3methylfenyl)propyl]pyridin • · · ·
- 314 »· ·· ·· • · · · ·
I « · * · • · · · · · · ·
Sloučenina z názvu byla připravena z methylesteru kyseliny
2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-oxoethyl) -3pyridinkarboxylové (Příklad 82, Krok A) a 3methylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky F-H.
4H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,09 (m, 5H) r 6, 98 (m, 1H), 6, 78
(m, 2H) , 4,31 (s, 2H), 3,39 (sept, J = 6, 6 Hz, 1H) , 3,12
(sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (s,
3H), 2, 28 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) , 1,31 (d , J : = 6,6 Hz, 6H) ,
1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,15 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H34FNO) 419;
Nalezeno 420 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C28H34FNO: C, 80,15; H, 8,17; N, 3,34. Nalezeno: C, 80,23; H, 8,17; N, 3,23.
Teplota tání = 68-70 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 86
HO
• ··· ·« · · · *
- 315 ·· ·· • 9 f · • C * · · t · · * · · · • I
H »·
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-(4methylfenyl)propyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z methylesteru kyseliny
2.6- diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-oxoethyl)-3pyridinkarboxylové (Příklad 82, Krok A) a 4methylbenzyltrifenyifosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky F-H.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,08 (m, 4H) , 7,01(d, J = 8 Hz,
2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H), 3,39 (sept, J =
6,6 Hz, 1H), 3,13 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,31 (d, J =
6,6 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,15 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H34FNO) 419;
Nalezeno 420 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C28H34FNO: C, 80,15; H, 8,17; N, 3,34.
Nalezeno: C, 80,33; H, 8,28; N, 3,22.
Teplota tání = 79-80 °C.
Rf = 0,4 (20 % ethylacetát/hexan).
• ·
- 316 .., ____ *« « · · · · · ♦ • · · · «««4 • ·· · · » ' · · · · · « • · · · · · ·
Λ · · · »· «« ··
PŘÍKLAD 87
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-(2propenyl)-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z methylesteru kyseliny 2, 6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-oxoethyl)-3pyridinkarboxylové (Příklad 82, Krok A) a methyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky F-H.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,13 (m, 4H) , 5,73 (m, 1H) , 4,81 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 3,43 (septet, J =
6,6 Hz, 1H), 3,21 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,07 (d, J = 1,8 Hz, 2 6), 1,24 (m, 13H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C2iH26FNO) 327;
Nalezeno 328 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C2iH26FNO: C, 74,17; H, 7,71; N, 4,12; F, 5,59 + 0,7 H2O.
Nalezeno: C, 74,17; Η, 7,57; N, 3,94; F, 5,26.
Teplota tání = 69- 71 °C.
• · · · • · · · • ·
- 317 - ··; ··;
• · · · · * · ··· ♦ ·· ·· ··
Rf = 0,35 (15 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 88
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- (4hydroxybutyl)pyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)5-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]pyridinu (Příklad 46) (2 g, 5 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán 2N vodný HC1 (10 ml). Roztok byl ponechán za míchání po dobu 17 hodin při teplotě okolí. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, reziduální suspenze byla opatrně neutralizována na pH 7 nasyceným vodným NaHCC^. Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (3 x 100 ml), sloučené etherové extrakty promývány solankou (50 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Čištění chromatografil přes oxid křemičitý (krokový gradient, 10%-20% ethylacetát/hexan) dalo bílou pevnou látku (1,5 g, 4,2 mmolu, 83 %):
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,57 (s, 1H) , 7,16 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), • · · · • · · · • · . ·
- 318 2,27 (dt, J = 1,8, 7,4 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,32 (m, 12H), 1,20 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30FNO2) 359,
Nalezeno 340 (M+H).
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
Tento meziprodukt (200 mg, 0,56 mmolu) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (5 ml) a zpracován při teplotě okolí, za míchání, borhydridem sodným (32 mg, 0,85 mmolu). Po míchání po dobu 1 hodiny byla reakce zastavena přidáním po kapkách 2N HC1 (3 ml) . Roztok byl míchán 5 minut, potom neutralizován opatrným přidáním nasyceného NaHCO3. Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (3 x 50 ml), sloučené extrakty byly sušeny (MgSOJ a koncentrovány. Čištění chromatografií přes oxid křemičitý (20% ethylacetát/hexan) dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (88 mg, 0,25 mmolu, 44%):
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,16 (m, 4H) , 4,33 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,46 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,32 (m, 12H), 1,19 (m, 1H), 1,09 (m, 1H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30FNO2) 359;
Nalezeno 360 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H30FNO2: C, 73,51; H, 8,41; N, 3,90.
Nalezeno: C, 73,37; H, 8,41; N, 3,72.
Teplota tání = 135- 137 °C.
Rf = 0,4 (50% ethylacetát/hexan);
- 319 • · · ·
I 9 9 · ► - 9 9 9
9 · · · • β • · · ·
PŘÍKLAD 89
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-[(3dimethylamino)propyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 5-karboethoxy-2, 6diisopropyl-4- (4-fluorfenyl) -3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 1, Krok E) a (2-dimethylaminoethyl)trifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky F-H.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,17 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 3,41
(sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,21 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,32
(m,2H), 2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 6H) , 1,49 (m, 2H) , 1,32 (m,
13H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H33FN2O) 372; Nalezeno 373 (M+H).
Teplota tání = 50-51 °C.
Rf = 0,35 (20 % ethanol/CH2Cl2) .
Ί # · · • * · · · · • ·
- 320 PŘÍKLAD 90
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(3dimethylamino)heptyl]pyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(4- oxobutyl)pyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)5-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]pyridinu (Příklad 46) (2 g, 5 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) bylo přidáno 2N HC1 (10 ml) . Roztok byl ponechán za míchání po dobu 17 hodin při teplotě okolí. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a reziduální suspenze byla opatrně neutralizována na pH 7 nasyceným NaHCO3. Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (3 x 100 ml) , sloučené etherové extrakty byly promývány solankou (50 ml), sušeny (MgSOJ a koncentrovány. Čištění chromatografií přes oxid křemičitý (krokový gradient, 10%-20
% ethylacetát/hexan) dalo bílou pevnou látku (1,5 g, 4,2
mmolu, 83 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,57 (s, 1H) , 7,16 (m, 4H), 4,33
(d, J = 5 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 2,33 (m, 2H) ,
• · · ·
- 321 2,27 (dt, J = 1,8, 7,4 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,32 (m, 12H) , 1,20 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H18FNO2) 357,
Nalezeno 358 (M+H).
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5[(3-dimethylamino)heptyl]pyridin
Meziprodukt připravený v Kroku A byl zpracován (3dimethylamino)propyltrifenylfosfoniumbromidem, postupuj íce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky F-H, a tím se získala sloučenina z názvu jako pevná látka.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 4H) , 4,32 (s, 2H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,22 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,28 (s, 6H), 2,26 (m, 4H) , 1,43 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz,
6H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (m, 3H), 1,31 (m, 6H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H41FN2O) 428;
Nalezeno 429 (M+H).
Teplota tání = 85-87 °C.
Rf = 0,1 (20% EtOH/CH2Cl2) .
• · · »
- 322 PŘÍKLAD 91
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(8karboxyheptyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-oxobutyl)pyridinu (Příklad 90, Krok A) a (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 90, Krok
B.
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,17 (m, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 3,44 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,28 (m, 2H) , 2,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,22 (m, 4H) , 1,17 (m, 2H), 1,10 (m, 4H) .
EI-MS:
Vypočteno pro (C27H38FNO3) 443;
Nalezeno 443 (M+) .
Teplota tání = 240 °C (dek).
Rf = 0,3 (50 % ethylacetát/hexan).
• · · · • ·
- 323 PŘIKLAD 92
COoH
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3karboxypropyl)pyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)5-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]pyridinu (Příklad 46) (2 g, 5 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán 2N vodný H.C1 (10 ml). Roztok byl ponechán za míchání po dobu 17 hodin při teplotě okolí. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a reziduální suspenze byla opatrně neutralizována na pH 7 nasyceným NaHCO3. Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (3 x 100 ml) a sloučené etherové extrakty promývány solankou (50 ml) , sušeny (MgSOJ a koncentrovány. Čištění chromatografií přes oxid křemičitý (krokový gradient, 10 %20 % ethylacetát/hexan) poskytlo 1,5 g meziproduktu ve formě bílé pevné látky:
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
280 mg meziproduktu bylo rozpuštěno v bezvodém pyridinu (5 ml) , mícháno při teplotě okolí pod argonovou ochrannou atmosférou a zpracováváno anhydridem kyseliny octové (0,37 • · · »
- 324 ml, 3,9 mmol). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 17 hodin. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru (50 ml), promýváno nasyceným CuSO4 (10 ml), vodou (20 ml), nasyceným NaHCO3 (20 ml) a solankou (10 ml), sušeno (MgSO4) a koncentrováno. Čištění chromatografií přes oxid křemičitý (20 % ethylacetát/hexan) dalo 220 mg látky ve formě viskózního žlutého oleje:
Rf = 0,6 (50% ethylacetát/hexan).
200 mg oleje bylo rozpuštěno v acetonu (5 ml) , mícháno při teplotě okolí, zpracováno Jonesovým reagentem (2 ml, připraven z 67 g CrO3, 125 ml H2O a 58 ml koncentrované H2SO4) . Reakční směs byla míchána 0,5 hodin, reakce byla zastavena přidáním 2-propanolu, filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v MeOH (5 ml) , zpracováno 20 % NaOH (2 ml) a mícháno po dobu 14 hodin při teplotě okolí. Po neutralizaci na pH 7 vodným HCi byl roztok nasycen NaCl a extrahován CHCL3 (3 x 20 ml) . Spojený extrakt byl sušen (MgSO4) a koncentrován. Čištění chromatografií přes oxid křemičitý (1:1 ethylacetát/hexan) dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pěny (22 mg) .
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,18 (m, 4H) , 4,24 (s, 2H) , 3,46 (sept, J = 6, 6 Hz, 1H), 3,33 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 234 (m, 2H) , 1,99 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H28FNO3) 373;
Nalezeno 374 (M+H).
Teplota tání = 160 °C.
Rf = 0,3 (50 % ethylacetát/hexan).
• · · · • · · ·
- 325 PŘÍKLAD 93
(±) -2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1hydroxyethyl)pyridin
Krok A: (±)-Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -3-pyridinkarboxylové
Do 5-karboethoxy-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 1, Krok Ε) (1 g, 2,91 mmolu) v THF (30 ml) bylo přidáno methyllithium (1,4 M, 1,0 ekviv., 2,08 ml) po kapkách při teplotě -78 °C pod argonovou ochrannou atmosférou. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, potom reakce byla zastavena vodou a THF byl odpařen a tím se získala bílá pevná látka. Produkt byl rozdělen mezi diethylether a vodu. Organická vrstva byla potom sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získala bílá pevná látka. Produkt byl nechán procházet přes vrstvu oxidu křemičitého (10 % ethylacetát/hexan) a tím se získala bílá pevná látka (857 mg, 2,4 mmolu, 82 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,86 (dq, J = 3,7, J • ·
- 326 -
• · ·· = 6,6 Hz, 1H), 3,80 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,96 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H) ,
1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,27 (m, 12H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H26NFO3) 359,
Nalezeno 360 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C21H26NO3F: C, 69, 54; H, 7,54; N, 6,76; F, 4,58. Nalezeno: C, 69,55; H, 7,43; N, 6,50; F, 4,45.
Teplota tání = 169-171 °C.
Rf = 0,2 (10 % ethylacetát/hexan).
Krok B: (±)-2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)-5-(1- hydroxyethyl)pyridin
Meziprodukt získaný v Kroku A (300 mg, 0,835 mmolu) byl rozpuštěn v 40 ml bezvodého THF a po kapkách byl přidán roztok LAH (1 M/THF, 1,67 ml, 2 ekviv.). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena vodou (70 μΐ) , 20% NaOH (70 μΐ) a voda (140 μΐ) . Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno a tím se získalo bílé residuum. Produkt byl podroben mžikové chromatografií (20% ethylacetát/hexan), což dalo sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (84 mg, 0,25 mmolu, 30 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H) , 4,71 (dq, J = 3,7 J =6,6 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,79 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,42 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,62 (d, J = 3,68 Hz, 1H) , 1,58 (s, 1H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,28 (m, 16H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C20H26NFO2) 331;
- 327 ·· ·*
Nalezeno 332 (M+H) .
Elementární analýza:
Vypočteno C20H26NO2F: C, 76, 84; H, 8,69; N, 3,90. Nalezeno: C, 7667; H, 8,76; N, 3,77.
Teplota tání = 184-186 °C.
Rf = 0,2 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 94
(+) -2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1hydroxypropyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 5-karboethoxy-2,6diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 1, Krok E) a ethylmagnesiumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 93.
3Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H) , 4,40 (dq, J = 3,7 , J = 5,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,42 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 1,27 (m, 14H), 0,804 (t, J = 7,36 Hz, 3H) .
FAB-MS:
• · · ·
- 328 Vypočteno pro (C21H28NFO2) 345;
Nalezeno 346 (M+H) .
Elementární analýza:
Vypočteno C2iH28NO2F: C, 76,84; H, 8,69; N, 3,90. Nalezeno: C, 76,67; H, 8,76; N, 3,77.
Teplota tání = 173-175 °C.
Rf = 0,2 (20 % ethylacetát/hexan);
PŘÍKLAD 95
(±) -2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-(1hydroxypentyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 5-karboethoxy-2,6diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 1, Krok E) a n-butyllithia, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 93.
4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 4H) , 4,49 (m, 1H) , 4,31 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,74 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,42 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,18 (m, 18H), 0,821 (t, J = 4,1 Hz, 3H).
FAB-MS:
- 329 Vypočteno pro (C23H32NFO2) 373;
Nalezeno 374 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H32NO2F: C, 73, 96; H, 8,64; N, 3,75; F, 5,09. Nalezeno: C, 73,81; H, 8,60; N, 3,58; F, 5,02.
Teplota tání = 166 - 168 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 96
(±) -2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(hydroxyfenylmethyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 5-karboethoxy-2,6diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 1, Krok E) a fenyllithia, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 93.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,23 (m, 7H) , 7,06 (m, 2H) , 5,71 (d, J = 5,14 Hz, 1H) , 4,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,47 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,12 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) ,
2,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,57 (s, 1H) , 1,29 (m, 10H), 0,797 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
• · · · • · · ·
- 330 FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H28NFO2) 393,
Nalezeno 394 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H28NO2F: C, 76, 84; H, 8,69; N, 3,90. Nalezeno: C, 76,67; H, 8,76; N, 3,77.
Teplota tání = 202-204 °C.
Rf = 0,2 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 97
(±) -2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[(1hydroxy-2-methyl)propyl]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 5-karboethoxy-2,6diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 1, Krok E) a isopropylmagnesiumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 93.
7H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,35 (d, 2H) , 3,5 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (s, 2H) , 2,18 (t, J =4,5 Hz, 4H), 1,26 (m, 13H).
FAB-MS:
·· • « · · » »
Vypočteno pro (C23H31N2FO2) 386,
Nalezeno 387 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C23H31N2O2F: C, 76,84; H, 8,69; N, 3,90. Nalezeno: C, 76,67; H, 8,76; N, 3,77.
Teplota tání = 139-140 °C.
Rf = 0,3 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 98
(+) -2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1methoxyethyl)pyridin
Krok A: Methylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-(2-methoxyethyl)-3-pyridinkarboxylové (±)-Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5(1-hydroxyethyl)-3-pyridinkarboxylové (Příklad 93, Krok A) (487 mg, 1,36 mmolu) byl rozpuštěn v 50 ml bezvodého THF, zpracován NaH (0,20 g, 8,13 mmolu) pod argonovou ochrannou atmosférou, míchán po dobu 15 minut a zpracován methyljodidem (0,34 ml, 5,24 mmolu). Reakční směs byla • · w · ·· ···· • · míchána při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí, reakce byla zastavena vodou a koncentrována a tím se získalo vodné residuum. Produkt byl rozdělen mezi diethylether a vodu, organická vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získala bílá pevná látka. Produkt byl ponechán procházet vrstvou oxidu křemičitého (5 % ethylacetát/hexan) a tím se získala bílá pevná látka (495 mg, 1,33 mmolu, 98 %).
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7 ,13 (m, 4H) , 425 (q, J = 6,6 Hz,
1H), 3,80 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,10 (s,
3H), 2,97 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,41 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 1,29 (m, 12H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H31FNO3) 373;
Nalezeno 374 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H31N2O3F: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75; F, 5,09. Nalezeno: C, 70,70; H, 7,63; N, 3,59; F, 4,77.
Teplota tání = 132-134 °C.
Rf = 0/5 (10 % ethylacetát/hexan).
Krok B: (±)-2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)-5-(1- methoxyethyl)pyridin
Meziprodukt získaný v Kroku A (359 mg, 0,961 mmolu) byl rozpuštěn v 40 ml bezvodého THF a po kapkách byl přidán roztok LAH (1 M/THF, 1,92 ml, 2 ekviv.). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena vodou (80 μΐ) , 20 % NaOH (80 μΐ) a vodou (160 μΐ) . Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno a tím se získalo
- 333 • · · • * · • * * • · · · • « * * residuum, které bylo filtrováno přes vrstvu oxidu křemičitého (10% ethylacetát/hexan) a tím se získala sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (281 mg, 0,72 mmolu, 85 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,13 (m, 4Η), 4,32 (dq, J = 5,2, J = 11,4 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,77 (septet, J =
6,6 Hz, 1H) , 3,42 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,10 (s, 3H) ,
1,29 (m, 16H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H28FNO2) 345;
Nalezeno 346 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C21H28NO2F: C, 76,84; H, 8,69; N, 3,90. Nalezeno: C, 76,67; H, 8,76; N, 3,77.
Teplota tání = 151- 153 °C.
Rf = 0,4 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 99
(±) -2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1methoxypropyl)pyridin • · · · · ·
- 334 Sloučenina z názvu byla připravena z (±)-2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- (1-hydroxypropyl) pyridinu (Příklad 94), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 98.
XH ' NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 4H), 4,32 (m, 2H) , 3,83
(m, 1H) , 3,74 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,41 (septet, J =
6, 6 Hz, 1H) , 3,12 (s, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,56 (m, 2H) , 1,27
(m, 12H), 0,776 (t, J = 3,7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30NFO2) 359;
Nalezeno 360 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H30NO2F: C, 73,51; H, 8,41; N, 3,90; F, 5,28. Nalezeno: C, 73,55; H, 8,54; N, 3,75; F, 5,06.
Teplota tání = 147-149 °C.
Rf = 0,5 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 100
(±) -2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(1methoxypentyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z (±)-2,6-diisopropyl-3• · · · • · • · · · • · · ·
- 335 ft hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5- (1-hydroxypentyl)pyridinu (Příklad 95), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 98.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,10 (m, 4H) , 4,32 (m, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3,76 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 3,42 (septet, J =
6,6 Hz, 1H) , 3,12 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,19 (m, 16H), 0,821 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34NFO2) 387;
Nalezeno 388 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H34NO2F: C, 74,38; H, 8,84; N, 3,61; F, 4,90. Nalezeno: C, 74,38; H, 8,82; N, 3,45; F, 4,90.
Teplota tání = 121-123 °C.
Rf = 0,5 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 101
(±) -2,6-Diisopropyl-5-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5propyl-pyridin
Krok A: (±)-2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-propyl-3pyridinkarboxaldehyd • · » · • · · ·
- 336 « « ···· ·· · · l · Φ · · · · » · · * . · * » · ·· · · · «·· I · · · · · • · 9 · ·· · ·
Do roztoku 2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)5-propylpyridinu (Příklad 25) (5,7 mmolu) v dobu 1 hodiny, ethylacetát/hexan dichlormethanu (250 ml) byl přidán neutrální oxid hlinitý Brockman I (3,5 g, 34 mmolu). Suspenze byla míchána při teplotě okolí a zpracována pyridiniumchlorchromanem (PCC) (7,5 g, 34 mmolu). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po Suspenze byla vlita do 10 % směsi (500 ml), filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získala (4,2 g, 12,8 mmolu, 74%) voskovitá pevná látka.
2Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ 9,72 (s, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 3,83 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,28 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,31 (m, 2H), 1,30 (m, 14H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS;
Vypočteno pro (C21H26FNO) 327;
Nalezeno 328 (M+H).
Teplota tání = 81-83 °C.
Rf = 0,6 (10% ethylacetát/hexan).
Krok B: (±) -2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4fluorfenyl)-5-propylpyridin
K meziproduktu, získanému v Kroku A (400 mg, 1,22 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě - 78 °C pod argonovou ochrannou atmosférou bylo přidáno po kapkách MeLi (1,4 M, 1,2 ekviv., 1,05 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut, potom bylo přidáno dalších 0,5 ekviv. MeLi, neboť byl stále přítomen výchozí materiál. Po 20 minutách byla reakce zastavena vodou (2 ml) a THF byl odpařen za sníženého tlaku a tím se získal olej. Produkt byl rozdělen mezi vodu a CH2CI2 ♦ · · · • ·
- 337 (50 ml) a organická vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získala gumovitá pevná látka. Mžiková chromatografie s použitím silíkagelu (60 % CH2Cl2/hexan) umožnila získat olej, který pozvolna tuhnul a tím vznikla sloučenina z názvu jako pevná látka (0,387 g, 1,13 mmolu, 92%) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,10 (m, 4H) , 4,66 (dq, J = 3,3,
6,6 Hz, 1H), 3,75 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,17 (t, J = 1,5 Hz, 2H) , 1,58 (d, J = 5,2
Hz, 1H) , 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (m, 14H), 0,74 (t, J =7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30FNO) 343;
Nalezeno 344 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H3oFNO: C, 7 6, 93; H, 8,80; N, 4,08; F, 5,53. Nalezeno: C, 76,98; H, 8,73; N, 3,93; F, 5,80.
Teplota tání = 124,5- 126,5 °C.
Rf = 0,2 (60 % CH2Cl2/hexan) .
PŘÍKLAD 102
F
OH • · · · · · · · · I ► · • ·
- 338 • · · · • · · · · · • · · · · • « · · «· (±) -2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5propyl-pyridin
Enantiomerická směs (±)-2,6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)4-(4-fluorfenyl)-5-propylpyridinu (Příklad 101) byla separován pomocí chirální HPLC s kolonou Chiralpak AD, isokratické vymývání (99 % hexan/methyl-terc.-butylether).
První vymývaný enantiomer byl získán s 99 % ee.
Teplota tání = 103-104 °C, [a]D +40,4°.
PŘÍKLAD 103
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5propyl-pyridin
Enantiomerická směs (±)-2,6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)4-(4-fluorfenyl)-5-propyl-pyridinu (Příklad 101) byla separována chirální HPLC s Chiralpak AD kolonou, isokratické vymývání (99% hexan/methyl-terc.-butylether). Druhý vymývaný enantiomer byl získán v 90 % ee.
Teplota tání =95-97 °C.
• · · · • ·
- 339 PŘÍKLAD 104
(±) -2, 6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5butyl-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-butylpyridinu (Příklad 24), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 101.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,1 (m, 4H) , 4,7 (dq, J = 3 Hz,
1H), 3,7 (septet, J = 7 Hz, 1H), 3,2 (septet, J = 7 Hz, 1H), 2,2 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 1,6 (d, J = 5 Hz, 1H), 1,4 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,3 (m, 16H), 0,8 (t, J = 7 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H32FNO) 357;
Nalezeno 358 (M+H).
Teplota tání = 103-104 °C.
Rf = 0,2 (60 % CH2C12/hexan) .
» · • ·
- 340 PŘÍKLAD 105
(±) -2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl) -5pentyl-pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentylpyridinu (Příklad 1) , postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 101.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,10 (m, 4H) , 4,65 (dq, J = 2,8,
6,6 Hz, 1H), 3,75 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 8,1 Hz, 2H),1,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,31 (m, 14H) , 1,11 (m, 4H) , 0,79 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34FNO) 371;
Nalezeno 372 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H34FNO: C, 77,59; H, 9,22; N, 3,77; F, 5,11. Nalezeno: C, 77,59; H, 9,34; N, 3,75; F, 5,26.
Teplota tání = 99-101 °C.
Rf = 0,2 (70% CH2Cl2/hexan).
- 341 -
PŘÍKLAD 106
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Enantiomerická směs (±)-2,6-diisopropyl-3-(l-hydroxyethyl)4-(4-fluorfenyl)-5-pentylpyridin (Příklad 105) byla separována chirální HPLC s Chiralpak AD kolonou, isokratické vymývání (99 % hexan/methyl terč.-butylether). První vymývaný enantiomer byl získán s 99% ee.
Teplota tání = 83 °C.
PŘÍKLAD 107
F
OH • · · · • · · · • ·
- 342 2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Enantiomerická směs (±)-2,6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)4-(4-fluorfenyl)-5-pentylpyridinu (Příklad 105) byla separována chirální HPLC s Chiralpak AD kolonou, isokratické vymývání (99 % hexan/methyl-terc.-butylether). Druhý vymývaný enantiomer byl získán s 93% ee.
Teplota tání = 84-86 °C.
PŘÍKLAD 108
(±) -2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hexylpyridinu (Příklad 23), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 101.
4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,13 (m, 3H) , 7,04 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 3,73 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,19 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,18 (m, 2H) , 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,30 (m, 13H), 1,18 (m, 4H), 1,09 (m, 4H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H).
»··· ·· · 4
343 • · • · · • · • ·
• · • · · ·
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H36FNO) 385;
Nalezeno 386 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H36FNO: C, 77,88; H, 9,41; N, 3,63. Nalezeno: C, 77,84; H, 9,49; N, 3,65.
Teplota tání =96-99 °C.
Rf - 0,3 (10% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 109
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin
Enantiomerická směs (±)-2,6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)4-(4-fluorfenyl)-5-hexylpyridinu (Příklad 108) byla separována chirální HPLC s Chiralpak AD kolonou, isokratické vymývání (99 % hexan/methyl terč.-butylether). První vymývaný enantiomer byl získán s 98 % ee.
Teplota tání = 75-77 °C.
- 344 • · · · - · · · • · ·· · · · ··· • · · · · · •· ·· ·· ··
PŘÍKLAD 110
2, 6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin
Enantiomerická směs (±)-2,6-diisopropyl-3-(l-hydroxyethyl·)4-(4-fluorfenyl)-5-hexylpyridinu (Příklad 108) byla separována chirální HPLC s Chiralpak AD kolonou, isokratické vymývání (99 % hexan/methyl terč.-butylether). Druhý vymývaný enantiomer byl získán s 88 % ee.
Teplota tání = 66-68 °C.
PŘÍKLAD 111
2, 6-Diisopropyl-3-[l-hydroxy-2-((S)-toluylsulfoxy)ethyl]-4- 345 (4-fluorfenyl)-5-pentylpyridin
Roztok lithiumdiisopropylamidu byl připraven přidáním nbutyllithia (3,5 ml, 2 ekviv., 1,6 M/hexan) do roztoku diisopropylaminu (0,73 ml, 5,57 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě 0 °C. Do této směsi byl po kapkách za tolylsulfoxidu míchání přidán roztok (S)-(-)-methyl p(0,863 g, 5,60 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, potom zpracována roztokem 2,6-diisopropyl4-(4-fluorfenyl)-5-pentyl-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 114, Krok A) (1,0 g, 2,80 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) po kapkách a za míchání. Po míchání po dobu 15 minut při teplotě 0 °C byla reakce zastavena přidáním nasyceného NH4C1 (1 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozděleno mezi CHC13 (150 ml) a vodu (50 ml) . Organická fáze byla promývána nasyceným NaHCO3 (100 ml), vodou (100 ml) a solankou (50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována. Surový produkt byl tvořen diastereomery v poměru 1,2:1. Mžiková chromatografie (krokový gradient 5 %10%-20 % ethylacetát/hexan) poskytla 740 mg (52 %) prvního vymývaného diastereomeru.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 7,4 (m, 4H) , 7,0 (m, 2H) , 6,7 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H), 4,6 (s, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 2,6 (sept, J =
6,6 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H) , 2,3 (m, 1H) , 2,1 (m, 2H) , 1,4 (m, 18H), 0,8 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C3iH4oFN02S) 509;
Nalezeno 510 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C3iH40FNO2S: C, 73,05; H, 7,91; N, 2,75; S, • · · · • ·
- 346 ·· ··» · ·· · ·· · ···· • · ··· ·-«·« • · ·· · ·· ·«···· ·· ···· · · •»· · · · ·· · · it
6,29.
Nalezeno: C, 72,88; H, 7,95; N, 2,50; S, 6,38. Teplota tání = 170-171 °C.
Rf = 0,3 (20 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 112
2, 6-Diisopropyl-3- [l-hydroxy-2-(S)-toluylsulfoxyethyl]-4-(4fluor-fenyl)-5-pentylpyridin
Použitím mžikové chromatografie, popsané v Příkladu 111 byl
druhý vymývaný diastereomer získán jako 600 mg (42 %)
sloučeniny z názvu.
LH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m,
3H), 6,8 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,2
(sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,1 (s, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,4 (s,
3H) , 2,1 (m, 2H), 1,3 (m, 18H), 0,6 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C31H40FNO2S) 509;
Nalezeno 510 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C3iH4oFN02S: C, 73, 05; H, 7,91; N, 2,75; s,
6,29.
II»· • 9 « 0
- 347 0 ·0 · ···· 4 00 · 0- « · · ♦ ·· · 00 II,*··
0 0 0 0 0 « *· 9» «· 99
Nalezeno: C, 72,90; H, 7,95; N, 2,50; S, 6,54. Teplota tání = 190 °C.
Rf = 0,1 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 113
(±)-2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl) -5fenylthiomethylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3-(1hydroxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(fenylthio)methyl]pyridin (Příklad 47), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 101. XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,19 (m, 4H) , 7,09 (m, 5H) , 4,67 (m, 1H), 3,74 (m, 3H), 3,38 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,58 (d, J = 4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,31 (m, 12H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H3oFNOS) 423;
Nalezeno 424 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C26H30FNOS: C, 73,72; H, 7,14; N, 3,31; S, 7,57. Nalezeno: C, 73,52; H, 7,12; N, 3,20; S, 7,51.
Teplota tání = 125- 128 °C.
• · · · • · • · · ·
- 348 • · · • b. » e
Rf = 0,5 (20% ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 114
(±) -2, 6-Diisopropyl-3-(l-hydroxy-2-propenyl)-4-(4fluorfenyl)-5-pentylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentyi-3pyridinkarboxaldehyd
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin (Příklad 1) (2,30 g, 6,43 mmolu) byl rozpuštěn v 175 ml CH2CI2 pod argonovou ochrannou atmosférou a zpracován 2 ekviv. oxidu hlinitého (neutrální, 1,31 g, 12,87 mmolu) následovaným 2 ekviv. pyridiniumchlorchromanu (PCC) (2,77 g, 12,57 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin. Suspenze byla přidána do 500 ml směsi 1:1 hexan/diethyiether, potom filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého (300 g) . Vrstva byla promývána 100 ml diethy.letheru a filtrát byl sloučen a koncentrován za a tím se získala pevná látka. Mžiková (M:40, CH2Cl2/hexan) používající oxid sníženého tlaku chromatografie ·
• · · ·
- 349 křemičitý poskytla 1,84 g bělavé pevné látky (5,2 mmolu, 80%) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,74 (s, 1H) , 7,17 (m, 4H) , 3,85 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,30 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,30 (m, 14H), 1,15 (m, 4H), 0,80 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H30FNO) 355;
Nalezeno 356.
Elementární analýza:
Vypočteno C23H3oFNO: C, 77,71; H, 8,51; N, 3,94; F, 5,34 Nalezeno: C, 77,91; H, 8,47; N, 3,53; F, 5,42.
Teplota tání = 75,5-77,5 °C.
Rf = 0,4 (50 % CH2Cl2/hexan) .
Krok B: (±)-2,6-Diisopropyl-3-(l-hydroxy-2-propenyl)-4-(4fluorfenyi)-5-pentylpyridin
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku A (100 mg, 0,281 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -78 °C pod argonovou ochrannou atmosférou byl· po kapkách přidán vinylmagnesiumbromid (1 M, 1,5 ekviv., 0,42 ml). Po 1 hodině byl přidán nasycený roztok NH4C1 (2 ml) a vodná fáze byla extrahována diethyletherem. Precipitát, vytvořený po přidání NH4CI, byl odfiltrován. Etherová vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získal gumovitý olej. Rychlá chromatografie (60 % CH2Cl2/hexan) dala sloučeninu z názvu ve formě pevné látky (38 mg, 0,1 mmolu, 35%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 4H) , 6,06 (5, J = 17,4 Hz, J = 10,3 Hz, J = 4,0 Hz, 1H) , 5,08 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 5,00 (m, 2H), 3,51(septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,21 (septet, J • · • · · ·
- 350 = 6,6 Hz, 1H), 2,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 1,74 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 1,27 (m, 14H) , 1,11 (m, 4H) , 0,783 (t, J = 6,6 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H34FNO) 383,
Nalezeno 384 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H34NOF: C, 78,29; H, 8,93; N, 3,65; F, 4,95. Nalezeno: C, 78,28; H, 8,97; N, 3,53; F, 5,04.
Teplota tání = 83-85 °C.
Rf = 0,2 (50% CH2Cl2/hexan) .
PŘÍKLAD 115
(±) -2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxypentyl)-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentylpyridinu (Příklad 1) a butyllithia, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 114.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (m, 4H) , 4,33 (m, 1H) , 3,59
- 351 • · · · » · · · • · · • · · · · · • · « · ··
(septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,09 (septet, J = 6, 6 Hz, 1H),
2,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,04
(m, 22H), 0,719 ( t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,674 (t , J = 7,0 Hz,
3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27 H40FNO) 413;
Nalezeno 414 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C27H40KNO: C, 78,41; H, 9,75; N, 3,39; F, 4,59. Nalezeno: C, 77,84; H, 9,51; N, 3,27; F, 5,08.
Teplota tání = 66-68 °C.
Rf = 0,2 (50 % CH2Cl2/hexan) .
PŘÍKLAD 116
(±) -2, 6-Diisopropyl-3-(l-hydroxy-2-butenyl)-4-(4fluorfenyl)-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-pentylpyridinu (Příklad 1) a allylmagnesiumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 114.
- 352 XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,09 (m, 4H) , 6,58 (m, 1H) , 5,06
(S, 1H) , 5,01 (m, 1H), 4,47 (m, 1H) , 3, 71 (septet, J : = 6,6
Hz, 1H) , 320 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,59 (m, 1H) , 2,35
(m, 1H) , 2,18 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H) ,
1,28 (m, 14H) , 1,11 (m, 4H), 0,783 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C26H36FNO) 397,
Nalezeno 398 (M+H) .
Elementární analýza:
Vypočteno C2SH36FNO: c, 77,88; H, 9,41; N, 3,63; F, 4,93. Nalezeno: C, 78,10; H, 9,21; N, 3,43; F, 4,89.
Teplota tání = 70-72 °C.
Rf = 0,2 (50 % CH2Cl2/hexan) .
PŘÍKLAD 117
(±) -2,6-Diisopropyl-3-(l-hydroxy-2-propyl)-4-(4-fluorfenyl)5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentylpyridinu (Příklad 1) a ethylmagnesiumchloridu, postupujíce způsobem, popsaným v
- 353 • · · · · · • ·« ·· ·· * ·
Příkladu 114.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,10 (m, 4H) , 4,35 (dq, J = 3,7, 8,8 Hz, 1H), 3,68 (septet, J = 6,3 Hz, 1H), 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,18 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,86 (septet, J =
5,5 Hz, 1H) , 1,63 (m, 2H) , 1,28 (m, 14H) , 1,09 (m, 4H) ,
0,789 (m, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H36FNO) 385;
Nalezeno 386 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C25H36FNO: C, 77,88; H, 9,41; N, 3,63; F, 4,93. Nalezeno: C, 77,44; H, 9,37; N, 3,35; F, 4,87.
Teplota tání = 77-79 °C.
Rf = 0,2 (50 % CH2Cl2/hexany) .
PŘÍKLAD 118
(±)-2, 6-Diisopropyl-3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy)ethyl-4-(4fluorfenyl)-5-pentylpyridin
Na míchaný roztok 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentyl3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 114, Krok A) (190 mg, 0,53
• · • • ·· · · · · · • ··· ·»··
- 354 - • • • · · • · · · · · ······ • · · · · · · • ·· ·· ·· ··
mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) pod argonovou
ochrannou atmosférou při teplotě 22 °C bylo působeno
t.rimethyl (trifluormethyl) silanem (5,3 ml, 2,65 mmolu, 0,5M v
tetrahydrofuranu) následovaným tetrabutylamoniumfluoridem (100 μΐ, l,0M v THF). Po míchání při teplotě 22 °C po dobu 5 minut byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (3 ml, 3 mmolu, 1,0 M v tetrahydrofuranu) a reakční směs byla míchána po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru (50 ml), promýváno 1N HC1 (50 ml) , nasyceným NaHCC>3 (50 ml) , vodou (50 ml), solankou (20 ml), sušeno (MgSO4) a koncentrováno. Čištění mžikovou silikagelovou chromatografií (2 % ethylacetát/hexan) dalo 153 mg (68 %) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 4H) , 4,90 (bs, 1H) , 3,64 (bs, 1H) , 3,21 (sept, J = 6, 6 Hz, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
1,26 (m, 2H), 1,10 (m, 4H), 0,77 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H31F4NO) 425;
Nalezeno 426 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H31F4NO: C, 67,75; H, 7,34; N, 3,29; F, 17,86. Nalezeno: C, 67,82; H, 7,13; N, 3,02; F, 18,05.
Teplota tání = 88-89 °C.
Rf = 0,35 (10 % ethylacetát/hexan).
• · · · • ·
- 355 PŘÍKLAD 119
2, 6-Diisopropyl-3-(2-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5pentypyridin
Krok A: 2, 6-Diisopropyl-3-(2-oxoethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Na roztok (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu (350 mg, 0,985 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působilo butyllithiem (1,6 M, 1,2 ekviv., 0,74 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byla ochlazena znovu na teplotu -78 °C. Byl přidán po kapkách 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentyl3-pyridinkarboxaldehyd (Příklad 114, Krok A) (350 mg, 0,985 molu) v tetrahydrofuranu (5 ml) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po 24 hodinách byla reakce zastavena vodou a THF byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi ether a vodu. Organická vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získal olej. Mžiková chromatografie (10 % CH2Cl2/hexany) dala olej (172 mg) . Olej (172 mg) byl vyjmut v tetrahydrofuranu • · · ·
9 9999
(15 ml) a zpracován 4 ml koncentrovaného HC1. Roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny a potom zředěn etherem (150 ml). Reakční směs byla promývána NaHCO3 (2 x 50 ml) a sušena MgSC>4. Filtrace a koncentrace dala pevnou látku (20 mg, 0,054 mmolu, 6%). Produkt byl použit přímo v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-(2-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)5-pentylpyridin
K meziproduktu získanému v Kroku A (20 mg, 0,054 mmolu) v bezvodém THF (10 ml) byl přidán po kapkách LAH (2 ekviv., 1 M, 0,11 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou a směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena vodou (3,9 μΐ) , 20% NaOH (3,9 μΐ) a znovu vodou (7,8 μΐ) . Koncentrace poskytla bílou pevnou látku. Produkt byl čištěn na silikagelu (CH2CI2) a tím se získala sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (14 mg, 0,038 mmolu, 70 %).
bH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,39 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 3,52 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,60 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 1,30 (m, 14H), 1,11 (m, 4H) , 0,771 (t, J = 6,3 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34FNO) 371;
Nalezeno 372 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H34FNO: C, 77,59; H, 9,22; N, 3,77.
Nalezeno: C, 77,57; H, 9,44; N, 3,05.
Teplota tání = 81- 83 °C.
Rf = 0,6 (10 % ether/hexan).
• · · · • · · ·
PŘÍKLAD 120
2,6-Diisopropyl-3-methylaminomethyl-4- (4-fluorfenyl) -5pentylpyridin
Methylamoniumchlorid (37,99 mg, 0,563 mmolu) byl přidán do míchaného roztoku methylaminu v methanolu (2 M, 0,28 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou v baňce s kulatým dnem, sušené v peci a vybavené míchadlem. Byl přidán kyanoborhydrid sodný (4 ekviv., 10,60 mg, 0,169 mmolu) a byl přidán 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentyl-3-pyridinkarboxaldehyd (Příklad 114, Krok A) (100 mg, 0,281 mmolu) jako roztok v methanolu (2 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin a potom byla reakce zastavena vodou. Koncentrace a přidání CH2CI2 (25 ml) dovolilo promývání vodou (2 x 15 ml), solankou (1 x 25 ml), poté byl roztok sušen MgSO4, filtrován a koncentrován a tím se získal čirý olej. Mžiková chromatografie s použitím silikagelu (40% ether/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (21 mg, 0,057 mmolu, 20 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,13 (m, 4H) , 3,26 (m, 4H) , 2,24 • · • · · · • ·
- 358 (m, 5H), 1,20 (m, 19H), 0,783 (t, J = 6,6 Hz, 3H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H35FN2) 370;
Nalezeno 371 (M+H).
Teplota tání = 77-79 °C.
Rf = 0,2 (20% ether/CH2Cl2) .
PŘÍKLAD 121
2, 6-Diisopropyl-3-aminomethyl-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-pentyl-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 114, Krok A) a NH4OAc, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 120.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,10 (m, 4H) , 2,61 (m, 4H) , 120 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 1,17 (m, 20H) , 0,776 (t, J = 6,6 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H33FN2) 356;
Nalezeno 357 (M+H).
• · · · • · · · • · • *
- 359 • · · · · • · · ·
Elementární analýza:
Vypočteno (C23H33N2F: C, 77,48; H, 9,33; N, 7,86; F, 5,33. Nalezeno: C, 77,42; H, 9,12; N, 7,64; F, 5,51.
Teplota tání = 47-49 °C.
Rf = 0,6 (50 % CH2Cl2/hexany) .
PŘÍKLAD 122
2, 6-Diisopropyl-3-(dimethylamino)methyl-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-pentyl-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 114, Krok A) a hydrochloridu dimethylaminu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 120.
4Η NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,09 (m, 4H) , 3,49 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,21 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,05 (s, 2H) , 2,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 6H) , 1,18 (m, 18H), 0,790 (t, J = 6,3 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H37FN2) 384;
Nalezeno 385 (M+H).
• · » · • · · · • c
- 360 Elementární analýza:
Vypočteno C23H37FN2: C, 78,08; H, 9,70; N, 7,28; F, 4,94. Nalezeno: C, 77,95; H, 9,66; N, 7,12; F, 5,25.
Teplota tání = 69-71 °C.
Rf = 0,4 (20 % ether/CH2Cl2) .
PŘÍKLAD 123
2,6-Diisopropyl-3-(ethylamino)methyl-4-(4-fluorfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-pentyl-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 114, Krok A) a ethylaminu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 120.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,06 (m, 4H) , 3,18 (m, 4H) , 2,32 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,15 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 1,13 (m,
18H), 0,839 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,698 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H37FN2) 384;
Nalezeno 385 (MLH).
Elementární analýza:
····
- 361 • * • · • · · • · • · ·« · · • » · · < · > « » • β · · * · · * • · ♦ »· ·· ··
Vypočteno C23H37FN2: C, 78,08; H, 9,70; N, 7,28; F, 4,94. Nalezeno: C, 77,85; H, 9,50; N, 6,99; F, 4,79.
Teplota tání = 48-50 °C.
Rf = 0,1 (20 % ether/CH2Cl2) .
PŘÍKLAD 124
(±) -2, 6-Diisopropyl-3- (1,2-dihydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)5-pentylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-ethenyl-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Methyltrifenylfosfoniumbromid byl suspendován v 15 ml bezvodého THF pod argonovou ochrannou atmosférou a míchán při teplotě -78 °C. Butyllithium (1,6 M, 0,42 ml) bylo přidáno po kapkách během 2 minut a potom byla reakční směs ponechána za míchání při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodin. Roztok byl ochlazen znovu na teplotu -78 °C, zpracován po kapkách roztokem 2,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentyl3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 114, Krok A) v 5 ml bezvodého THF a potom míchán při teplotě 0 °C po dobu 2,5 • · · · • · · • · • 9
hodiny. Reakce byla zastavena vodou (10 ml) a THF byl odpařen za sníženého tlaku. Byl přidán diethylether a směs byla promývána vodou (2 x 20 ml) , solankou (1 x 20 ml) a sušena MgSO4. Filtrace, koncentrace a mžiková chromatografie (30% CH2Cl2/hexany) daly pevnou látku (0,132 g, 0,37 mmolu, 66%) .
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,08 (m, J = 1,1 Hz, 4H) , 6,34,
6,28 (d, J = 11,4 Hz, J = 11,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,39 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,24 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 1,20 (m, J = 2,2 Hz, 18H), 0,979 (t, J = 6,0 Hz, 3H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H32FN) 353;
Nalezeno 3% (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H32FN: C, 81,54; H, 9,12; N, 3,96; F, 5,37. Nalezeno: C, 81,46; H, 9,06; N, 3,78; F, 5,59.
Teplota tání = 44-46 °C.
Rf - 0,7 (30% CH2Cl2/hexany) .
Krok B: (±)-2,6-Diisopropyl-3-(1,2-dihydroxyethyl)-(4fluorfenyl)-5-pentylpyridin
Do baňky s kulatým dnem, sušené v peci a vybavené míchadlem byl přidán meziprodukt získaný v Kroku A (150 mg, 0,424 mmolu)v pyridinu (10 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou. Roztok byl míchán a v jedné dávce byl přidán OsO4 (0,129 g, 0,509 mmolu). Za pokračujícího míchání při teplotě okolí reakční směs zčernala. Po 3 hodinách byl pyridin odpařen za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v CH2C12 (10 ml) a nasyceném NaHSO3 (10 ml). Výsledný heterogenní roztok byl • · · · • · · ·
- 363 míchán velmi rychle po dobu 18 hodin. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována několikrát CH2CI2. Sloučené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány a tím se získala bílá pevná látka. Produkt byl čištěn na vrstvě oxidu křemičitého (65/35; CH2Cl2/ether) a tím se získala bílá pevná látka (70 mg, 0,18 mmolu, 43 %) .
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,08 (m, 4H) , 4,57 (d, J = 1,5 Hz,
1H) , 3,85 (m, 1H) , 3, 65 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50 (m,
1H) , 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,96 (m,
1H) , 1,24 (m, 14H), 1,07 (m, 4H) , 0,780 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34FNO) 387;
Nalezeno 388 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C24H34FNO: C, 74,38; H, 8,84; N, 3,61; F, 4,90. Nalezeno: C, 74,60; H, 9,03; N, 3,83; F, 5,04.
Teplota tání = 175 - 177 °C.
Rf = 0,5 (65/35; CH2Cl2/ether).
PŘÍKLAD 125
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- [ (4-trifluormethyl) fenyl] • · · · • · • · · · • ·
- 364 5-(pent-l-enyl)pyridin
Krok A: Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-diisopropyl-4[(4-trifluormethyl)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové
Postupujíce způsobem podle Chucholowského 4,950,675), byl do roztoku 18,0 g ethylisobutyrylacetátu a 9,9 g (56,8 (trifluormethyl)benzaldehydu v ethanolu (25 (U.S. Patent (0,11 molu) mmolu) 4ml) přidán koncentrovaný hydroxid amonný (3,0 ml). Tato reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal žlutý olej. Surový produkt byl použit přímo v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok B: Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-[(4trifluormethyl)fenyl[-pyridin-3,5-dikarboxylové
Připraven z meziproduktu získaného v Kroku A způsobem popsaným v Příkladu 160, Krok B.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,92 (t, J=7,0 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 12H), 3,14 (m, 4H), 4,0 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,42 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Teplota tání = 100-101 °C.
Krok C: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-[(4trifluormethyl)fenyl]-5-hydroxymethylpyridin-3-karboxylové
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku B způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,32 (d, • · · · • · « ·
- 365 •« · · « · ·· ·· • ·· · »··· » · ♦ · . . · · • · · · · ··· ··· • · * · · · «· ·· ·· ··
J=6, 6 Hz, 6H) , 1,35 (d, J=6, 6 Hz, 6H) , 3,08 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,96 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 4,43 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , 7,44 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Teplota tání = 102-103 °C.
Krok D: 5-Ethoxykarbonyl-2,6-diisopropyl-4-[(4trifluormethyl)-fenyl]pyridin-3-karboxaldehyd
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku C (1,9 g, 4,6 mmolu) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán celit (2,0 g) . Suspenze byla míchána při teplotě okolí a zpracována pyridiniumchlorchromanem (PCC) (2,0 g, 9,3 mmolu) ve třech dávkách. Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom vlita do 1:1 směsi diethylether/hexan (250 ml) , filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého, vrstva byla promývána diethyletherem (250 ml) a sloučené eluenty byly koncentrovány a tím se získalo 1,7 g (93 %) produktu ve formě viskózního oleje, který pomalu tuhnul.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,33 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 1,34 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 3,14 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 4,0 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, 1=8,0 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,86 (s, 1H).
Teplota tání = 105-106 °C.
Krok E: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-[(4trifluormethyl)fenyl]-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z meziproduktu získaného v Kroku D způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,69 (t, J =7,0 Hz, 3H) , 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1, 09-1,34 (m, 14H) , 1,92 (5, J=14,0, 7,0, • ·
- 366 * · · · • · · · · · · • · ·· ··
1,5 Hz, 2H) , 3,07 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,29 (m, 1H) , 6,05 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Teplota tání = 70-72 °C.
Krok F: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4trifluormethyl)fenyl]-5-(pent-l-enyl)pyridin
Meziprodukt získaný v Kroku E (0,91 g, 2,04 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (100 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou a zpracován po kapkách při teplotě okolí hydridem lithno-hlinitým (1,0 M v tetrahydrofuranu, 10 ml, 10 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena postupným přidáním H2O, 20 % vodného NaOH a H2O. Výsledná suspenze byla filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován a čištěn mžikovou chromatografii přes oxid křemičitý (5 % ethylacetát/n-hexan) a tím se získalo 0,77 g (1,90 mmolu, 93%) sloučeniny z názvu ve formě bílé pěny.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,68 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,05 1,40 (m, 14H), 1,90 (5, J = 14,7, 1,5 Hz, 2H), 3,34 (m, 1H),
3,45 (m, 1H) , 4,37 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 5,26 (m, 1H) , 5,95 (m, 1H) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H) .
Rf=0,36 (10 % ethylacetát/n- hexan).
Teplota tání = 77-78 ’C.
• · · · • · · ·
- 367 PŘÍKLAD 126
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- [ (4-trifluormethyl) fenyl] 5-pentylpyridin
0,59 g (1,46 minolu) sloučeniny 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- [ (4-trifluormethyl) fenyl] -5- (pent-1enyl)pyridinu (Příklad 125) bylo rozpuštěno v absolutním ethanolu (50 ml) za působení 10 % paládia na uhlí (0,1 ekviv.). Reakční baňka byla odsáta a naplněna plynným vodíkem (3x). Reakční směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 6 hodin. Po propláchnutí systému argonem byl katalyzátor odstraněn filtrací přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odstraněno koncentrací za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (10 % ethylacetát/n-hexan) a tím se získalo 0,58 g (1,41 mmolu, 97 %) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,12 (m, 4H), 1,31 (m, 14H), 2,26 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,72 (d, J =8,0 Hz, 2H).
Rf = 0,36 (10 % ethylacetát/n-hexan).
• ·
- 368 Teplota tání = 99-100 °C.
PŘÍKLAD 127
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (3-fluorfenyl) -5- (pent-1enyl)-pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4(3-fluorfenyl)5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z 3-fluorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : (popsán jako směs olefinových isomerů) : δ 0,76 (m, 3H) , 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,131,37 (m, 14H) , 1,95 (m, 2H) , 3,07 (m, 1H) , 3,21-3,45 (m,
1H), 4,0 (m, 2H), 5,30-5,60 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,90-7,03 (m, 3H), 7,27 (m, 1H).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-fluorfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného • · · · • ·» ·
- 369 ·· ·· v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,78 (m, 3H) , 1,13-1,37 (m, 14H) , 1,93 (m, 2H) ,
3,41 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,28-5,45 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 6, 87-7,07 (m, 3H), 7,34 (m, 1H) .
Rf=0,36 (10 % ethylacetát/n-hexan) .
Teplota tání - 117-118 °C.
PŘÍKLAD 128
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (3-fluorfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena a 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (3-fluorfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 127) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
3Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,79 (t, 7=7,0 Hz, 3H), 1,10-1,35 (m, 18H), 2,28 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,33 (s, 2H) , 6,96 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,40 (m, 1H).
Teplota tání = 117-118 °C.
Rf = 0,36 (10 % ethylacetát/n-hexan).
• · • · · ·
- 370 PŘÍKLAD 129
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methylfenyl)-5-(pent-1enyl)-pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4methylfenyl)-5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z 4-methylbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 (t, J=7,4 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,4, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 14H) , 1,95 (tdd, J = 7,4, 7,4,
1,5 Hz, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 3,10 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,99 (q, J=7,4, 2H), 5,30-5,40 (m, 1H), 6,05 (dt, J=16,2, 1,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H).
Teplota tání = 74-77 °C.
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methylfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného • · · ·
- 371 v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,77 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,1-1,3 (m, 15H), 2,27 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H) , 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,30-5, 40 (m, 1H), 5,90 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 2H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H33NO 352,
Nalezeno 352 (M+H, 100 %) .
Rf =0,38 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 72-75 °C.
PŘÍKLAD 130
2,6-diisopropyl-3-hydroxyniethyl-4- (4-methylfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-methylfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 129) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1, ΙΟΙ,40 (m, 19H), 2,27 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) , 3,22 (m, 1H) ,
- 372 ·· ··♦· • · · • · · · · · • · • · · ·
3,41 (m, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H35NO 354;
Nalezeno 354 (M+H, 100%).
Rf = 0,38 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 92-94 °C
PŘÍKLAD 131
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-ethylfenyl)-5-(pent-1enyl)-pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4ethylfenyl)-5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z 4-ethylbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 17H), 1,94 (tdd, J = 7,0, 7,0,
1,5 Hz, 2H), 2,64 (q, J=7,7 Hz, 2H) , 3,0 (m, 1H) , 3,40 (m, • · · · • ·
- 373 1H) , 3,96 (q, J=7,4 Hz, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,08 (dt, J=16,2,
1,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H).
Teplota tání = 67-68 °C.
Krok B: 2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-ethylfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
XH NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinových
isomerů): δ 0,73 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,10- -1,40 (m, 18H),
1,91 (tdd, J = 7,0, 7,0, 1,0, 2H), , 2,68 (q, J=7,4 Hz, 2H),
3,53,5 (m, 2H), 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,2 - 5,40 (m,
1H) , 6,0 (dt, J = 16,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,0 (d, J = 8,5 Hz,
2H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35NO 366,
Nalezeno 366 (M+H, 100 %).
Rf = 0,31 (10 % ethylacetát/n-hexan) .
PŘÍKLAD 132
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-ethylfenyl) -5• · · · • · · · • ·
- 374 I · ·· · · · · · · » · · · · · • · · · «· ·· pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-ethylfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 131) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,0-1,40 (m, 22H), 2,28 (m, 2H) , 2,73 (q, J= 7,5 Hz, 2H) , 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,18-7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H37NO 368,
Nalezeno 368 (M+H, 100 %).
Rf=0,31 (10 % ethylacetát/n-hexan) .
Teplota tání 87-88 °C.
PŘÍKLAD 133
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-isopropylfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Krok
A:
Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(40« «*«· • 00 ·
- 375 • t * 0 · · · a · 0 a e 0 a • a · a 0 - e »ε a a a a a · a · · a 00 >· 0* isopropylfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridin-3-karboxylové
Připraven z 4-isopropylbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,70 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 0,84 (t, J = 7,4, 3H), 1,10-1,40 (m, 20H) , 1,95 (tdd, J = 7,0, 7,0,
1,5 Hz, 2H), 2,80-3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,94 (q, J=7,4 Hz, 2H) , 5,30 (m, 1H), 6,10 (dt, J=15,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,07,20 (m, 4H).
Teplota tání = 41-45 °C.
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4isopropylfenyl)-5-(pent-l-enyl) pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinů) : δ 0,68 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,0-1,4 (m, 21H) , 1,90 (tdd, 7=7,0,
7,0, 1,5 Hz, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,3-3,5 (m, 2H) , 4,43 (d, 7=6,0 Hz, 2H), 5,2S5,35 (m, 1H) , 6,0 (dt, J = 16,0, 1,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 2H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C26H37NO 380,
Nalezeno 380 (M+H, 100 %).
Rf=0,40 (10 % ethylacetát/n-hexan).
• · · · • · · · • ·
- 376 PŘÍKLAD 134
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-isopropylfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-isopropylfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 133) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,74 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,0-1,40 (m, 25H), 2,25 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H) , 4,35 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 7,1, (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C26H39NO 382;
Nalezeno 382 (M+H, 100%).
Rf=0,40 (10% ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 42-44 °C.
• · · · • · · · • a
- 377 PŘÍKLAD 135
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- [4- (fenyl) fenyl] -5- (pent1-enyl)pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-[4(fenyl)fenyl]-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z 4-fenylbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,93 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,10-1,40 (m, 14H) , 1,97 (tdd, J = 7,0, 7,0 1,1 Hz, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 4,0 (q, J=7,4 Hz,
2H) , 5,40 (m, 1H) , 6,10 (dt, J = 16,2, 1,1 Hz, 1H) , 7,207,70 (m, 9H).
Teplota tání = 104-106 °C.
Krok B: 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-(fenyl)fenyl]5-(pent-l-enyl)pyridin • · · ·
- 378 « «
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,70 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,10-1,40 (m, 15H) ,
1,90 (tdd, J=7,0, 7,0, 1,5, 2H) , 3,30 - 3,50 (m, 2H) , 4,40 (d, 7=6,0 Hz, 2H) , 5,35 (m, 1H) , 6,05 (dt, J=16,0, 1,5 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,35 - 7,70 (m, 7H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H35NO 414,
Nalezeno 414 (M+H, 100 %).
Rf=0,15 (6 % ethylacetát/n-hexan) .
Teplota tání = 50-52 °C.
PŘÍKLAD 136
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- [4- (fenyl) fenyl] -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- [4- (fenyl) fenyl] -5- (pent-l-enyl) pyridinu • · · * ·» ··· · • « (Příklad 135) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,76 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,0-1,40 (m, 19H), 2,31 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,44 (m, 1H) , 4,40 (d, 7=5,9 Hz, 2H), 7,22-7,70 (m, 9H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H37NO 416;
Nalezeno 416 (M+H, 100 %).
Rf = 0,34 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 56-58 °C.
PŘÍKLAD 137
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-fluorfenyl)-5-(pent-1enyl)-pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2fluorfenyl)-5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z 2-fluorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,70 (m, 3H), 0,92 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,05-1,40
- 380 • 999 ·· ···
9 9 • 9 9 · • ί · · - 9 9« «
9 (m, 14Η), 1,90 (m, 2Η), 3,10 (m, 1Η), 3,35 (m, 1H), 3,97 (m, 2H) , 5,29-5,50 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 7,08-7,32 (m, 4H).
Krok B: 2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-fluorfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,69-0,82 (m, 3H), 1,09-1,40 (m, 14H), 1,90 (m, 2H) , 3,20-3,45 (m, 2H), 4,40 (m, 2H) , 5,25-5,45 (m, 1H) , 6,08 (m, 1H), 7,08- 7,41 (m, 5H).
Rf=0,24 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 138
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-fluorfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(2-fluorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad 137) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,07-1,40
- 381 (m, 18H), 2,29 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,46 (m, 1H) , 4,34 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,42 (m, 1H) .
Rf = 0,24 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 139
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-methylfenyl)-5-(pent-1enyl)-pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(3methylfenyl)-5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z 3-methylbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,92 (t, J =7,0 Hz, 3H), 1,10 - 1,40 (m, 14H), 1,95 (tdd, 1=7,0, 7,0, 1,5 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,96 (q, J=7,4 Hz, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,05 (dt, J = 16,2, 1,5 Hz, 1H), 6,90- 7:20 (m, 4H).
Krok B: 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-methylfenyl)-5• · » · « » · ·
- 382 (pent-1- enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinů) : δ 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 15H), 1,90 (tdd, J = 7,0, 7,0, 1,0, 2H) , 2,36 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 2H), 4,40 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 5,20- 5,40 (m, 1H), 5,95 (dt, J = 16,0, 1,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 2H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H33NO 352,
Nalezeno 352 (M+H, 100 %) .
Rf=0,34 (10% ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 94-97 °C.
PŘÍKLAD 140
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-methylfenyl)-5pentylpyridín
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(3-methylfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad 139) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
LH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1, ΟΙ,40 (m, 19H), 2,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,23 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 4,34 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 2H). FAB-MS:
Vypočteno pro C24H35NO 354;
Nalezeno 3% (M+H, 100 %).
Rf = 0,34 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 88-90 °C.
PŘÍKLAD 141
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-methylfenyl) -5- (pent-1enyl)-pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2methylfenyl)-5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z 2-methylbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,70 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,88 (t, J =7,0 Hz, 3H), 1,51,40 (m, 14H) , 1,90 (td, 7=7,0, 7,0 Hz, 2H), 2,0 (s, 3H), 3,10 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H), 3,90 (m, 2H) , • · · · • » • · · ·
5,30-5,40 (m, ΙΗ), 6,0 (m, 1H), 7,0-7,20 (m, 4H).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-methylfenyl)-5(pent-1- enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinových isomerů) : δ 0,70 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 1,10 - 1,40 (m, 15H) , 1,87 (tdd, J =7,5, 7,5, 1,5, 2H) , 1,95 (s, 3H) , 3,30-3,50 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 5,30 (m, 1H) , 5,93 (m, 2H), 6,90-7,30 (m, 4H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H33NO 352,
Nalezeno 352 (M+H, 100 %).
Rf = 0,32 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 76-79 °C.
PŘÍKLAD 142
2(6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-methylfenyl)-5pentylpyridin • · • ·
- 385 • · · ·
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(2-methylfenyl)-5-(pent-l-onyl)pyridinu (Příklad 141) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,76 (t, J =6,6 Hz, 3H) , 1,0- 1,40 (m, 19H), 1,97 (s, 3H) , 2,0 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 4,16 (dd, J = 12,0, 5,0 Hz, 1H) , 4,40 (dd, J = 12,0, 5,0 Hz, 1H) , 7,0-7,10 (m, 1H) , 720-7,40 (m, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H35NO 354;
Nalezeno 354 (M+H, 100%) .
Rf=0,32 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 81-83 °C.
PŘÍKLAD 143
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl)-5-(pent-lenyl) -pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4chlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z 4-chlorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a • · · ·
- 386 koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,76 (m, 3H), 0,98 (m, 3H), 1,15-1,35 (m, 14H), 1,95 (m, 2H) , 3,05 (m, 1H) , 3,39 (m, 1H) , 4,0 (Μ, 2H) , 5295,48 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,30 (m, 2H).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako 6:1 směs olefinových isomerů): δ 0,73 - 0,83 (m, 3H) , 1,10-1,40 (14H), 1,91 (m, 2H), 3,93 (m, 2H) , 4,39 (d, J =5,0 Hz, 2H) , 525-5,45 (m, 1H) , 5,98 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,35 (m, 2H).
Rf=0,36 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 144
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-chlorfenyl) -5pentylpyridin • · » · • · · ·
- 387 Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (4-chlorfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 143) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,79 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,08 1,38 (m, 18H) , 2,26 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) ,
4,31 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H) .
Teplota tání =83-85 °C.
Rf=0,36 (10 % ethylacetát/n-hexan) .
PŘÍKLAD 145
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (3-chlorfenyl) -5- (pent-lenyl) -pyridin
Krok Ae Ei2mbxaixK smaxb‘^m E^J^v ' ajUKjumb^9^8=^ chlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z 3-chlorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,98 (t, • ·
- 388 J=7, O Hz, 3H) , 1,20-1, 40 (m, 14H) , 1,96 (tdd, J=7,0, 7,0,
1,5 Hz, 2H), 3,05 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 4,0 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,45 (m, 1H) , 6,05 (dt, J=16,2, 1,5 Hz, 1H) , 7,0-7,30 (m, 4H) .
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-chlorfenyl)-5(pent-1- enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,75 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 15H), 1,93 (tdd, J = 7,0, 7,0, 1,0 Hz, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H) , 4,37 (d, J =12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J=12,0 Hz, 1H) , 5,255,40 (m, 1H), 5,9 (dt, J = 16,0 1,1 Hz, 1H), 7,0-7,40 (m, 4H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H30NOCI 372;
Nalezeno 372 (M+H, 100%).
Rf=0,26 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 101-104 °C.
PŘÍKLAD 146
Cl • 4 4 4 4 4
- 389 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-chlorfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(3-chlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad 145) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,0-1,40 (m, 19H), 2,26 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 4H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H32NOCI 374;
Nalezeno 374 (M+H, 100 %).
Rf = 0,26 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 94-95 °C.
PŘÍKLAD 147
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2,4-dichlorfenyl) -5(pent-l-enyl)pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2,4dichlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové ···· ·· · ·· ·
- 390 • · ·
Připraven z 2, 4-dichlorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako 1:1 směs olefinových isomerů): δ 0,79 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 1,12-1,38 (m, 14H), 1,91 (m, 2H), 3,12 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 5,20 -5,60 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 7,05 - 7,41 (m, 3H).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2,4dichlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
XH NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako 1:1 směs olefinů) : δ 0,75 - 0,87 (m, 3H), 1,13-1,37 (m, 14H), 1,65- 2,0 (m, 2H), 3,20-3,51 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,31-5,50 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H).
Rf = 0,38 (10% ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 148
HO
- 391 ···· • · · • · · • · · · · · • · »· ··
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2,4-dichlorfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(2,4-dichlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad 147) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,121,48 (m, 18H), 2,12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,26 (m, 1H) 3,45 (m, 1H) , 4,31 (AB, J = 12,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J =2,0, 1H).
Rf = 0,38 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 149
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(3,4dichlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z 3,4-dichlorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, «·«· •9 *·*·
- 392 « · · ·« • · popsaným v Příkladu 160, Kroky A-E.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako 6:1 směs olefinových isomerů): δ 0,78 (m, 3H) , 1,04 (m, 3H) , 1,16 - 1,35 (m, 14H), 1,98 (m, 2H) , 3,04 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 5,31-5,58 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,28-7,42 (m, 2H).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4dichlorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako 6:1 směs olefinových isomerů): δ 0,80 (m, 3H), 1,16-1,57 (m, 14H), 1,95 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 4,41 (m, 2H) , 5,28-5,42 (m, 1H) , 6,0 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) .
Teplota tání = 46-48 °C.
Rf=0,38 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 150
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2,4-difluorfenyl) -5(pent-l-enyl]pyridin • · · · • · · · • ·
- 393 • · ·
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2,4difluorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z 2,4-difluorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 (t, J = 7,4 Hz 3H) , 1,0 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 14H) , 1,93 (tdd, J=7,4, 7,4, 1,5 Hz, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,0 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,30 (dt, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H) , 6,10 (m, 1H) , 6,807,20 (m, 3H).
Krok B: 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2,4difluorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinových
isomerů) : δ 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,10-1,40 (m, 15H) ,
1,92 (tdd, J = 7,0, 7,0, 1,5, 2H) , 3,30-3, 60 (m, 2H) , 4,34
(dd, J=12,0, 6,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=12,0, 5,0 Hz , 1H) , 5,3
(m, 1H), 6,05 (d, J = 16,0, Hz, 1H), 6,80-7,20 (m, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H29NOF2 374;
Nalezeno 374 (M+H, 100%).
Rf = 0,24 (10 % ethylacetát/n-hexan). Teplota tání = 59-62 °C.
- 394 * · • 3
PŘÍKLAD 151
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2,4-difluorfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (2,4-difluorfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 150) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,79 (t, 7=7,0 Hz, 3H) , 1,10 1,40 (m, 18H), 2,30 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) ,
4,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 4,36 (d, J=12,0 Hz, 1H) , 6,907,20 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H31F2NO 376;
Nalezeno 376 (M+H, 100%).
Rf = 0,24 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 93-95 °C.
• · · ·
- 395 PŘÍKLAD 152
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-benzyloxyfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(3benzyloxyfenyl) -5- (pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z 3-benzyloxybenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného způsobem, popsaným v Příkladu 160, Kroky A-E.
XH NMR (300 ΜΗ Z, CDC13) : δ 0,75 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,93 (t,
J= 7,2 Hz, 3H) 1,25 (m, 14H) , 1,93 (tdd, J = 7,4, 7,4 1,1
Hz, 2H) , 3,07 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 5,04 (bs,
2H) z 5, 35 (m, 1H) , 6,06 (dt, J =16,2, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (m,
2H) Z βζ 89 (m, 1H) , 7,31 (m, 6H).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3benzyloxyfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
• · · · • · · ·
- 396 XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,25 (m, 14H) , 1,90 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H), 4,39 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H),
5,32 (m, 1H), 5,97 (m, 1H) , 6,74 (m, 2H), 6,95 (m, 1H) , 7,35 (m, 7H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C30H37NO2: 444;
Nalezeno 444 (M+H, 100 %).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C30H37NO: C 81,22; hodin 8,41; N 3,16;
Nalezeno: C 80,51; hodin 8,41; N 3,36.
Rf = 0,5 (25% ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 153
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (3-hydroxyfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (3-benzyloxyfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 152) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,78 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,28 (m, ·
18H), 2,28 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,39 (m, 1H) , 4,34 (m,
2H) , 5,52 (s, 1H) , 6,63 (m, 1H) , 6,71 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,
6,81 (m, 1H), 7,26 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H33NO2 356;
Nalezeno 357 (M+H, 100 %).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H33NO2: C 77,70; H 9,36; N 3,94;
Nalezeno: C 76,51; H 9,49; N 3,85.
R£ = 0,21 (10 % ethylacetát/n-hexan).
Teplota tání = 121-122 °C.
.PŘÍKLAD 154
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-trifluormethyl)fenyl-5(pent-l-enyl)pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(3trifluormethyl)fenyl-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z 3-(trifluormethyl)benzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
- 398 XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako 6:1 směs olefinových isomerů): δ 0,6 (m, 3H) , 0,94 (m, 3H), 1,10-1,40 (m, 14H) ,
1,94 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,29-7,60 (m, 4H) .
Krok B: 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3trifluormethyl)fenyl-5- (pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako 6:1 směs olefinových isomerů): δ 0,67-0,87 (m, 3H), 1,08-1,38 (m, 14H), 1,90 (m, 2H) , 3,20 - 3,50 (m, 2H) , 4,39 (qd, J = 12,0, 5,0 Hz, 2H) , 5,24-5,50 (m, 1H) , 5, 93-6,02 (m, 1H), 737-7,62 (m, 3H) . Teplota tání = 100-103 °C.
Rf = 0,36 (10 % ethylacetát/n- hexan).
PŘÍKLAD 155
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (3-trifluormethyl) fenyl-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3• · · · • 0 • · » · hydroxymethyl-4-(3-trifluormethyl)fenyl-5-(pent-lenyl) pyridinu (Příklad 154) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 (t, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,071,39 (m, 18H), 2,24 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 4,31 (qd, J = 12,0, 5,0 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H) .
Teplota tání 96 - 97 °C.
Rf = 0,36 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 156
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-ethinylfenyl)-5-(pentl-enyl) -pyridin
Krok A: Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2iodofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
Připraven z 2-jodobenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-B.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,30 (d, • · • ·
- 400 J = 6,6 Hz 6H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 3,19 (septet, J= 6,6 Hz, 2H), 4,0 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 7,0- 7,40 (m, 3H) ,
7,85 (m, 1H).
Krok B: Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-[(2trimethylsilylethinyl)fenyl]pyridin-3,5-dikarboxylové
Na roztok 1,50 g (3 mmolu) meziproduktu získaného v Kroku A v toluenu se působilo 1,48 g (15 mmolu) trimethysilylacetylenu, 87,1 g (0,86 molu) triethylaminu, 0,1 g (0,15 mmolu) bis(trifenylfosfin)paladiumchloridu, 0,2 g (0,8 mmolu) trifenylfosfinu a 0,2 g (1,17 mmolu) jodidu měďnatého. Tato reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny a zahřívána na teplotu 90 °C, v uzavřené reakční nádobě, po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu, filtrována přes celit a stripována a tím se získal tmavý olej, který po čištění mžikovou silikagelovou chromatografií dal 1,22 g (2,5 mmolu) produktu.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,0 (s, 9H) , 0,93 (t, J= 7,0, 6H), 1,32 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,33 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 3,18 (septet, J= 6,6, 2H), 3,90 (q, J= 7,0 Hz, 4H) , 7,20-7,50 (m, 4H) .
Krok C: Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2ethinylfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
Roztok 5,68 g (11,9 mmolu) meziproduktu získaného v Kroku B v 800 ml ethanolu byl zpracován 2,8 g (20,3 mmolu) uhličitanu draselného a reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs byla • 000 • 0 · · • ·
- 401 zředěna ethylacetátem a promývána nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, solankou a separována. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Surový materiál byl čištěn mžikovou silikagelovou chromatografii, vymýván 10 ethylacetátem/n-hexanem a tím se získalo 3,95 g (9,6 mmolu) produktu.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,90 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 1,32 (m, 12H) , 2,97 (s, 1H) , 3,21 (septet, J=6,6, 2H) , 3,90 (q, J = 7,0, 4H), 7,2-7,6 (m, 4H).
Krok D: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2ethinylfenyl)-5-(pent-l-enyl)-pyridin-3-karboxylové
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku C, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 125, Kroky A-E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,68 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,88 (td, J = 7,0, 2,4 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 14H), 1,58 (tdd, J =7,0, 7,0, 1,1 Hz, 2H), 2,92 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,0-3,40 (m, 2H), 3,90 (m, 2H) , 5,28 (dt, J=16,2, 7,0 Hz, 1H) , 6,15 (dt, J = 16,2, 1,5 Hz, 1H), 7,10-7,60 (m, 4H).
Krok E: 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-ethinylfenyl)5-(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku D způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDC13) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,81 (t, 7= 7,4 Hz, 3H), 1,0-1,40 (m, 15H), 1,75 (m, 2H), 2,98 (d, 7= 3,3 Hz, 1H) , 3,20-3, 60 (m, 2H) , 4,204,50 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,0-7,60 (m, 4H).
• · · · • ·
- 402 Rf=0,23 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 157
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-ethenylfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-ethinylfenyl)-5-(pentl-enyl) pyridin-3-karboxylové způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako směs olefinových isomerů): δ 0,60-0,90 (m, 3H), 1,0-1,40 (m, 15H), 1,60-1,90 (m, 2H), 3,20-3, 50 (m, 2H) , 4,20-4,40 (m, 2H), 5,14 (dt, J= 11,0, 1,0 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 7,0 - 7,70 (m, 4H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H33NO 363, 5;
Nalezeno 364 (M+H, 100 %) .
Rf = 0,28 (10% ethylacetát/n-hexan).
• · · · • · • · • · ·
- 403 PŘÍKLAD 158
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (3,4-difluorfenyl) -5(pent-l-enyl)pyridin
Krok A: Ethylester kyseliny 2,6-Diisopropyl-4-(3,4difluorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin-3-karboxylové
Připraven z 3,4-difluorbenzaldehydu, ethylisobutyrylacetátu a koncentrovaného hydroxidu amonného způsobem popsaným v Příkladu 1, Kroky A-E.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako 8:1 směs olefinových isomerů): δ 0,78 (m, 3H), 1,03 (m, 3H), 1,18-1,33 (m, 14H), 1,97 (m, 2H) , 3,04 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 4,04 (m, 2H) , 5,30-5,45 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,89-7,17 (m, 3H).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4difluorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 125, Krok F.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) (popsán jako směs olefinových • ·
- 404 isomerů): δ 0,75 (m, 3H), 1,05-1,38 (m, 14H), 1,90 (m, 2H),
3,35 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 5,25 (m, 1H) , 5,91 (m, 1H) , 6,80-7,20 (m, 4H).
Teplota tání = 105-106 °C.
Rf=0,30 (10 % ethylacetát/n-hexan).
PŘÍKLAD 159
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3,4-difluorfenyl)-5pentylpyrídin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(3,4-difluorfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad 158) způsobem, popsaným v Příkladu 126.
LH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,81 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,12 (m,
4H) , 1,30 (m, 14H), 2,27 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H) , 3,41 (m,
1H) , 4,32 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) ,
7,25 (m, 1H).
Teplota tání = 106 - 107 °C.
Rf = 0,30 (10% ethylacetát/n-hexan).
• · · · · · • · · ·
- 405 PŘÍKLAD 160
2,6-Diisopropyl-3-hydroxyniethyl-4- (4-benzyloxyfenyl) -5(pent-l-enyl)pyridin
Krok A: Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-diisopropyl-4(4-benzyloxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové
Do 4-benzyloxybenzaldehydu (24,3 g, 114 mmolu) a ethylisobutyrylacetátu (37,8 g, 239 mmolu) byl přidán ethanol (50 ml), kyselina octová (1 ml) a piperidin (1,7 ml) . Směs byla míchána pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C po dobu 12 hodin. Čerstvě připravený ethoxid sodný v ethanolu (15%, 15 ml) byl potom přidán a reakční směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Do této směsi byl přidán roztok octanu amonného (13,1 g, 171 mmolu) v kyselině octové (100 ml) . Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 14 hodin a potom byla ochlazena na teplotu 25 °C a v průběhu této doby se vytvořil bílý precipitát. Do směsi byl přidán 40% (objemově) roztok 2propanolu ve vodě. Směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny při teplotě 25 °C a potom byla chlazena na teplotu -20 °C po
• · · · • · • · · ·
- 406 dobu 2 hodin. Bílá pevná látka byla shromážděna podtlakovou filtrací a promývání 50 % (objemově) roztokem isopropanolu ve vodě dalo produkt (41,8 g, 85 mmolu, 75%) ve formě čistě bílé pevné látky (teplota tání 140- 141 °C) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,14-1,29 (m, 18H) , 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 4H) , 4,19 (sept, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,17 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,45 (m, 5H).
Krok B: Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4benzyloxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku A (39,72 g, 81 mmolu) v acetonu (400 ml) míchaného pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě 25 °C byl přidán vodný roztok dusičnanu ceričito-amonného („CAN) (1M, 162 ml) . Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 0,5 hodiny a aceton byl potom odstraněn za sníženého tlaku. Vzniklá směs byla zředěna dichlormethanem (400 ml) a vlita do vody (100 ml) . Organická vrstva byla uchována a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (100 ml) . Sloučené organické vrstvy byly promývány nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) , sušeny nad síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku a tím se získal produkt ve formě bílého prášku (39,51 g, 100%) (teplota tání 87 °C) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 6H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 12H), 3,10 (sept, J = 6,6 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,5 Hz, 4H) , 5,09 (s, 2H) , 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32-7,46 (m, 5H).
Krok C: Ethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(4- 407 » ·· · benzyloxyfenyl) -5- (pent-l-enyl) -3-pyridinkarboxylové
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku B způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky D-F.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,21-1,34 (m, 14H) , 1,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,05 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,42 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3, 94-4,03 (m, 2H), 5,06-5,12 (m, 2H) , 5, 32-5,42 (m, 1H) , 6,03 - 6,15 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34-7,47 (m, 5H) .
Krok D: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4benzyloxyfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin
Meziprodukt získaný v Kroku C (6 g, 12,35 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) (130 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou a zpracován po kapkách při teplotě okolí hydridem lithno-hlinitým (LAH)(1,0 M v tetrahydrofuranu, 24,7 ml, 24,7 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin, ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přidáním 0,9 ml H2O, 0,9 ml 20% vodného NaOH a 2,7 ml H20. Výsledná suspenze byla filtrována přes vrstvu celitu a filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografií přes oxid křemičitý (20 % ethylacetát/hexan) a tím se získalo 4,76 g sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého vosku.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,73-0,83 (m, 3H) , 1,37-1,70 (m, 14H), 1,56 (s, 1H), 1,92 (dq, J = 0, 90, 6, 90 Hz, 2H) , 3,41 (6, J = 6, 60, 13,20, 24,60 Hz, 2H) , 4,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,27-5,37 (m, 1H), 5,97 (d, J= 15,90 Hz, 1H), 6,97-7,09 (m, 4H), 7,35-7,48 (m, 5H).
» · · · ·· ·»··
- 408 - ::-: :. :
··· · ·* ·3
PŘÍKLAD 161
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5pentylpyridin
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-benzyloxyfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin (Příklad 160) (500 mg, 1,13 mmolu) byl rozpuštěn v absolutním ethanoiu (10 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou, bylo na něj působeno 10% paládiem na uhlí (15 mg) , potom byl míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 14 hodin. Po propláchnutí systému argonem byl katalyzátor odstraněn filtrací přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (5% methanol-methylenchlorid) a tím se získalo 371 mg sloučeniny z názvu ve formě voskovité pevné látky (teplota tání 158,5 °C).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,79 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,061,36 (m, 21H), 2,24-2,31 (m, 2H) , 3,22 (sept, J = 6,6 Hz,
1H), 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H) .
• · · ·
- 409 • *
PŘÍKLAD 162
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-benzyloxyfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena jako voskovitá pevná látka z 2-benzyloxybenzaldehydu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 160.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,69-0,74 (m, 3H) , 1, 07-1,38 (m,
14H) , 1, 69-1,79 (m, 1H) 1, 84-1, 99 (m, 2H), 3,26-3,54 (m, 2H) 4,28-4,46 (m, 2H), 4,90 - 5,09 (m, 2H), 5,26 - 5,47 (m, 1H) , 6,00 (dd, J = 15,9, 1,2 Hz, 1H) , 7,05-7,10 (m, 5H) , 7,247,36 (m, 4H).
PŘÍKLAD 163
HO
• ·
- 410 • · • t ·,.
φφ
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (2-benzyloxyfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 162) způsobem, popsaným detailně v Příkladu 161.
3Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75-0,73 (m, 3H) , 1,09-1,15 (m,
4H) , 1, 30-1,37 (m, 14H), 1, 70-1,73 (m, 1H), 2,16 - 2,28 (m,
1H) , 2,32-2,42 (m, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H) , 3,39-3,51 (m,
1H), 4,29-4,35 (m, 1H) , 4,48 - 4,54 (m, 1H) , 5,14 (br s,
1H) , 7,02- 7,05 (m, 3H), 7,28-7,36 (m, 1H).
FAB-MS: Vypočteno pro (C23H33NO2) 355;
Nalezeno 356 (M+l).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H33NO: C, 77,70; H, 9,36; N, 3,94. Nalezeno: C, 77,63; H, 9,12; N, 3,75.
Teplota tání = 125,5 °C.
PŘÍKLAD 164
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl) -5• ·
- 411 pentylpyridin
Krok A: 2, 6-diisopropyl-(2-benzyloxyfenyl)-5-pentyl-3pyridinkarboxaldehyd
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-benzyloxyfenyl)-5(pent-l-enyl)-pyridin (Příklad 162) (680 mg, 1,53 mmolu) byl rozpuštěn v 15 ml methylenchloridu pod argonovou atmosférou a zpracován směsí celitu (661 mg) a pyridiniumchlorchromanu (PCC) (661 mg, 2 ekviv.). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin. Suspenze byla filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého a vrstva byla promývána 50 ml CH2CI2 a filtráty byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 572,4 mg produktu (84%).
1H NMR ( 300 MHz, CDC13) : δ 0,70 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,08-
1, 35 (m, 15H), 1,85-1,93 (m, 1H) , 3,26-3,45 (m, 1H) , 3,87-
3, 97 (m, 1H) , 4,97-5,06 (m, 2H) , 5,27-5,50 (m, 1H) , 6,01-
6, 10 (m, 1H), 6,94- 7,34 (m, 9H), 9,82 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) .
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2benzyloxyfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridin
Připraven jako separovatelná směs dvou diastereomerů z meziproduktu z Kroku A způsobem, popsaným detailně v Příkladu 101, Krok B. Dva diastereomery byly separovány mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém vymýváním 10 % směsí ethylacetát-hexan.
Diastereomer 1: bezbarvý olej, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,68-1,91 (m, 23H) , 3,19-3,40 (m, 1H), 3,77 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,69-4,79 (m, 1H) , 4,94 (dd, J = 12,3, 3,9 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 5,20
- 5,43 (m, 1H), 5, 90-6, 05 (m, 1H), 6, 94- 7,35 (m, 9H) . FAB-MS:
Vypočteno pro (C31H39NC2) 457;
Nalezeno 458 (M + 1).
Diastereomer 2: bezbarvý olej,
7h NM !R (300 MHz, CDCI3) : δ 0, 69 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05-
1, 40 (m, 17H), 1,67-1,73 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H) , 3,18-
3, 41 (m, 1H), 3,68-3,80 (m, 1H), 4,84-5,08 (m, 3H), 5,25-
5,42 (m, 1H), 5,86-6,08 (m, 1H), 6,90-7,38 (m, 9H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C31H39NC2) 457;
Nalezeno 458 (M + 1).
Krok C: 2,6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2hydroxyfenyl)-5-pentylpyridin
Diastereomerická směs meziproduktů z Kroku B (39 mg) byla rozpuštěna v absolutním ethanolu (1,5 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou, bylo na ní působeno 10 % paládiem na uhlí (4 mg), potom byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 8 hodin. Po propláchnutí systému argonem byl katalyzátor odstraněn filtrací přes vrstvu celitu.
Rozpouštědlo bylo odstraněno a produkt byl sušen za sníženého tlaku a tím se získalo 32 mg sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pevné látky. Preparativní tenkovrstvá TLC) s použitím 20 % směsi vymývacího rozpouštědla dala dva chromatografie („prep ethylacetát-hexan jako diastereomery.
Diastereomer 1 (Dl) (11,2 mg):
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,68 (t, J = 7,30 Hz, 3H) , 0,991,03 (m, 4H), 1,19-1,34 (m, 17H) , 1,62 (d, J= 3,60 Hz, 1H), • · · ·
- 413 1, 97- 2,07 (m, 1H) , 2,16-2,26 (m, 1H) , 3,14 (septet, J =
7,30 Hz, 1H) , 3,67 (septet, J = 7 30 Hz, 1H) , 4,72 (br s, 1H) , 4,83 (dq, J = 4,20, 6, 60 Hz, 1H) , 6, 89-6, 97 (m, 3H) , 7,19-7,25 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H35NO2) 369;
Nalezeno 370 (M + 1).
Diastereomer 1 (Dl) může být rozdělen na vytvářející enantiomery následujícím způsobem: Waters Prep LC 2000 HPLC systém byl vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID) . Systém byl ekvilibrován mobilní fází, představovanou 2% (1% kyselina octová, 99 % ethanol) a 98 % hexanu s průtokem 175 ml/min. Vzorek byl rozpuštěn v mobilní fázi (20 mg/ml) a 5 ml alikvoty byly injektovány v 30 minutových intervalech. Vytékající kapalina byla monitorována při 280 nm a dvě frakce (odpovídající enantiomerům) byly odebírány při (15-17 min, 100 % ee) respektive (19-26 min, > 99 % ee). Diastereomer 2 (D2) (11,8 mg):
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,68 (t, J = 6,60 Hz, 3H) , 0,991,03 (m, 4H), 1,16 - 1,32 (m, 17H) , 1,86 (br s, 1H) , 2,002,10 (m, 1H), 2,19-2,29 (m, 1H), 3,14 (septet, J = 6,60 Hz,
1H) , 3,67 (septet, J = 6,60 Hz, 1H) , 4,57 (q, J = 6,60 Hz,
1H), 4,76 (br s, 1H), 6, 84-6, 93 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 1H) . FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H35NCO2) 369;
Nalezeno 370 (M+l).
• · · ·
- 414 PŘÍKLAD 165
2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5propylpyridin
Krok A: Diethylester kyseliny 2,6-diisopropyl-4-(2benzyloxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové
Připraven z 2-benzyloxybenzaldehydu způsobem popsaným detailně v Příkladu 160, Kroky A-B.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 6H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 3,19 (sept, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 4H) , 5,01 (s, 2H) , 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,94 (dt, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 6H).
Krok B: 5-Ethoxykarbonyl-2,6-Diisopropyl-4-(2benzyloxyfenyl)-3-pyridinkarboxaldehyd
Připraven z meziproduktu z Kroku A způsobem popsaným detailně v Příkladu 1, Kroky D-E.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,91 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,30 1,39 (m, 12H), 3,18 (septet, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91-4,03 (m,
- 415 *· · · • · • ·
3H) , 5,04 (dd, J = 6,6, 12 6 Hz, 2H) , 6, 96-7,05 (m, 2H) ,
7,17-7,28 (m, 6H) , 7,34-7,40 (m, 1H).
Krok C: 2,6-Diisopropyl-4-(2-benzyloxyfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-(prop-l-enyl)pyridin
Ethyltrifenylfosfoniumbromid (4,01 g, 10,8 mmolu) byl suspendován v bezvodém THF (130 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou a míchán při teplotě -78 °C. 1,6 M roztok nbutyllithia v hexanech (6,75 ml, 10,8 mmolu) byl přidán po kapkách. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 0 °C a byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledný jasně zbarvený roztok byl ochlazen znovu na teplotu -78 °C a bylo na něj působeno po kapkách roztokem meziproduktu získaného v Kroku B (4,0 g, 9,0 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) . Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin, potom reakce byla zastavena přidáním vody (5 ml). THF byl odstraněn za sníženého tlaku, residuum bylo rozděleno mezi ethylether (200 ml) a vodu (50 ml) . Organická vrstva byla promývána solankou (50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována. Mžiková chromatografie přes oxid křemičitý (5% ethylacetát/hex) dala 4,1 g produktu (E, Z směs) ve formě viskózního oleje.
4Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,86-0,92 (m, 3H) , 1,40-1,21 (m, 15H) , 3,06 - 3,28 (m, 2H) , 3,91-4,01 (m, 2H) , 5,00 (br s,
2H), 5,29-5,56 (m, 1H) , 6,10-6,19 (m, 1H) , 6, 89-6, 97 (m, 2H) , 7,08-7,12 (m, 1H) , 7,15-7,19 (m, 2H) , 7,22- 7,29 (m, 4H) .
Krok D: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2benzyloxyfenyl)-5-(prop-l-enyl)pyridin
- 416 • · * • · · · • ·
Připraven z meziproduktu z Kroku C způsobem popsaným detailně v Příkladu 160, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,21-1,60 (m, 15H) , 1, 90-1, 95 (m, 1H) , 3,18 - 3,53 (m, 2H) , 4,26-4,58 (m, 2H) , 4,87-4,94 (m, 1H) , 5,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 5,27-5,57 (m, 1H) , 5,95 6,05 (m, 1H), 7,00-7,06 (m, 5H), 7,22-7,37 (m, 4H).
Krok E: 2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2hydroxyfenyl)-5-propylpyridin
Meziprodukt z Kroku D byl konvertován na sloučeninu z názvu způsobem popsaným detailně v Příkladu 164, Kroky A-C. Diastereomery byly separovány radiální pásovou chromatografií použitím gradientového vymývání od 100 % hexanu do 5% směsi ethylacetát-hexan.
Diastereomer 1 (Dl):
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,66 (t, J = 7,50 Hz, 3H) , 1,151,34 (m, 15H), 1,59 (br s, 1H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H) , 3,15 (sept, J = 6,60 Hz, 1H) , 3,56 (sept, J = 6,60 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H) , 4,81-4,87 (m, 1H) , 6, 90-6, 97 (m, 3H), 7,19-7,26 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H3iNO2) 343;
Nalezeno 342 (M+l).
Diastereomer 1 (Dl) byl rozdělen na své enantiomery
následujícím způsobem. Waters Prep LC 2000 HPLC systém byl
vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9466AD; 6 x 50 cm ID) .
Systém byl ekvilibrován mobilní fází sestávající z 25% hexanu a 75% směsi (15 % THF v heptanu) při 150 ml/min.
Vzorek byl rozpuštěn v mobilní fázi (10 mg/mí) a 5 ml alikvoty byly injektovány 35 minutových intervalech. Vytékající kapalina byla monitorována při 280 nm. Píky se překrývaly a nebyly proto použity. Smíšené frakce byly potom odpařeny a reinjektovány. Získané enantiomery byly analyzovány na analytické koloně (BRB-9705A) při 1,5 ml/min s mobilní fází tvořenou 1% (1% kyseliny octové v ethanolu) a 99 % hexanu. Enantiomer s nižším Rt z preparativní kolony byl enantiomer s vysokým Rt z analytické kolony s Rt = 8,80 min; 98,8 % ee. Enantiomer s vyšším Rt z preparativní kolony byl enantiomer s nižším Rt z analytické kolony s Rt = 3,71 min; 81 % ee.
Diastereomer 2 (D2):
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,72 (t, J = 7,50 Hz, 3H) , 1,221,36 (m, 15H) , 2,03-2,15 (m, 1H) , 2,23-2,33 (m, 1H) , 2,56 (d, J - 3,0 Hz, 1H) , 3,21 (septet, J = 6,60 Hz, 1H) , 3,73 (septet, J = 6,60 Hz, 1H) , 4,56-4,63 (dq, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H), 5,66 (br s, 1H), 6,88-6,99 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 1H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H31NO2) 341;
Nalezeno 342 (M+l).
- 418 • · • · · ·
PŘÍKLAD 166
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-2hydroxy)fenyl]-5-pentylpyridin
Krok A: 2-Benzyloxy-4-fluorbrombenzen
Do roztoku obsahujícího 2-brom-5-fluorfenol (50 g, 0,26 molu) v 500 ml acetonu byl přidán uhličitan draselný (54,2 g, 0,39 mmolu) a benzylbromid (34,3 ml, 0,288 molu). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin a potom ponechána ochladnout na teplotu 25 °C. Aceton byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo vyjmuto v etheru (400 ml) . Organická vrstva byla promývána vodou (5 x 100 ml) a solankou (1 x 100 ml) a potom sušena (MgSO4) . Roztok byl potom koncentrován za sníženého tlaku a vystaven mžikové chromatografií s použitím hexanu jako vymývacího rozpouštědla. Tímto způsobem byl získán 2-benzyloxy-4-fluorbenzen ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 5,14 (s, 2H) , 6,57-6, 63 (m, 1H) , 6,69 (dd, J = 2,7, 10,2 Hz, 1H), 7,32-7,52 (m, 6H).
- 419 • ·· ·
Krok B: 2-Benzyloxy-4-fluorbenzaldehyd
Do suspenze hořčíku (9,52 g, 0,39 molu) v tetrahydrofuranu (25 ml) v 1 litrové baňce s kulatým dnem opatřené kondenzátorem byl přidán meziprodukt získaný v Kroku A (1 g) . Okamžitě započal prudký zpětný tok. Do této refluxní směsi byl přidáván roztok meziproduktu z Kroku A (109 g) rychlostí, která udržovala zpětný tok. Po dokončení adice byla reakce ponechána pokračovat až do ochlazení na teplotu 25 °C a potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ponechána ochladnout na 25 °C a po částech byl přidán DMF (48 ml) . Reakční směs byla ponechána ochladnout na 25 °C a potom byla filtrována přes vrstvu celitu. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (500 ml) a promýváno postupně vodou (100 ml), 10% HC1 (100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (10% ethylacetát-hexan) a tím se získalo 77,3 g 2-benzyloxy-4-fluorbenzaldehydu.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 5,16 (s, 2H) , 6, 70-6,76 (m, 2H) , 7,34-7, 44 (m, 5H) , 7,57-7,92 (m, 1H), 10,43 (s, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (Ci4HnO2F) 230;
Nalezeno 231 (M+l).
Krok C: 2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(2-benzyloxy-4fluor)fenyl]-5-(pent-l-enyl)pyridin
Připraven z meziproduktu získaného v Kroku B způsobem • · · ·
- 420 popsaným v Příkladu 160, Kroky A-D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,091,36 (m, 14H) , 1,63-1, 73 (m, 2H) , 1,89 (q, J = 6,9 Hz, 1H) ,
3,25 (septet, 7 = 6,6 Hz, 1H), 3,46 (d septet, J = 2,7, 6,6 Hz, 1H) , 4,29-4,42 (m, 2H), 4,89-5, 06 (m, 2H), 5,24-5,47 (m, 1H) , 5, 95-6, 00 (m, 1H) , 6, 70-6, 79 (m, 3H) , 7,00-7, 07 (m,
5H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C3oH36NC02F) 461;
Nalezeno 462.
Krok D: 2,6-diisopropyl-3-(hydroxymethyl)-4-[(4-fluor-2hydroxy)fenyl]-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena meziproduktu, získaného v Kroku C detailně v Příkladu 161.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J =
1,35 (m, 18H), 1,65 (t, J = 5,0 Hz, 1H),
2,25 - 2,38 (m, 1H) , 3,24 (Sept, J = (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,29 (dd, J =
4,52 (dd, J = 11,1, 5,1 Hz, 1H) , 5,45 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H).
FAB-MS:
jako racemát z způsobem, popsaným
6, 6 Hz, 3H), 1,09-
2,13· - 2,23 (m, 1H) ,
6, 6 Hz, 1H) , 3,39
11,1 , 5,0 Hz, 1H) ,
(bs, 1H) , 6,71-6,78
Vypočteno pro (C23H32NO2F) 373; Nalezeno 374 (M + 1).
Rf = 0,15 (20% ether-hexany). Teplota tání = 152 °C.
- 421 • · · • ···
PŘÍKLAD 167
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-[(4-fluor-2hydroxy)fenyl]-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena jako dva separovatelné diastereomery z 2,5-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(2benzyloxy-4-fluor)fenyl]-5-(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad
166, Krok C) způsobem popsaným detailně v Příkladu 164, Kroky A-C. Diastereomery byly separovány radiální pásovou chromatografií použitím gradientového vymývání od 100% hexanu do 20 % směsi ether-hexan.
Diastereomer 1 (Dl):
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1, ΙΟΙ,42 (m, 21H), 1,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 3,15- 3,26 (septet, 1H), 3,54-3,65 (septet, 1H), 4,89-4,98 (m, 1H), 4,99 (br s, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 6, 94-6, 99 (5, J = 2,7, 6,5, 6,5 Hz, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34NO2F) 387,
Nalezeno 388 (M + 1).
Rf = 0,41 (40 % ether-hexany).
# · » · • · ·
- 422 -
Teplota tání = 124-126 °C.
Diastereomer 1 (Dl) byl rozdělen na své enantiomery
následujícím způsobem. Waters Prep LC 2000 HPLC systém byl
vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID) .
Systém byl ekvilibrován mobilní fází sestávající z 2 % (1% kyselina octová, 99 % ethanol) a 98 % hexan s průtokem 175 ml/min. Vzorek byl rozpuštěn v mobilní fázi (50 mg/ml) a 5 ml alikvoty byly injektovány v 30 minutových intervalech. Vytékající kapalina byla monitorována při 280 nm a dvě frakce (odpovídající dvěma enantiomerům) byly získány po (13-18 minutách, 100 % ee) , respektive (18,5-27 minutách, >99 % ee).
Diastereomer 2 (D2):
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,06 1,40 (m, 21H), 1,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H),
2,26 - 2,37 (m, 1H) , 3,21 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,74 (septet, J = 6,6, 1H) , 4,59-4,67 m, 1H) , 4,83 (br s, 1H) ,
6, 68 - 6, 75 (m, 2H) , 6,86-6,91 (5, J = 3,0, 6,6, 6,6 Hz,
1H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H34NO2F 387;
Nalezeno 388 (M + 1).
Rf = 0,24 (40 % ether-hexany) .
Teplota tání = 157 - 159 °C.
• · · · • ·
- 423 PŘÍKLAD 168
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-methoxyfenyl) -5- (pentl-enyl) pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-methoxybenzaldehydu způsobem, detailně popsaným v Příkladu 125.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,76 a 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,12-1,39 (m, 14H) , 1, 60-1, 80 (bs, 1H) , 1, 86 - 1, 97 (m, 2H) , 3,33-3,50 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,43 (m, 2H), 5,27-5,48 (m, 1H), 5,93-6,05 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J =8,4 Hz, 2H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H33NO2) 367;
Nalezeno 368 (M+l).
• · · · • ·
- 424 • 1 *·
PŘÍKLAD 169
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě bílé pevné látky z 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad 168) způsobem popsaným detailně v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,081,19 (m, 4H), 1,24-1, 38 (m, 15H) , 2,27-2,33 (m, 2H) , 3,24 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H35NO2) 369;
Nalezeno 370 (M + 1).
Teplota tání = 47-49 °C.
- 425 ··♦·
PŘÍKLAD 170
2, 6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-methoxyfenyl) -5-(pentl-enyl) pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-methoxybenzaldehydu způsobem popsaným detailně v Příkladu 125.
3Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,171,41 (m, 14H), 1,65 (s, 1H), 1,97 (5, J = 14,0, 7,2, 1,5 Hz, 2H), 3,39-3,55 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 5,35 5,50 (m, 1H), 6,01-6,09 (m, 1H), 6,73-6,77 (m, 2H) , 6,89 (6, J = 8,1, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H33NO2) 367;
Nalezeno 368 (M + 1).
Teplota tání = 71-75 °C.
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-methoxyfenyl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-(3-methoxyfenyl)-5-(pent-l-enyl)pyridinu (Příklad 170) způsobem popsaným detailně v Příkladu 126.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,79 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,091,33 (m, 7H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 2,25 - 2,31 (m, 2H), 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,73 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,76 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,93 (5, J = 8,4, 3,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H35NC>2) 369;
Nalezeno 370 (M + 1).
Teplota tání = 65 66 °C.
- 427 ·· ··
PŘÍKLAD 172
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-methoxyfenyl)-5-(pentl-enyl) pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2-methoxybenzaldehydu způsobem popsaným detailně v Příkladu 125.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,82 a 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H) ,
1,05-1,47 (m, 15H), 1,80-2,00 (m, 1H), 2,05 (bs, 1H), 3,213,60 (m, 2H) , 3,75 a 3,76 (s, 3H) , 4,27 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,43 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 5,25 - 5, 44 (m, 1H) , 6,016,07 (m, 1H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 1H).
PŘÍKLAD 173
HO
- 428 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-methoxyfenyl) -5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (2-methoxyfenyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 172) způsobem popsaným detailně v Příkladu 126.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,06 1,11 (m, 4H), 1,22-1,38 (m, 14H), 1,87 (dd, J= 9,3, 3,3 Hz, 1H) , 2,14 -2,40 (m, 2H) , 3,25 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,46 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 4,19 (dd, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H), 4,39 (dd, J= 11,7, 9,0 Hz), 7,00-7,08 (m, 3H), 7,357,42 (m, 1H).
PŘÍKLAD 174
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-(methylthio)fenyl]-5(pent-l-enyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena hustý bezbarvý olej z 4(methylthio)benzaldehydu způsobem popsaným detailně v Příkladu 125.
XH NMR. (300 MHz, CDC13) : δ 0,66 a 0,72 (t, J = 75 Hz, 3H) , 1,05-1,32 (m, 14H), 1,51-1,70 (bs, 1H), 1,80-1,89 (m, 2H), ··♦·
2,43 (s, 3H), 3,12-3,41 (m, 2H) , 4,32 (bs, 2H) , 5,17-5,40 (m, 1H), 5,85-5,97 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, J =8,1 Hz, 2H).
PŘÍKLAD 175
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-(methylsulfinyl)fenyl]5-(pent-l-enyl)pyridin
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-(methylthio)fenyl]-5(pent-l-enyl)pyridinu (100 mg, 0,261 mmolu) (Příklad 174) bylo rozpuštěno v methylenchloridu (1,5 ml) a mícháno při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou. Do této směsi byl přidán roztok obsahující 3-chlorperoxybenzoovou kyselinu (mCPBA) (85%, 53 mg, 0,261 mmolu) v methylenchloridu (1 ml). Směs byla míchána po dobu 1,5 hodin při teplotě 0 °C, potom byla reakce zastavena adicí nasyceného vodného roztoku NaHSO3 (3 ml) . Reakční směs byla dále zředěna přidáním vody (5 ml) a potom byla extrahována methylenchloridem (3 x 10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za • «··· sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií a tím se získala sloučenina z názvu (52 mg, 50 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání = 133-135 °C.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,77 < 1 0,69 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,08-1,36 (m, 14H), 1,70-1,92 (m , 3H), 2,75 a 2,76 (s, 3H),
3,19-3,51 (m, 2H), 4,32-4,40 (m, 2H) , 5,25 - 5,45 (m, 1H),
5,93-6,00 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,59-7,70 (m, 2H) .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H33NO2S: C, 71,86; H, 8,29; N, 3,39; S, 7,73. Nalezeno: C, 72,14; H, 8,32; N, 3,51; S, 8,02.
PŘÍKLAD 176
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]5-(pent-l-enyl)pyridin
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-(methylsulfinyl)fenyl]5-(pent-l-enyl)pyridin (100 mg, 0,261 mmolu) (Příklad 174) byl rozpuštěn v methylenchloridu (1,5 ml) a míchán při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou. Do této směsi byl přidán roztok obsahující 3-chlorperoxybenzoovou kyselinu • · · · • ·
- 431 (mCPBA) (85%, 53 mg, 0,261 mmolu) v methylenchloridu (1 ml). Směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a reakce byla zastavena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHSCh (3 ml) . Reakční směs byla dále zředěna přidáním vody (5 ml) a byla potom extrahována methyíenchloridem (3 x 10 ml) . Sloučené organické vrstvy byly promývány postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií a tím se získala sloučenina z názvu (31,1 mg, 29%) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,69 a 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,08-1,37 (m, 14H), 1,45 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 1,86-1,93 (m, 2H), 3,10 a 3,11 (s, 3H), 3,25-3,50 (m, 2H), 4,34 - 4,36 (m, 2H), 5,20-5,50 (m, 1H), 5,93- 6,00 (m, 1H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H) .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H33NO3S: C, 69,28; H, 7,91; N, 3,18; S, 7,50. Nalezeno: C, 69,36; H, 8,00; N, 3,37; S, 7,71 .
PŘÍKLAD 177
ch2oh « · · · • · « ·
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-3hydroxymethyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-pentylpyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)5-pentylpyridinu (3,14 g, 8,78 mmolu) (Příklad 1, Krok H) v methylenchloridu (45 ml) byl přidán imidazol (0,9 g, 13,17 mmolu, 1,5 ekviv.) a terč.-butyl-dimethylsilylchlorid (2,0 g, 13,17 mmolu, 1,5 ekviv.). Okamžitě se začal vyvíjet bílý precipitát. Směs byla míchána po dobu 14 hodin při teplotě 25 °C a potom byla zředěna methylenchloridem (100 ml) a postupně promývána 10 % kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml) a solankou (20 ml) . Organická vrstva byla koncentrována za sníženého tlaku a výsledné residuum bylo rekrystalizováno z methanolu a tím se získal produkt (3,27 g, 79 %) ve formě bílé sypké krystalické pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ -0,10 (s, 6H) , 0,79 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 1, 07-1,20 (m, 4H) , 1,29-1, 32 (m, 14H), 2,23-2,30 (m, 2H) , 3,21 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,35 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 7,05-7,18 (m, 4H). Elementární analýza:
Vypočteno pro C29H46NOFSi: C, 73,83; H, 9,83; N, 2,97. Nalezeno: C, 73,82; H, 9,95; N, 2,86.
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl] -4-[(4-fluor-3-hydroxymethyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Do roztoku meziproduktu z Kroku A (5,4 g, 11,4 mmolu) v • · · ·
tetrahydrofuranu (80 ml) bylo přidáno sek.-butyllithium (1,3 M, 26,4 ml, 3 ekviv.) při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou. Žlutý roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C a reakce byla zastavena přidáním vody (50 ml) . Směs byla ponechána ohřát se na teplotu 25 °C a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a organická vrstva byla promývána vodou (50 ml) a solankou (50 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal surový meziprodukt. (6,41 g) . Tento meziprodukt (3,2 g) byl rozpuštěn v THF (50 ml) a míchán při teplotě 0 °C, zatímco do něj byl přidán hydrid lithno-hlinitý (LAH) (1M v THF, 25,7 ml, 25,7 mmolu). Výsledná směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodin a reakce byla zastavena postupným přidáním vody (1 ml) , ÍN vodného hydroxidu sodného (1 ml) a vody (3 ml) . Výsledná směs byla filtrována a precipitát proplachován etherem (100 ml) . Sloučené organické vrstvy byly promývány vodou (25 ml) a solankou (25 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo vystaveno mžikové chromatografil užívající 10 % směs ether-hexan jako vymývací rozpouštědlo. Tímto způsobem bylo získáno 1,1 g produktu.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 5 -0,09 (s, 6H) , 0,83 (s, 9H), 1,ΟΤΙ,20 (m, 4H) , 1,29-1,33 (m, 17H) , 1, 96-2,02 (m, 1H) , 2,222,31 (m, 2H), 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,36 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,22-4,32 (m, 2H), 4,70-4,90 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H).
Krok C: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-3hydroxymethyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Do roztoku meziproduktu z Kroku B (123 mg, 0,245 mmolu) v
- 434 -
tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (1M v tetrahydrofuranu, 0,7 ml, 0,7 mmolu) při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Směs byla míchána po dobu 14 hodin při teplotě 25 °C a potom byla zředěna vodou (5 ml) a extrahována methylenchloridem (3 x 5 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou (5 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií použitím 40% směsi ethylacetát-hexan jako vymývacího rozpouštědla. Tímto způsobem byla získána sloučenina z názvu (79 mg, 83%) ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1, ΙΟΙ,17 (m, 4H), 1,24-1, 35 (m, 14H) , 2,10-2,40 (m, 2H) , 2,73 (bs, 1H) , 3,22 (sept J = 6,6 Hz, 1H), 3,34 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,85 (bs, 1H), 4,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,48 (d, J = 14,1 Hz, 1H) , 4,73 (d, J = 141 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7 2 Hz, 1H).
PŘÍKLAD 178
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-3methoxykarbonyl)-fenyl]-5-pentylpyridin • · · «
- 435 Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy) methyl] -4-[(4-fluor-3-formyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl] -4-[(4-fluor-3-hydroxymethyl)fenyl]-5-pentylpyridinu (Příklad 177, Krok B) (1,09 g, 2,18 mmolu) v methylenchloridu (100 ml) byla přidána směs PCC (0,94 g, 4,35 mmolu, 2 ekviv.) a celitu (0,94 g) . Výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C a potom byla filtrována přes silikagel. Silikagel byl proplachován 10 % směsí ethylacetát-hexan (200 ml) a sloučené organické vrstvy byly koncentrovány a tím se získal surový produkt (0,78 g) ve formě bílé voskovité pevné látky.
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl] -4-[(4-fluor-3-methoxykarbonyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Do roztoku meziproduktu z Kroku A (82 mg, 0,164 mmolu) v methanolu (3 ml) byl přidán kyanid draselný (53 mg, 0,82 mmolu) a aktivovaný oxid manganičitý (71 mg, 5 ekviv.). Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 14 hodin a potom byla filtrován přes vrstvu celitu. Vrstva celitu byla promývána ethylacetátem (25 ml) a sloučené organické vrstvy byly promývány solankou (5 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií a tím se získal meziprodukt (70 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ -0,13 (s, 6H) , 0,75 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,06 - 1,40 (m, 27H) , 2,20- 2,35 (m, 2H) , 3,20 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,32 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,15 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,25 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 7,15-7,25 • · · · • · • 0 ·
- 436 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C30H46NO2FSÍ) 4 99;
Nalezeno 500 (M+l).
Krok C: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-3methoxykarbonyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku B způsobem, popsaným detailně v Příkladu 177, Krok
C.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,081,16 (m, 4H) , 123-1,34 (m, 15H) , 2,20 - 2,30 (m, 2H) , 3,22 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H), 4,25-4,39 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 7,28 (5, J = 8,5, 4,8, 2,2 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 6,6 2,2
Hz, 1H).
PŘÍKLAD 179
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-3-pentyl)fenyl]5-pentylpyridin • · · · • · · · • ·
- 437 • ·
Krok A: 2, 6-Diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl] -4-[(4-fluor-3- (pent-l-enyl))fenyl]-5-pentylpyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl]-4-[(4-fluor-3-formyl)fenyl]-5-pentylpyridinu (Příklad 178, Krok A) (200 mg, 0,40 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) byla přidána směs butyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (Fluka, 0,55 g, 3 ekviv.) pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 1,5 hodin, potom byla reakce zastavena přidáním vody kapkách (3 ml) a dále zředěna solankou (5 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml) a sloučené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo vystaveno mžikové chromatografií a tím se získal meziprodukt (205 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ -0,13 (s, 6H) , 0,75-1, 47 (m, 35H), 2,13-2,33 (m, 4H) , 3,21 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,34 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,7 (d, J = 2,7 Hz, 2H) , 5,75 6,31 (m, 1H) , 6,41-6,59 (m, 1H) , 6, 98 - 7,09 (m, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C34H54NOFSÍ) 539;
Nalezeno 540 (M + 1).
Krok B: 2, 6-Diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl] -4-[(4-fluor-3-pentyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Meziprodukt z Kroku A (200 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a směs byla propláchnuta argonem. Potom bylo přidáno 10 % Pd/C (20 mg) a na směs bylo působeno vodíkem a byla míchána pod vodíkovou atmosférou při teplotě 25 °C po dobu • · · • ·
- 438 «··· ·· · · ♦ · ·· *· • · · · · ♦ · * • · · ' · · · 1 • 0 · · ·'· ·····« • · · · · · 1 • · ·· ·· ·· ·· hodin. Směs potom byla filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého a oxid křemičitý byl promýván ethanolem (25 ml) . Organická vrstva byla koncentrována za sníženého tlaku a výsledné residuum bylo vystaveno mžikové chromatografii používající hexan jako vymývací rozpouštědlo a tím se získal meziprodukt (150 mg, 75 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ -0,11 (s, 6H), 0,76-1,65 (m, 39H), 2,17-2,33 (m, 2H), 2,51-2,78 (m, 2H), 3,21 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,35 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 10,2, 16,2, 2H), 6, 92-7,05 (m, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C34H56NOFSi) 541;
Nalezeno 542 (M+l).
Krok C: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-3pentyl)-fenyl]-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě bezbarvého oleje z meziproduktu z Kroku B způsobem, popsaným detailně v Příkladu 177, Krok C.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1, 08-1,34 (m, 24H) , 1,57- 1, 65 (m, 1H) ,
2,22-2,29 (m, 2H) , 2,57-2,75 (m, 2H) , 3,21 (sept, J = 6,6
Hz, 1H), 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 5,6, 1,4 Hz, 2H), 6,93-7,09 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H42NOF) 427;
Nalezeno 428 (M + 1).
Rf = 0,42 (20% ether-hexany) .
- 439 PŘÍKLAD 180
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(4-fluor-3-ethyl)fenyl] 5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě bílého vosku z 2, 6-diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl]-4-[(4fluor-3-formyl)fenyl]-5-pentylpyridinu (Příklad 178, Krok A) (200 mg, 0,40 mmolu) a směsi ethyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (Fluka) způsobem popsaným detailně v Příkladu 179, Kroky A-C.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1, ΙΟΙ,33 (m, 22H), 2,17-2,33 (m, 2H) , 2, 60-2,80 (m, 2H) , 3,21 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,40 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,34 (dd, J = 5,7, 1,8 Hz, 2H), 6,94-7,09 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H36NOF) 385;
Nalezeno 386 (M+l).
Rf = 0,38 (20 % ether-hexany).
• · · ·
- 440 ·« ·· • · ·
PŘÍKLAD 181
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-fluor-3-(a-hydroxy-4fluorbenzyl)]-5-pentylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-(terč.-butyldimethylsilyloxymethyl) -4- [4-fluor-3- (ct-hydroxy-4-fluorbenzyl) fenyl] -5pentyl-pyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl]-4-[(4-fluor-3-formyl)fenyl]-5-pentylpyridinu (160 mg, 0,321 mmolu) (Příklad 178, Krok A) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4-fluorfenylmagnesiumbromid (1,0 M v THF, 0,4 ml, 2,5 ekviv.) pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C. Směs byla míchána po dobu 30 min a potom byla reakce zastavena přidáním vody po kapkách (5 ml). Směs byla extrahována etherem (2 x 10 ml) a sloučené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií použitím 10 % směsi ether-hexan jako vymývacího rozpouštědla a tím se získalo 150 mg meziproduktu.
• ·
- 441 ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ -0,19 (d, 6,3 Hz, 3H) , -0,10 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,71-1,30 (m, 30H), 2,17- 2,28 (m, 3H) , 3,18 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 1H), 4,04-4,38 (m, 2H) , 6,14 (dd, J=4,4, 17,9 Hz, 1H), 6, 97-7,38 (m, 7H) . FAB-MS:
Vypočteno pro (C36H51NOF2SÍ) 595;
Nalezeno 596 (M + 1).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-fluor-3-(ahydroxy-4-fluorbenzyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu z Kroku A způsobem, popsaným detailně v Příkladu 177, Krok C.
NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,72-1,45 (m, 22H), 2,13-2,36 (m, 2H) , 2,65 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,21 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,39 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,21-4,39 (m, 2H), 6,14 - 6,17 (m, 1H), 6,98 - 7,12 (m, 4H), 7,35 7,42 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C30H37NO2F2) 481;
Nalezeno 482 (M + 1).
Rf = 0,21, 0,51 (50% ether-hexany).
Teplota tání = 118-120 °C.
- 442 PŘÍKLAD 182
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- [4-fluor-3- (1hydroxyethyl)fenyl]-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě oleje z 2,6diisopropyl-3- [ (terč. -butyldimethylsiloxy) methyl] -4- [ (4fluor-3-formyl)fenyl]-5-pentylpyridinu (Příklad 178, Krok A) a methylmagnesiumbromidu způsobem popsaným detailně v Příkladu 181, Kroky A-B.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,76 (t, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,091,53 (m, 21H), 1,84 (br s, 1H) , 2,15 - 2,27 (m, 2H) , 2,87 (br s, 1H), 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,37 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,28-4,35 (m, 1H) , 5,16-5,19 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 1H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H36NO2F) 401;
Nalezeno 402 (M + 1) .
Rf = 0,32 a 0,20 (50 % ether-hexany).
- 443
PŘÍKLAD 183
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-fluor-3-( (N-( (pyridin2-yl) -methyl) amino)methyl) ] fenyl-5-pentylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-[p-butyldimethylsiloxy)methyl]-4[4-fluor-3- ( (N- ( (pyridin-2-yl)methyl) amino) methyl) ] fenyl-5pentylpyridin
Do roztoku 2,6-diisopropyl-3-[(terč.-butyldimethylsiloxy)methyl] -4-[ (4-fluor-3-formyl) fenyl] -5-pentylpyridin (500 mg, 1 mmolu) (Příklad 178, Krok A) v methanolu (10 ml) a etheru (2 ml) byl přidán 2-methylaminopyridin (0,42 ml, 4 mmolu, 4 ekviv.) pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C. Do tohoto roztoku byl přidán ZnCl2 (68,1 mg, 0,5 ekviv.) a kyanoborhydrid sodný (62,8 mg, 1 ekviv.) v methanolu (6 ml). Reakční směs byla ponechána za míchání po 20 hodin a potom byla reakce zastavena přidáním vodného hydroxidu sodného (0,lN, 7 ml). Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a vodné residuum bylo extrahováno ethylacetátem (3 x 30 ml) . Organická vrstva byla promývána vodou (10 ml) a solankou (10 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrována za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo vystaveno mžikové chromatografií • · · · • · · ·
- 444 použitím 60 % směsi ether-hexan jako vymývacího rozpouštědla a tím se získal meziprodukt (260 mg, 44 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ -0,12 (s, 6H), 0,72-0,81 (m, 12H), 1,80 (br s, 1H) , 1,07-1,15 (m, 4H) , 1,27-1,31 (m, 14H) , 2,23-2,29 (m, 2H) , 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,34 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,83-4,03 (m, 4H) , 4,25 (dd, J =
10.5, 27,6 Hz, 2H), 7,06 - 7,33 (m, 5H) , 7,64 (d, J = 1,8,
7.5, 7,5 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C36H54N3OF5Í) 591;
Nalezeno 592 (M + 1).
Krok B: 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-fluor-3-((N( (pyridin-2-yl)methyl) amino)methyl] fenyl-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě bezbarvého oleje z meziproduktu získaného v Kroku A způsobem, popsaným detailně v Příkladu 177, Krok C.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,071,36 (m, 18H), 1,75 (bs, 2H), 2,19-2,36 (m, 2H), 3,20 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,47 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,74 (d, J =
14,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 3,89 (d, J = 13,5
Hz, 1H) , 4,07 (d, J = 14,1 Hz, 1H) , 4,20 (d, J = 11,4 Hz,
1H), 4,41 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,02-7,25 (m, 4H), 7,38 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (5, J = 7,5, 7,5, 1,8 Hz, 1H) , 8,47 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C30H40N3OF) 477;
Nalezeno 478 (M + 1).
Rf = 0,4 (ethylacetát).
• · · · ·· ··
PŘÍKLAD 184
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-fluor-3-(pyrrolidin-1yl)methyl]fenyl-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3[(terč.-butyl-dimethylsiloxy)methyl]-4-[(4-fluor-3formyl)fenyl]-5-pentylpyridinu (Příklad 178, Krok A) způsobem detailně popsaným v Příkladu 183, Kroky A-B.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,05 1,31 (m, 18H), 1, 75-1, 85 (m, 5H), 2,23- 2,29 (m, 2H) , 2,50 3,50 (m, 4H) , 3,20 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 3,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 11,7, 20,4 Hz, 2H) , 7,03-7,13 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H4iN2OF) 440;
Nalezeno 441 (M +1) .
Rf = 0,2 (ethylacetát).
• · · • · ·
- 446 PŘÍKLAD 185
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[4-fluor-3(butylamino)methyl] fenyl-5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3[(terč.-butyl-dimethylsiloxy)methyl]-4-[(4-fluor-3formyl)fenyl]-5-pentylpyridinu (Příklad 178, Krok A) způsobem popsaným detailně v Příkladu 183, Kroky A-B.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,79 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,91(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,10-1,61 (m, 24H), 2,25-2,31 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,23 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,42 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,89 (s, 2H) , 4,32 (dd, 11,7 Hz, 2H), 7,04 7,20 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H43N2OF) 442;
Nalezeno 443 (M +1).
Rf = 0,33 (ethylacetát).
···· • * • · · • · ·
- 447
PŘÍKLAD 186
2,6-diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(pyridin-3-yl)-5pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě oleje z ethylisobutyrylacetátu, octanu amonného a pyridin-3karboxaldehydu s 0,56 % výtěžkem způsobem popsaným v
Příkladu 125.
FAB-MS:
Vypočteno pro C22H32N2O 340;
Nalezeno 341 (M+l).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : 5 0,77 (t, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,081,32 (m, 18H), 2,27-2,33 (m, 2H), 3,28 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,48 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,42-8,43 (m, 2H), 8,59 (dd, J= 5,1, 1,5 Hz, 1H) .
Elementární analýza: Vypočteno C22H32N2O: C, 77,60; H, 9,47; N, 8,23.
Nalezeno: C, 75,96; H, 9,32; N, 7,88.
Rf = 0,40 (diethylether).
• · · · • · · · • ·
- 448 PŘÍKLAD 187
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(3-furyl)-5-(pent-lenyl) pyridin
Náhradou 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ) za dusičnan ceričito-amonný (CAN) pro oxidaci dihydropyridinového meziproduktu na fenylpyridin byla sloučenina z názvu připravena jako směs E a Z isomerů (4,5:1, E:Z) z ethylisobutyrylacetátu, octanu amonného a furan-3karboxaldehydem s 10 % výtěžkem způsobem popsaným v Příkladu 125.
FAB-MS:
Vypočteno pro C21H29NO2 327;
Nalezeno 328 (M+l).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,171,38 (m, 14H), 2,01-2,04 (m, 2H), 3,39 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,47 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,40-5,58 (m, 2H), 6,11-6,25 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H), 7,41-7,54 (m, 2H) .
• · · · • · · ·
- 449
PŘÍKLAD 188
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (3-furyl) -5-pentylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2, 6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4- (3-furyl) -5- (pent-l-enyl) pyridinu (Příklad 187) s 6% výtěžkem způsobem popsaným v Příkladu 125.
FAB-MS:
Vypočteno pro C21H31NO2 329,
Nalezeno 330 (M+l).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,191,36 (m, 19H), 2,42-2,48 (m, 2H), 3,25 (septet, J - 6,6 Hz, 1H), 3,45 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 6,42 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,61-7,62 (t, J = 1,7 Hz, 1H). Elementární analýza:
Vypočteno pro C21H31NO2: C, 76,55; H, 9,48; N, 4,25.
Nalezeno: C, 76,41; H, 9,76; N, 4,24.
Rf = 0,59 (20 % EtOAc/hex).
Teplota tání = 98-100 °C.
- 450 ··*· • * · · * • · · · • · ··» ··· • · · ·· ··
PŘÍKLAD 189
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(thiofen-3-yl)-5-(pent-lenyl) -pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena jako směs E a Z isomerů (5,5:1, E:Z) z ethylisobutyrylacetátu, octanu amonného a thiofen-3-karboxaldehydu s 7% výtěžkem způsobem popsaným v Příkladu 125.
FAB-MS:
Vypočteno pro C21H29NOS: 343;
Nalezeno 344 (M+l).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0, 78 - 0,84 (m, 3H), 1,22-1, 37 (m, 15H), 1, 96 - 2,00 (m, 2H) , 3,37-3, 50 (m, 2H) , 4,47 (d, J =
5,7 Hz, 2H), 5,32-5, 43 (m, 1H) , 6,02-6,12 (m, 1H) , 6,95 6,97 (m, 1H), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 1H) . Elementární analýza: Vypočteno C21H29NOS: C, 73,43; H, 8,52; N, 4,08; S, 9,32.
Nalezeno: C, 73,38; H, 8,75; N, 3,97; S, 9,03.
Rf = 0,65 (20 % EtOAc/hex).
Teplota tání = 85-87 °C.
• · * ·
- 451 • ·*· τ · · · • · · · • · ·» ·· ·· • · · · · « W * · • ·. · · * ···
PŘÍKLAD 190
3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-fluor-1,1' bifenyl
Krok A: 1-(2-Methoxyethoxy)methoxymethyl-2,4-diisopropyl-5 hydroxymethylbenzen
Směs 1, 5-bis (hydroxymethyl)-2,4-diisopropylbenzenu (0,947 g, 4,26 mmolu) (připravený způsobem podle Fey, a kol.. U.S. Patent 5,138,090), methoxyethoxymethylchloridu (0,49 ml, 4,29 mmolu) a diisopropylethylaminu (1,1 ml, 6,31 mmolu) v CH2CI2 (9,6 ml) byla míchána přes noc. Směs byla zředěna vodou (50 ml) a extrahována CH2CI2 (3 x 50 ml) . Silikagelová chromatografie (67:33 hexany/ethylacetát) dala bezbarvý olej (0,679 g, 51 %) .
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,31 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 4,83 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 1,27 (d, 7,0 Hz, 12H) .
EI-MS:
Vypočteno pro Ci8H30O4 310;
Nalezeno 292 (M-H2O , 24 %), 221 (100%).
Β Β Β ·
Β Β
Β Β Β Β
Β· ··
- 452 » Β · « ·
Krok Β: 3-(2-Methoxyethoxy)methoxymethyl-4,6-diisopropylbenzaldehyd
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok E.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 10,29 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 3,98 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 3,76 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 3,26 (sept,
6,8 Hz, 1H), 1,30 (d, 7,0 Hz, 6H), 1,28 (d, 7,0 Hz, 6H). FAB-MS:
Vypočteno pro Ci8H28O4: 308;
Nalezeno 309 (M+H).
Krok C: N-Fenyl 3-(2-methoxyethoxy)methoxymethyl-4,6-diisopropylbenzimin
Směs meziproduktu z Kroku B (2,35 g, 7,62 mmolu), anilinu (700 ml, 7,68 mmolu), p-toluensulfonové kyseliny (58,8 mg, 309 mmolu) a molekulárních sít (20,7 g) v toluenu byla zahřívána přes noc na teplotu zpětného toku. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a filtrována. Filtrát byl zředěn ethylacetátem (65 ml) a promýván nasyceným vodným NaHCO3 roztokem (50 ml) a vodou (50 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován a tím se získal oranžový olej (2,78 g, 95 %) . Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
XH NMR (C6D6, 300 MHz): δ 8,70 (s, ÍH) , 8,48 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 7,17 (m, 4H) , 7,00 (m, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,46 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 3,29 (m, 2H) , 3,20 (sept, 6,8 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,17 (d, 7,0 Hz, 6H), 1,12 (d, 7,0 Hz, 6H).
• · • · · ·
- 453 Krok D: Bis[(2-N-fenylmethylimino)-3,5-diisopropyl-6-(2methoxyethoxy) methoxymethylfenyl] dipaladium
Směs meziproduktu z Kroku C (2,78 g, 7,27 mmolu) a Pd(OAc)2 (1,63 g, 7,26 mmolu) v kyselině octové (34 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena, vlita do vody (135 ml) a filtrována nálevku s fritou o střední porozitě. Filtrát byl lyofilizován. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (100 ml) a promýváno nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml) a nasyceným vodným NaCl (50 ml) , sušeno (MgSO4) a koncentrováno a tím se získala hnědá pevná látka. Látka byla smíchána se směsí 50:50 petrolether/ethylacetát (17 ml) a ochlazena v lednici. Výsledný precipitát byl shromážděn a sušen a tím se získala hnědá pevná látka (0,951 g, 27%).
4H NMR (C6D6, 300 MHz): δ 7,70 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,04 (s, 3H) , 2,68 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 2,15 (sept, 6,8 Hz,
1H) , 1,01 (d, 7,0 Hz, 6H), 0,96 (d, 7,0 Hz, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C48H64N2O6Pd2: 976;
Nalezeno 488 (M/2).
Krok E: 3,5-Diisopropyl-2-formyl-6-(2-methoxyethoxy)methoxy-methyl-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Směs 1,2-dibromethanu (80 ml) a hořčíkových štěpin (0,349 g, 14,4 mmolu) v diethyletheru (1 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu několika minut. Směs byla zředěna • · · ·
- 454 • · · · t · · ♦ • · · · · · • · • · · * diethyletherem a byl přidán roztok l-brom-4-fluorbenzenu (950 ml, 8,65 mmolu) a 1,2-dibromethanu (160 ml) v diethyletheru (3 ml) v průběhu několika minut. Zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu 1 hodiny a potom směs byla ochlazena na teplotu okolí. Supernatantová kapalina byla přidána kanylou do roztoku meziproduktu získaného v Kroku D (0,951 g, 973 mmolu) a trifenylfosfinu (2,02 g, 7,71 mmolu) v benzenu (19 ml) a směs byla míchána přes noc. Byl přidán vodný 6N HC1 (6 ml) a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována a pevná látka byla promývána diethyletherem (75 ml). Sloučené filtráty byly promývány nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) . Silikagelová chromatografie dala bezbarvou pevnou látku (0,413 g 53%).
ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 9,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 3,89 (sept, 6,8 Hz, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H), 1,33 (d, 6,6 Hz, 6H), 0,96 (d, 7,0 Hz, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H31FO4 402,
Nalezeno 403 (M+H).
Krok F: 3,5-Diisopropyl-2-(2-methoxyethoxy)methoxymethyl-6(pent-l-enyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku E způsobem,
popsaným v Příkladu 1, Krok F. Olefin byl směs cis a trans
isomerů v poměru 9:91.
ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) : δ 7 ,32 (s, 1H), 7,12 (m, 2H) , 7,01
(m, 2H) , 5,95 (d, 16,2 Hz, 1H), 5,23 (dt, 16,2 Hz, 7,0 Hz,
1H), 4,57 (s, 2H), 4,29 (s, 2H) , 3,53 (m, 2H), 3,43 (m, 2H),
• · · *
- 455 3,37 (s, 3H) , 3,31 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,32 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,23 (d, 7,0 Hz, 6H) , 1,2 (m, 2H) , 0,74 (t, 7,4 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C28H39FO2 442;
Nalezeno 442 (M+) .
Krok G: 3,5-Diisopropyl-2-(2-methoxyethoxy)methoxymethyl-6pentyl-4 ' -fluor-1,1'-bifenyl
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku F způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,29 (s, 1H), 7,19 (m, 2H) , 7,07
(m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,51 (m, 2H) , 3,41 (m,
2H), 3,37 (s, 3H) , 3,27 (sept, 6,8 Hz, 1H), 3 ,16 ( sept, 6,8
Hz, 1H), 2,27 (m, 2H) , 1,30 (d, 7,0 Hz, 6H) , 1,27 (m, 2H) ,
1,23 (d, 7,0 Hz, 6H) , 1,10 (m, 4H), 0,77 (t, 6,8 Hz, 3H). FAB-MS:
Vypočteno pro C28H41FO3 444;
Nalezeno 445 (M+H).
Krok H: 3,5-Diisopropyl-2-acetoxymethyl-6-pentyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Chlortrimethylsilan (110 ml, 867 mmolu) byl přidán do chlazené (0 °C) směsi meziproduktu z Kroku G (62,4 mg, 140 mmolu) a Nal (132 mg, 880 mmolu) v CH3CN (1,4 ml). Po 25 minutách byla směs filtrována přes silikagel (5:1 hexany/ethylacetát) a filtrát byl koncentrován. Směs residua a octanu sodného (122 mg, 1,49 mmolu) v dimethylformamidu (2,3 ml) byla zahřívána na teplotu 80 °C přes noc.
• · · ·
- 4.56 Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (15 ml) a extrahováno CH2CI2 (3 x 15 ml) . Silikagelová chromatografie (95:5 hexan/ethylacetát) dala bezbarvý olej. (38,2 mg, 69 %).
hi NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,31 (s, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,07 (m, 2H) , 4,76 (s, 2H), 3,18 (sept, 6,8 Hz, 1H), 3,12 (sept,
6.8 Hz), 2,28 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H) , 1,29 (d, 6,6 Hz, 6H) ,
1,29 (m, 2H), 1,29 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,14 - 1,07 (m, 4H) ,
0,78 (t, 6,8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C26H35FCO2 398;
Nalezeno 338 (M-AcOH).
Krok I: 3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Roztok meziproduktu získaného v Kroku H (11,2 mg, 28,1 mmolu) a hydroxidu draselného (109 mg, 1,65 mmolu) v methanolu (2 ml) byl zahříván při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno v nasyceném vodném chloridu amonném (15 ml) a extrahováno diethyletherem (3 x 15 ml) . Silikagelová chromatografie (5:1 hexan/ethylacetát) dala sloučeninu z názvu ve formě bezbarvé krystalické pevná látky (12,0 mg, 120 %) .
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,30 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 4,32 (s, 2H), 3,37 (sept, 6,9 Hz, 1H), 3,16 (sept,
6.9 Hz, 1H) , 2,26 (m, 2H) , 1,31 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,29 (m, 2H) , 1,28 (d, 7,0 Hz, 6H), 1,17 - 1,03 (m, 4H), 0,77 (t, 6,8 Hz, 3H).
FAB-MS:
• · · · •
- 457 Vypočteno pro C24H33FO 356;
Nalezeno 356 (M+) .
Rf = 0,33 (83:17 hexany/ethylacetát) . Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H33FO: C, 80,85; H, 9,33 Nalezeno: C, 80,63; H, 9,40.
Teplota tání = 98-99 °C.
PŘÍKLAD 191
3,5-Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-fluor-1,1'bifenyl
Krok A: 3,5-Diisopropyl-2-formyl-6-pentyl-4’-fluor-1,1'bifenyl
Připraven z 3,5-diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'fluor-1,1'-bifenylu (Příklad 190) způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok E.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 9,70 (s, 1H) , 7,42 (s, lH), 7,237,10 (m, 4H) , 3,88 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 3,23 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,34 (m, 2H) , 1,31 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,29 (d, 7,0 Hz, • · • · » » • · • ·
- 458 6H), 1,28 (m, 2H), 1,14 (m, 4H), 0,79 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H31FO 354;
Nalezeno 355 (M+H).
Krok B: 3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'fluor-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 101, Krok B.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,32 (s, 1H) , 7 ,19- •7,06 (m, 4H) ,
4,70 (dq, 7,0 Hz, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 3,13
(sept, 6,8 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,63 (d, 2,9 Hz, 1H) , 1,40
(d, 6,6 Hz, 3H) , 1,30 (d, 7,0 Hz, 6H), 1,3 (m, 2H) , 1,27 (d,
7,0 Hz, 6H), 1, 08 (m, 4H), 0,78 (t, 6,8 Hz, 3H)
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35FO 370;
Nalezeno 370 (M+) .
Rf = 0,36 (83:17 hexany/ethylacetát). Teplota tání = 126 °C.
PŘÍKLAD 192
HO
- 459 3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-fluor-1,1' bifenyl
V odděleném experimentu byla sloučenina z názvu připravena způsobem popsaným v Příkladu 191.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,76 - 0,80 (m, 3H) , 1,04 - 1,31 (m, 19H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,17 - 122 (m, 2H) , 3,11 - 3,16 (m, 1H), 3,86 - 3, 90 (m, 1H) , 4,66 - 4.n (m, 1H) ,
7,06 - 7,22 (m, 4H), 7,32 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 13,87, 22, 01, 23, 37, 24,22, 24,55, 24,61, 25,08, 28,66, 28,94, 29,91, 31,02, 32,22, 68,89,
114,65 - 115,15 (2d, 2C), 124,25, 130,33 - 131,28 (2d, 2C), 135,51, 136,96, 137,72, 139,00, 145,80 (2C), 161,67 (d, J= 245,7 Hz, 1C).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H3sOF 370;
Nalezeno 370 (M+) .
Elementární analýza: Vypočteno C25H35OF: C, 81,03; H, 9,52. Nalezeno: C, 81,05; H, 9,70.
Rf = 0,37 (9:1 hexany:ethylacetát).
HPLC: (C-18, A = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B 75% - 100 % B po 30 min; 254 nm,
CH3CN; lineární gradient ml/min) : R.T. 20,0 min. OD-H; isokratické
%); (Daicel Chiralcel hexany:methyl terc.(91,1 plos vymývání 99:1 butylether; 254 nm, 1,5 ml/min); R.T. = 5,83 min (49,0 plos. %), 7,67 min.(51 plos. %).
Teplota tání = 124,0-125,0 ’C.
- 460 -
PŘÍKLAD 193
( + ) -3,5-Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl) -6-pentyl-4 ' -fluor1,1'-bifenyl
Krok A: 3,5-Diisopropyl-2-(l-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'fluor-1,1'-bifenyl, hemi-ftalátový ester
Roztok 1,90 g (5,36 mmolu) 3,5-diisopropyl-2-formyl-6pentyl-4'-fluor-1,1'-bifenylu (Příklad 191, Krok A) v 36 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou byl zpracován přidáním po kapkách 4,6 ml (6,43 mmolu) 1,4 M roztoku methyllithia v etheru. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí v průběhu jedné hodiny. Potom bylo přidáno 1,03 g (6,97 mmolu) anhydridu kyseliny ftalové jako pevná látky a míchání pokračovalo po dobu další jedné hodiny. Reakce byla zastavena 30 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahována 60 ml ethylacetátu. Separovaná organická fáze byla promývána opět 30 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Sloučené vodné frakce byly extrahovány několika dávkami
Sloučené organické frakce byly ml ethylacetátu. sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Surová směs byla čištěna • · · · • · · · · · • ·
- 461 -
mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém používajíce směsi hexany:ethylacetát:kyselina octová (75:24:1) jako vymývací rozpouštědlo a tím se získalo 2,55 g (4,94 mmolu, 97 %) produktu.
FAB-MS:
Vypočteno pro C33H39O4F 518,
Nalezeno 519 (M+H).
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,77 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,03 -
1,30 (m, 18H) , 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,16 - 2,22 (m,
2H) , 3,05 - 3,20 (m, 1H) , 3,53 - 3,65 (m, 1H), 5,87 - 5, 93
(m, 1H) , 7,05 - 7,37 (m, 4H), 7,54 - 8, 06 (m, 5H)
Rf = 0,47 (75:24:1 hexany:ethylacetát:kyselina octová).
Krok B: (+)-3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'fluor-1,1'-bifenyl
Roztok 2,54 g (4,90 mmolu) hemi-ftalátového esteru z Kroku A v 50 ml hexanu a 0,5 ml methanolu byl reagován při teplotě zpětného toku s methylbenzylaminu. pokračovalo, dokud
0,63 ml (4,90 mmolu) (R)-( + )-aZahřívání na teplotu zpětného toku nezačala pevná látka precipitovat. V tomto okamžiku byla baňka odstraněna z ohřívací desky a ponechána ochladnout. Další ochlazení bylo dosaženo umístěním baňky v mrazicím zařízení (-25 °C) přes noc.
Krystaly byly získány filtrací a promývány hexanem. Krystaly aminové soli byly potom suspendovány v hexanu a byl přidáván methanol při teplotě zpětného toku, dokud se krystaly nerozpustily. Zahřívání na pokračovalo, dokud pevná látka tomto okamžiku byla baňka odstraněna z ohřívací desky teplotu zpětného toku nezačala precipitovat. V a ponechána ochladnout. Další ochlazení nebylo nutné a ♦ · · · • · · · · ·
- 4 62 krystaly soli byly získány stejným způsobem, jako bylo uvedeno výše. Soli byly krystalizovány potřetí druhou popsanou metodou, získané krystaly byly umístěny přes noc do vakuové pece při teplotě 50 °C a tím se získalo 0,57 g (0,89 mmolu, 18 %) krystalické aminové soli. Na roztok 0,57 g (0,89 mmolu) aminové soli v 5 ml dioxanu se působilo 20 % roztokem (hmotnost/objem) NaOH/H2O a byl udržován při teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs zředěna 20 ml ethylacetátu. Separovaná vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml). Sloučené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za sníženého tlaku. Surový olej byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém použitím směsi hexany:ethylacetát (19:1) a výsledný materiál byl umístěn do vakuové pece přes noc (při teplotě 50 °C) a tím se získalo 0,26 g (0,70 mmolu, 79 %) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 - 0, 80 (m, 3H) , 1,02 - 1,31 (m, 19H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 2,17 - 2,22 (m, 2H) , 3,08 - 3,18 (m, 1H) , 3,83 - 3, 92 (m, 1H) , 4,66 - 4,73 (m, 1H), 7,05 - 7,23 (m, 4H), 7,32 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13,88, 22,02, 23,38, 24,23, 24,56, 24,63, 25,09, 28,68, 28,96, 29,92, 31,04, 32,5, 68,91,
114,66 - 115,16 (2d, 2C) , 124,27, 130, 34 - 131,30 (2d, 2C), 135,53, 136,98, 137,74, 139,02, 145,82 (2C), 161,68 (d, J = 245,4 Hz, IC).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35OF 370;
Nalezeno 370 (M+) .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C25H35OF: C, 81,03; H, 9,52.
• · · · • · · · • ·
- 463 Nalezeno: C, 81,15; H, 9,68.
Rf = 0,36 (9:1 hexany:ethylacetát).
HPLC: (C-18 a = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = CH3CN; lineární gradient: 75%-100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 20,0 min (93,9 plos. %), (Daicel Chiralcel ODH; isokratické vymývání 99:1 hexany:methyl terč.-butylether; 254 nm, 1,5 ml/min); R.T. 5,23 min.(98,0 plos. %), 8,37 min. (0,89 plos. %); 98,2 %;
[a]D = +26,9 0 (c = 0,00196 g/ml, CH2C12) .
Teplota tání = 95,0-96,0 °C.
PŘÍKLAD 194
3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-(pent-l-enyl)-4'-fluor1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Příkladu 190, Krok F, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 190, Kroky Hal. Olefin byl směs cis a trans isomerů v poměru 17:83.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,33 (s, 1H), 7,15 - 7,02 (m, 4H) , 5,95 (d, 16,2 Hz, 1H), 5,24 (dt, 16,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 4,40 ··»· ·« ···« • «
- 464 (s, 2H) , 3,41 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 3,30 (sept, 6,8 Hz, 1H) ,
1,89 (dt, 7,2 Hz, 7,2 Hz, 2H) , 1,33 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,24 (d, 7,0 Hz, 6H), 1,2 (m, 2H), 0,74 (t, 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H31FO 354;
Nalezeno 354 (M+) .
Rf = 0,36 (83:17 hexany/ethylacetát) .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H31FO: C, 81,31; H, 8,81
Nalezeno: C, 81,04; H, 8,65.
Teplota tání =85-95 °C.
PŘÍKLAD 195
3,5-Dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-fluor-1,1' bifenyl
Krok A: 2-Allyloxy-4,6-dimethylacetofenon
Roztok 2-hydroxy-4,6-dimethylacetofenonu (4,99 g, 30,4 mmolu) v dimethylformamidu (31 ml) byl přidán do ochlazené (0 °C) suspenze hydridu sodného (0,772 g, 32,1 mmolu) v dimethyformamidu (8 ml) . Směs byla zahřáta na teplotu okolí • · · *
- 4 65 » · · i ·> »· v průběhu 2,5 hodin. Směs byla opět ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán allylbromid (5,4 ml, 62,4 mmolu). Směs byla zahřívána na teplotu okolí a míchána 25 hodin. Směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (150 ml) a extrahována diethyletherem (250 ml + 2 x 125 ml). Sloučené
organické fáze byly promývány 1 N KOH (2 x 125 ml) a
nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Silikagelová
chromatografie poskytla bezbarvý olej (5,74 g, 92%) .
XH NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 6, 64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H) 6,03
(ddt, 17,3 Hz, 10,7 Hz, 5,2 Hz, 1H) , 5,38 (d, 17,3 Hz, 1H),
5,27 (d, 10,7 Hz, 1H), 4,55 (d, 5,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H),
2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Krok B: 2-Hydroxy-3-(prop-2-enyl)-4,6-dimethylacetofenon
Roztok meziproduktu získaného v Kroku A (6,30 g, 30,8 mmolu) a 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu (71,9 mg, 326 mmolu) v xylenech byl zbaven plynů třemi cykly zmražení, pumpování a tání. Směs byla zahřívána v olejové lázni na teplotu 225 °C po dobu 8 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Silikagelová chromatografie poskytla žlutý olej (5,47 g, 87%).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) : δ 13, ,09 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 5,93
(m, 1H) , 4,95 (m, 2H) , 3,42 (d, 6,0 Hz, 2H) , 2,65 (s, 3H) ,
2,55 (s , 3H) , 2,27 (s, 3H) .
El MS: 204 (M+, 70), 189 (100).
Krok C: 2-Acetyl-3,5-dimethyl-6-(prop-2-enyl)fenyltrifluormethansulfonát
Roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (1,10 ml, • ·
- 466 • · ·
6,54 mmolu) v CH2CI2 (3,8 ml) byl přidán do ochlazeného (-10 °C) roztoku pyridinu (0,58 ml, 6,54 mmolu) v CH2C12 (9,6 ml). Po 35 minutách byl přidán roztok meziproduktu získaného v Kroku B (0,271 g, 1,33 mmolu) v CH2C12 (6,4 ml) a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po 5 hodin byla směs vlita do ledové vody a extrahována CH2CI2 (2 x 15 ml) . Silikagelová chromatografie dala žlutý olej (0,426 g, 95 %) .
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) : δ 7,09 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,09
(d, 10,3 Hz, 1H), 4,93 (d, 17,1 Hz, 1H) , 3,51 (d, 5,6 Hz,
2H) , 2,52 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) .
Krok D: 3,5-Dimethyl-2-acetyl-6-(prop-2-enyl)-4'-fluor-1,1'bifenyl
Směs meziproduktu získaného v Kroku C (3.n g, 9,68 mmolu), 4-fluorfenylborité kyseliny (2,06 g, 14,7 mmolu), Pd(PPh3)4 (1,13 g, 976 mmolu), K3PO4 (4,10 g, 19,3 mmolu) a KBr (1,97 g, 16,6 mmolu) v 1,4-dioxanu (50 ml) byla zahřívána při teplotě 85 °C po dobu 16,5 hodin. Směs byla vlita do nasyceného vodného chloridu amonného (100 ml) a extrahována diethyletherem (100 ml + 2 x 75 ml) . Silikagelová chromatografie (95:5 hexany/ethylacetát) dala žlutý olej (1,03 g, 38%).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,18 (m, 2H) , 7,06 (m, 3H) , 5,76 (m, 1H), 4,97 (d, 10,2 Hz, 1H), 4,72 (d, 17,0 Hz, 1H), 3,15 (d, 5,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) .
Krok E: 3, 5-Dimethyl-2-acetyl-6-propyl-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Připraven z meziproduktu získaného v Kroku D způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
• · « · • · · · XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,19 (m, 2H), 7,07 (m, 3H) , 2,36 (m, 5H) , 2,22 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,32 (m, 2H) , 0,75 (t, 7,2 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C19H21FO 284;
Nalezeno 285 (M+H).
Krok F: 3,5-Dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Směs meziproduktu získaného v Kroku E (21,0 mg, 73,8 mmolu) a hydridu lithno-hlinitého (31,0 mg, 0,818 mmolu) v tetrahydrofuranu (2 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (5%, 1 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla zředěna 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) a extrahována diethyletherem (3 x 15 ml) . Silikagelová chromatografie dala sloučenina z názvu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (15,7 mg, 74%).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,19-7,01 (m, 5H) , 4,71 (dq, 6,7
Hz, 3,2 Hz, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) ,
1,52 (d, 3,3 Hz, 1H) , 1,38 (d, 7,0 Hz, 3H) , 1,28 (m, 2H) ,
0,73 (t, 7,2 Hz) .
EI-MS:
Vypočteno pro Ci9H23FO 28 6;
Nalezeno 286 (M+, 29), 225 (100).
Rf = 0,31 (83:17 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C19H23FO: C, 79, 68; H, 8,10
Nalezeno: C, 79,46; H, 7,95.
Teplota tání = 98-99 °C.
e · · · · • ·
- 468 PŘÍKLAD 196
3,5-Dimethyl-2- (1-hydroxyethyl) -6- (prop-2-enyl) -4 ' -fluor1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Příkladu 195, Krok D způsobem, popsaným v Příkladu 195, Krok F.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,16 - 7,02 (m, 5H) , 5,66 (m, 1H) , 4,90 (d, 10,2 Hz, 1H), 4,75 - 4,62 (m, 2H), 2,99 (d, 5,5 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,50 (d, 3,7 Hz, 1H), 1,38 (d, 7,0 Hz, 3H).
Rf = 0 27 (83:17 hexany/ethylacetát) .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C19H21FO: C, 80,25; H, 7,44
Nalezeno: C, 80,14; H, 7,36.
Teplota tání = 92 °C.
• · · » • · • ·
- 469 • · #
PŘÍKLAD 197
2-Isopropyl-3-hydroxymethyí-4- (4-fluorfenyl) -5-pentyl-6methylpyridin
Krok A: 2-Isopropyl-3-karboethoxy-4-(4-fluorfenyl)-5karbomethoxy-6-methyl-l, 4-dihydropyridin
Směs 3-aminokrotonátu methylu (13 g, 114 mmolu) a 4karboethoxy-5-(4-fluorfenyl) -2-methylpent-4-en-2-onu (30 g, 114 mmolu) (připraveného způsobem podle Angerbauera a kol.. US. Patent 5,169,857) v absolutním ethanolu (300 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a surový produkt byl použit v následujícím kroku bez čištění.
Krok B: 2-Isopropyl-3-karboethoxy-4-(4-fluorfenyl)-5-(p-ent1-enyl)-6-methylpyridin
Získán z meziproduktu získaného v Kroku A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky C-F. Olefin byl získán jako směs cis a trans isomerů v poměru 34:66.
• · · · • · · ·
- 470 • ···- ···· * « · · ♦· ······ • · · · · · · (m, 2H), 6,02 1H), 2,61 (s, isomer), 1,99 0,98 (m, 3H) , XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,16 (m, 2H) , 7,04 (m, 1H) , 5,46 (m, 1H) , 4,01 (m, 2H) , 3,06 (m,
3H, majoritní isomer) , 2,50 (s, 3H, minoritní (m, 1H) , 1,67 (m, 1H) , 1,4 - 1,15 (m, 8H) ,
0,79 (m, 3H).
Krok C: 2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5(pent-l-enyl)-6-methylpyridin
Směs 1,25 g (3,38 mmolu) meziproduktu získaného v Kroku B a hydridu lithno-hlinitého (0,28 g, 6,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Reakce byla zastavena vodou (10 ml) a extrahována ethylacetát a tím se získala bezbarvá krystalická pevná látka (1,0 g, 90 %) . Olefin byl získán jako směs cis a trans isomerů v poměru 19:81.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,10 (m, 4H) , 5,88 (d, 16,2 Hz, 1H) , 5,39 (dt, 16,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 4,39 (d, 5,5 Hz, 2H) , 3,44 (sept, 7,0 Hz, 1H) , 2,57 (s, 3H, hlavní isomer), 2,46 (s, 3H, minoritní isomer), 1,92 (m, 2H), 1,4 - 1,15 (m, 4H), 1,33 (d, 6,6 Hz, 6H), 0,75 (t, 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C21H26FNO 310;
Nalezeno 326 ( (M-H) +) .
Rf = 0,44 (80:20 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C2iH26FNO C, 77,03; H, 8,00; F, 5,80; N, 4,28. Nalezeno: C, 77,02; H, 8,14; F, 5,99; N, 4,22.
Teplota tání = 106-108 °C.
Krok D: 2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5• · · · • ·
- 471 • Λ · · · · ···· ·· ♦ · ·· pentyl-6-methylpyridin
Směs meziproduktu získaného v Kroku C (1,3 g) a 10 % Pd/C (0,1 g) v absolutním ethanolu (50 ml) byla míchána pod vodíkovou atmosférou přes noc. Směs byla filtrován přes vrstvu silikagelu a silikagel byl promýván ethylacetátem. Silikagelová chromatografie (80:20 hexany/ethylacetát) následovaná rekrystalizací z ethylacetátu dala sloučeninu z názvu ve formě bezbarvých krystalů (650 mg, 50 %) .
3Η NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,25 (s, 2H), 7,23 (s, 2H) , 4,43
(d, 5,5 Hz, 2H), 3,53 (sept, 7,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H) , 2,35
(m, 2H) , 1, 44 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,4 (m, 2H) , 1,2 (m, 4H) ,
0,88 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C21H28FNO 310;
Nalezeno 328 ((M-H)+).
Rf = 0,43 (80:20 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C2iH28FNO: C, 76, 56; H, 8,57; F, 5,77; N, 4,25. Nalezeno: C, 76,71; H, 8,60; F, 6,04; N, 4,21.
Teplota tání =83-85 °C.
- 472 -
PŘÍKLAD 198
2-Isopropyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-6methylpyridin
Krok A: 2-Isopropyl-3-karboethoxy-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-methylpyridin
Připraven z meziproduktu získaného v Příkladu 197, Krok A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky C a D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,25 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H) , 4,44 (d, 5,1 Hz, 2H) , 3,97 (q, 7,1 Hz, 2H) , 3,04 (sept, 6,8 Hz,
1H) , 2,71 (s, 3H) , 1,53 (t, 5,2 Hz, 1H) , 1,30 (d, 6,6 Hz,
6H), 0,96 (t, 7,2 Hz, 3H) .
EI-MS:
Vypočteno pro C19H22FNO3 331;
Nalezeno 331.
Krok B: 2-Isopropyl-3-karboethoxy-4-(4-fluorfenyl)-5-(terč.butyl-dimethylsiloxy)methyl-6-methylpyridin
Roztok meziproduktu získaného v Kroku A (3,41 g, 10,3 • · · · • · • ·
- 473 mmolu), terč.-butyldimethylsilylchloridu (1,86 g, 1,2 ekviv.) a imidazolu (1,75 g, 2,5 ekviv.) v dimethylformamidu (6 ml) byl míchán přes noc. Směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Silikagelová chromatografie (95:5 hexany/ ethylacetát) dala bezbarvou pevnou látku (3,5 g, 76%) .
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,49
(s, 2H), 4,03 (q, 7 Hz, 2H), 3, 1 (sept, 1H) , 2,72 (s, 3H),
1,34 (d, 7,0 Hz, 6H), 1,01 (t, 7,0 Hz, 3H) , 0,90 (s, 9H),
0,00 (s, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H36FNO3SÍ 331; Nalezeno 446 (M+H).
Krok C: 2-Isopropyl-3-(pent-l-enyl)-4-(4-fluorfenyl)-5(terč. -butyl-dimethylsiloxy) methyl-6-methylpyridin
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku B, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 1, Kroky D, E a F.
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,2-7,0 (m, 4H) , 5,99 (d, 16,2 Hz, 1H), 5,28 (dt, 15,6 Hz, 7,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,38 (m, 1H) , 2,67 (m, 3H) , 1,92 (m, 2H) , 1,4-1,2 (m, 8H) , 0,85 (s, 9H) , 0,75 (t, 7,4 Hz, 3H), - 0,06 (s, 6H) .
Krok D: 2-Isopropyl-3-(pent-l-enyl)-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-methylpyridin
Tetrabutylamoniumfluorid (1 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,5 ekviv.) byl přidán do roztoku meziproduktu získaného v Kroku C (200 mg, 0,45 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) . Po 2 hodinách byla směs • · · ·
• · · ·
koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno ve vodě a extrahováno ethylacetátem. Silikagelová chromatografie (80:20 hexany/ethylacetát) dala bezbarvou pevnou látku (120 mg, 81 %). Olefin byl získán jako směs cis a trans isomerů v poměru 8:92.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,09 (m, 4H) , 5,96 (d, 16,2 Hz,
1H) , 5,27 (dt, 16,2 Hz, 1H) , 4,38 (d, 5,5 Hz, 2H) , 3,36 (sept, 1H), 2,69 (s, 3H) , 1,90 (m, 2H) , 1,4 - 1,1 (m, 4H) , 1,25 (d, 6,6 Hz, 6H), 0,73 (t, 7,4 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C2]H26FNO 327;
Nalezeno 327 (M+) .
Rf = 0,23 (80:20 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C2iH26FNO: C, 77,03; H, 8,00; F, 5,80; N, 4,28. Nalezeno: C, 76,92; H, 8,07; F, 5,92; N, 4,15.
Teplota tání = 119-120 °C.
Krok E: 2-Isopropyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-6-methylpyridin
Sloučenina z názvu byla získána jako bezbarvá pevná látka s 86 % výtěžkem z meziproduktu získaného v Kroku D způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,2 (m, 4H) , 4,29 (d, 5,5 Hz, 2H) , 3,24 (sept, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 126 (m, 2H), 1,29 (d, 6,6 Hz, 6H), 125 (m, 4H), 1,1 (m, 4H), 0,76 (t, 7,0 Hz, 3H). FAB-MS:
Vypočteno pro C2iH28FNO 329;
Nalezeno 328 ((M-H)+).
Rf = 0,20 (80:20 hexany/ethylacetát).
• · · ·
- 475 Elementární analýza:
Vypočteno pro C21H28FNO: C, 76,56; H, 8,57; F, 5,77; N, 4,25. Nalezeno: C, 76,49; H, 8,55; F, 5,78; N, 4,21.
Teplota tání = 110-112 °C.
PŘÍKLAD 199
2-Morpholinomethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl) -5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Krok A: 2-Isopropyl-3-(terč.-butyldifenylsiloxy)methyl-4-(4fluorfenyl)-5-pentyl-6-methylpyridin
Roztok meziproduktu z Příkladu 197, Krok D (50 mg, 0,15 mmolu), terč.-butyldifenylsilylchloridu (50 mg, 1,2 ekviv.) a imidazolu (25 mg, 2,5 ekviv.) v dimethyformamidu (0,5 ml) byl míchán po dobu 2 hodin. Směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Silikagelová chromatografie (95:5
hexany/ethylacetát) poskytla bezbarvou pevnou látku (64 mg,
75 %) .
1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,41 (m, 6H) , 7,33 (m, 4H), 7,05
(m, 4H), 4,25 (s, 2H) , 3,13 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 2,57 (s,
3H), 2,23 (m, 2H) , 1,3 (m, 2H), 1,17 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,15
• · « · • · · ·
- 476 (m, 4H), 0,99 (s, 9H), 0,78 (t, 6,4 Hz, 3H) .
Krok B: 2-Isopropyl-3-(terč.-butyldifenylsiloxy)methyl-4-(4fluorfenyl)-5-pentyl-6-methylpyridin, N-oxid
Směs meziproduktu z Kroku A (60 mg, 0,11 mmolu) a 3chlorperoxybenzoové kyseliny (52 mg, 1,4 ekviv.) v chloroformu (5 ml) byla zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 15 min. Směs byla zředěna ethylacetátem (30 ml) a promýván nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 25 ml). Organická fáze byla filtrován přes vrstvu silikagelu a koncentrována a tím se získala žlutá pevná látka (54 mg, 84 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,31 (m, 6H), 7,24 (m, 4H), 6,96
(m, 4H) , 4, 13 (s, 2H) , 3,16 (br s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,15
(m, 2H) , 1, 33 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,25 (m, 2H) , 1,05 (m, 4H) ,
0,93 (s, 9H), 0,70 (t, 6,4 Hz, 3H) .
Krok C: 2-Chlormethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terč.butyldifenylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin
Fosforoxychlorid(9,5 g) a triethylamin (8,6 ml) byly současně přidány do roztoku meziproduktu získaného v Kroku B (15 g, 25,8 mmolu) v CH2CI2 (30 ml), zahřívaného na teplotu zpětného toku. Po 3 hodinách byla směs zředěna CH2CI2 (100 ml) a promývána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml). Silikagelová chromatografie (90:10 hexany/ethylacetát) dala pevnou látku (9,4 g, 61 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41 (m, 6H) , 7,32 (m, 4H) , 7,06 (m, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,15 (sept, 6,5 Hz,
1H), 2,39 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H), 1,15 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,12 • · · · • · · · • · • ·
- 477 (m, 4H) , l,OO(s, 9H), 0,79 (t, 6,6 Hz, 3H) .
Krok D: 2-Morpholinomethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5(terč.-butyldifenylsiloxy)methyl-6-isopropylpyridin
Směs meziproduktu připraveného v Kroku C (0,5 g, 0,83 mmolu), morfolinu (0,108 g, 1,5 ekviv.) a 4dimethylaminopyridinu (0,172 g, 1,7 ekviv.) v CH2CI2 (15 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla promývána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Silikagelová chromatografie (90:10 hexany/ethylacetát) dala žlutý olej (170 mg, 30%) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41 (m, 6H) , 7,34 (m, 4H) , 7,05 (m, 4H), 4,26 (s, 2H) , 3,71 (m, 4H) , 3,67 (s, 2H) , 3,13 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,61 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 1,15 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,1 (m, 4H) , 0,99 (s, 9H) , 0,9 (m, 2H) , 0,78 (t,
7,0 Hz, 3H).
Krok E: 2-Morpholinomethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku D způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,17 (m, 4H) , 4,36 (d, 5,1 Hz,
2H) , 3,68 (m, 6H) , 3,42 (sept, 6,6 Hz, 1H), 2,59 (m, 4H) ,
2,39 (m, 2H) , 1,32 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,25 (m, 2H) , 1,1 (m,
4H), 0,78 (t, 6,6 Hz, 3H). FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35FN2O2 414; Nalezeno 415 (M+H). Elementární analýza:
• · · · • · * · • ·
- 478 Vypočteno pro C25H35FN2O2: C, 72,43; H, 8,51; F, 4,58; N, 6,76.
Nalezeno: C, 72,49; H, 8,42; F, 4,71; N, 7,05.
PŘÍKLAD 200
2,5-Bis(hydroxymethyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl) -6isopropylpyridin
Krok A: 2-Acetoxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terc.butyldifenylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin
Směs meziproduktu získaného v Příkladu 199, Krok B (4,8 g, 7,97 mmolu) a anhydridu kyseliny octové (20 ml) byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 20 minut. Směs byla vlita na led a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml) . Sloučené organické fáze byly promývány nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 50 ml) . Silikagelová chromatografie poskytla žlutý olej (4,4 g, 90%) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,40 (m, 6H) , 7,31 (m, 4H) , 7,06
- 479 (m, 4H) , 5,29 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H), 3,14 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,16 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,05 (m, 4H), 0,99 (s, 9H), 0,77 (t, 6,8 Hz, 3H) .
Krok B: 2-Hydroxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terč.but yldif enylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin
Směs meziproduktu získaného v Kroku A (60 mg, 0,096 mmolu) a uhličitanu draselného (5 ekviv.) v methanolu (8 ml) a vody (2 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem a promývána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Koncentrace organické fáze přinesla bezbarvou pevnou látku (60 mg, 100%), která byla použita v dalším kroku bez čištění.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,4-7,2 (m, 10H) , 7,11 (m, 4H) ,
4,90 (s, 2H), 4,39 (s, 2H) , 3,34 (sept, 7,0 Hz, 1H) , 2,34 (m, 2H) , 1,25 (d, 7,0 Hz, 6H) , 1,2 (m, 2H) , 1,04 (m, 4H) ,
0,90 (s, 9H), 0,68 (t, 7,0 Hz, 3H) .
Krok C: 2,5-Bis(hydroxymethyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-6isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku B způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,21 (m, 4H) , 4,70 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H), 3,54 (sept, 6,6 Hz, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,32 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,25 (m, 2H), 1,1 (m, 4H), 0,75 (t, 6,8 Hz, 3H). FAB-MS:
Vypočteno pro C21H28FNO2 345;
Nalezeno 346 (M+H).
Elementární analýza:
• ···· ·« ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • · · · ♦ · · · · • · « · · ·· ······ ·· · · · 9 9 ··· · ·· ·· ·· ·· • · · · ·· u·
- 480 ··· » • « « « · * » • · ·· • « 9 9
I ♦ * 9 « · · · • · · · · ·
Vypočteno pro C21H28FNO2: C, 73,01; H, 8,17; F, 5,50; N, 4,05. Nalezeno: C, 6,89; H, 8,25; F, 5,21; N, 4,41.
Teplota tání = 135-136 °C.
PŘÍKLAD 201
2-Methoxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-6isopropylpyridin
Krok A: 2-Methoxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terč.butyldifenylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin
Směs meziproduktu získaného v Příkladu 200, Krok B (0,1 g, 0,17 mmolu), methyljodidu (0,013 ml, 1,2 ekviv.) a hydridu sodného (8 mg 60% disperze v minerálním oleji, 1,2 ekviv.) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml) . Sloučené organické fáze byly promývány nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 10 ml) . Silikagelová chromatografie přinesla bezbarvou pevnou látku (40 mg, 40 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41 (m, 6H) , 7,32 (m, 4H) , 7,06 (m, 4H), 4,62 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,15 • · · · • · · · • · • ·
- 481 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 1,27 (m, 2H) , 1,18 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,12 (m, 2H), 1,00 (s, 9H) , 0,87 (m, 2H) , 0,78 (t, 6, 6 Hz, 3H) .
Krok B: 2-Methoxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,62 (s, 2H) , 4,36 (d, 5,2 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,44 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,38 (m, 2H) , 1,34 (d, 7,0 Hz, 6H) , 1,23 (m, 2H) , 1,12 (m, 4H) , 0,77 (t, 6,8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C22H30FNO2 359,
Nalezeno 360 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C22H30FNO2: C, 73,51; H, 8,41; F, 5,28; N, 3,90. Nalezeno: C, 73,40; H, 8,47; F, 5,19; N, 3,91.
PŘÍKLAD 202
F
OEt • · · · • · · ·
- 482 2-Ethoxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-6isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Příkladu 200, Krok B, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 201, Krok A a Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,18 (m, 4H) , 4,68 (s, 2H) , 4,35 (d, 4,4 Hz, 2H) , 3,65 (q, 7,0 Hz, 2H) , 3,44 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,40 (m, 2H) , 1,4 (m, 2H) , 1,34 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,26 (t, 7,0 Hz, 3H), 1,13 (m, 4H), 0,78 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H32FNO2 373;
Nalezeno 374 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H32FNO2: C, 73,96; Η, 8.M; F, 5,09; N, 3,75. Nalezeno: C, 73,97; H, 8,83; F, 5,33; N, 3,52.
PŘÍKLAD 203
2-(Prop-2-enyloxy)methyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin • · · · • · • · · · • ·
- 483 -
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Příkladu 200, Krok B, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 201, Krok A a Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H), 5,97 (ddt, 17,1 Hz,
10,5 Hz, 6 Hz, 2H) , 5,33 (d, 17,3 Hz, 1H) , 5,21 (d, 10,3 Hz,
1H) , 4,68 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,12 (d, 5,5 Hz, 2H), 3,44
(sept, 6, 8 Hz, 1H) , 2,39 (m, 2H) , 1,33 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,29
(m, 2H), 1 ,10 (m, 4H), 0, 77 (t, 6, 8 Hz, r 3H)
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H32FNO2 385;
Nalezeno 386 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H32FNO2: C, 74,8; H, 8,37; F, 4,93; N, 3,63. Nalezeno: C, 75,2; H, 8,54; F, 4,90; N, 3,52.
PŘÍKLAD 204
2-Benxyloxymethyl-3-pentyl-4- (-fluorfenyl) -5-hydroxymethyl6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Příkladu 200, Krok B, postupujíce způsobem, popsaným v • · · ·
- 484 -
Příkladu 201, Krok A a Příkladu 198, Krok D.
3Η NMR (300 MHz, CDC13) : 5 7,43-7,30 (m, 5H) , 7,17 (m, 4H) , 4,73 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 3,46 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,38 (m, 2H) , 1,36 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,25 (m, 2H), 1,05 (m, 4H), 0,75 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H32FNO2 435;
Nalezeno 436 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C28H34FNO2: C, 77,21; H, 7,87; F, 4,36; N, 3,22. Nalezeno: C, 77,26; H, 7,84; F, 4,42; N, 3,11.
Teplota tání = 110- 112 °C.
PŘÍKLAD 205
Připraven z 2-hydroxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-52-(l-Hydroxybut-3-enyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Krok A: 2-Formyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terč.butyldifenylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin • · · ·
- 485 [ (terč. -butyldifenylsiloxy) methyl] -6-isopropylpyridinu (Příklad 200, Krok B) způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok
E.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 10,20 (s, 1H), 7,41 (m, 6H) , 7,33 (m, 4H) , 7,04 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 3,23 (sept, 6,6 Hz,
1H) , 2,66 (m, 2H) , 1,3-1,1 (m, 6H) , 1,22 (d, 6,6 Hz, 6H) ,
1,01 (s, 9H), 0,79 (t, 7,0 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C37H44FNO2SÍ 581;
Nalezeno 582 (M+H).
Krok B: 2-(l-Hydroxybut-3-enyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5(terc. -butyldifenylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin
Směs meziproduktu získaného v Kroku A (0,2 g, 0,34 mmolu) a allylmagnesiumbromidu (1 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 3 ekviv.) v tetrahydrofuranu (10 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a promýváno nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Silikagelová chromatografie (97:3 hexany/ethylacetát) dala žlutý olej (110 mg, 52 %) .
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,42 (m, 6H) , 7,2 (m, 4H) , 7,06 (m, 4H) , 5,94 (m, 1H), 5,14-5,08 (m, 2H), 4,99-4,90 (m, 2H),
4,28 (d, 2,2 Hz, 2H), 3,16 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H) ,
2,4S2,15 (m, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,20 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,15
(d, 6,6 Hz, 3H), 1,1 (m, 4H) , 0,76 (t, 6,6 Hz, 3H) .
Krok C: 2-(l-Hydroxybut-3-enyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin • · • · · »
- 486 • « · • · · • · · · • · * ·
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku B způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 4H) , 5,94 (m, 1H) , 5,13 (d, 7,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 4,38 (m, 2H) ,
3,47 (sept, 6,7 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,4-2,1 (m, 3H) , 1,35 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d, 6,6 Hz, 3H) , 1,29 (m, 2H) , 1,10 (m, 4H), 0,77 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H32FNO2 385;
Nalezeno 386 (M+H) .
Rf = 0,15 (85:15 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H32FNO2: C, 74,77; H, 8,37; F, 4,93; N, 3,63. Nalezeno: C, 74,85; H, 8,53; F, 4,99; N, 3,50.
PŘÍKLAD 206
2-(l-Hydroxyprop-2-enyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Připraven z meziproduktu z Příkladu 205, Krok A způsobem, popsaným v Příkladu 205, Krok B a Příkladu 198, Krok D.
- 487 • ·
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,16 (m, 4H), 5,89 (6, 17,0 Hz,
10,0 Hz, 7, 1 Hz, 1H) , 5,66 (d, 5,5 Hz, 1H), 5,37 (d, 16,9
Hz, 1H) , 5, 26 (t, 5,7 Hz, 1H) , 5,20 (d, 9,9 Hz, 1H) , 4,38
(d, 4,8 Hz, 2H), 3,49 (sept, , 6rl Hz, 1H), 2,33 (m, 1H) , 2,13
(m, 2H), 1,35 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d,
2H), 1,10 (m, 4H), 0,76 (t, 6,8 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H30FNO2 371,
Nalezeno 372 (M+H).
Rf = 0,15 (85: 15 hexany/ethylacetát)
TEPLOTA TÁNÍ = 113-115 °C.
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H30FNO2: C, 74,36; H, 8,14; F, 5,11; N, 3,77. Nalezeno: C, 74,16; H, 8,28; F, 5,11; N, 3,60.
PŘÍKLAD 207
2-(Hydroxy-p-tolyl)methyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin, hydrochlorid
Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 205, Krok A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 205, Krok B a • ·
- 488 Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,28 (m, 6H), 7,21 (m, 2H) , 6,90
(d, 7,7 Hz, 1H), 6 ,43 (s, 1H), 4,48 (d, 11,8 Hz, 1H) , 4,41
(d, 11, 8 Hz, 1H) , 3,96 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,46 (S, 3H) ,
2,19 (m , 2H), 1,61 (d, 7,0 Hz, 3H) , 1,58 (d, 7,0 Hz, 3H) ,
1,0-0,6 (m, 5H), 0, 57 (t, 7,0 Hz , 3H) , 0,3 (m, 1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C28H34FNO2 435;
Nalezeno 436 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C28H34FNO2.HC1: C, 71,25; H, 7,47; Cl, 7,51; F, 4,02; N, 2,97.
Nalezeno: C, 71,43; H, 7,49; Cl, 7,48; F, 4,10; N, 2,87. Teplota tání = 175 - 180 °C.
PŘÍKLAD 208
2-(α-Hydroxy)benzyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl) -5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 205, Krok A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 205, Krok B a
- 489 • « · • · · *
Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) : δ 7,30 (m, 5H) , 7,17 (m, 4H), 6,43
(d, 6,6 Hz, 1H) , 5,79 (d, 6, 6 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H) , 3,55
(sept, 6,6 Hz, 1H), 2,21-2, 09 (m, 2H), 1, 45 (d, 6,6 Hz, 3H) ,
1,43 (d, 6,6 Hz, 3H) , 1,32 (m, 1H), 1,14 -0,88 (m, 6H), 0,69
(t, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C27H32FNO2 421,
Nalezeno 422 (M+H).
Rf= 0,10 (85:15 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C27H32FNO2: C, 76, 93; H, 7,65; F, 4,51; N, 3,32. Nalezeno: C, 76,70; H, 7,86; F, 4,45; N, 3,14.
PŘÍKLAD 209
2-(4-Fluorfenyl)hydroxymethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 205, Krok A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 205, Krok B a
Příkladu 198, Krok D.
- 490
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H) , 6, 98
(m, 2H) , 6,40 (d, 5,9 Hz, 1H), 5,77 (d, 5,5 Hz, 1H), 4,40
(m, 2H), 3,55 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,13 (m, 2H) , 1, 43 (d, 6,3
Hz, 3H), 1,41 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,08 (m, 1H), 0,99 (m, 6H) ,
0,69 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C27H31F2NO2 439;
Nalezeno 4M (M+H).
Rf = 0,15 (85:15 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C27H31F2NO2: C, 73,78; H, 7,11; F, 8,64; N, 3,19.
Nalezeno: C, 73,49; H, 7,23; F, 8,45; N, 3,01.
PŘÍKLAD 210
2- (1-Hydroxyethyl) -3-pentyl-4- (4-fluorfenyl) -5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Krok A: 2-(l-Hydroxyethyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5(terč.-butyldifenysiloxy) methyl-6-isopropylpyridin • ·
- 491 Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 205, Krok A způsobem, popsaným v Příkladu 205, Krok B.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,42 (m, 6H) , 7,32 (m, 4H) , 7,05 (m, 4H) , 5,16 (d, 7,7 Hz, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H) ,
3,16 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (d, 6,3 Hz, 2H) ,
1,19 (d, 6,6 Hz, 3H) , 1,16 (d, 6,6 Hz, 3H) , 1,10 (m, 6H) ,
0,76 (t, 6,5 Hz, 3H).
Krok B: 2-(1-Hydroxyethyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
3Η NMR (CDC13, 300 MHz): Ó 7,19- 7,15 (m, 4H) , 5,12 (d, 7,0 Η, 1H) , 4,99 (t, 1H), 4,35 (d, 5,5 Hz, 2H), 3,45 (sept, 6,5 Hz, 1H), 2,27 (m, 2H) , 1,43 (d, 6,3 Hz, 1H) , 1,35 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,30 (m 2H) , 1,09 (m, 7H) , 0,76 (t, 6,6 Hz, 3H) . FAB-MS:
Vypočteno pro C22H30FNO2 359;
Nalezeno 360 (M+H).
Rf= 0,15 (85:15 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C22H30FNO2: C, 73,51; H, 8,41; F, 5,28; N, 3,90. Nalezeno: C, 73,24; H, 8,40; F, 5,41; N, 3,85.
Teplota tání = 125- 127 °C.
• · · · • ·
- 492 • * · ·
PŘÍKLAD 211
2- (1-Hydroxybutyl) -3-pentyl-4- (4-fluorfenyl) -5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Připraven ze sloučeniny, získané v Příkladu 205 způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,17 (m, 4H) , 4,92 (br s, 2H) ,
4,85 (br s, 2H) , 4,37 (d, 5,2 Hz, 2H) , 3,47 (sept, 6,6 Hz,
1H) , 2,29-2,23 (m, 2H) , 1, 62-1,53 (m, 5H) , 1,5 (d, 6,6 Hz,
3H) , 1,34 (d, 6,6 Hz, 3H) , 1,3 (m, 1H) , 1,11 (m, 5H) , 0,94 (t, 7,0 Hz, 3H), 0,77 (t, 6,4 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H34FNO2 387;
Nalezeno 388 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H34FNO2: C, 74,38; H, 8,54; F, 4,90; N, 3,61. Nalezeno: C, 74,11; H, 8,93; F, 4,96; N, 3,51.
- 493 • · • ·
PŘÍKLAD 212
2-(1-Hydroxypropyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl) -5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Příkladu 206 způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (m, 4H) , 4,94 (br s, 1H) ,
4,82 (br s, 1H) , 4,39 (d, 4,8 Hz, 2H), 3, 48 (sept, 6 Hz,
1H) , 2,3-2,1 (m, 2H) , 1,82 (m, 1H), 1,36 (d, 5,5 Hz, 3H) ,
1,34 (d, 6,3 Hz, 3H) , 1,11 (m, 8H), 1,02 (t, 7,4 Hz, 3H) ,
0,78 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H32FNO2 373,
Nalezeno 374 (M+H).
Rf= 0,15 (85:15 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H32FNO2: C, 73,96; H, 8,64; F, 5,09; N, 3,75. Nalezeno: C, 73,88; H, 8,57; F, 5,17; N, 3,53.
Teplota tání = 89-90 °C.
• · · ·
- 494 PŘÍKLAD 213
2-N-(2-Methoxyfenyl)aminomethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Krok A: 2-N-(2-Methoxyfenyl)aminomethyl-3-pentyl-4-(4fluorfenyl)-5-(terč.-butyldifenysiloxy)methyl-6isopropylpyridin
Směs meziproduktu z Příkladu 205, Krok A (60 mg, 0,10 mmolu) a m-anisidinu (50 mg, 4 ekviv.) v methanolu (10 ml) byla zpracována směsí chloridu zinečnatého (7 mg, 0,5 ekviv.) a kyanoborhydridu sodného (6 mg, 1 ekviv.) v methanolu (15 ml) . Po míchání při teplotě okolí přes noc byla reakce zastavena vodou a extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml) . Sloučené organické fáze byly promývány nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 15 ml) . Silikagelová chromatografie dala bezbarvou pevnou látku (70 mg, 99%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,43 (m, 6H) , 7,32 (m, 4H) , 7,16
(m, 1H), 7,06 (m, 4H) , 6,43 (m, 1H), 6 ,32 (m, 2H), 5,98 (br
s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3, 83 (s, 3H), 3,19
(sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,28 (m, 2H) , 1,25 (m, 2H) , 1,22 (d, 6,6
- 495 • ·
Hz, 6H), 1,14 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,80 (t, 6,8 Hz, 3H).
Krok B: 2-N-(2-Methoxyfenyl)aminomethyl-3-pentyl-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7,16 (m, 5H) , 6,43 (m, 1H), 6,32
(m, 2H) , 4,40 (s, 2H), 4,39 ( s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,50
(sept, 6,6 Hz, 1H), 2,32 (m, 2H) , 1,39 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,31
(m, 2H), 1,16 (m, 4H), 0,80 (t, 6,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C28H35FN2O2 450,
Nalezeno 451 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C28H35FN2O2: C, 74, 64; H, 7,83; N, 6,22. Nalezeno: C, 74,44; H, 7,75; N, 6,03.
Teplota tání = 109-110 °C.
PŘÍKLAD 214
HO
- 496 2-Ethenyl-3-pentyl-4- (4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-6isopropylpyridin
Krok A: 2-Ethenyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terc.butyldifenylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin n-Butyllithium (0,03 ml přidáno do chlazeného
1,6 M roztoku v hexanech) bylo (0 °C) roztoku methyltrifenylfosfoniumbromidu (18 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) . Po 2 hodinách byl přidán roztok 2-formyl-3-pentyl-4-(4fluorfenyl) -5- (terč.-butyldifenylsiloxy)methyl-6-isopropylpyridinu (Příklad 205, Krok A) v tetrahydrofuranu (1 ml) a směs se zahřála na teplotu okolí. Po 30 minutách byla reakce zastavena vodou a extrahována ethylacetátem. Silikagelová chromatografie (95:5 hexany/ethylacetát) dala bezbarvou pevnou látku (20 mg).
ΤΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,44-7,36 (m, 6H), 7,34-7,27 (m,
4H), 7,08-6, 98 (m, 5H), 6,59 (dd, 16,7 Hz, 2,7 Hz, 1H) , 548 (dd, 10,5 Hz, 2,8 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,16 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,29 (m, 2H) , 1,4-1,2 (m, 2H) , 1,19 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,15 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,78 (t, 6,8 Hz, 3H).
Krok B: 2-Ethenyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,17 (s, 2H) , 7,14 (s, 2H) , 7,04 (dd, 16,7 Hz, 10,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, 16,7 Hz, 2,8 Hz, 1H), 5,51 (dd, 10,5 Hz, 2,8 Hz, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 3,45 (sept, 6,7 Hz, 1H), 2,32 (m, 2H) , 1,37 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,34 (m
- 497 2H), 1,15 (m, 4H), 0,80 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C22H28FNO 341,
Nalezeno 342 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C22H28FNO: C, 77, 38; H, 8,27; N, 4,10. Nalezeno: C, 77,15; H, 7,98; N, 4,06.
PŘÍKLAD 215
2-(2-Karbomethoxyethenyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Krok A: 2-(2-Karbomethoxyethenyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)5-(terč.-butyldifenylsiloxy)methyl-6-isopropylpyridin
Směs meziproduktu, získaného v Příkladu 205, Krok A (50 mg, 85 mmol) a methyl (trifenylfosforanyliden)acetátu (31 mg, 1,1 ekviv.) v toluenu (5 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Směs byla ochlazena a koncentrována za sníženého tlaku. Silikagelová chromatografie dala žlutý olej (60 mg).
··*·
- 498 -
Έ NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,96 (d, 15,1 Hz, 1H) ,
6H), 7,34-7,21 (m, 5H), 7,05 (s, 2H) , 7,03 (s , 2H)
2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,17 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 2,38
1,31 (m, 2H) , 1,19 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,14 (m, 4H) ,
9H) , 0,79 (t, 6,6 Hz, 3H) .
7,42 (m, , 428 (s, (m, 2H) ,
1,00 (s,
Krok B: 2-(2-Karbomethoxyethenyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)5-hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (C DC13, 300 MHz) : δ 7,95 (d, 15,1 Hz, 1H) , 7,25 (d,
15,1 Hz, 1H) , 7,17 (s, 2H), 7,15 (s , 2H) , 4, 37 (d, 3,7 Hz,
2H), 3,84 (s, 3H) , 3,45 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,40 (m, 2H) ,
1,35 (d, 6, 6 Hz, 6H) , 1,3 (m, 4H) , 1,14 (m, 4H) , 1,00 (s,
9H), 0,79 (t, 6, 6 Hz, 3H).
EI-MS:
Vypočteno pro C24H30FNO3 399,
Nalezeno 399 (M+) .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H30FNO3: C, 72,16; H, 7,57; N, 3,51. Nalezeno: C, 71,79; H, 7,50; N, 3,32.
Teplota tání = 82-83 °C.
• · · · • · · · • «
- 499 PŘÍKLAD 216
2-(1-Methoxyethyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Příkladu 210, Krok A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 201, Krok A a Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,15 (m, 4H) , 4,75 (q, 6,3 Hz,
1H) , 4,35 (d, 3,7 Hz, 2H), 3,44 (sept, 6,4 Hz, 1H) , 3,31 (s, 3H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,58 (d, 6,3 Hz, 3H), 1,35 (d, 6,3 Hz, 3H) , 1,34 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,11 (m, 4H), 0,78 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H32FNO2 37 3,
Nalezeno 374 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H32FNO2: C, 73, 96; H, 8,64; F, 5,09; N, 3,75. Nalezeno: C, 73,92; H, 8,75; F, 4,93; N, 3,60.
• · · · • · · ·
C 3
- 500 • · ·
PŘÍKLAD 217
2- (1-Ethoxyethyl) -3-pentyl-4- (4-fluorfenyl) -5-hydroxymethyl6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Příkladu 210, Krok A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 201, Krok A a Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,16 (m, 4H) , 4,53 (q, 6,5 Hz,
1H) , 4,34 (d, 4,4 Hz, 2H), 3,5-3,2 (m, 3H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,57 (d, 6,6 Hz, 3H) , 1,34 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,33 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,27 (m 2H) , 1,10 (m, 4H) , 1,20 (t, 7,2 Hz, 3H) , 0,77 (t, 6,8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H34FNO 357;
Nalezeno 355 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H34FNO2: C, 74,35; H, 5,84; F, 4,90; N, 3,61. Nalezeno: C, 74,67; H, 9,00; F, 5,14; N, 3,27.
• · · * · · • · · · • ·
- 501 -
PŘÍKLAD 218
2-Acetyl-3-pentyl-4- (4-fluorfenyl) -5-hydroxymethyl-6isopropylpyridin
Krok A: 2-Acetyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terč.butyldif enylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin
Směs meziproduktu získaného v Příkladu 210, Krok A (210 mg, 0,35 mmol), pyridiniumchlorchromanu (113 mg, 1,5 ekviv.) a celitu (110 mg) v CH2CI2 (13 ml) byla míchána přes noc. Směs byla filtrována přes silikagel. Silikagelová chromatografie (95:5 hexany/ethylacetát) dala bezbarvou pevnou látku (120 mg, 57 %) .
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,41 (m, 6H) , 7,34 (m, 4H) , 7,06 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H) , 3,18 (sept, 6,6 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H) , 2,54 (m, 2H) , 1,3 (m, 2H) , 1,19 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,15 (m, 4H), 1,00 (s, 9H), 0,77 (m, 3H) .
Krok B: 2-Acetyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-methyl6-isopropylpyridin * · · ·
- 502 Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,17 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 4,39
(d, 5,2 Hz, 2H) , 3 ,48 (sept, 6,8 Hz, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,55
(m, 2H) , 1,35 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,3 (m, 2H), 1,1 (m, 4H),
0,77 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C22H28FNO2 357,
Nalezeno 358 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C22H28FNO2: C, 73, 92; H, 7,90; N, 3,92. Nalezeno: C, 73,89; H, 8,14; N, 3,88.
Teplota tání = 69- 70 °C.
PŘÍKLAD 219
2-(1-Hydroxy-l-methylethyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Krok A: 2-(1-Hydroxy-l-methylethyl)-3-pentyl-4-(4fluorfenyl)-5-(terč.-butyldifenysiloxy)methyl-6isopropylpyridin • · · · • · · ·· ···· · · ·*
- 503 Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 218, Krok A způsobem, popsaným v Příkladu 205, Krok B.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,41 (m, 6H), 7,32 (m, 4H) , 7,08
(m, 4H) , 4,25 (s, 2H) , 3,13 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,44 (m,
2H), 1, 62 (s, 6H) , 1,2 (m, 2H), 1,17 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,03
(m, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,72 (t, 6,8 Hz, 3H) .
Krok B: 2-(1-Hydroxy-l-methylethyl)-3-pentyl-4-(4f luorf enyl) -5-hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,19 (m, 4H) , 4,36 (d, 5,5 Hz,
2H), 3,48 6(sept, 6,6 Hz, 1H) , 2,47 (m, 2H) , 1,60 (s, 6H) , 1,35 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,25 (m, 2H) , 1,05 (m, 4H) , 0,72 (t, 6,6 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H32FNO2 373,
Nalezeno 374 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23H32FNO2: C, 73, 96; H, 8,63; F, 5,09; N, 3,75. Nalezeno: C, 73,88; H, 8,64; F, 4,81; N, 3,59.
Teplota tání = 180-182 °C.
• · · · • *
- 504 PŘÍKLAD 220
2- (1-Methoxy-l-methyl) ethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl) -5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Příkladu 219, Krok A, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 201, Krok A a Příkladu 198, Krok D.
NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,26 - 7,12 (m, 4H), 4,34 (d, 5,5 Hz, 2H) , 3,40 (sept, 6,5 Hz, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 1,67 (s, 6H) , 1,31 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,3-0,9 (m, 6H) ,
0,72 (t, 6,8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H34FNO2 387,
Nalezeno 388 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H34FNO2: C, 74,38; H, 8,84; N, 3,61.
Nalezeno: C, 74,64; H, 8,97; N, 3,61.
Teplota tání = 57-59 °C.
• · · ·
- 505 PŘÍKLAD 221
2- (1-Ethoxy-l-methyl) ethyl-3-pentyl-4- (4-fluorfenyl) -5hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Příkladu 219, Krok A postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 201, Krok A a Příkladu 198, Krok D.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,23-7,11 (m, 4H) , 4,33 (d, 5,1 Hz, 2H), 3,39 (sept, 6,6 Hz, 1H), 3,28 (q, 7,0 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,30 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,15 (t, 7,0 Hz, 3H) , 1,15 - 0,9 (m, 6H) , 0,71 (t, 6,6 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H36FNO2 401,
Nalezeno 402 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C25H36FNO2: C, 74,78; H, 9,04; N, 3,49.
Nalezeno: C, 74,89; H, 9,22; N, 3,24.
• · · · • » · · « ·
- 506 PŘÍKLAD 222
( + ) -2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5propylpyridin
Krok A: (±)-2,6-Diisopropyl-3-[l-hydroxy-2-(S)toluylsulfoxyethyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpyridin diisopropylaminu tetrahydrofuranu
Roztok lithiumdiisopropylamidu byl připraven přidáním, nbutyllithia (15 ml, 23 mmolu, 1,6 M/hexan) do roztoku (3 ml, 23 mmolu) v bezvodém )100 ml) při teplotě 0 °C. Do této směsi byl přidán roztok (S)-(-)-methyl p-tolylsulfoxidu (3,6 g, 23 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) po kapkách za míchání. Směs byla míchána při teplotě O °C po dobu 2 hodin, potom na ni bylo působeno roztokem 2,6-diisopropyl-4-(4fluorfenyl)-5-propyl-3-pyridinkarboxaldehydu (Příklad 101, Krok A) (3,8 g, 11 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) po kapkách a za míchání. Po míchání po dobu 15 minut při teplotě 0 °C byla reakce zastavena přidáním nasyceného NH4C1 (5 ml) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum rozděleno mezi CHC13 (300 ml) a vodu (100 ml) .
- 507 • · ·
Organická fáze byla promývána nasyceným NaHCO3 (100 ml), vodou (100 ml) a solankou' (50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována. Surový produkt sestával z diastereomerů v poměru 1,3:1, které byly separovány mžikovou chromatografií (krokový gradient 5 %-15 %-20 % ethylacetát/hexan) a tím se získalo 1,5 g rychlejšího diastereomerů (I), následovaného 2,7 g pomalejšího diastereomerů (II) a 0,83 g smíchané frakce. Diastereomer II byl rekrystalizován jednou ze směsi ethanol/hexan a tím se získaly jemné bílé jehličky (1,7 g, 3,5 mmolu, 30% výtěžek).
I: Teplota tání = 225 - 227 °C;
Rf = 0,4 (30 % ethylacetát/hexan);
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 7,23 (m, 4H), 6,95 (m, 2H), C 5, 63
(m, 1H) , 6,55 (m, 1H), 5,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,53 (s,
1H) , 3, 79 (m, 2H) , 3,11 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,46 (s,
3H) , 2, 30 (dd, J = 1,9, 14,1 Hz, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,25 (m,
12H) , 1,16 (m, 2H), 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H36FNO2S 481;
Nalezeno 482 (M+H).
II: Teplota táni = 205-206 °C;
Rf = 0,2 (30 % ethylacetát/hexan);
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (m,
2H) , 7,05 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,87 (m, 1H),
4,84 (dt, J = 2,7, 10,8 Hz, 1H) , 3,69 (sept, J = 6,6 Hz,
1H) , 3,49 (dd, J = 10,8, 13,1 Hz, 1H) , 3,14 (sept, J = 6,6
Hz, 1H) , 3,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 2,68 (dd, 1 = 2,5, 13,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,23 (m, 14H), 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H36FNO2S, 481;
- 508 • · ·
Nalezeno 482 (M+H).
Krok B: (+)-2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4fluorfenyl)-5-propylpyridin
Suspenze Raney niklu (20 g) v methanolu (50 ml) byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Suspenze byla ochlazena na teplotu O °C a bylo na ni působeno roztokem meziproduktu II získaného v Kroku A (1,6 g, 3,3 mmolu) v methanolu (50 ml) . Suspenze byla usilovně míchána pod vodíkovou atmosférou při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin. Po propláchnutí argonem byl methanolický roztok zbaven usazováním katalyzátoru, katalyzátor byl promýván a ještě třikrát dekantován s methanolem. Sloučené dekantované roztoky byly filtrovány přes celit a koncentrovány. Rychlá chromatografie přes vrstvu oxidu křemičitého (10 % ethylacetáthexan) poskytla sloučenina z názvu (99% e.e.) ve formě bílé pevné látky (1,1 g, 3,2 mmolu, 96%).
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,11 (m, 3H) , 7.M (m, 1H) , 4,64 (dq, J = 3,7, 6,6 Hz, 1H), 3,73 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,18 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 1,56 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,28 (m, 14H), 0,73 (t, J =
7,35 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C22H30FNO, 343;
Nalezeno 344 (M+H).
Elementární analýza:
Vypočteno C22H3oFNO: C, 7693; H, 8,80; N, 4,08; F, 5,53. Nalezeno: C, 76,98; H, 8,71; N, 3,76; F, 5,73.
[a]D = +41,5° (CHCI3) .
Teplota tání = 101-103 °C.
- 509 Rf = 0,3 (10 % ethylacetát/hexan).
PŘÍKLAD 223
( + ) -2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5propylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-propyl-3-[(1-oxo2-toluylsulfoxylethyl)]pyridin
Do roztoku diisopropylaminu (4,8 ml, 36,7 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (160 ml) bylo přidáno n-butyllithium (23 ml, 33,4 mmolu, 1,45 M/THF) při teplotě 0 °C. Do reakční směsi byl přidán roztok (S)-(-)-methyl p-tolylsulfoxidu (5,65 g, 36,7 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Směs byla míchána po dobu 1,5 hodin, potom zpracována roztokem 2, 6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-propyl-3pyridinkarboxaldehydu (Příklad 101, Krok A) (8,0 g, 24,4 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě O °C. Po míchání po dobu 15 minut při teplotě 0 °C byla reakce zastavena přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (8 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v chloroformu (480 ml) . Organická • · · · • ·
- 510 fáze byla promývána vodou (2 x 160 ml) a solankou (160 ml), sušena nad síranem horečnatým a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (800 ml) a byl přidán oxid manganičitý (40 g, 464 mmolu). Suspenze byla usilovně míchána mechanickým míchadlem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Oxid manganičitý byl odstraněn filtrací přes celit, promýván dichlormethanem (100 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Filtrace přes vrstvu silikagelu (7,5% diethyletherdichlormethan) dala bílou pevnou látku (10,2 g, 21,3 mmolu, 87 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,39 (m, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 7,05 (m, 4H) , 3,72 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,38 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3,24 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,59 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,32 (m, 2H) , 1,27 (m, 8H), 1,20 (m, 8H) , 0,75 (t, J = 7,35 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H34FNO2S, 479;
Nalezeno 480 (M+H).
Teplota tání = 140 - 142 °C.
Rf = 0,2 (20 % ethylacetát/hexan).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-(l-hydroxy-2-(S)-toluylsulfoxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpyridin
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku A (5,8 g, 12,1 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (145 ml) při teplotě -78 °C byl rychle přidán roztok hydridu lithno-hlinitého (169 ml, 169 mmolu, 1,0 M/THF) . Po 15 minutách se reakční směs zakalila a reakce byla pomalu zastavena při teplotě -78 °C vodou (6 ml), 20 % vodným roztokem hydroxidu sodného (6 ml) • · · ·
- 511 a vodou (18 ml) . Reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu okolí a výsledná suspenze byla filtrována přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum čištěno silikagelovou chromatografií (10 % diethylether/ dichlormethan) a tím se získala bílá pevná látka (4,8 g, 10 mmolu, 83%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (m,
2H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,00 (m, 1H), 6,89 (m, 1H) ,
4,85 (dt, J = 2,2, 11 Hz, 1H) , , 3,71 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) ,
3,51 (dd, J = 11, 13 Hz, 1H) , 3,16 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) ,
3,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2, 70 (dd, J = 2,2, 13 Hz, 1H) ,
2,43 (s, 3H), 2,12 (m, 2H) , 1, 25 (m, 14H), 0,71 (t, J = 7,35
Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H36FNO2S, 481;
Nalezeno 482 (M+H).
Teplota tání = 204- 206 °C.
Rf = 0,2 (30 % ethylacetát/hexan).
Krok C: (+)-2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4fluorfenyl)-5-propylpyridin
Suspenze Raney niklu (40 g, promýván 3 x 100 ml ethanolu) v ethanolu (80 ml) byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodin. Suspenze byla zpracována roztokem meziproduktu získaného v Kroku B (4,1 g, 8,5 mmolu) v ethanolu (180 ml) při teplotě okolí a intenzívně míchána po dobu 5 hodin. Suspenze byla opatrně filtrována přes celit a koncentrována. Filtrace přes silikagel (CH2CI2) dala sloučeninu z názvu (99% e.e.) ve formě bílé pevné látky (2,74 g, 8 mmolu, 94 %) .
• · • · · · • · • · · · • ·
4Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 3H), 7,04 (m, 1H) , 4,64
(dq, J = 3, 7, 6, 6 Hz, 1H) , 3,73 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,18
(sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2, 15 (m, 2H), 1, .56 (d , J = 3,7 Hz,
1H), 1, .39 ( ;d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,28 (m, 14H) , 0,73 (t, J =
7,35 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H31FNO, M+H) 344,
Nalezeno 344.
Elementární analýza:
Vypočteno C22H3oFNO: C, 76, 93; H, 8,80; N, 4,08; F, 5,53; Nalezeno: C, 77,20; H, 8,97; N, 4,01; F, 5,60.
[a]D = +39,4° (CH2CI2) .
Teplota tání = 104-106 °C.
Rf = 0,4 (CH2CI2) .
PŘÍKLAD 224
1=
( + ) -2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6propylpyridin
Krok A: 2, 6-Diisopropyl-3-(1-oxoethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5···· • · • · · · • ·
- 513 propylpyridin
Do (±) -2, 6-diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)5-propylpyridinu (Příklad 101) (8,03 g, 23,4 mmolu) v CH2C12 (600 ml) byl přidán pyridiniumchlorchroman (10,08 g, 46,76 mmolu) a celit (10,1 g) pod argonovou ochrannou atmosférou. Reakčni směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakčni směs byla přidána do 1:1 směsi diethylether/hexan (1 1), potom filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého. Vrstva byla promývána 150 ml diethyletheru a sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala bílá pevná látka (7,95 g, 23,3 mmolu, 98%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,12 (m, 4H) , 3,26 (septet, J =
6,6 Hz, 1H) , 2,85 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H), 1,33 (m, 14H), 0,774 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H28NOF) 341,
Nalezeno 342 (M+H),
Teplota tání = 131-133 °C
Rf = 0,5 (50 % CH2Cl2/hexan).
Krok B: (+)-2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4fluorfenyl)-5-propylpyridin
Do roztoku (1S,2R)-(+)-N-methylefedrinu (31,1 g, 0,174 molu) v etheru (208 ml) byl přidán hydrid lithno-hlinitý (lM/diethylether, 1,5 ekviv., 174 ml) po kapkách při teplotě 0 °C pod argonovou ochrannou atmosférou. Reakčni směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin a změnila se z čirého roztoku na mléčně bílý roztok. Reakčni směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom na teplotu -78 • · · · • · · · * ·
- 514 v · » · · ·
I *· · • « « · · · byl na (-2 °C. Meziprodukt získaný v Kroku A (39,53g, 0,116 mmolu) rozpuštěn v 400 ml bezvodého diethyletheru a ochlazen teplotu 0 °C a byl po kapkách přidán do reakční směsi ml/min., teplota by neměla stoupnout nad -60 °C) . Reakční směs byla udržována při teplotě -78 °C po dobu 4,0 hodin a potom ponechána zahřát se přes noc. Reakce byla zastavena při teplotě 0 °C isopropanolem (70 ml) a zředěna etherem (700 ml), promývána vodou (4 x 500 ml), 10 % HCL (2 x 500 ml), solankou (2 x 500 ml) a sušena MgSO4. Filtrace a koncentrace dala residuum, které bylo filtrováno přes vrstvu oxidu křemičitého (600 g, 10 % diethylether/hexan) a tím se získala sloučenina z názvu (97 % e.e.) ve formě bílé pevné látky (36,67 g, 107 mmolu, 92%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,11 (m, 4H) , 4,67 (dq, J = 3,3,
6,6 Hz, 1H) , 3,74 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,17 (m, 2H) , 1,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (m, 14H) , 0,741 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30NOF) 343;
Nalezeno 344 (M+H).
Teplota tání = 102-104 °C.
Rf = 0,2 (60 % CH2Cl2/hexan) .
·« ·
- 515 PŘÍKLAD 225
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5-pentyl-6- (2trans-fenylethyl)pyridin
Krok A: 2-Brommethyl-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(terč.butyldifenylsiloxy) methyl-6-isopropylpyridin
Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 200, Krok B způsobem, popsaným v Příkladu 47, Krok B.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 8 7,40 (m, 6H) , 7,32 (m, 4H) , 7,04 (m, 4H) , 4,64 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 3,14 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 2,38 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) , 1,17 (d, 7,0 Hz, 6H) , 1,12 (m, 4H) , 1,00 (s, 9H), 0,78 (t, 6,6 Hz, 3H).
Krok B: 2-(Diethylfosfono)methyl-3-pentyl-4-(4 fluorfenyl)5-(terč.-butyldifenylsiloxy)methyl-6-isopropylpyridin
Směs diethylfosforitanu (280 mg) a kovového sodíku (50 mg) v benzenu (5 ml) byla míchána přes noc. Směs roztoku diethylfosforitanu sodného (1 ml) a meziproduktu, získaného v Kroku A (110 mg, 0,17 mmolu) v benzenu (5 ml) byla • · · ·
- 516 zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (30 ml) a promýváno nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 10 ml). Silikagelová chromatografie (70:30 hexany/ethylacetát) dala žlutý olej (80 mg, 67%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41 (m, 6H) , 7,32 (m, 4H), 7,04
(m, 4H) , 4,25 (s, 2H), 4,15 (dq, 7,2 Hz, 4H), 3,49 (d, 22,4
Hz, 2H), 3,14 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,38 (m, 2H) , 1,30 (t, 7,2
Hz, 6H) , 1,25 (m, 2H) , 1,16 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,10 (m, 4H) ,
0,99 (s, 9H), 0,77 (t, 6,8 Hz, 3H).
Krok C: 2-(trans-2-fenylethenyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)5- (terč.-butyldifenylsiloxy)methyl-6-isopropylpyridin
Hydrid sodný (8 mg) byl přidán do směsi meziproduktu získaného v Kroku B (90 mg, 128 mmolu) a benzaldehydu (20 mg) v THF (2,7 ml). Po 15 minutách byla směs zředěna ethylacetátem a promývána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Silikagelová chromatografie (97:3 hexany/ ethylacetát) dala žlutý olej (100 mg) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,00 (d, 15,4 Hz, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,45-7,27 (m, 14H) , 7,04 (m, 4H) , 4,29 (s, 2H) , 3,20 (sept, 6,4 Hz, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,25 (d, 6,6 Hz, 6H), 1,18 (m, 4H), 1,00 (s, 9H), 0,81 (m, 3H).
Krok D: 2-(trans-2-fenylethenyl)-3-pentyl-4-(4-fluorfenyl)5-hydroxymethyl-6-isopropylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku C způsobem, popsaným v Příkladu 198, Krok D.
- 517 Silikagelová chromatografie (94:6 hexany/ethylacetát) dala žlutý olej (24 mg, 38%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,02 (d, 15,5 Hz, 1H) , 7,63 (m,
2H) , 7,43-7,31 (m, 4H) , 7,16 (m, 4H) , 4,38 (s, 2H) , 3,48 (sept, 6,6 Hz, 1H), 2,41 (m, 2H) , 1,42 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,4 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,82 (t, 6,8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C28H32FNO 417,
Nalezeno 418 (M+H).
Rf = 0,13 (90:10 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C28H32FNO: C, 80,54; H, 7,72; N, 3,35.
Nalezeno: C, 80,34; H, 7,79; N, 3,10.
Teplota tání = 98- 100 °C.
PŘÍKLAD 226
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5-pentyl-6- (2methylpropenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě žlutého oleje z meziproduktu, získaného v Příkladu 225, Krok B způsobem, · · · · · ·
• ·
- 518 popsaným v Příkladu 225, Krok C a Příkladu 198, Krok D. Produkt byl získán jako neseparovatelná směs sloučeniny z názvu a odpovídajícího dekonjugovaného olefinu v poměru 84:16.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 4H) , 6,43 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H, minoritní isomer) , 4,60 (s, 1H, minoritní isomer) ,
4,36 (s, 2H) , 3,58 (s, 2H, minoritní isomer), 3,46 (sept,
6,6 Hz, 1H) , 2,26 (m, 2H) , 2,07 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H, minoritní isomer), 1,35 (d, 7,0 Hz, 6H) , 1,28 (m,
2H) , 1,13 (m, 4H), 0,79 (t, 6, 8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H32FNO 369,
Nalezeno 370 (M+H).
Rf = 0,16 (90:10 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H32FNO: C, 78,01; H, 8,73; N, 3,79.
Nalezeno: C, 77,73; H, 8,86; N, 3,97.
PŘÍKLAD 227
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5-pentyl-6- (2fenylethyl)pyridin • · • · · · • · • ·
- 519 Sloučenina z názvu byla připravena ve formě žlutého oleje z
meziproduktu, získaného v Příklad 225, Krok D způsobem,
popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,29-7,19 (m, 5H) , 7,14 (s, 2H),
7,12 (s, 2H), 4,34 (s, 2H) , 3,44 (sept, 6,6 Hz, 1H), 3,18-
3,10 (m, 4H), 2,20 (m, 2H) , 1,35 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,22 (m,
2H), 1,08 (m, 4H), 0,76 (t, 6,8 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C28H34FNO 419,
Nalezeno 420 (M+H).
Rf - 0,21 (90,10 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C28H34FNO: C, 80,18; H, 8,17; N, 3,34. Nalezeno: C, 80,12; H, 8,15; N, 3,24.
PŘÍKLAD 228
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5-pentyl-6- (2methylpropyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě bezbarvé • · · · • ·
- 520 krystalické pevné látky z meziproduktu, získaného v Příkladu 226 způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H) , 4,33 (d, 5,2 Hz,
2H) , 3,41 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 267 (d, 7,0 Hz, 2H) , 2,34 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,32 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,20 (m, 2H), 1,12 (m, 4H), 0,99 (d, 6,6 Hz, 6H) , 0,78 (t, 6,6 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C24H34FNO 371,
Nalezeno 372 (M+H).
Rf = 0,77 (90:10 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24H34FNO: C, 77,59; H, 9,22; N, 3,77.
Nalezeno: C, 77,49; H, 9,20; N, 3,73.
PŘÍKLAD 229
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-pentyl-6-(3methylbutyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě žlutého oleje z meziproduktu, získaného v Příklad 225, Krok B, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 225, Kroky C a D a Příkladu 1,
- 521 Krok Η.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 4H) , 4,34 (d, 3,7 Hz,
2H) , 3,41 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,26 (m, 2H) , 1,68 (m, 3H) , 1,33 (d, 6,6 Hz, 6H) , 1,29 (m, 2H) , 1,12 (m, 4H) , 0,98 (d, 6,3 Hz, 6H), 0,79 (t, 6,6 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H36FNO 385;
Nalezeno 386 (M+H).
Rf = 0,15 (90:10 hexany/ethylacetát).
Elementární analýza:
Vypočteno pro C25H36FNO: C, 77, 88; H, 9,41; N, 3,63. Nalezeno: C, 77,62; H, 9,13; N, 3,42.
PŘÍKLAD 230
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8tetrahydro-8,8-dimethylchinolin
Krok A: 2-[(4-Fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanová kyselina
Do roztoku ethylisobutyrylacetátu (30 g, 0,190 molu) v
- 522 • · » · · ·
I ' · · · • 9 9 9 9 9 ·
9 · · ethanolu (75 ml) byl přidán cyklohexan (120 ml), kyselina octová (0,6 ml), piperidin (0,6 ml) a 4-fluorbenzaldehyd (20,35 ml, 0,190 molu). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku s Dean-Starckovým odlučovačem po dobu 5 hodin. Směs byla vlita do 200 ml diethyletheru a promývána solankou (1 x 75 ml). Organická vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získal oranžový olej. Produkt byl použit přímo v dalším kroku bez dalšího čištění. Rf = 0,1 (50% CH2Cl2/hexan) .
Krok B: 2-Isopropyl-3-karboethoxy-4-(4-fluorfenyl) -5, 6,7,8tetrahydro-8,8-dimethylchinolin
Do roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného (1,0 M/THF, 2 ekviv. 13,6 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán 2,2dimethylcyklohexanonu (1,88 ml, 13,6 mmolu) při teplotě -78 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a potom byl po kapkách přidán meziprodukt získaný v Kroku A (3 g, 11,4 mmolu). Reakční směs byla míchána přes noc a ponechána ohřát se na teplotu okolí. Do surového produktu byla přidána kyselina octová (19,4 ml), octan amonný (2,62 g, 34,0 mmolu) octan měďnatý (5,14 g, 28,3 mmolu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 100 °C a THF byl odstraněn destilací. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 130 °C a udržována při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promývána hydrogenuhličitanem sodným (2 x 30 ml) , vodou (2 x 20 ml) , solankou (2 x 20 ml), sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získal olej. Mžiková chromatografie (5 % ethylacetát/hexan) dala bílou pevnou látku (1,36 g, 3,7 mmolu, 32%).
• · • ·
- 523 XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,17 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H), 3,98 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,03 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 2,35 (t,
J = 5,9 Hz, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 1,36 (s, 6H) , 1,31 (d, J =
4,1 Hz, 6H), 0,965 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H28FNO) 369;
Nalezeno 370 (M+H).
Teplota tání = 124- 126 °C.
Rf = 0,6 (50% CH2Cl2/hexan) .
Krok C: 2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)5,6,7,8-tetrahydro-8,8-dimethylchinolin
Do meziproduktu získaného v Kroku B (1,32 g, 3,6 mmolu) v tetrahydrofuranu (35 ml) byl přidán hydrid lithno-hlinitý (1 M/THF, 2 ekviv., 7,2 ml) po kapkách. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin a ochlazena na teplotu okolí. Potom byla reakce zastavena vodou a THF byl odpařen. Residuum bylo rozděleno mezi diethylether (150 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva byla promývána solankou (1 x 100 ml) , sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získala pevná látka. Mžiková chromatografie (40% CH2Cl2/hexan) dala sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (808 mg, 2,5 mmolu, 70%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 4H) , 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,42 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,24 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,32 (m, 13H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C2iH26FNO) 327; Nalezeno 328 (M+H).
Teplota tání = 146 - 149 °C.
- 524 -
Rf = 0,2 (50 % CH2Cl2/hexan).
PŘÍKLAD 231
2-Isopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl) -5,6,7,8tetrahydro-8,8-dimethylchinolin
Krok A: 2-Isopropyl-3-karboxaldehyd-4-(4-fluorfenyl)5,6,7,8-tetrahydro-8,8-dimethylchinolin
Do roztoku 2-isopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)5,6, 7,8-tetrahydro-8,8-dimethylchinolinu (Příklad 230) (765 mg, 2,34 mmolu) v dichlormethanu (30 ml) byl přidán celit (1,01 g) a pyridiniumchlorchroman (1,01 g, 4,69 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin a potom přidána do 1:1 roztoku diethylether/hexan (500 ml). Roztok byl ponechán procházet vrstvou oxidu křemičitého a promýván několikrát diethyletherem. Koncentrace dala bílou pevnou látku (568 mg, 1,75 mmolu, 75%).
NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 9,78 (s, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 3,86 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,37 (s, 6H), 1,30 (m, 6H).
• · · · • ·
- 525 • · • · ·
I ' · · · • · · * · · • · • · · ·
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H24FNO) 325;
Nalezeno 326 (M+H).
Teplota tání = 94-96 °C.
Rf = 0,7 (50 % CH2Cl2/hexan) .
Krok B: 2-Isopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)5,6,7,8-tetrahydro-8,8-dimethylchinolin
Do meziproduktu získaného v Kroku A (508 mg, 1,56 mmolu) v THF (20 ml) byl přidán methylmagnesiumbromid (0,57 ml, 3,0 M/ether, 1,1 ekviv.) po kapkách při teplotě -78 °C. Po 2 hodinách byla reakce zastavena nasyceným chloridem amonným (30 ml) a zředěna dichlormethanem (100 ml). Pevná látka byla filtrována a matečná tekutina byla promývána vodou (1 x 50 ml), solankou (1 x 50 ml), sušena MgSC>4, filtrována a koncentrována a tím se získala bílá pevná látka. Mžiková chromatografie (50 % dichlormethan/hexan) dala bílou pevnou látku (205 mg, 0,6 mmolu, 39%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,13 (m, 3H) , 7,01 (m, 1H) , 4,73, 4,71 (dq, J = 3,7, 6,6 Hz, 1H),3,74 (septet, J = 6,6 Hz,
1H) , 2,13 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,31 (m, 17H) . FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H27FNO) 341;
Nalezeno 342 (M+H).
Teplota tání = 56,5-58,5 C.
Rf = 0,2 (50% CH2Cl2/hexan) .
• · · · • · • · · ·
- 526 PŘÍKLAD 232
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-(1butenyl)pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a 3-methyl-l-fenyl-2-butanonu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 230.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 3H), 6, 91 (m, 6H) , 4,45
(d, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,52 (se pt., J = 6,6 Hz, 1H) , 2,86
(sept., J = 6,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 1H) , 1,36 (m, 6H), 1,17
(d, J = 6,6 Hz, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C24H26FNO) 363;
Nalezeno 364 (M+H).
Teplota tání = 115-117 °C.
Rf = 0,3 (60 % CH2Cl2/hexan) .
• · · · • ·
- 527 • ·
PŘÍKLAD 233
2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl) -4- (4-fluorfenyl) -5fenylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 231.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 3H) , 6,88 (m, 6H) , 4,80 (dq, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H) , 3,84 (sept., J = 6,6 Hz, 1H) , 2,79 (sept., J = 6,6 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (m, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C25H28FNO) 377;
Nalezeno 378 (M+H).
Teplota tání = 155-157 °C.
Rf = 0,4 (60% CH2Cl2/hexan).
···· • « · · · · • · • ·
- 528 • · ·
PŘÍKLAD 234
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -7,7-dimethyl5H-cyklopenta[b]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-fluorbenzaldehydu a 2,2-dimethylcyklopentanonu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 230.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,29 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 4,49 (d, J = 5 2 Hz, 2H), 3,46 (sept., J = 6,6 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,34 (m, 13H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C2oH24FNO) 313;
Nalezeno 314 (M+H).
Teplota tání = 141-143 °C.
Rf - 0 1 (60 % CH2Cl2/hexan) .
• · ··«·
- 529 ·« ·» • · ♦ · · • « ’ · * · • · * 9 » · · · • · · • l> ·· ··
PŘÍKLAD 235
2-Isopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-7,7dimethyl-5H-cyklopenta[b]pyridin
Sloučenina z názvu byla připravena postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 231.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 4H), 4,95 (dq, J = 6,6,
3, 7 Hz, 1H) , 3, 77 (sept., J = 6,6 Hz, 1H) , 2,44 (m, 2H) ,
1, 88 (t, . J = - 7,4 Hz, 2H) , 1,62 (d, J = 3, .7 Hz, 1H), 1,48 (d,
J = 7,0 Hz, 3H) , 1,32 (m, 12H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C2iH26FNO) 327;
Nalezeno 328 (M+H).
Teplota tání = 90-92 °C.
Rf = 0,1 (60% CH2Cl2/hexan) .
• · · · • · · · • »
- 530 PŘÍKLAD 236
2-Isopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5,6-dihydro6,6,8-trimethylchinolin
Sloučenina z názvu byla připravena z ethylisobutyrylacetátu, 4-f luorbenzaldehydu a 2, 4,4-trimethyl-2-cyklohexen-l-onu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 230.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 4H) , 5,81(s, 1H) , 4,41(d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,45 (sept., J = 6,6 Hz, 1H) , 2,29 (s, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1,58 (s, 1H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 0,95 (s, 6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H26FNO) 339;
Nalezeno 340 (M+H).
Teplota tání = 112-114 °C.
Rf = 0,2 (60 % CH2Cl2/hexan).
• · · · • · · · «'·«
- 531
PŘÍKLAD 237
2-Isopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro6, 6, 8-trimethylchinolin
Sloučenina z názvu byla připravena postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 231.
NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14 (m, 3H) , 7,00 (m, 1H) , 5,78 (s, 1H) , 4,77 (dq, J = 6,6, 3,7 Hz, 1H) , 3,76 (sept., J = 6,6 Hz, 1H), 2,18 (s, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 1,61 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,33 (m, 6H), 0,91 (s,
6H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H28FNO) 353;
Nalezeno 354 (M+H).
Teplota tání = 117-119 °C.
Rf = 0,3 (60 % CH2Cl2/hexan) .
• · · · • · • · · ·
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluor-2hydroxyfenyl)-5-propylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(2-benzyloxy-4fluor)fenyl]-5-(prop-l-enyl)pyridin
Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 166, Krok B způsobem popsaným v Příkladu 160, Kroky A-D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20- 1,34 (m, 12H) , 1, 56-1, 59 (m, 3H), 1, 68-1,74 (m, 1H) , 3,13-3,50 (m, 2H) , 4,23-4,42 (m, 2H), 4,87-5,05 (m, 2H) , 5,255,56 (m, 1H), 5,23-6, 03 (m, 1H) , 6, 69-6, 77 (m, 2H), 6, 95 7,08 (m, 3H), 7,22-7,27 (m, 3H) . FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H32NO2F) 433,
Nalezeno 434 (M + 1).
Rf = 0,30 (10 % ethylacetát-hexan) .
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-(l-hydroxyethyl)-4-(4-fluor-2hydroxyfenyl)-5-propylpyridin
-» · • · · ·
- 533 Sloučenina z názvu byla připravena jako dva separovatelné diastereomery meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem popsaným v Příkladu 160, Kroky A- C. Diastereomery byly separovány radiální pásovou chromatografií, používajíce gradient vymývacího rozpouštědla od 100 % hexanu do 20 % ether-hexan.
Diastereomer 1:
1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,271,40 (m, 17H), 1,66 (br s, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H) , 3,21 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,60 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H) , 5,03 (br s, 1H) , 6,70-6,76 (m, 2H) , 6,94-7,00 (m, 1H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30NO2F) 359;
Nalezeno 360 (M + 1).
Rf = 0,29 (20 % ethylacetát-hexan).
Teplota tání = 152-153 °C.
Diastereomer 1 byl rozdělen na své enantiomery následujícím způsobem. Waters Prep LC 2000 HPLC systém byl vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID) . Systém byl ekvilibrován mobilní fází sestávající z 1% (1% kyselina octová, 99 % ethanol) a 99 % hexanu s průtokem 150 ml/min. Vzorek byl rozpuštěn v chloroformu (50 mg/ml) a 5 ml alikvoty byly injektovány v 40 minutových intervalech. Vytékající kapalina byla monitorována při 280 nm a dvě frakce (odpovídající dvěma enantiomerům) byly získány po (17-23 min, 100 % ee), respektive (25-32 min, 98% ee). Diastereomer 2:
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 (t, 7 ; 7,2 Hz, 3H) , 1,26 1,31 (m, 14H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,84-1,87 (m, 1H), • · · · • · · ·
2,05-2,14 (m, 1H) , 2,24-2,34 (m, 1H) , 3,20 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 (septet, J= 6,6, 1H) , 4,58-4,65 (m, 1H) , 5,06 (br s, 1H) , 6, 67-6,74 (m, 2H) , 6, 85 - 6, 90 (m, 1H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H30NO2F) 359;
Nalezeno 360 (M + 1).
Rf = 0,19 (20% ether-hexany).
Teplota tání = 157-159 °C.
PŘÍKLAD 239
2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxymethyl)-4-(4-fluor-2hydroxyfenyl)-5-propylpyridin
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,6-diisopropyl-3hydroxymethyl-4-[(2-benzyloxy-4-fluor)fenyl]-5-(prop-1enyl)pyridinu (Příklad 238, Krok A) způsobem, popsaným v Příkladu 161, Krok A (Teplota tání 135-141 °C).
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,241,35 (m, 14H), 1,82 (br s, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H) , 2,27-2,37 (m, 1H) , 3,24 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,39 (sept, J = 6,6
Hz, 1H), 4,29 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,52 (d, J = 10,8 Hz, « · · · • · · 9
I
- 535 1H) , 5,72 (br s, 1H) , 7,70-6,77 (m, 2H), 6, 94-7,00 (m, 1H). FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H28NO2F) 345, Nalezeno 346 (M + 1).
Rf = 0,30 (10 % ethylacetát-hexan).
Racemát byl rozdělen na své enantiomery následujícím
způsobem. Waters Prep LC 2000 HPLC systém byl vybaven
chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID). Systém byl
ekvilibrován mobilní fází sestávající z 1 % (1% kyselina octová, 99 % ethanol) a 99 % hexanu s průtokem 100 ml/min. Vzorek byl rozpuštěn v mobilní fázi (5 mg/ml) a 3 ml alikvoty byly injektovány v 30 minutových intervalech. Vytékající kapalina byla monitorována při 280 nm a dvě frakce (odpovídající dvěma enantiomerům) byly získány po (24-36 min, 100 % ee), respektive (26-30 min, 95,5 % ee) .
PŘÍKLAD 240
2,6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluor-2hydroxyfenyl)-5-ethylpyridin
Krok A: 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-[(2-benzyloxy-4• *
- 536 • · · » ♦· · · fluor)fenyl]-5-(ethenyl)pyridin
Připraven z meziproduktu, získaného v Příkladu 166, Krok B
způsobem popsaným v Příkladu 160, Kroky A-D.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25 - 1,33 (m, 12H) , 1,66 - 1, 70
(m, 1H) , 3,34 - 3, 50 (m, 2H) , 4,28 - 4,41 (m, 2H) , 4,89 -
5,18 (m, 4H), 6,29-6, 39 (m, 1H) , 6, 67-6, 78 (m, 2H) , 7,237,25 (m, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H30NO2F) 419;
Nalezeno 420 (M + 1) .
Rf = 0,29 (10 % ethylacetát-hexan).
Krok B: 2,6-Diisopropyl-3-karboxaldehyd-4-[(2-benzyloxy-4fluor)fenyl]-5-ethenylpyridin
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem popsaným v Příkladu 164, Krok A.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25-1, 33 (m, 12H) , 3,24 (sept,
IH, J = 6,6 Hz) 3,89 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 4,93-5,04 (m,
3H), 5,23 (dd, 1H, J = 1,5, 11,4 Hz), 6,40 (dd, 1H, J =
II, 4, 17,7 Hz), 6,70-7,04 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,107,14 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 9,82 (s, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C27H28NO2F) 417;
Nalezeno 418 (M + 1) .
Rf = 0,68 (10 % ethylacetát-hexan).
Krok C: 2, 6-Diisopropyl-3-(2-hydroxyethyl)-4-[(2-hydroxy-4fluor)fenyl]-5-ethylpyridin < · · · • · · · • ·
- 537 Do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, sušené v peci a vybavené teploměrem byl přidán jodid měďnatý (3,21 g, 16,9 mmolu) a toluen (40 ml) pod argonovou atmosférou. Kaše byla ochlazena na vnitřní teplotu 0 °C. Bylo přidáno methyllithium (1,4M v etheru, 25 ml, 0,03314 molu) takovou rychlostí, aby reakční teplota byla menší než 5 °C. Reakční směs potom byla ponechána za míchání při teplotě 0 °C po dobu 50 min. Po uplynutí této doby byl přidán meziprodukt z Kroku B (1,33 g, 3,19 mmolu) v 10 ml toluenu injekční stříkačkou takovou rychlostí, aby reakční teplota byla menší než 5 °C. Injekční stříkačka byla propláchnuta dalšími 4 ml toluenu, který byl přidán do reakční směsi takovou rychlostí, aby reakční teplota byla menší než 5 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 35 min. Reakce potom byla zastavena přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (20 ml) a byla ponechána za míchání po dobu 36 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs byla vlita do separační nálevky a byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml) . Sloučené organické vrstvy potom byly koncentrovány a tím se získal surový meziprodukt (1,4 g, žlutý olej, poměr diastereomerů 9:1). Surový meziprodukt byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml) s tetrahydrofuranu (10 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou, zpracován 10 % paladiem na uhlí (140 mg) a potom byl míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 14 hodin. Po propláchnutí systému argonem byl katalyzátor odstraněn filtrací přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (12-15 % ethylacetát-hexan) a tím se získalo 1,0 g sloučeniny z názvu ve formě dvou oddělených diastereomerů.
Diastereomer 1:
• · · ·
- 538 XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,281,40 (m, 15H), 1,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,12-2,24 (m, 1H), 229-2,41 (m, 1H) , 3,24 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,89-5,00 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H28NO2F) 345;
Nalezeno 346 (M + 1).
Rf = 0,43 (30 % ether-hexan).
Teplota tání = 190 - 191 °C.
Diastereomer 1 byl rozdělen na své enantiomery následujícím způsobem. Waters Prep LC 2000 HPLC systém byl vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID) . Systém byl ekvilibrován mobilní fází sestávající z 1% (1% kyselina octová, 99 % ethanol) a 99 % hexanu s průtokem 100 ml/min. Vzorek (1 g) byl rozpuštěn ve směsi CH2C12 (40 ml), ethanolu (1 ml) a 10 ml mobilní fáze. Směs byla injektována a vytékající kapalina byla monitorována při 280 nm a byly získány dvě frakce (odpovídající dvěma enantiomerům) po (27— 29 min, 99,8 % ee) respektive (37-57 min, 99,4 % ee).
Frakce 1 (27-29 min): [a]25D +4,7° (c = 0,54, CH2C12) . Diastereomer 2:
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,26 1,38 (m, 15H), 1,92 (d, J = 3 Hz, 1H) , 2,12-2,25 (m, 1H) , 2,31-2,43 (m, 1H) , 3,23 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,72 (septet, J = 6,6, 1H) , 4,56-4,63 (m, 1H) , 5,14 (br s, 1H) , 6, 68-6, 74 (m, 2H) , 6,85-6,91 (m, 1H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C2iH28NO2F) 345;
Nalezeno 346 (M + 1).
• · · · • ·
- 539 Rf = 0,27 (30% ether-hexan) .
Teplota tání = 201-202 °C.
PŘÍKLAD 241
3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4 ' -fluor-2' hydroxy-1,1'-bifenyl
Krok A: Dimethylester kyseliny 4,6-diethyl-2-hydroxy-l,3benzendikarboxylové
Směs dimethylesteru kyseliny 1,3-acetonedikarboxylové (200 g, 1,15 molu), 3,5-heptandionu (140 g, 1,09 molu) a methoxidu sodného (70 g, 1,25 molu) v methanolu(1,5 1) byla udržována při teplotě zpětného toku přes noc. Methanol byl odstraněn v rotační odparce a výsledná oranžová suspenze byla rozdělena mezi diethylether (1 1) a 10 % vodnou kyselinu chlorovodíkovou (1 1). Separovaná vodná vrstva byla extrahována diethyletherem (0,5 1x2). Sloučené organické části byly promývány nasyceným vodným chloridem sodným (0,1 1) , sušeny nad síranem sodným, filtrovány přes vrstvu oxidu křemičitého (40 mm x 100 mm) a koncentrovány za sníženého • · · ·
tlaku. Surový olej byl čištěn vakuovou destilací při tlaku 0,25 Torr a tím se získal čistý produkt ve formě průsvitného žlutého oleje (teplota varu: 125-145 °C, 202 g, 70 %) :
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 2,712,80 (m, 4H) , 3,95 (s, 6H) , 6,64 (s, 1H) , 11,67 (s, 1H) .
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 15,42, 28,31, 52,27, 11522,
121,91, 148,63, 159,71, 169,86.
EI-MS:
Vypočteno pro CuHigOs 266;
Nalezeno 266 (M+) .
Elementární analýza: Vypočteno Ci4H18O5: C, 63,15; H, 6,81. Nalezeno: C, 63,23; H, 6,92.
Rf = 0,38 (9:1 hexany:ethylacetát).
HPLC: (C-18, A=0,05 % vodná kyselina trifluoroctová,
B=CH3CN; lineární gradient: 50 %-100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 14,4 min (100,0 ploš. %).
Krok B: Dimethylester kyseliny 4,6-diethyl-2-methoxy-l,3benzendikarboxylové
Směs surového meziproduktu, získaného v Kroku A (241,6 g, 0,91 mol), uhličitanu draselného (204 g, 1,48 molu) a dimethylsulfátu (129 ml, 1,37 molu) v acetonu (1 1) byla intenzívně míchána přes noc. Po šesti hodinách při teplotě zpětného toku byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí, byl přidán dodatečný dimethylsulfát (43 ml, 0,46 molu) a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo přes noc. Směs byla filtrována přes vrstvu celitu, vrstva byla promyta diethyletherem (11) a sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledný surový olej byl čištěn vakuovou destilací a tím se získal čistý produkt ve formě průsvitného • · · · • · · » • ·
- 541 žlutého oleje (teplota vatu: 180-190 °C, 178,1 g, 58 % (2 kroky)):
3H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,16-1,25 (m, 6H) , 2, 55-2, 66 (m, 4H) , 3,81 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 6,89 (s, 1H).
Rf = 0,34 (9:1 hexany:ethylacetát).
Krok C: Dimethylester kyseliny 4,6-diisopropyl-2-methoxy1,3-benzendikarboxylové
Roztok diisopropylaminu (26,7 ml, 0,20 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,2 1) byl při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou zpracován pomalým přidáváním nbutyllithia (2,47M v hexanech, 85,0 ml, 0,20 molu). Po míchání reakční směsi po dobu patnácti minut byl roztok meziproduktu z Kroku B (58,0 g, 0,16 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,2 1) přidán do roztoku LDA během 45 minut. Míchání pokračovalo po dobu 80 minut a vnitřní teplota byla udržována na -76 °C. Čistý jodomethan (13,2 ml, 0,21 molu) byl přidán do reakční směsi injekční stříkačkou; dvě třetiny dávky byly přeneseny na začátek, reakční směs byla ponechána za míchání po 30 minut, potom byla přidána poslední třetina dávky a následovalo dalších 30 minut míchání. Druhá dávka LDA (0,2 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,2 1) byla získána výše uvedeným způsobem a přenesena do reakční směsi kanylou během 45 minut. Míchání pokračovalo po 80 minut při teplotě -76 °C a potom byla do reakční směsi přidána druhá dávka čistého jodomethanu (13,2 ml, 0,21 molu), postupujíce výše popsaným adičním postupem. Chladicí lázeň byla odstraněna a reakce byla zastavena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (0,4 1). Směs byla extrahována diethyletherem (3 x 0,4 1) a sloučené • · « · · · • ·
- 542 organické části byly sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány přes vrstvu silikagelu a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal čistý produkt ve formě bělavé pevné látky (60,2 g, 98 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 12H) , 2,842,96 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,04 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 23, 72, 31, 36, 52,30, 63,56, 117,95, 125,66, 148,68, 153,76, 168,36.
FAB-MS:
Vypočteno pro C17H24O5 308;
Nalezeno 309 ((M+H)+).
Elementární analýza: Vypočteno C17H24O5: C, 66,21; H, 7,84. Nalezeno: C, 66,22; H, 7,94.
Rf = 0,3 (9:1 hexany:ethylacetát) .
HPLC: (C-18, A=0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B =
CH3CN; lineární gradient: 50 %-100% B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 16,2 min (97,6 plos. %).
Teplota tání = 70,5-71,5 °C.
Krok D: Diisopropylester kyseliny 4,6-diisopropyl-2-methoxy1,3-benzendikarboxylové
Isopropanol (50 ml) byl opatrně přidán do baňky naplněné hydridem sodným (95 %, 0,33 g, 13,8 mmolu). Byl přidán roztok meziproduktu, získaného v Kroku C (8,5 g, 27,6 mmolu) v isopropanolu (100 ml) a výsledná směs byla udržována při teplotě zpětného toku přes noc. Byl přidán dodatečný hydrid sodný (95 %, 0,33 g, 13,8 mmolu) a isopropanol (50 ml), aby reakce směřovala k ukončení. Zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu pěti hodin a potom byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena 10 % • · · · φ · • · · ·
- 543 vodnou kyselinou chlorovodíkovou (60 ml). Isopropanol byl odstraněn za sníženého tlaku a residuální vodná vrstva byla extrahována diethyletherem (2 x 150 ml) . Sloučené etherické extrakty byly sušeny nad síranem horečnatým, koncentrovány za sníženého tlaku a chromatografovány na oxidu křemičitém (300 g) používajíce směs dichlormethan:hexany (1:1) jako vymývací rozpouštědlo a tím se dostal čistý produkt ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (8,5 g, 85 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 12H) , 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 12H), 2,90-2,98 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H), 5,30 (septet, J = 6,3 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H) .
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 21,77, 23,74, 31, 12, 63,59, 68,92, 117,78, 126,44, 148,08, 153,20, 167,40.
FAB-MS:
Vypočteno pro C21H32O5 364;
Nalezeno 365 ((M+H)+).
Elementární analýza: Vypočteno C21H32O5: C, 69,20; H, 8,85. Nalezeno: C, 69,23; H, 8,86.
Rf = 0,42 (9:1 hexany:ethylacetát) .
HPLC: (C-18, A=0,05 % Vodná kyselina trifluoroctová, B =
CH3CN; lineární gradient 50%-100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 24,4 min (96,6 ploš. %).
Teplota tání = 68,0-69,0 °C.
Krok E: Diisopropylester kyseliny 3,5-diisopropyl-2'benzyloxy-4 ' -fluor-1,1' -bifenyl-2, 6-dikarboxylové
Suchá baňka, obsahující čerstvě připravené hořčíkové štěpiny (2,88 g, 120 mmolu) a krystal jódu, byla zahřívána, dokud se nevytvořila tmavě purpurová jódová atmosféra. Baňka byla ochlazena na teplotu okolí a v několika dávkách byl přidán • · · ·
- 544 ·' ·
Tento roztok stříkačkou do roztok 2-brom-5-fluorfenyl benzyl etheru (33,8 g, 120 mmolu, Příklad 166, Krok A) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) během 40 minut rychlostí, která byla dostatečná pro udržování teploty zpětného toku. Zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu 45 minut, potom reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí.
Grignardova reagentů byl přenesen injekční druhé baňky, obsahující roztok meziproduktu z Kroku D (11,0 g, 30,2 mmolu) v bezvodém benzenu (66 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny, reakce byla zastavena 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou (300 ml) a extrahována diethyletherem (3 x 300 ml). Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal hnědý olej, který byl sloupcové chromatografii na oxidu x 19,5) používajíce krokový vymývací gradient směsi dichlormethan:hexany (1:3, 1:2, 1:1, 4 1 každá). Frakce obsahující produkt byly sloučeny a koncentrovány a tím se získala neseparovatelná směs produktu a neidentifikovatelných vedlejších produktů v poměru asi 1:1 ve formě bledě žluté gumy (5,3 g, 33 % hmotnostní poměr). Tento materiál nebyl plně charakterizován a byl používán bez dalšího čištění.
vystaven mžikové křemičitém (80 mm
Krok F: Isopropylester kyseliny 3,5-diisopropyl-6hydroxymethyl-2'-benzylov-4'-fluor-1,1'-bifenyl-2karboxylové
Směs meziproduktu z Kroku E (5,83 g, 10,9 mmolu) a „Red-Al (3,3 ml, 10,9 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin.
« · · · • · · ·
- 545 Byl přidán dodatečný Red-Al (v 3,3 ml alikvotech) a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo, dokud místo s nižším Rf nezmizelo (21 hodin, celkově 8 ekviv. Red-Al; to jest vedlejší krok z předchozího kroku reagoval rychleji než požadovaný diester). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C, reakce byla opatrně zastavena vodou (14 ml) a intenzívně míchána po dobu 2 hodin. Precipitované pevné látky byly odstraněny podtlakovou filtrací přes papír a shromážděné pevné látky byly promývány ethylacetátem (3 x 100 ml) a refiltrovány. Sloučené filtráty byly promývány 1:1 směsí vody s nasyceného vodného chloridu sodného (100 ml), následovaného vodou (75 ml) a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml) . Organická část byla separována, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (80 mm x 6) použitím směsi hexany:ethylacetát (19:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo čistý diisopropylester kyseliny 3, 5-diisopropyl-2'-benzyloxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl-2, 6dikarboxylové (2,63 g, 4,92 mmolu). Tento ester byl znovu vystaven reakčním podmínkám s Red-Al (2,95 ml, 9,84 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (45 ml). Byl přidán dodatečný RedAl (v 2,95 ml alikvotech) zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo, dokud reakce nebyla ukončena (30 hodin, celkově 12 ekviv. Red-Al). Zpracování výše uvedeným způsobem a vystavením surového produktu mžikové sloupcové chromatografií na oxidu křemičitém (40 mm χ Τ') používajíce hexany:ethylacetát (19:1) jako vymývací rozpouštědlo dalo požadovaný produkt ve formě průsvitného bezbarvého oleje (1,25 g, 55 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,20-1, 33 (m, 9H) , 1,35 (d, J = 7,0 Hz, « · · · • · · · • ·
- 546 -
3H) , 1,91-2,00 (br s, 1H), 2,94-3,07 (m, 1H), 3,37- -3,50 (m,
1H) , 4,24-4,46 (m, 2H) , 4.M-5,06 (m, 3H), 6,73-6,87 (m, 2H) ,
7,01- - 7,08 (m, 2H) , 7, 14-7,29 (m, 4H) , 7,39 (s, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C30H35O4F 478; CH3CN,
Nalezeno 479 ((M+H)+).
Rf = 0,23 (9:1 hexany:ethylacetát).
Krok G: Isopropylester kyseliny 3,5-diisopropyl-6-formyl-2'benzyloxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl-2-karboxylové
Chlazená (0 °C) směs meziproduktu z Kroku F (0,73 g, 1,52 mmolu), celitu (1,46 g) a pyridiniumchlorchromanu (0,61 g, 2,84 mmolu) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) byla míchána po dobu 5 hodin, zatímco se zahřívala na teplotu okolí. Směs byla zředěna ethylacetátem (30 ml) a hexanem (60 ml) a filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého (30 mm x 3) . Vymývání pokračovalo směsí ethylacetát:hexany (1:1 směs, 2 x 120 ml) . Sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal požadovaný produkt ve formě čirého
bezbarvého oleje (0,72 g, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 99 %) . 1,07 (d,
0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ,
J = 6,3 Hz, 3H) , 1,25 - 1,36 (m, 12H), 2,99- 3,10 (m, 1H) ,
3,92-4,02 (m, 1H), 4,85 - 5,06 (m, 3H) , 6,65- 6,76 (m, 2H) ,
7,15 - 7,30 (m, 6H), 7,46 (s, 1H), 9,84 (s, 1H)
FAB-MS:
Vypočteno pro C30H33O4F 476,
Nalezeno 477 ((M+H)+).
Rf = 0,47 (9:1 hexany:ethylacetát).
Krok H: Isopropylester kyseliny 3,5-diisopropyl-6-(prop-1• · · · • · ♦ · · · enyl) -2' -benzyloxy-4 ' -fluor-1,1' -bifenyl-2-karboxylové
Ochlazená (-70 °C) suspenze (ethyl)trifenylfosfoniumbromidu (0,88 g, 2,37 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) byla zpracována přidáváním po kapkách n-butyllithia (2,47 M v hexanech, 1,04 ml, 2,56 mmolu). Směs byla okamžitě zahřáta na 0 °C, míchána po dobu 90 minut při teplotě 0 °C a znovu ochlazena na teplotu -70 °C. Roztok meziproduktu z Kroku G (0,94 g, 1,97 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) byl přidán do roztoku ylidu během několika minut a reakční směs byla opět zahřáta na 0 °C a míchána po dobu jedné hodiny. Reakce byla zastavena vodou (3 ml) a zředěna ethylacetátem (25 ml). Organická část byla promývána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 15 ml) . Sloučené vodné části byly zpětně extrahovány ethylacetátem (10 ml) . Sloučené organické části byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala surová pevná látka, která byla vystavena mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém (30 mm x 6) používajíce směs hexany:ethylacetát (19:1) jako vymývací rozpouštědlo. Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal požadovaný produkt ve formě bledě žlutého oleje (0,81 g, 84 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,84-0,92 (m, 3H) , 1,02-1,59 (m, 18H) , 2,96-3,31 (m, 2H) , 4,82-4,97 (m, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 5,19-5,52 (m, 1H) , 6,07- 6,19 (m, 1H) , 6,57-6, 69 (m, 2H) , 7,05-7,31 (m, 7H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C32H37O3F 488;
Nalezeno 489 (M+H)+.
Rf = 0,58 (9:1 hexany:ethylacetát) .
• ··· • · * · · · ·· · ·
Krok I: 3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-(prop-l-enyl)-2'benzyloxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Reakční baňka byla naplněna suspenzí hydridu lithnohlinitého (95 %, 0,14 g, 3,3 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a zahřívána na teplotu zpětného toku. Roztok meziproduktu z Kroku H (0,80 g, 1,64 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán do suspenze zahřívané na teplotu zpětného toku po kapkách stříkačkou. Reakční směs byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu 23 hodin, ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena nasyceným vodným roztokem síranu sodného, který byl přidáván po kapkách dokud se vývoj plynu nezastavil. Směs byla potom zředěna ethylacetátem (15 ml), míchána po dobu několika minut a filtrována přes vrstvu celitu. Vrstva byla bohatě promývána dodatečným ethylacetátem. Sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a vystaveny mžikové sloupcové chromatografií na oxidu křemičitém (30 mm x 3) a tím se získal čistý produkt ve formě čirého oleje (0,53 g, 75 %) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1, 05-1,46 (m, 15H) , 1,68 - 1,78 (br s, 1H), 3,07-3, 49 (m, 2H) , 4,27-4,47 (m, 2H) , 4,85 5,05 (m, 2H) , 5,25-5,52 (m, 1H) , 5,92-6, 08 (m, 1H) , 6,686,76 (m, 2H), 6,98-7,13 (m, 3H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,35 (s,
1H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H33O2F 432;
Nalezeno 432 (M)+.
Rf = 0,29 (9:1 hexany:ethylacetát) .
- 549 • · ··*· • · Λ · · · • · ··
Krok J: 3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4'-fluor2'-hydroxy-l,1'-bifenyl
Směs meziproduktu z Kroku I (0,53 g, 1,23 mmolu) a 10 % Pd/C (53 mg) v methanolu (12 ml) byla míchána pod jednou atmosférou plynného vodíku po dobu 18 hodin. Reakční směs potom byla filtrována přes vrstvu celitu a vrstva byla pečlivě propláchnuta methanolem (100 ml) . Sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a vystaveny mžikové sloupcové chromatografií na oxidu křemičitém (20 mm x 4) používající směs hexany:ethylacetát (9:1) jako vymývací rozpouštědlo. Tímto způsobem byl získán čistý produkt ve formě čirého oleje, který pomalu tuhnul a dal sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (0,37 g, 87 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,16 1,36 (m, 15H), 2,11-2,42 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 1H) , 3,30 3,43 (m, 1H), 4,29-4,47 (m, 2H), 6,69-6,80 (m, 2H), 7,00 7,07 (m, 1H), 7,36 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 14,65, 24,29, 24,34, 24,50, 24,58, 29,21, 32, 18, 59, 61, 103, 6 (d, J = 24,4 Hz), 107,6 (d, J = 22,0 Hz), 123,50, 123,67 (d, J=2,4 Hz), 131,21 (d, J = 9,8 Hz), 134,07, 134,66, 137,42, 146,30, 148,12, 154,26 (d, J= 12,2 Hz), 163,01 (d, J = 244,2 Hz).
FAB-MS:
Vypočteno pro C22H29O2F 344;
Nalezeno 344 (M)+.
Elementární analýza:
Vypočteno C22H29O2F: C, 76,71; H, 8,49.
Nalezeno: C, 76,66; H, 8,34.
Rf = 0,41 (4:1 hexany:ethylacetát) .
HPLC: (C-18, A=0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = • · · ·
- 550 CH3CN; lineární gradient: 50%-100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): RT. 17,1 min (97,5 plos. %).
Teplota tání = 127,5 - 129,0 °C.
PŘÍKLAD 242
3,5-Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl) -6-propyl-4 ' -fluor-2' hydroxy-1,1'-bifenyl
Krok A: 3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4'-fluor2'-benzyloxy-1,1'-bifenyl
Směs racemické sloučeniny připravené v Příkladu 241 (293 mg, 851 pmolu) , benzylbromidu (110 μΐ, 925 μιηοΐη) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,19 mmolu) v acetonu (29 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a extrahována Et2<D (3 x 50 ml) . Silikagelová chromatografie (90:10 hexan/ethylacetát) dala bezbarvý olej (0,369 g, 100 %) .
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,34 (s, 1H) , 7,23 (m, 3H) , 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,84-6, 75 (m, 2H) , 5,04 (d, 12,1 Hz, • · · · • · · ·
1H) , 4,94 (d, 12,1 i Hz, 1H), 4,38 (dd, 11,4 Hz, 8,5 Hz, 1H),
4,25 (dd, 11,4 Hz, 3,3 Hz, 1H) , , 3,39 (sept, 6,9 Hz, 1H) ,
3,18 (sept, 6,9 Hz, 1H), 2, 35 - 2,40 (m, 1H), 2,09 -2,20 (m,
1H) , 1,65 (dd, 8,5 Hz, 3,3 Hz, 1H) , 1,26 - 1 ,34 (nt, 14H) ,
0,72 (t, 7,4 Hz, 3H)
Krok Β: 3,5-Diisopropyl-2-formyl-6-propyl-4'-fluor-2'benzyloxy-1,1'-bifenyl
Připraven z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem, popsaným v Příkladu 218, Krok A. Silikagelová chromatografie (95:5 hexan/EtOAc) dala bezbarvou krystalickou pevnou látku (0,323 g, 88%).
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 9,74 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,227,28 (m, 3H) , 7,06 - 7,13 (m, 3H) , 6,72-6,80 (m, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 3,91 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 3,23 (sept, 6,7 Hz, 1H) , 237-2,46 (m, 1H) , 2,17-2,27 (m, 1H) , 1,25 - 1, 36 (m, 14H) , 0,73 (t, 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C29H33FO2 432;
Nalezeno 433 (M+H).
Krok C: 3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'fluor-2'-benzyloxy-1,1'-bifenyl
Methyllithium (2,7 ml 1,4 M roztok v Et2O, 3,78 mmolu) bylo přidáno po kapkách během pěti minut do chlazené (lázeň ledvoda) suspenze Cul (715 mg, 3,75 mmolu, čištěn extrakcí THF) v toluenu (10,8 ml) tak, aby vnitřní teplota směsi byla nejvýše 3 °C. Adicí vznikla nejprve žluto-oranžová suspenze a potom bezbarvý roztok. Po 25 minutách se směs stala opět
- 552 • · · žluto-oranžovou suspenzi. Roztok meziproduktu získaného v Kroku B (306 mg, 707 pmolu) v toluenu (1 ml) byl přidán po kapkách během čtyř minut tak, aby vnitřní teplota směsi byla nejvýše 2 °C. Po 30 minutách byla přidána 1/3 nasyceného vodného roztoku NH4OH (40 ml) . Po dalších 60 minutách byla směs zředěna nasyceným vodným roztokem NH4C1 (40 ml) a extrahována Et2O (3 x 40 ml) . Silikagelová chromatografie (83:17 hexan/EtOAc) dala bezbarvou pevnou látku (0,290 g, 91%). Produkt byl směsí diastereomerů v poměru 93:7, jak bylo určeno pomocí HPLC.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz, pouze píky odpovídající hlavnímu diastereomeru byly viditelné): δ 7,35 (s, 1H) , 7,22-7,24 (m, 3H), 7,11 (dd, 8,1 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,70-6,78 (m, 2H) , 4,99 (d, 2,6 Hz, 2H), 4,83 (qd, Jq = 6,8 Hz, JD = 2,8 Hz, 1H), 3,84 (sept, 6,8 Hz, 1H), 3,14 (sept, 6,9 Hz,
1H) , 2,29 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,74 (d, 2,9 Hz, 1H), 1,251,35 (m, 17H), 0,70 (t, 7,4 Hz, 3H).
EI-MS:
Vypočteno pro C30H37FO2 448;
Nalezeno 448 (M+) .
Krok D: 3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'fluor-2'-hydroxy-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku C způsobem, popsaným v Příkladu 1, Krok H. Silikagelová chromatografie (83:17 hexan/EtOAc) dala dvě bezbarvé pevné látky (0,229 g, 99 %) .
Diastereomer 1 byl získán ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (0,214 g, 92 %).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,37 (s, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,72 • · · · • · · · • ·
(m, 2H) , 4,80-4,89 (m, 2H), 3,79 (sept, 6,8 Hz, 1H) , 3,14
(sept, 6,8 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) , 1,64 (d, 3,3
Hz, 1 Hz, 1,41 (d, 7,0 Hz, 3H), 126 - 1,31 (m, 14H), 0,74
(t, 7,4 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H31FO2 358;
Nalezeno 341 (M-OH).
Teplota tání = 149-150 °C.
Rf = 0,25 (83:17 hexan/ethylacetát).
Diastereomer 1 (212 mg) byl rozdělen na jeho enantiomery následujícím způsobem: Waters Prep LC 4000 HPLC systém byl vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID) .
Systém byl ekvilibrován mobilní fází sestávající z i % butanolu a 99% heptanu s průtokem 100 ml/min. Vzorek byl rozpuštěn v dichlormethanu (70 mg/ml) a 1 ml alikvoty byly injektovány v 40 minutových intervalech. Vytékající kapalina byla monitorována při 285 nm a dvě frakce (odpovídající dvěma enantiomerům) byly získány po (19-23 min, 100 % ee) respektive (30-37 min, >98 % ee). Enantiomer 1 byl získán ve formě bezbarvé pevné látky (78 mg) .
ΧΗ NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,37 (s, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6,71 (m, 2H) , 4,77-4,89 (m, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 3,14 (sept, 6,8
Hz, 1H), 2,31 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,63 (d, 2,9 Hz, lH) , 1,41 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,26-1,31 (m, 14H) , 0,74 (t, 7,2 Hz, 3H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H31FO2 358;
Nalezeno 341 (M-OH).
Enantiomer 2 byl získán ve formě bezbarvé pevné látky (74 mg) .
- 554 - *: • • • · • · • · · • · • · · • .· • • « » •
• · · • • » * * •
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,38 (s, 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,72
(m, 2H) , 4,80- 4,90 (m, 2H) , 3,79 (sept, 6,6 Hz, 1H) , 3,14
(sept, 6,7 Hz, 1H) 2,30 (m, 1H), 2,07 (m, 1H) , 1, 63 (d, 3,3
Hz, 1H) , 1,41 (d, 6,6 Hz, 3H), 1,26-1,31 (m, 14H) , 0,74 (t,
7,2 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H31FO2 358;
Nalezeno 341 (M-OH).
Diastereomer 2 byl získán ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (15,3 mg, 7%).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,37 (s, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 5,1 (br s, 1H) , 4,64 (q, 6,7 Hz, 1H) , 3,85 (sept, 6,7 Hz, 1H), 3,14 (sept, 6,8 Hz, 1H), 2,32 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,8 (br s, 1H) , 1,37 (d, 6,6 Hz, 3H) , 1,24-1, 30 (m,
14H), 0,74 (t, 7,2 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C23H31FO2 358;
Nalezeno 341 (M-OH).
Teplota tání = 179-180 °C.
PŘÍKLAD 243 ho
• · · · · · · • 9
- 555 ( + ) -3,5-Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Krok A: 3,5-Diisopropyl-2-(1-oxoethyl)-6-pentyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Směs 3,5-diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-fluor1,1'-bifenylu (Příklad 192, 13,7 g, 37,1 mmolu), celitu (26 g) a pyridiniumchlorchromanu (14,9 g, 69,3 mmolu) v dichlormethanu (750 ml) byla míchána po dobu 45 minut. Směs byla zředěna ethylacetátem (750 ml) a hexanem (1,5 1) a filtrována přes oxid křemičitý (100 mm x 2) zakrytý celitem (100 mm x 0,5). Vymývání pokračovalo směsí ethylacetát:hexany (1;1 směs, 3L x 2). Sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (13,5 g, 99 %). XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0, 75 - 0,80 (m, 3H) , 1,06 - 1,31 (m, 18H), 1,95 (s, 3H), 2,33 - 2,39 (m, 2H), 2,78 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 3,18 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,03 - 7,09 (m, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 2H) 7,26 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13, 75, 22,02, 24,32, 24,37, 28,99, 29,10, 29,28, 30,60, 31,04, 32,06, 33,03, 114,85 (d, J = 20 8 Hz, 2C), 122,06, 132,03 (d, J = 7,3 Hz, 2C), 135,52 (d, J = 2,4 Hz, 1C) 135,58, 135,76, 140,13, 140,85, 147,66 161,99 (d, J = 246,6 Hz, 1C), 208,23.
EI-MS:
Vypočteno pro C25H33OF 368;
Nalezeno 368 (M+) . Elementární analýza: Vypočteno C25H33OF: C, 80,86; H, 8,96.
Nalezeno: C, 81,04; H, 9,06.
• · · « · • ·
- 556 • ·
Rf = 0,65 (9:1 hexany:ethylacetát) .
HPLC: (C-18 a = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = CH3CN; lineární gradient: 75 %-100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 22,7 min (94,0 plos. %).
Teplota tání = 123,0-124,5 °C.
Krok B: (+)-3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'fluor-1,1'-bifenyl
Na směs (1S,2R)-(+)-N-methylefedrinu (13,9 g, 77,3 mmolu) v diethyletheru (225 ml) se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou působilo pomalu přidávaným hydridem lithnohlinitým (1M v diethyletheru, 77,3 ml, 77,3 mmolu). Směs byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny a potom ochlazena na teplotu -75 °C. Roztok meziproduktu z Kroku A (13,5 g, 36,7 mmolu) v diethyletheru (500 ml, 50 ml proplach) potom byl přidán do reakční směsi takovým způsobem, aby vnitřní teplota nepřekročila -68 °C.
Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě -75 °C a byla zahřáta na teplotu okolí přes noc. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C, reakce byla zastavena přidáním vody (500 ml) a zředěna diethyletherem (750 ml) . Vodná část byla separována a zpětně extrahována diethyletherem (200 ml). Sloučené organické fáze byly promývána vodou (2 x 500 ml) , 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a nasyceným vodným chloridem sodným (2 x 500 ml) , sušeny nad síranem sodným, filtrovány přes vrstvu oxidu křemičitého (80 mm x 1,25) a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethanol:voda (2:1) a byla sušena za sníženého tlaku několikaminutovým zahříváním, čímž se získala sloučenina z názvu ve formě jemného bílého • · · ·
- 557 prášku (11,08 g, 82 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,75 - 0,80 (m, 3H) , 1,02 - 1,31 (m, 19H) , 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 2,17 - 2,22 (m, 2H) , 3,08 - 3,18 (m, 1H) , 3,83 - 3, 92 (m, 1H) , 4,66 - 4,73 (m, 1H), 7,05 - 7,23 (m, 4H), 7,32 (s, 1H) .
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13, 88, 22,02, 23, 38, 24,23, 24,56, 24,63, 25,09, 28,68, 28,96, 29,92, 31,04, 32,23, M,91, 114,80 (d, J = 20,8 Hz, IC), 115,02 (d, J = 20,8 Hz, IC), 124,27, 130,40 (d, J = 8,5 Hz, IC) , 131,25 (d, J = 7,3 Hz,
IC) , 135,53, 136, 98, 137,73 (d, J = 2,4 Hz, IC) , 139,02,
145,82 (2C), 161,68 (d, J = 245,4 Hz, IC).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H3sOF 370;
Nalezeno 370 (M+) .
Elementární analýza: Vypočteno C25H3sOF: C, 81,03; H, 9,52. Nalezeno: C, 81,15; H, 9,68.
Rf = 0,36 (9:1 hexany:ethylacetát) .
HPLC: (C-18 A = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = CH3CN; lineární gradient: 75%-100 % B po 30 min; 25 nm, 1 ml/min): R.T. 22,6 min (98,3 plos. %), (Daicel Chiralcel ODH; isokratické vymývání 99:1 hexany:methyl terč.-butylether; 254 nm, 1,5 ml/min); R.T. 6,20 min.(97,2 plos. %), 8,37 min. (0,36 plos. %); 99,5 % e.e.
[a]D = +26,9° (c = 0,00196 g/ml, CH2C12) .
Teplota tání = 108,5-109,5 °C.
• · · · • · • ·
- 558 PŘÍKLAD 244
( + ) -3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Krok A: Dimethylester kyseliny 4,6-diethyl-2trifluormethansulfonyloxy-1,3-benzendikarboxylové
Roztok 90 g (338 mmolu) dimethylesteru kyseliny 4,6-diethyl2-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové (Příklad 241, Krok A) v dichlormethanu (1 1) byl zpracován pyridinem (109 ml, 1,35 molu). Směs byla míchána pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě 0 °C a zpracována po kapkách anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (53 ml, 507 mmolu). Reakčni směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu 3 hodin. Potom byla promývána 5% HC1 (1,5 1), vodou (1 1), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 500 ml) a sušena MgSO4. Filtrace a koncentrace poskytla tmavý olej (129,7 g, 326 mmolu, 96%).
Rf = 0,4 (10% ethylacetát/hexan).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,20 (s, 1H) , 3,93 (s, 6H) , 2,74 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 1,22 (t, J = 4,8 Hz, 6H).
FAB-MS:
• · • ·
Vypočteno pro (C15H27F3O7) 398;
Nalezeno 399 (M+H).
Krok B: 3,5-Diethyl-2,6-dikarboxymethyl-4'-fluor-1,1'bifenyl
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku A (129,7 g, 326 mmolu) v dioxanu (2,5 1) byla přidána kyselina 4fluorbenzenboritá (68,4 g, 492 mmolu), fosforečnan draselný (145 g, 683 mmolu), bromid draselný (58,1 g, 488 mmolu), tetrakis(trifenylfosfin)paladium (18,8 g, 16,3 mmolu) a voda (20 ml) . Reakční směs byla míchána pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu a koncentrována za sníženého tlaku. Olej ovité residuum bylo filtrováno dvakrát přes silikagel (700 g, 40 % dichlormethan/hexan) a tím se získala žlutá pevná látka. Rekrystalizace z hexanu poskytla bílou pevnou látku (52,6 g, 153 mmolu, 47 %).
Teplota tání = 98-99 °C.
Rf = 0,4 (10% ethylacetát/hexan).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,26 (m, 2H) , 7,17 (s, ÍH) , 7,04 (m, 2H) , 3,49 (s, 6H) , 2,67 (q, J = 7,7 Hz, 4H) , 1,25 (t, J =7,7 Hz, 6H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C20H21FO4) 344,
Nalezeno 345 (M+H).
Krok C: 3,5-Diisopropyl-2,6-dikarboxymethyl-4'-fluor-1,1'bifenyl
4
- 560 Roztok diisopropylaminu (22,7 ml, 0,174 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,2 1) při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou byl zpracován pomalým přidáváním n-butyllithia (2,5M v hexanech, 70 ml, 0,174 molu). Po míchání reakční směsi po dobu patnácti minut byl roztok meziproduktu z Kroku B (46,0 g, 0,133 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,2 1) přidán do roztoku LDA během 15 minut. Míchání pokračovalo po 30 minut, zatímco teplota byla udržována na -78 °C.
Stříkačkou byl přidán čistý jodomethan (11,2 ml, 0,180 molu); dvě třetina dávky byly přeneseny na začátek, reakční směs byla ponechána za míchání po 20 minut, potom byla třetina a následovalo dalších 10 minut dávka LDA (0,174 molu) v bezvodém (0,2 1) byla vyrobena výše uvedeným způsobem a přenesena do reakční směsi kanylou během 15 minut. Míchání pokračovalo po 30 minut při teplotě -78 °C a potom byla přidána druhá část čistého jodomethanu (11,2 ml, 0,180 molu) do reakční směsi, postupujíce podle adiční posloupnosti popsané výše. Chladicí lázeň bylá odstraněna a reakce byla zastavena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (0,4 1). Směs byla extrahována diethyletherem (3 x 0,4 1) a sloučené organické části byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal olej, který během stání krystalizoval. Bílá pevná látka byla promývána malým množstvím hexanu (41,7 g, 84 %). Teplota tání = 128-130 °C.
Rf = 0,5 (10 % ethylacetát/hexan).
přidána poslední míchání. Druhá tetrahydrofuranu
NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,33 (s, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H), 3,49 (s, 6H), 2,97 (sept, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
FAB-MS:
• · • ·
Vypočteno pro (C22H25FO4) 372;
Nalezeno 373 (M+H).
Krok D: 3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4'fluor-1,1'-bifenyl
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku C (37,3 g, 100 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (350 ml) míchaného pod argonovou ochrannou atmosférou při teplotě 0 °C byl přidán roztok 3,4 M bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydridu sodného v toluenu (Red-Al) (105 ml, 204 mmolu, 65 % hmot. v toluenu) injekčním zařízením během 20 minut. Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 24 hodin, potom ochlazena znovu na teplotu 0 °C a reakce byla opatrně zastavena přidáním vody po kapkách. Roztok byl zbaven usazováním pevné látky, která se vytvořila a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (500 g oxidu křemičitého) krokovým gradientem. Vymývání pomocí 5 % diethylether/hexan dalo 9,8 g (26,3 mmolu, 28 %) zpětně získaného výchozího materiálu a vymývání pomocí 40 % diethylether (Et2O) /hexanu dalo požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (26,8 g, 77,8 mmolu, 78 %) .
Teplota tání = 124- 126 °C.
Rf = 0,2 (10 % ethylacetát/hexan).
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,35 (s, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,43 (m, 4H), 2,92 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,59 (s, 1H), 1,28 (m, 12H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H25FO3) 344;
Nalezeno 345 (M+H).
• · • ·
- 562 • · ·
Krok Ε: 3,5-Diisopropyl-2-karboxaldehyd-6-karboxymethyl-4'fluor-1,1'-bifenyl
Do roztoku meziproduktu získaného v Kroku D (26,8 g, 77,8 mmolu) v dichlormethanu (400 ml) byl přidán celit (33,6 g). Suspenze byla míchána při teplotě okolí a zpracována pyridiniumchlorchromanem (PCC) (33,6 g, 15,6 mmolu) ve třech dávkách. Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, potom vlita do směsi 1:1 diethylether/hexan (1 1), filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého, vrstva byla promývána diethyletherem (600 ml) a sloučené eluenty byly koncentrovány a tím se získal gumovitý olej (23,3 g, 68,1 mmolu, 87 %):
Rf = 0,4 (10 % ethylacetát/hexan).
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,87 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,15 (m, 2H), 3.M (s, 3H), 3,89 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,10 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,35 (m, 12H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H23FO3) 342;
Nalezeno 343 (M+H).
Krok F: 3,5-Diisopropyl-2-karboxymethyl-6-ethenyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Methyltrifenylfosfoniumbromid (15,5 g, 43,4 mmolu) byl suspendován v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou a míchán při teplotě -78 °C. 1,6 M roztok n-butyllithia v hexanech (25 ml, 40,2 mmolu) byl přidán po kapkách. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 0 °C a byla míchána při této teplotě po dobu 1,5 • 9 · · • ·
hodin. Výsledný jasně zbarvený roztok byl ochlazen znovu na teplotu -78 °C a zpracován po kapkách roztokem meziproduktu získaného v Kroku E (11,4 g, 33,3 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom reakce byla zastavena přidáním vody (30 ml) . THF byl odstraněn za sníženého tlaku, residuum bylo rozděleno mezi diethylether (400 ml) a vodu (400 ml) . Organická vrstva byla promývána solankou (100 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována. Mžiková chromatografie přes oxid křemičitý (5% diethylether/hexan) dala pevnou látku (10,3 g, 30,3 mmolu, 91%) (E, Z směs).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,31 (s, 1H), 7,16 (m, 2H) , 7,02
(m, 2H), 6,10 (dd, J = 6,3, 11,4 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 1,8,
13,6 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 1,8, 19,9 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H) ,
3,35 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2, 93 (sept , J = 6,6 Hz, 1H) ,
1,29 (m, 12H).
EI-MS
Vypočteno pro (C22H25FO2) 340;
Nalezeno 340 (M+) .
Teplota tání =58-61 °C.
Rf = 0,6 (10 % ethylacetát/hexan).
Krok G: 3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethenyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Meziprodukt získaný v Kroku F (10,0 g, 29,4 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém THF (150 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou a zpracován po kapkách při teplotě okolí hydridem lithno-hlinitým (1,0 M v tetrahydrofuranu, 41 ml, 41 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin, ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena • · · ·
- 564 přidáním 30 ml H2O. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, residuum bylo rozděleno mezi diethylether (400 ml) a vodu (3 x 400 ml) . Organická vrstva byla promývána solankou (300 ml) , sušena nad MgSOí a koncentrována. Rychlá chromatografie přes oxid křemičitý (5 % diethylether/hexan) dala pevnou látku (7,7 g, 24,7 mmolu, 84%).
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,38 (s, 1H), 7,14 (m, 4H) , 6,35
(dd, J = 6,3, 11,4 Hz, 1H),5,2O (dd, J = 1,8, 13,6 Hz, 1H),
4,98 (dd, J = 1,8, 19,9 Hz, 1H) , 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H),
3,39 (m, 2H) , 1,29 (m, 12H) .
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H25FO) 312;
Nalezeno 312 (M+) .
Teplota tání = 97-99 °C.
Rf = 0,1 (50% dichlormethan/hexan).
Krok H: 3,5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Meziprodukt získaný v Kroku G (7,7 g, 24,7 mmolu) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (200 ml) pod argonovou ochrannou atmosférou, zpracován 10% paládiem na uhlí (610 mg, 0,1 ekviv.), potom míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Po propláchnutí systému argonem byl katalyzátor odstraněn filtrací přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a produkt byl sušen za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (7,7 g, 25 mmolu, 99%).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,32 (s, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 4,33 (m, 2H) , 3,39 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 3,32 (septet, J = 7 Hz, 1H), 2,37 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,29 (m, 13H), 0,92 (t, J • · · · • · · ·
- 565 =7,7 Hz, 3H).
FAB-MS:
Vypočteno pro (C21H27FO) 314;
Nalezeno 314 (M+) .
Teplota tání = 106 - 108 °C.
Rf = 0,1 (50 % dichlormethan/hexan).
Krok I: 3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-fluor1,1' -bifenyl
Meziprodukt získaný v Kroku H (7,65 g, 24,3 mmolu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (250 ml), zpracován celitem (10,5 g) . Suspenze byla míchána při teplotě okolí a bylo na ní působeno pyridiniumchlorchromanem (PCC) (10,5 g, 48,7 mmolu). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Suspenze byla vlita do 1:1 směsi diethylether/hex (1 1), filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého, vrstva byla promývána diethyletherem (600 ml) a sloučené eluenty byly koncentrovány a tím se získala pevná látka (7,25 g, 23,2 mmolu, 95 %). Meziprodukt (7,25 g, 23,2 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 °C pod argonovou ochrannou atmosférou bylo na něj působeno po kapkách methylmagnesiumbromidem (3 M, 1,3 ekviv., 10,1 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena nasyceným chloridem amonným (7 ml) a THF byl odpařen za sníženého tlaku a tím se získal olej. Produkt byl rozdělen mezi vodu (100 ml) a diethylether (250 ml) a organická vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována a tím se získala bílá pevná látka. Mžiková chromatografie se silikagelem (60 % CH2Cl2/hexan) dala bílou pevnou látku (7,2 g, 22 mmolu, 99 %).
• · · · • · · · • ·
Teplota tání = 138 - 140 °C;
Rf = 0,1 (50 % CH2Cl2/hexan);
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,34 (s, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 4,69 (dq, J = 2,9, 7 Hz, 1H) , 3,88 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 3,17 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,28 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,27 (m, 12H) ,
0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H29FO) 328;
Nalezeno 328 (M+) .
Krok J: 3,5-Diisopropyl-2-(1-oxoethyl)-6-ethyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
K meziproduktu, získanému v Kroku I (7,23 g, 22 mmolu) v dichlormethanu (100 ml) byl přidán pyridiniumchlorchroman (9,49 g, 44 mmolu) a celit (9,49 g) pod argonovou ochrannou atmosférou. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Reakční směs byla přidána do 1:1 směsi diethylether/hexan (1 1), potom filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého. Vrstva byla promývána 650 ml diethyletheru a sloučené filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala bílá pevná látka (7,18 g, 22 mmolu, 99%). Teplota tání = 121-123 °C;
Rf = 0,3 (50 % CH2Cl2/hexan) ;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,27 (s, 1H) , 7,21 (m, 2H) , 7,07 (m, 2H) , 3,22 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 2,78 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 2,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,96 (s, 3H) , 1,28 (m, 12H), 0, 930 (t, J = 7,7 Hz, 3H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H27FO) 326;
• · · · • · · · • ·
- 567 Nalezeno 327 (M+H).
Krok K: (+)-3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'fluor-1,1'-bifenyl
Do roztoku (1S,2R)-(+)-N-methylefedrinu (6,29 g, 35,1 molu) v diethyletheru (45 ml) byl přidán hydrid lithno-hlinitý (lM/diethylether, 1,5 ekviv., 35 ml) po kapkách při teplotě 0 °C pod argonovou ochrannou atmosférou. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin a změnila se z čirého roztoku na mléčně bílý roztok. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom na teplotu -78 °C. Meziprodukt získaný v Kroku J (6,64 g, 20,3 mmolu) byl rozpuštěn v 60 ml bezvodého diethyletheru pro přidání po kapkách do reakční směsi (-2 ml/min., teplota by neměla překročit -60 °C) . Reakční směs byla udržována při teplotě 78 °C po dobu 2,0 hodin a potom ponechána ohřát se přes noc. Reakce byla zastavena při teplotě 0 °C vodou (30 ml) a zředěna diethyletherem (250 ml) , promývána vodou (3 x 200 ml) , solankou (100 ml) a sušena MgSO4. Filtrace a koncentrace dala residuum, které bylo filtrováno přes vrstvu oxidu křemičitého (400 g, 80% dichlormethan/hexan) a tím se získala sloučenina z názvu (99 % e.e.) ve formě bílé pevné látky (5,85 g, 17,8 mmolu, 88 %) .
Teplota tání = 143-145 °C;
Rf = 0,1 (50% CH2Cl2/hexan) ;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,34 (s, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 4,68 (dq, J = 3,3 7 Hz, 1H) , 3,88 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 3,18 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 2,29 (q, J = 7,7 Hz, 2H) , 1,68 (s,
1H) , 1,37 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (m, 12H), 0, 890 (t, J =
7,4 Hz, 3H);
• · · · • · · · • · *
- 568 FAB-MS:
Vypočteno pro (C22H29FO) 328;
Nalezeno 328 (M+) ;
Elementární analýza:
Vypočteno C22H29FO: C, 80,45; H, 8,90; F, 5,78. Nalezeno: C, 80,19; H, 8,77; F, 5,84;
[a]22 =+26, 6.
PŘÍKLAD 245
( + )-3,5-Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-fluor1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu (99 % ee) byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku E, Příklad 244 a ethyltrifenylfosfoniumbromidu, postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 244, Kroky F-K.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,33 (s, 1H) , 7,14 (m, 4H) , 4,70 (dq, J = 2,9, 7 Hz, 1H) , 3,88 (septet, J = 6,62 Hz, 1H) , 3,14 (septet, J = 6,62 Hz, 1H) , 2,18 (m, 2H) , 1,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,29 (m, 14H) , 0,719 (t, J = 7 Hz, 3H) ;
• · • · • · ·
- 569 FAB-MS:
Vypočteno pro (C23H3iFO) 347
Nalezeno 342 (M+) ;
Elementární analýza:
Vypočteno C23H31FO: C, 80, 66; H, 9,12; F, 5,55. Nalezeno: C, 80,71; H, 8,99; F, 5,34;
[a]22 = +23,8.
Teplota tání = 114-116 °C;
Rf = 0,1 (50 % CH2Cl2/hexan) .
PŘÍKLAD 246
3,5-Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl) -6-ethyl-4' -fluor-2' hydroxy-l,1'-bifenyl
Krok A: Di-terc.-butylester kyseliny 4,6-diethyl-2-hydroxy1,3-benzendikarboxylové
Směs di-terc.-butylesteru kyseliny 1,3-acetondikarboxylové (10 g, 38,7 mmolu), 3,5-heptanedionu (6,5 g, 50,3 mmolu) a methoxidu sodného (2,7 g, 50,3 mmolu) v methanolu (100 ml) byla míchána při teplotě okolí přes noc. Methanol byl odstraněn rotační odparkou a výsledná oranžová suspenze byla
- 570 e · · rozdělena mezi diethylether (100 ml) a 10 % vodnou kyselinu chlorovodíkovou (100 ml). Separovaná vodná vrstva byla extrahována diethyletherem (50 ml x 2). Sloučené organické části byly promývány nasyceným vodným chloridem sodným (20 ml) , sušeny nad síranem sodným, filtrovány přes vrstvu oxidu křemičitého (20 mm x 40 mm) a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal žlutý olej (13,23 g, 97 %) :
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, 6H) , 1,60 (s, 18H) 2,74 (q, 4H), 6,55 (s, 1H), 11,73 (s, 1H) .
Krok B: Di-terc.-butylester kyseliny 3,6-diisopropyl-2'benzyloxy-4 ' -fluor-1,1' -bifenyl-2,6-dikarboxylové
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem popsaným v Příkladu 241, Kroky B, C a E.
4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,15 (s, 18H) , 1,27 (dd, 7=5,15, 1,65 Hz, 12H) , 3,06 (m, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 6,65 (m, 2H) ,
7,27 (m, 7H).
Krok C: 3,5-Diisopropyl-2'-benzyloxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl2,6-dikarboxylát
Do roztoku 14,37 g (25,53 mmolu) meziproduktu získaného v Kroku B v dichlormethanu (150 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctová (20 ml, 259,60 mmolu). Tato reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí přes noc. Reakční směs byla koncentrována do sucha a residuum bylo rozděleno mezi diethylether a vodný hydroxid sodný. Organická vrstva byla odstraněna, promývána vodným hydroxidem sodným a dvě vodné vrstvy byly sloučeny. Sloučené vodné vrstvy byly promývány diethyletherem (lx), potom • · · · • · · · • ·
- 571 okyseleny přidáním HC1 (10%) a extrahovány diethyletherem (3x). Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány a tím se získala bělavá pevná látka. Surový produkt byl použit přímo v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok D: Dimethylester kyseliny 3,5-diisopropyl-2'-benzyloxy4 ' -fluor-1,1'-bifenyl-2,6-dikarboxylové
Do suspenze 7,17 g (15,93 mmolu) meziproduktu, získaného v Kroku C v dichlormethanu (200 ml) při teplotě 0 °C byl přidán tuhý uhličitan draselný (10,05 g, 72,71 mmolu) následovaný jodomethanem (5,0 ml, 80,31 mmolu). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po míchání po dobu 1 dne byla směs zředěna vodou a extrahována diethyletherem (3x) . Sloučené extrakty byly promývány solankou (lx), sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány a tím se získala bělavá pevná látka.
TH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,22 (dd, J = 4,41, 2,4 Hz, 12H) , 2,94 (m, 2H), 3,39 (s, 6H), 4,93 (s, 2H) , 6,55 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H), 7,18 (m, 6H).
Krok E: 3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-fluor2'-hydroxy-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu získaného v Kroku D způsobem popsaným v Příkladu 241, kroky F-I (použitím ethyltrifenylfosfoniumbromidu v Kroku H) následovaným způsobem podle Příkladu 242, kroky B-D. Silikagelová chromatografie (90 % hexan/10 bezbarvé pevné látky (1,1299, 84 %).
% EtOAc) dala dvě • 4lt * · ·« í F
- 572
Diastereomer 1 byl získán ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (1, 029 g, 77 %) .
XH NMR ( 300 MHz, CDCI3) : δ 0,89 (t, J = 7,36 Hz, 3H) , 1,2í
(m, 12H) , 1,40 (d, J = 6,62 Hz, 3H) , 1,63 (bs, 1H), 2,29 (m
2H) , 3,17 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 6,70 (m, 2H)
7,03 (m, 1H), 7,38 (s, 1H). FAB-MS:
Vypočteno pro C22H29O2F, 344; Nalezeno 367 [M+Na].
Teplota tání = 174-175 °C.
Diastereomer 1 (1,029 g) byl rozdělen na své enantiomery následujícím způsobem: Waters Prep LC 4000 HPLC systém byl vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID) .
Systém byl ekvilibrován mobilní fází sestávající z 0,75 % butanolu a 99,25 % hexanu s průtokem 100 ml/min. Vzorek byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 mg/ml) a vzorek byl injektován v jedné injekci. Vytékající kapalina byla monitorována při 285 nm a dvě frakce (odpovídající dvěma enantiomerům) byly získány po (26-32 min, > 98 % ee) , respektive (34-48 min, > 99 % ee) .
Enantiomer 1 byl získán ve formě bezbarvé pevné látky (480 mg) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, J = 7,54 Hz, 3H) , 1,28 (m, 12H), 1,40 (d, J = 5,14 Hz, 3H), 1,65 (bs, 1H), 2,19 (m,
1H) , 2,35 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,85 (m, 1H),
6,71 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,38 (s, 1H).
Teplota tání = kondenzuje při teplotě 57-59 °C.
9 9
- 573 - • · · · · 9 9 9 9 9 9 * Λ * · • » 9 9 9 • · · i ·· ·» • · • « · 9 9 • r ·
Enantiomer 2 byl získán ve formě bezbarvé pevné látky (483
mg) .
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,89 (t, J=7,36 Hz, 3H), 1,28 (m,
12H), 1,39 (d, J = 6,99 Hz, 3H), 1,63 (bs, 1H) , 229 (m, 2H) ,
3,17 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,84 (m, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 7,03 (m, 1H), 7,38 (s, 1H).
FAB-MS:
Vypočteno pro C22H29O2F, 344;
Nalezeno 367 [M+Na].
Teplota tání = kondenzuje při teplotě 57-59 °C.
Diastereomer 2 byl získán ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (100 mg, 7 %) .
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0,88 (t, J = 7.M HZ, 3H), 1,27 (m,
12H) , 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 3H), 1,8 (bs, 1H), 2,19 (m, 1H),
2,39 (m, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 3,84 (m. 1H) , 4,63 (q, 1=6,62
Hz, 1H), 5,09 (bs, 1H), 6,69 (m, 2H) , 6,92 (t, J = 7,35 Hz,
1H), 7,37 (s, 1H).
Teplota tání = 183-184 °C.
PŘÍKLAD 247
OH
- 574 3.5- Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-fluor-2'hydroxy-1,1'-bifenyl
Krok A: 3,5—Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-(pent-l-enyl)-2'benzyloxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Požadovaná sloučenina byla připravena z dimethylesteru kyseliny 3,5-diisopropyl-2'-benzyloxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl2.6- dikarboxylové (Příklad 246, Krok D) způsobem, popsaným v Příkladu 241, Kroky F - I (použitím pentyltrifenylfosfoniumbromidu v Kroku H) . Čistý získaný produkt byl čirý olej (4,73 g, 52 % pro 4 kroky).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,67 - 0,78 (m, 3H) , 1,09 - 1,34 (m, 14H) , 1,66 - 1, 88 (m, 3H) , 3,16 - 3,46 (m, 2H) , 4,29 -
4,44 (m, 2H) , 4,88 - 5,04 (m, 2H), 5,27 - 5,41 (m, ÍH), 5,94
- 6,01 (m, ÍH), 6,69 - 6 ,78 (m, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 3H),
7,22 - 7,26 (m, 3H), 7,35 (s, ÍH) .
13C NMR (75 : MHz, CDCI3) : δ 14, 18, 14,52, 22,89, 23,05, 24,39,
24,64, 24,94, 25,11, 25,38, 29,73, 30,50, 30,66, 31,68,
35,85, 60,78, 71,07, 71,45, 102,25, 102,59, 108,08, 108,37,
122,33, 122,54, 127,11, 127,22, 127,92, 128,11, 128,51,
129,16, 132,70, 132,83, 133,39, 134,06, 135,96, 136,96,
137,29, 137,35, 147,48, 147,63, 147,79, 156,90, 156,93,
163,26 (d, J = 246,6 Hz, IC).
FAB-MS:
Vypočteno pro C31H37O2F 460;
Nalezeno 460 (M+) .
Elementární analýza: Vypočteno C31H37O2F: C, 80,83; H, 8,10. Nalezeno: C, 80,91; H, 8,01.
Rf = 0,34 (9:1 hexany:ethylacetát).
HPLC: (C-18 A = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = • · · · • · · ·
CH3CN; lineární gradient: 80 %-100 % B po 20 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 14,8 min (37,7 plos. %) , 15,2 min (56,0 plos. %); 93,7 % čistota (cis- a trans-).
Krok B: 3,5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyi-4'fluor-2'-hydroxy-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu, získaného v Kroku A použitím způsobu, naznačeného v Příkladu 242, Kroky B-D. Surový produkt byl vystaven mžikové sloupcové chromatografil na oxidu křemičitém (50 mm x 6) použitím směsi hexany:ethylacetát (19:1 a 9:1) jako vymývacího rozpouštědla pro separaci diastereomerů (2,19 g, 90 %, 75 % pro 3 kroky).
Diastereomer 1 byl získán ve formě bílé pevné látky (2,03 g, 83 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 -
1,23 (m, 19H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,04 - 2,37 (m,
2H) , 3,09 - 3,19 (m, 1H) , 3,74 - 3,84 (m, 1H), 4,81 - 4,90
(m, 2H), 6,68 - 6,75 (m, 2H) , 6,99 - 7,06 (m, 1H), 7,37 (s,
1H) .
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13,83, 21,94, 23, 83, 24,27, 24,38,
24,50, 24,88, 28,70, 29,05, 29,80, 30,76, 3220, M,21, 102,98 (d, J = 24,4 Hz, IC), 107,33 (d, J = 20,8 Hz, IC) , 15,55 (d, J = 2,4 Hz, IC), 125,45, 130,70 (d, J = 9,8 Hz, IC) , 131,78, 137,45, 138,55, 146, 48, 146, 94, 154,29 (d, J = 6,1 Hz, IC) , 163,04 (d, J = 244,2 Hz, IC).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35O2F 386;
Nalezeno 409 (M+Na)+.
Elementární analýza: Vypočteno C25H35O2F: C, 77,68; H, 9,13.
« · · · · • · · ·
- 576 -
Nalezeno: C, 77,38; H, 9,20.
Rf = 0,30 (9:1 hexany:ethylacetát) .
HPLC: (C-18 A = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = CH3CN; lineární gradient: 70%-100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 12,9 min (91,3 ploš. %); (oxid křemičitý A = hexany, B = isopropanol, isokratické vymývání 3 % B po 15 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 5,1 min (100 ploš. %).
Teplota tání = 122,5-124,0 °C.
Diastereomer 1 (1,92 g) byl rozdělen na své enantiomery následujícím způsobem: Waters Prep LC 4000 HPLC systém byl vybaven chirální HPLC kolonou (BRB-9668A; 6 x 50 cm ID) .
Systém byl ekvilibrován mobilní fází sestávající z 0,75 % butanolu a 99,25 % hexanu s průtokem 100 ml/min. Vzorek byl rozpuštěn v dichlormethanu (40 mg/ml) a vzorek byl vložen ve dvou injekcích. Vytékající kapalina byla monitorována při
285 nm a byly získány dvě enantiomerům). frakce (odpovídáj ící dvěma
Enantiomer 1 byl získán ve formě bílé krystalické pevné
látky (0,78 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 -
1,23 (m, 19H), 1,41 (d, J = 7 ,0 Hz, 3H) , 2,04 - 2, 37 (m,
2H), 3,5 - 3,19 (m, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 1H), 4,81 - 4,90
(m, 2H) , 6, 68 - 6,75 (m, 2H) , 6, 99 - 7,06 (m, 1H), 7,37 (s, 1H) .
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13,83, 21,94, 23,83, 24,27, 24,38,
24,50, 24,88, 28,70, 29,05, 29,80, 30,76, 32,20, 68,21,
102,98 (d, J = 24,4 Hz, 1C) , 107,33 (d, J = 20,8 Hz, 1C) , 123,58 (d, J = 2,4 Hz, 1C), 125,45, 130,70 (d, J = 9,8 Hz, 1C), 131,78, 137,45, 138,55, 146,48, 146,94, 154,29 (d, J=
- 577 • · • ·
6,1 Hz, 1C), 163,04 (d, J = 244,2 Hz, 1C).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35O2F 38 6,
Nalezeno 409 (M+Na)+.
Elementární analýza:
Vypočteno pro C25H35O2F: C, 77,68; H, 9,13.
Nalezeno: C, 77,74; H, 9,00.
Rf = 0,30 (9:1 hexany:ethylacetát) .
HPLC: (C-18 A = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = CH3CN; lineární gradient: 70 %-100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 12,8 min (94,9 plos. %); (BRB-9668, 99 % (1 % butanol v hexanech), 5 min, 285 nm, 2 ml/min): RT. 2,6 min (100 plos. %, 100 % e.e.).
[a]D = -14,3° (c = 0, 00200 g/ml, CH2C12) .
Teplota tání = 105,0-106,5 °C.
Enantiomer 2 byl získán ve formě vločkovité pevné látky (0,73 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,78 (t, J= 6,6 Hz, 3H) , 0,96 1,5 (m, 19H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,04 - 2,37 (m, 2H) , 3,09 - 3,19 (m, 1H) , 3,74 - 3, 84 (m, 1H) , 4,81 - 4,90 (m,
2H) , 6, 68 - 6, 75 (m, 2H) , 6, 99 - 7,06 (m, 1H), 7,37 (s, 1H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13, 83, 21, 94, 23,83, 24,27, 2438,
24,50, 24,88, 28,70, 29,05, 29,80, 30,76, 32,20, 68,21,
102, 98 (d, J = 24,4 Hz, 1C) , 107,33 (d, J = 20,8 Hz, 1C) ,
123,58 (d, J = 2,4 Hz, 1C), 125,45, 130,70 (d, J = 9,8 Hz,
1C), 131,78, 137,45, 138,55, 146,48, 146,94, 154,29 (d, J=
6,1 Hz, 1C), 163,04 (d, J = 244,2 Hz, 1C).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35O2F 386;
Nalezeno 409 (M+Na)+.
• · · · • ·
- 578 .1
I
Elementární analýza:
Vypočteno C25H35O2F: C, 77, 68; H, 9,13.
Nalezeno: C, 77,64; H, 9,06.
Rf = 0 30 (g:l hexany:ethylacetát).
HPLC: (C-18 A = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = CH3CN; lineární gradient: 70% - 100 % B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 12,8 min (94,7 plos. %); (BRB-9668, 99 % (1 % butanol v hexanech), 5 min, 285 nm, 2 ml/min): R.T. 1,7 min (0,51 plos. %), 2,9 min (0,97 plos. %), 4,0 min (98,5 plos. %, 98 % e.e.) .
[a]D = +16,0° (c = 0,00200 g/ml, CH2C12) .
Teplota tání = 103,5-105,5 °C.
Diastereomer 2 byl získán ve formě bílé pevné látky (0,16 g, 7 %) .
XH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0,78 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 -
1,33 (m, 19H) , 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 2,05 - 2,38 (m,
2H) , 3,09 - 3,19 (m, 1H), 3,80 - 3, 89 (m, 1H) , 4,61 - 4,68
(m, 1H), 4,75- 5, 25 (br s, 1H), 6,66 - 6,74 (m, 2H), 6,90 -
6, 96 (m, 1H), 7,37 (s , 1H) .
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ 13,83, 21,94, 23,43, 24,08, 24,48, 24,56, 24,98, 28,70, 29,04, 29,80, 30,76, 32,19, 68,89, 102,80 (d, J = 24,4 Hz, 1C) , 107,36 (d, J = 22,0 Hz, 1C) , 123,24 (d, J = 2,4 Hz, 1C) , 125,64, 131,25 (d, J = 9,8 Hz, 1C), 131,56, 137,08, 138,44, 146,81, 146,81, 154,37 (d, J = 12,2 Hz, 1C), 163,03 (d, J = 244,2 Hz, 1C).
FAB-MS:
Vypočteno pro C25H35O2F 386;
Nalezeno 409 (M+Na)+.
Elementární analýza:
Vypočteno C25H35O2F: C, 77, 68; H, 9,13.
• · · · • · • · · ·
- 579 Nalezeno: C, 77,70; H, 9,12.
Rf = 0,17 (9:1 hexany:ethylacetát).
HPLC: (C-18 A = 0,05 % vodná kyselina trifluoroctová, B = CH3CN; lineární gradient: 70 %-100% B po 30 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 17,6 min (86,9 plos. %); (oxid křemičitý A = hexany, B = isopropanol, isokratické vymývání 3 % B po 15 min; 254 nm, 1 ml/min): R.T. 4,9 min (100 plos. %).
Teplota tání = 148,0-150,0 °C.
PŘÍKLAD 248
(+)-3,5-Diisopropyl-2-[(p-methylbenzyloxy)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Krok A: 3,5-Diisopropyl-2-[(p-methylbenzyloxy)methyl]-6hydroxymethyl-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Do roztoku 3,5-diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl4'-fluor-1,1'-bifenylu (Příklad 244, Krok D) (4,09 g, 11,9 mmolu) v tetrahydrofuranu (70 ml) byl přidán po částech při teplotě okolí hydrid sodný (0,85 g, 35,4 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut a potom na ni bylo • · · · • 9 • · · ·
- 580 » · · k · · • · · ·
9 působeno α-brom-p-xylenem (2,64 g, 14,3 mmolu). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena vodou (30 ml) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozděleno mezi diethylether (300 ml) a vodu (200 ml). Etherová vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována, residuum bylo čištěno přes oxid křemičitý (70 % CH2Cl2/hexan) a tím se získala bílá pevná látka (4,5 g, 10,3 mmolu, 84 %) . Produkt byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (40 ml) a zpracován hydridem lithno-hlinitým (19,8 ml, 19,8 mmolu, l,0M v THF). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin a potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. Reakce byla zastavena vodou (6 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi diethylether (200 ml) a vodu (300 ml) . Organická vrstva byla promývána vodou (3 X 300 ml), solankou (100 ml), byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo filtrováno přes oxid křemičitý (CH2C12 11) a odpařením se získala bílá pevná látka (3,26 g, 7,7 mmolu, 78 %) ·
Teplota tání = 99-101 °C;
Rf = 0,07 (80 % CH2Cl2/hexan) ;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,38 (s, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 7,09 (m, 6H), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H), 3,42 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,32 (septet, J = 6,6
Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,22 (m, 12H);
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H33FO2) 420;
Nalezeno 403 (M-OH).
Krok B: (+)-3,5-Diisopropyl-2-[(p-methylbenzyloxy)methyl]-6• · · · • · · · • ·
- 581 (1-hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena zpracováním meziproduktu, získaného v Kroku A způsobem podle Příkladu 244, Kroky I-K. Teplota tání = 84-86 °C;
Rf = 0,1 (80% CH2Cl2/hexan) ;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,39 (s, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,09 (m, 6H) , 4,76 (dq, J = 1,5, 7 Hz, 1H) , 4,22 (s, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,89 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,26 (septet, J =
6,6 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,66 (s, 1H) , 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,26 (m, 12H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C29H35FO2) 434;
Nalezeno 417 (M-OH);
Elementární analýza:
Vypočteno C29H35FO2: C, 80,15; H, 8,12; F, 4,37.
Nalezeno: C, 80,10; H, 8,30; F, 4,24;
[a]22 = +30,7.
PŘIKLAD 249
F
( + )-3,5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl] -6-(1• · * · • · · · • ·
- 582 • · • · hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z p-thiokresolu a 3,5diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4'-fluor-1,1'bifenylu (Příklad 244, Krok D) , postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47, Kroky B a C, následovaným postupem, popsaným v Příkladu 244, Kroky I-K.
Rf = 0,36 (70 % CH2Cl2/hexan) ;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,40 (s, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,11
(m, 6H) , 4,Ί6 (dq, J = 1,8, 7 Hz, 1H) , , 3,92 (septet, J = 6,6
Hz, 1H) , 3,78 (s, 2H), 3,26 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,36
(s, 3H) , 1, 66 (s, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,28 (m,
12H) r
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H33FOS) 436;
Nalezeno 436 (M+) ;
Elementární analýza:
Vypočteno C29H35FOS: C, 77,02; H, 7,62; S, 7,34; F, 4,35. Nalezeno: C, 76,90; H, 7,77; S, 7,30; F, 4,37; [a]22 = +32,2.
PŘÍKLAD 250
F
· · ♦ « · ·
- 583 ( + ) -3,5-Diisopropyl-2- [ (4-methoxythiofenyl)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-methoxythiofenolu a
3,5-diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4' -fluoro1,1'-bifenyl (Příklad 244, Krok D) , postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47, Kroky B a C, následovaným způsobem, popsaným v Příkladu 244, Kroky I-K.
Rf = 0,23 (70 % CH2Cl2/hexan) ;
Teplota tání = 140-142 °C;
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,36 (s, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,08 (m, 4H) , 6,75 (m, 2H), 4,72 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,89 (septet, J = 7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,38 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 1,57 (m, 1H) , 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,31 (m, 12H) ;
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H33FO2S) 452;
Nalezeno 452 (M+) ;
Elementární analýza:
Vypočteno C28H33FO2S: C, 74,30; H, 7,35; S, 7,08; F, 4,20. Nalezeno: C, 74,06; H, 7,46; S, 6,87; F, 4,09;
[a] 22 = +24,5.
- 584 • · ·
PŘÍKLAD 251
F
( + ) -3,5-Diisopropyl-2-[(4-thiomethylthiofenyl)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-(methylthio)fenolu a
3,5-diiso-propyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4'-fluor1,1'-bifenylu (Příklad 244, Krok D), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47, Kroky B a C, následovaným způsobem, popsaným v Příkladu 244, Kroky I-K.
Rf = 0,52 (90 % CH2Cl2/hexan) ;
Teplota tání = 157-159 °C;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,37 (s, 1H) , 730 (m, 2H) , 7,12 (m, 6H) , 4,71 (q, J = 7 Hz, 1H) , 3,90 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 11 Hz, 1H) , 3,70 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,33 (septet, J = 7 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,58 (s, 1H) , 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (m, 12H) ;
EI-MS
Vypočteno pro (C28H33FOS2) 4 68,
Nalezeno 468 (M+);
Elementární analýza:
Vypočteno C28H33FOS2: C, 71,76; H, 7,10; S, 13,68; F, 4,05. Nalezeno: C, 71,54; H, 7,22; S, 13,26; F, 4,17;
• · · · • · • · « ·
- 585 PŘÍKLAD 252
( + ) -3,5-Diisopropyl-2- [ (4-trifluormethylthiofenyl)-methyl]6-(1-hydroxyethyl)-4'-fluor-1,l'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z 4(trifluormethyl)benzenthiolu a 3,5-diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4 '-fluor-1,1 ’-bifenyl (Příklad 244, Krok D), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47, Kroky B a C, následovaným způsobem, popsaným v Příkladu 244, Kroky I-K.
Rf = 0,39 (80 % CH2Cl2/hexan);
Teplota tání = 171-173 °C;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,45 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,09 (m, 5H), 4,72 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,91 (septet, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,28 (septet, J =7 Hz, 1H), 1,60 (s, 1H) , l,41(d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,29 (m, 12H);
FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H30F4OS) 490;
Nalezeno 490 (M+);
• · · ·
- 586 Elementární analýza:
Vypočteno C28H30F4OS: C, 68,55; H, 6,16; S, 6,53; F, 15,49. Nalezeno: C, 68,67; H, 6,15; S, 6,56; F, 15,33;
[a]22 = +25, 6.
PŘÍKLAD 253
( + ) -3,5-Diisopropyl-2-[(4-trifluormethoxythiofenyl)-methyl]6-(1-hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-(trifluormethoxy)benzenthiolu a 3,5-diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4'-fluor-1,1'-bifenylu (Příklad 244, Krok D) , postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47, Kroky B a C, následovaným způsobem, popsaným v Příkladu 244, Kroky I-K.
Rf = 0,39 (80 % CH2Cl2/hexan) ;
Teplota tání = 124-126 °C;
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,38 (s, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,09 (m, 6H) , 4,73 (q, J = 7 Hz, 1H) , 3,91 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 11 Hz, 1H) , 3,73 (d, J = 11 Hz, 1H) , 3,31 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 1,60 (s, 1H) , 1,41 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 12H);
- 587 FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H30F4O2S) 506;
Nalezeno 506 (M+) ;
Elementární analýza:
Vypočteno C28H30F4O2S: C, 66,39; H, 5,97; S, 6,33; F, 15,00. Nalezeno: C, 66,71; H, 6,06; S, 6,22; F, 15,24;
[a]22 = +25,8 .
PŘÍKLAD 254
( + ) -3,5-Diisopropyl-2-[(4-fluorthiofenyl)-methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-fluorthiolfenol a
3,5-diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4' -fluor1,1'-bifenylu (Příklad 244, Krok D), postupujíce způsobem, popsaným v Příkladu 47, Kroky B a C, následovaným způsobem, popsaným v Příkladu 244, Kroky I-K.
Rf = 0,35 (70 % CH2Cl2/hexan) ;
Teplota tání = 138 - 140 °C;
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,37 (s, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,05 (m, 4H) , 6,90 (m, 2H), 4,71 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,90 (septet, • · · ·
- 588 J = 6,6 Hz, 1H) , 3,72 (m, 2H) , 3,33 (septet, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,52 (s, 1H) , 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,27 (m, 12H) ; FAB-MS:
Vypočteno pro (C28H30FO2S) 506;
Nalezeno 506 (M+) ;
Elementární analýza:
Vypočteno C28H33FO2S: C, 74,30; H, 7,35; S, 7,08; F, 4,20. Nalezeno: C, 74,06; H, 7,46; S, 6,87; F, 4,09;
[a]22 = +17,6.
PŘÍKLAD 255
3,5-Diisopropyl-2-(thiofenylmethyl)-6-(hydroxymethyl)-4'fluor-1,1'-bifenyl
Suspenze Wangovy pryskyřice (100 g, 1,09 mmol/g hydroxylovaná) byla suspendována vil roztoku 4N HC1 v dioxanu a jemně míchána při teplotě okolí po dobu dva dny. Po filtraci byla chlorovaná pryskyřice promývána šestkrát každým z následujících rozpouštědel; dioxan, isopropanol a nakonec THF. Pryskyřice byla potom sušena při teplotě 60 °C přes noc. 2,5 g (2,2 mmol vzhledem k obsahu chlóru určeného • · · · • ·
- 589 elementární analýzou) této pryskyřice bylo suspendováno v DMF (25 ml) a mícháno při teplotě okolí po dobu 5 minut, potom byl DMF odstraněn usazováním pro adici roztoku 3,5diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-karboxymethyl-4 ' -fluor-1,1' bifenylu (Příklad 244, Krok D) (1,13 g, 3,3 mmolu) v DMF (25 ml) , následovaném roztokem hydridu sodného (60 % v minerálním oleji, 170 mg, 3,3 mmolu) v DMF (12,5 ml). Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu dvou dnů pod argonovou atmosférou. Suspenze potom byla filtrována a výsledná pryskyřice byla postupně promývána desetkrát každým z následujících rozpouštědel: DMF, směs THF/voda (1:1), THF a nakonec CH2CI2.
Na pryskyřičné residuum bylo potom působeno roztokem hydridu lithno-amonného (1 M v tetrahydrofuranu, 15 ml, 15 mmolu) a bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po 2 dny. Suspenze byla filtrována a výsledné residuum bylo promýváno postupně desetkrát každým z následujících rozpouštědel; THF, směs THF/voda (1:1), směs THF/voda (2:1), THF a nakonec CH2C12.
Residuum bylo suspendováno v tetrahydrofuranu (25 ml) a pomalu zpracováno PBr3 (835 μΐ, 8,7 mmol) při teplotě okolí. Pryskyřice byla odfiltrována a promývána desetkrát každým z následujících rozpouštědel; THF, směs THF/1N hydrogenuhličitan sodný (1:1), THF/voda (1:1), THF a nakonec CH2CI2, potom byla sušena při teplotě 60 °C přes noc a tím se získalo 2,25 g pryskyřice (0,62 mmol/g vzhledem k obsahu brómu, určeného elementární analýzou).
Do 25 mg tohoto meziproduktu kopulovaného s pryskyřicí byl přidán thiofenol (26,4 mg, 0,24 mmolu) v bezvodém THF (500 • · · · • ·
- 590 μΐ) a N-methylmorfolin (26 μΐ, 0,24 mmolu), potom suspenze byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin. Po filtraci byla pryskyřice promývána postupně desetkrát každým z následujících rozpouštědel; THF, směs THF/voda (1:1) a THF. Pryskyřice potom byla suspendována ve směsi TFA a CH2C12 (1:1) a míchána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Pryskyřice byla odfiltrována a získané rozpouštědlo odpařeno. Residuum bylo rozpuštěno ve směsi methanolu a acetonitrilu (1:1) a jedné kapce diisopropylethylaminu, potom mícháno po dobu jedné hodiny;
HPLC: 12,5 min (Hypersil BDSCig, 5 μπι, 125 x 2 mm/Hewlett Packard, tok 0,5 ml, 0-13 min 30-90 %C, 13-15 min 90 %C, Rozpouštědlo A: Voda/0,1% TFA; Rozpouštědlo B: Acetonitril).
Po odpaření rozpouštědla bylo zbývající residuum přeneseno na mikrotitrační destičku pro testování.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce jako Příklady 256288 byly získány způsobem, analogickým způsobu přípravy sloučeniny z Příkladu 255.
Tabulka sloučenin z příkladů 255-288
• · • · « ·
- 591 -
Příklad R HPLC R.T. (způsob) Odhad, čistota (%)
255 H 12,5 (I) 60-70
256 4-tBU 14,9 (I) 90
257 4-OMe 12,2 (I) 60-70
258 4-Me 13,2 (I) 50-60
259 4-ipr 14,4 (1) 50-60
260 4-F 12,5 (I) 90
261 4-Et 15,1 (I) 90
262 4-CF3 13,4 (I) 70-80
263 4-Br 13, 9 (I) 90
264 3-Me 13,2 (I) 90
265 3-F 13,0 (I) 70-80
266 3-C1 13,5 (I) 90
267 3-CF3 13,4 (I) 90
268 2-Me 13,2 (I) 90
269 2-F 12,4 (I) 60-70
270 2-C1 12,9 (I) 50-60
271 2,3-Me ND ND
272 2,3-Cl 6,8 (III) 50-60
273 2,4-Me 13,9 (I) 50-60
274 2,4-Cl 14,2 (I) 60-70
275 2,4-F 12,6 (I) 60-70
276 2-Me-4-Cl 14,2 (I) 90
277 2-C1-4-F 13,3 (I) 80-90
278 2,5-Cl 14,0 (I) 60-70
279 2,6-C1 13,7 (II) 50
280 3,4-Me 15,0 (I) 90
281 3,4-Cl 14,3 (I) 90
• » · · • · · · • ·
- 592 -
282 3-C1-4-F 13,5 (I) 90
283 3,5-Me 13,9 (I) 90
284 3, 5-CF3 14,4 (I) 90
285 3,5-Cl 14,8 (I) 90
286 2,3, 5,6-F-4-Me 14,0 (I) 80-90
287 2,3,5,6-F-4-C1 14,0 (I) 60-70
288 2,3,5,6-F 12,9 (I) 60-70
HPLC: Retenční časy (R.T.) pro uvedené sloučeniny ve výše uvedené tabulce sloučenin z příkladů 255-290 byly měřeny v minutách podle jedné z následujících metod:
(I) HPLC: Hypersil BDS-C18,5 gm, 125 x 2 mm/Hewlett Packard, tok 0,5 ml, 0-13 min 30-90 %C, 13-15 min 90% C, Rozpouštědlo A: Voda/0,1 % TFA; Rozpouštědlo B: Acetonitril.
(II) Hypersil BDS-C18,5 gm, 125 x 2 mm/Hewlett Packard, tok 0,5 ml, 0-13 min 30-90 %C, 13-25 min 90% C, Rozpouštědlo A: Voda/0,1 % TFA; Rozpouštědlo B: Acetonitril.
(II) NPS ODS-1, l,5mm, 33 x 4,6 mm/Micra, tok 1,0 ml, 0-8 min 15-70% C, Rozpouštědlo A: Voda/0,1 % TFA; Rozpouštědlo B: Acetonitril.
Hodnoty odhadované čistoty byly určeny porovnáním oblastí plků, nikoli referencí na standardy.
Farmaceutická použitelnost sloučenin podle předloženého vynálezu je naznačena následujícím testem účinku na receptory glukagonu.
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k receptorům • · · ·
- 593 glukagonu byla určena vazebným testem k receptorům glukagonu. Membrány byly připraveny z vaječníkových buněk čínského křečka (CHO - Chinese Hamster Ovary) exprimujících receptory glukagonu (CHO-HGR) seškrábáním buněk do hypotonického lýzového pufru (10 mM Tris, pH 7,4, 2 mM EDTA, 5 mM MgCl2 a 1 mM PMSF) a vystavením materiálu homogenizaci v Polytronu. Jádra byla odstraněna 15 minutovou centrifugací při 800 g, prováděnou při teplotě 4 °C. Membrány obsahující receptor byly získány centrifugací při 15000 g po dobu 15 minut při teplotě 4 °C. Membrány byly jednou promývány v lýzovém pufru a suspendovány v 0,25 M sacharóze, 10 mM Tris, 5 mM EDTA, pH 7,4. Membrány byly použity v ligandových vazebných studiích známých z literatury (Yoo-Warren, H. , Willse, A.G., Hancock, N., Hulí, J., McCaleb, M. a Livingston, J. Regulation of Rat Glucagon Receptor Expression. Biochem. Biophysical Res. Commun. 1994, 205, 347-353) . Stručně, 10 μρ membránového proteinu bylo inkubováno v 130 μΐ vazebného pufru, který sestával z 20 mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA, 1 mg/ml BSA a 1 mg/ml bacitracinu. Membránová suspenze byla umístěna do všech jamek 96 jamkové filtrační destičky (skleněné vlákno typ C, Millipore). Dvacet μΐ testované sloučeniny bylo přidáno do každé jamky pro získání finálních koncentrací v rozmezí od 2 nM do 20 μΜ. Po přidání testované sloučeniny bylo do každé jamky přidáno 50 μΐ 125I-glukagonu (9 fmolu) (NEN) . Kontrolní jamky obsahovaly membrány, 0,5% DMSO (rozpouštědlo pro testované sloučeniny), radioaktivně označený glukagon s přebytkem nebo bez přebytku přírodního glukagonu (1 μΜ) pro vytvoření nespecifické vazby. Destičky byly inkubovány po 60 minut při teplotě okolí a potom byly filtrovány na vakuovém přístroji • · · ·
- 594 • ·· ·.···· • 9 9 9 ««·· • ·· · · · 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
Millipore. Po promývacím kroku s ledově studeným PBS/0,1 % BSA byly filtry přeneseny do zkumavek a byla určena membránově vázaná radioaktivita. Hodnoty IC50 (koncentrace testované sloučeniny, nutná k redukci membránové vazby radioaktivně vázaného glukagonu o 50 %) byly vypočteny pro každou sloučeninu. Jestliže 20 μΜ sloučenina nesnížilo vazbu glukagonu o 50 %, bylo místo hodnoty IC50 uvedeno procento redukce při 20 μΜ. Vazebné charakteristiky sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v Tabulce I(C).
• · « ·
- 595 Tabulka I(C)
Příklad IC50 (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
1 0.6
2 2.73
3 152
4 1.98
5 12.42
6 34.23
7 4214
8 17.02
9 1656
11 8
12 1.7
13 3
14 1.4
15 1.7
16 0.85
17 0.6
18 0.75
19 0.7
20 1.3
21 0.8
22 1.1
23 0.39
24 0.75
25 0.4
26 1
27 20
28 1
• · ·
- 596 -
Přiklad IC5O (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
29 1
30 0.9
31 2.6
32 1.1
33 ΙΛ
34 0.6
35 0.7
36 1.8
37 0.75
38 0.6
39 13
40 0.75
41 0.6
42 0.7
43 1.8
44 1.0
45 1.1
46 9
47 1.5
48 1.8
49 1.1
50 0.9
51 16
52 20
53 4.9
54 1.8
55 15.66
56 1.9
57 1.1
58 13
59 1
60 1.6
• ·Μ ·· *···♦
- 597 -
Pří klad IC5O (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
61 3.4
62 1.1
63 1.7
64 1.1
65 0.75
66 1
67 1.1
68 13
69 4021
70 12
71 46.33
72 42.15
73 17.46
74 27.08
75 34.16
76 5.18
77 6
78 7.5
79 10
80 38.76
81 75
82 1.9
83 0.65
84 1.9
85 15
86 1.1
87 1.9
88 24.75
89 36.03
90 29.14
91 14.15
92 1159
- 598 -
Příklad IC50 (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
93 2823
94 38.54
95 26.53
96 27.84
97 29.25
98 14
99 43.18
100 39.61
101 022
102 0.11
103 1.9
104 025
105 02
106 0.15
107 3
108 0.24
109 0.12
110 2
112 4.17
113 0.6
114 38.49
115 21.12
116 17.03
117 45.14
118 13
119 30.2
120 37.01
121 26.19
122 7.54
123 4922
124 12
• · · · • · · • · ·
I · · · · · * ·
Η · 4
- 599 -
Příklad IC50 (μΜ) % Inhibiee (20 μΜ)
125 31.62
126 35..29
127 4553
128 3
129 15
130 1
131 3727
132 42.48
133 35.46
134 34.41
135 4.64
136 237
137 11
138 9
139 17
140 4628
141 34.05
142 33.11
143 0.9
144 0.8
145 41.44
146 48.78
148 7.78
149 39.03
150 4.5
151 10.5
152 2535
153 6
154 20.71
155 25.25
156 26.05
157 32.6
· · · · • · · · • * • ·
- 600 • c • · · • · • · · 9 '· · · • · · · · · • * • 9 · ·
Příklad IC5O (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
158 1.8
159 1.1
160 21.03
161 23.99
162 1338
163 OJ
164-Dl 0.045
164-D2 0.1
165-Dl 0.04
165-D2 1.1
166 0.19
167-Dl 0.03
167-D2 2.2
169 37.06
170 45.45
171 48.37
173 27.4
174 3338
175 40.88
176 13.83
177 19
178 25.98
179 26.79
180 38.21
181 45.96
182 49.07
183 13.23
184 28.93
185 4132
186 20
187 12
188 10.5
* · · · · • · · ·
- 601 -
Příklad IC5O (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
189 12
190 OJ
191 0.13
192 0.13
193 0.086
194 1
195 12
196 40.32
197 7
198 17
199 8.67
200 32.77
201 46.67
202 9
203 6J
204 1.8
205 18
206 44.57
207 43.97
208 19
210 18
211 19
212 14
213 7
214 5
215 19
217 8
218 6.5
219 5.11
220 1.3
221 1.3
222 0.11
- 602 • 9 9 · « · · · · ··· • · · ♦ · ♦
Příklad IC50 (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
223 0.11
224 0.11
225 7
226 3
227 1.3
228 2
229 0.8
230 0.9
231 0.5
232 1.2
233 0.6
234 8
235 3.1
236 4
237 1.2
238 0.01
239 -rac 0.08
239-El 25
239-E2 0.05
240 0.016
241 0.11
242 0.005
243 0.086
244 0.18
245 03
246 0.011
247 0.006
248 031
249 0.13
250 0.2
251 0.4
252 0.18
• · · · · ·
- 603 0 · · · • · · · • 4 · · · · • ·
Příklad IC5O (μΜ) % Inhibice (20 μΜ)
253 0.18
254 0.11
255 3
256 7
257 7.3
258 7
259 6
260 15
261 5.4
262 1.7
263 4.4
264 3.4
265 3
266 2
267 1.7
268 4.1
269 3.4
270 5
271 12
272 2.6
273 5
274 12
275 3
276 20
277 2
278 10
279 20
280 10
281 5.4
282 1.7
283 12
284 7
• · · · • ·
- 604 /»
Příklad ICso (μΜ) % Inhibíce (20 μΜ)
285 9
286 18
287 20
288 2
Výhodné fenylpyridinové sloučeniny obecného vzorce (IC) obzvláště obecného vzorce 1B jsou uvedeny v následujícím seznamu:
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-ethylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5ethylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-chlorfenyl) -5ethylpyridin;
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-methylfenyl) -5ethylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-hydroxyfenyl) -5ethylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)5-ethylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-propylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl) -5propylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-chlorfenyl) -5propylpyridin;
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-methylfenyl) -5propylpyridin;
• · · ·
- 605 2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-hydroxyfenyl) -5propylpyridin;
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-hydroxy-4-fluorfenyl) 5-propylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-butylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5butylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl) -5butylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxyinethyl-4- (4-methylfenyl) -5butylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-hydroxyfenyl) -5butylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-hydroxy-4-fluorfenyl) 5-butylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-fluorfenyl) -5pentylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-chlorfenyl) -5pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-methylfenyl) -5pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-hydroxyfenyl) -5-pentylpyridin;
2,6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (2-hydroxy-4-fluorfenyl) 5-pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-hexylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl) -5hexylpyridin;
• · · ·
- 606 2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methylfenyl) -5hexylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxyfenyl) -5hexylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)5-hexylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-fenyl-5hydroxymethyl-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethy1-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-chlorfenyl) -5hydroxymethyl-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-methylfenyl) -5hydroxymethyl-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3- [ (p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxyfenyl)5-hydroxymethyl-pyridin;
2, 6-Diisopropyl-3- [ (p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-fenyl-5hydroxymethy1-pyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4chlorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4methylfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2hydroxyfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2-hydroxy4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-ethylpyridin;
• ♦ · · • · • · · ·
- 607 2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl) -5ethylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl) -5ethylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl) -5ethylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4(2-hydroxyfenyl) -5ethylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-ethylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-propylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl) -5propylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl) -5propylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5propylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl) -5propylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-propylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-butylpyridin; 2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5butylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5butylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5butylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5butylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4• *
- 608 • » · · ·· ······ • · · · · · · fluorfenyl)-5-butylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3- (1-hydroryethyl)-4-fenyl-5-pentylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl) -5pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyeťhyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-pentylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-hexylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl) -5hexylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl) -5hexylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5hexylpyridin;
2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-hexylpyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-[ (p-tolylthio)methyl]-4-fenyl-5-(1hydroxyethyl)-pyridin;
2, 6-Diisopropyl-3- [ (p-tolylthio)methyl]-4-(4-fluorfenyl)-5(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-chlorfenyl)-5(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-methylfenyl)-5(1-hydroxyethyl)-pyridin;
• · · ·
- 609 2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxyfenyl)5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2, 6-Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-fenyl-5-(1hydroxyethyl)-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4fluorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2,6-Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4chlorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4methylfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2hydroxyfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2-hydroxy4-fluorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin.
Výhodné bifenylové sloučeniny obecného vzorce (IC) a obzvláště obecného vzorce ID jsou podány v následujícím seznamu:
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-l, 1' -bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-4 ' -fluor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-4 ' -chlor-1,1'bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-2'-hydroxy-4'-fluor• ·
- 610 • · · ·
1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-l,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-'6-propyl-4 ' -methyl-1,1' bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-2'-hydroxy-1,1' bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-2'-hydroxy-4' fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-l, 1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-4'-fluor-1,1' bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-4 ' -chlor-1,1' bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-4'-methyl-1,1' bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-2'-hydroxy-4'-fluor1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-l,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-2'-hydroxy-1,1'• · · · · ·
- 611 bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-l,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-4'-fluor-1,1' bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxyinethyl-6-hexyl-4 ' -chlor-1,1' bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethýl-6-hexyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-2'-hydroxy-4'-fluor1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-4'fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-4'chlor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-4'methyl-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-2'hydroxy-1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-2'hydroxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
3,5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6···· ·· ···· ·· ··
- 612 -
hydroxymethyl-4'-chlor-1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-4'-methyl-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-2'-hydroxy-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-2 ' -hydroxy-4 ' -fluor-1,1' -bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-l,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-l,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-l, 1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-4'-fluor-1,1'- 613 bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-4'-chlor-1,1’bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-l,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyeťhyl)-6-pentyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-l,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
- 614 • ·*· ·· »· ·· • » · · · • · · · · • · · · * · · · • · · • · · · ·
3.5- Diisopropyl-2-[ (p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)4'-fluor-1,1'-bifenyl;
3,5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)4'-chlor-1,1'-bifenyl;
3,5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)4'-methyl-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)2'-hydroxy-1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)2'-hydroxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-[( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2- [ ((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[ ((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-chlor-1,1'-bifenyl;
3.5- Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-methyl-1,1'-bifenyl;
3, 5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-2'-hydroxy-1,1'-bifenyl;
3,5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-2'-hydroxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl.
···· ·· ····
- 615 -
·· • ·
Další provedení předloženého vynálezu jsou odborníkovi zřejmá z úvah, uvedených v tomto popisu nebo příkladech provádění předloženého vynálezu, který zde byl popsán. Popis vynálezu i příklady jsou zamýšleny pouze jako ilustrace, zatímco skutečná povaha a rozsah předloženého vynálezu vyplývá z následujících patentových nároků.
Zastupuje:
Dr. Pavel Zelený
ή' JUDr. Pavel Zelený advokát 120 00 Praha 2, Hálkova 2 - I ··· ·· · · ·· ·· • « · · · · · · · · · 0 0 0 0· · 0 0 0 0 0 000000 0 0 · ··· · · · 0 0 0 ·· · * 000 0 0 0« 0000 ·· ··
PATENT 0 V É NÁROKY
1. Substituované pyridiny obecného vzorce (IA),
R A Ar0
í 1 (IA)
l? SAe
ve kterém
A představuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je
popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR1R2, ve kterém
R1 a R2 jsou identické nebo odlišné a označují atom vodíku, skupinu fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem
II • · · s až 8 atomy uhlíku, který je substituován skupinou hydroxy,
E a L jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován cykloalkylem s 3 až 8 atomy uhlíku nebo představuje cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo
E má výše uvedený význam a
L v tomto případě představuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR3R4, ve kterém
R3 a R4 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, nebo
E představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem • «
- III « ·
atomy uhlíku, který je s až 8 atomy uhlíku nebo představuje aryl s 6 až 10 popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR5R6, ve kterém
R5 a R6 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, a
L v tomto případě představuje skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyloxy s 3 až 8 atomy uhlíku,
T představuje zbytek obecného vzorce
R9 R’° R7— X— nebo R’-^Z ve kterém
R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku nebo aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, • ·
- IV aromatickou popřípadě nebo označují 5- až 7- člennou heterocyklickou sloučeninu, benzokondenzovanou, s až 3 heteroatomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, atomem halogenu, skupinou hydroxy, karboxyí nebo skupinou alkyl, acyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou fenyl, fenoxy nebo thiofenyl, které samy mohou být substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethyl nebo trifluormethoxy, a/nebo jsou kruhy substituovány skupinou obecného vzorce -NR11R12, ve kterém
R11 a R12 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2,
X označuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo alkenylový řetězec s 2 až 10 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát skupinou hydroxy,
R9 označuje atom vodíku, • · • ·
R10 označuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce NRnR14, ve kterém
R13 a R14 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, nebo
R9 a R10 vytvářejí karbonylovou skupinu spolu s atomem uhlíku, a jejich soli.
2. Substituované pyridiny obecného vzorce podle nároku 1, kde
A představuje naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituované až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NRXR2, ve kterém
VI • · ···· · · · * • · · · · · · · · · ····«· · · · ··· · · · • · · · · · • · ······ · · ··
R1 a R2 jsou identické nebo odlišné a označuji atom vodíku, skupinu fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
D představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, který je substituován skupinou hydroxy,
E a L jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo představují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, nebo
E má výše uvedený význam
L v tomto případě představuje naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR3R4, ve kterém
VII
R3 a R4 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, nebo
E představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo představuje naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR5R6, ve kterém
R5 a R6 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, a
L v tomto případě představuje skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy nebo cykloheptyloxy,
T představuje zbytek obecného vzorce • ·
VIII ·· ···· ···· ··· ·· · ···· ······ · · · ··· ··· • · · · · · • · ·· ···· ·· · · r9 R10 R?—X— nebo f
ve kterém
R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují skupinu cyklopropyl, cyklobutyí, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo adamantyl nebo označují skupinu naftyl, fenyl, pyridyl, chinolyl, indolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, karboxyl, skupinou alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinou fenyl, fenoxy nebo thiofenyl, které samy mohou být substituovány atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou trifluormethyl nebo trifluormethoxy, a/nebo jsou kruhy popřípadě substituovány skupinou obecného vzorce -NRUR12, ve kterém
R11 a R12 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, • · • · — TY — · · · · ·
1Λ · ····«· · • · · · · ···· · · · · ·
X označuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo alkenylový řetězec s 2 až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát skupinou hydroxy,
R9 označuje atom vodíku, a
R10 označuje atom vodíku, atom fluóru, atom chlóru, atom brómu, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -NR13R14, ve kterém
R13 a R14 jsou identické nebo odlišné a mají význam uvedený výše pro R1 a R2, nebo
R9 a R10 vytvářejí karbonylovou skupinu spolu s atomem uhlíku, a jejich soli.
3. Substituované pyridiny obecného vzorce podle nároku 1, ve kterém
A představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem • · • · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ··· • · · · ·«·· ·· · · fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku,
D představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku, který je substituován skupinou hydroxy,
E a L jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo představují skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, nebo
E má výše uvedený význam a
v tomto případě představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku, atomem chlóru, trifluormethyl, « 9
- XI nebo představuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, nebo představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku, v tomto případě představuje skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinu cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy nebo cykloheptyloxy, představuje zbytek obecného vzorce
R7—X— nebo
R9 R’° R8.....V-.
ve kterém a R8 jsou identické skupinu cyklopropyl, nebo odlišné a označují cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo adamantyl nebo označují skupinu fenyl, pyridyl, chinolyl, • ·

Claims (3)

  1. - XII indolyl, naftyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou hydroxy, karboxyl, skupinou alkyl, alkoxy nebo s přímým nebo rozvětveným 4 atomy uhlíku nebo skupinou fenyl, fenoxy nebo thiofenyl, které samy mohou být substituovány atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou trifluormethyl nebo trifluormethoxy, alkoxykarbonyl řetězcem s až
    X označuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až dvakrát skupinou hydroxy,
    R9 označuje atom vodíku, a
    R10 označuje atom vodíku, atom fluóru, atom chlóru, atom brómu, skupinu azido, amino, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, skupinu alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, nebo
    R a R vytvářejí karbonylovou skupinu spolu s atomem uhlíku, » ·
    XIII « * « · • · · • ♦ · · • · · · · · • · • · · · a jejich soli.
    4. Substituované pyridiny obecného vzorce podle nároku 1, ve kterém
    A představuje fenyl, který je popřípadě substituován atomem fluóru, atomem chlóru nebo skupinou methyl.
    5. Substituované pyridiny podle nároků 1 až 4 pro terapeutické účely.
    6. Způsob výroby substituovaných pyridinů podle nároků 1 až
    4, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce (II) nebo (III) ve kterém
    A, E, L a T mají výše uvedené významy, • · » ·
    - XIV
    4 · · ·
    R15 představuje skupinu alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, se buď nechají nejprve reagovat v reakci Grignardova nebo Wittigova typu v inertním rozpouštědle, potom jsou popřípadě derivatizovány obvyklými metodami a potom jsou redukovány v inertních rozpouštědlech, nebo, v případě sloučenin obecného vzorce (III), jsou prováděny přímé redukce, popřípadě v několika krocích.
    Ί. Farmaceutický přípravek obsahující substituované pyridiny podle nároků 1 až 4 a, je-li to vhodné, farmaceuticky přijatelná dodatečná činidla.
    8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 pro inhibici přenosových proteinů esteru cholesterolu.
    9. Použití substituovaných pyridinů podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutických přípravků.
    10. Použití substituovaných pyridinů podle nároků 1 až 4 pro výrobu inhibitorů přenosových proteinů esteru cholesterolu.
    11. 3-heteroalkyl-aryl-substituované pyridiny obecného vzorce (IB) < ·
    - XV • · · ch2oh (IB) ve kterém
    A představuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -NR2R3 a/nebo -WR4, ve kterém
    R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a označují atom vodíku, skupinu fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku,
    W označuje atom kyslíku nebo atom síry,
    R4 označuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, • ♦
    - XVI · · * • · · * • ,» ····
    D a Ε jsou identické nebo odlišné a představuji alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, nebo
    E představuje vazbu,
    V představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR5-, ve kterém
    R5 označuje atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo fenyl,
    R1 představuje cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo představuje aryl s 6 až 10 atomy uhlíku nebo 5- až 7-člennou, popřípadě benzokondenzovanou, nasycenou nebo nenasycenou, mono-, bi- nebo tricyclickou heterocyclickou sloučeninu s až 4 heteroatomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku, kde kruhy, také prostřednictvím N-funkce v případě kruhů, obsahujících dusík, jsou popřípadě až třikrát substituovány identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, hydroxy, kyano, karboxyl, trifluormethoxy, skupinami acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s
    - XVII
    0 t · • 0 · • « · ·
    0 0
    0 0 0 0 · ·· · · « · · · až 6 atomy uhlíku, skupinou aryl s 6 až 10 atomy uhlíku nebo popřípadě benzokondenzovanou aromatickou 5- až 7-členou heterocyclickou sloučeninou s až 3 heteroatomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku, a/nebo jsou substituovány skupinou obecného vzorce -OR6, -SR7, -SO2R8 nebo -NR9R10, ve kterém
    R6, R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, který je sám substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou fenyl nebo atomem halogenu nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
    R9 a R10 jsou identické nebo odlišné a mají výše uvedený význam pro R2 a R3,
    L a T jsou identické nebo odlišné a představují skupinu trifluormethyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány skupinou cykloalkyl· s 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, které samy mohou být substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku,
    - XVIII nebo
    L a/nebo T představují cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku nebo představují aryl s 6 až 10 atomy uhlíku nebo 5až 7-člennou, nasycenou, částečně nenasycenou nebo nenasycenou heterocyclickou sloučeninu s až 3 heteroatomy ze souboru, tvořeného atomem síry, atomem dusíku a/nebo atomem kyslíku s vazbou, která je v případě atomu dusíku také možná přes tento atom, přičemž kruhy jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem halogenu, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku , a jejich soli.
    12. 3-heteroalkyl-aryl-substituované vzorce podle nároku 11, ve kterém pyridiny obecného představuje naftyl nebo fenyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo rozvětveným řetězcem s až skupinou obecného vzorce obecného vzorce -W-R4, alkoxy s přímým 6 atomy uhlíku
    -NR2R3 nebo nebo a/nebo skupinou ve kterém
    - XIX -
    D a Ε nebo
    E
    V
    R2 a R3 jsou identické nebo odlišné a označuji atom vodíku, skupinu fenyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
    W označuje atom kyslíku nebo atom síry,
    R4 označuje skupinu fenyl nebo benzyl, které jsou popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku, jsou identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, představuje vazbu, představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR5, ve kterém
    R5 označuje atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinu fenyl,
    - XX představuje skupinu cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl nebo tetrahydropyrimidyl nebo představuje skupinu fenyl, naftyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrizinyl, tetrahydropyrimidyl, indolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, chinolyl, nebo pyrinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, fenoxathiin-2-yl, pyrazolopyrimidyl kde kruhy jsou, případě kruhů také prostřednictvím N-funkce v obsahujících dusík, popřípadě substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou trifluormethyl, hydroxy, kyano, karboxyl, trifluormethoxy, skupinami acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, skupinou triazolyl, tetrazolyl, benzoxathiazolyl nebo fenyl, a/nebo skupinou obecného vzorce -OR6, -SR7 nebo -SO2R8, ve kterém
    R6, R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označuji fenyl, který je sám substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou fenyl, atomem fluóru, atomem chlóru nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
    L a T jsou identické nebo odlišné a představují skupinu • ·
    - XXI cykloheptyl, mohou být trifluormethyl, pyrrolidinyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, naftyl nebo fenyl, která samy substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, nebo
    L a/nebo T představují skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo naftyl, fenyl, pyridyl nebo furyl, které popřípadě mohou být substituovány až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, a jejich soli.
    13. 3-heteroalkyl-aryl-substituované pyridiny obecného vzorce podle nároku 11, ve kterém
    A představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou hydroxy, • ·
    - XXII trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl, acyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinou benzyloxy, které samy mohou být substituovány atomem fluóru nebo atomem chlóru.
    D a E jsou identické nebo odlišné a představují alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, nebo
    E představuje vazbu,
    V představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR5, ve kterém
    R5 označuje atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku,
    R1 představuje skupinu cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyrinidyl, fenyl, naftyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, tetrahydropyrimidyl, fenoxathiin-2-yl, indolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, chinolyl, pyrazolopyrimidyl nebo purinyl, s kruhy, také prostřednictvím N-funkce v případě kruhů, obsahujících dusík, popřípadě substituovanými • · · ·
    - XXIII 9 · · až třikrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, hydroxy, kyano, karboxyl, trifluormethoxy, skupinou alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, skupinou triazolyl, tetrazolyl, benzoxathiazolyl nebo fenyl, a/nebo substituovány skupinou obecného vzorce -0R6, -SR7 nebo -SO2R8, ve kterém
    R6, R7 a R8 jsou identické nebo odlišné a označují skupinu fenyl, která je sama substituována až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem skupinou fenyl, atomem fluóru, atomem chlóru nebo je substituována alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku,
    L a T jsou identické nebo odlišné a představují skupinu trifluormethyl, pyrrolidinyl nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány skupinou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo fenyl, které samy mohou být substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku,
    - XXIV • · · nebo
    L a/nebo T představují skupinu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl nebo představují skupinu naftyl, fenyl nebo furyl, které jsou popřípadě substituovány až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, trifluormethoxy nebo skupinou alkyl nebo alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, a jejich soli.
    14. 3-heteroalkyl-aryl-substituované pyridiny obecného vzorce podle nároku 11, ve kterém
    A představuje fenyl, který je popřípadě substituován až dvakrát identickým nebo odlišným způsobem atomem fluóru, atomem chlóru, skupinou trifluormethyl, methoxy, methyl nebo skupinu benzyloxy substituovanou atomem fluóru nebo atomem chlóru.
    15. 3-heteroalkyl-aryl-substituované pyridiny podle nároku 11 až 14 pro terapeutické účely.
    16. Způsob výroby 3-heteroalkyl-aryl-substituovaných pyridinů podle nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že [A] v případě že V = 0 se sloučeniny obecného vzorce (II) ve kterém
    A, D, L a T mají výše uvedený význam, Ct R11 představuje skupinu alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
    ch3 ch3
    I i 3
    -ch2—o—Si—c—ch3 I I 3 ch3 ch3 nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce (III)
    R1-E-Z (III) ve kterém
    R1 a E mají výše uvedený význam • ·
    XXVI
    Z představuje atom halogenu, výhodně atom chlóru nebo atom brómu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti bází a/nebo doplňkových činidel a potom se provede redukční separace v závislosti na významu skupiny R11, [B] sloučeniny obecného vzorce (II) se dále přemění se sloučeninami obecného vzorce (IV) reakcemi
    R’2-S-Cl (TV) ve kterém
    R12 představuje alkyl s přímým řetězcem s až 4 atomy uhlíku, na sloučeniny obecného vzorce (V)
    L N T (V)
    - XXVII Φ Φ· • · · · • · · • · · · • φ φ • Φ φφφφ • * φ · φ·· φφφ φ · • Φ ·· ve kterém
    A, D, L, T, R11 a R12 mají výše uvedený význam, a ty se potom nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce (VI) rí-E-v-h (VI) ve kterém
    R1, E a V mají výše uvedený význam, a provede se redukční separace, a popřípadě se vloží nebo změní skupiny uvedené v seznamu substituentů A, L, T a R1 obvyklými způsoby.
    17. Farmaceutický přípravek obsahující 3-heteroalkyl-arylsubstituované pyridiny podle nároků 11 až 14 a farmaceuticky bezpečná doplňková činidla.
    18. Farmaceutický přípravek podle nároku 17 pro léčení hyperlipoproteinemie.
    19. Použití 3-heteroalkyl-aryl-substituovaných pyridinů podle nároků 11 a 14 pro výrobu farmaceutických přípravků.
    20. Použití podle nároku 19 pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení hyperlipoproteinemie.
    -XXVIII•» * • 9 · • · · • fc · · • » ··· · 9 ·* ·*
    I · · · • · · • · · · « · » • * · · · · ·«
    I · » · » * · · • · · 9 · · • » • 9 ··
    21. Sloučenina mající aktivitu antagonisty receptorů glukagonu a strukturní obecný vzorec IA
    R2 »1b ve kterém
    Rla a lb nezávisle na sobě představují trifluormethyl, (Ci~
    Cio) -alkyl, substituovaný (Ci-Cio)-alkyl, (C2-Cxo)alkenyl, substituovaný (C2-Cx0) -aíkenyl, (C2-Cx0)alkinyl, substituovaný (C2-Cio)-alkinyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7) -cykloaikenyl nebo (Οχ-Οβ) alkanoyl;
    představuje (C1-C10)-alkyl, alkyl, (C2-Cxo) -aíkenyl, aíkenyl, (C2-C10)-alkinyl, alkinyl, substituovaný substituovaný substituovaný (C!-C10)(C2-C10)(C2-C10)(C3-C6) -cykloalkyl- (Οχ-Οβ) -alkyl nebo substituovaný (C3-C6) -cykloalkyl- (Cx-C6) -alkyl; přičemž substitutenty na uvedeném substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný • · • ·
    XXIX fenyl, 1,3-dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(0)raR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu (Ci-C6) -alkyl, (C3-C6) -alkenyl, (C3—C7) -cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, substituovaný fenyl-(CiC6)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(CiC6) -alkyl nebo substituovaný naftyl- (Ci-Cg) -alkyl;
    R4 a R5 popřípadě mohou být spolu spojeny a vytvářet skupinu - (CH2) rA (CH2) s- ve které ras jsou nezávisle na sobě rovny 1, 2 nebo 3; a ve které
    A představuje O, S(O)n< CHR6 nebo NR6; ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2; a R6 představuje atom vodíku, piperidin-l-yl, fenyl nebo alkyl;
    (Ci-Cg) -alkyl, fenyl- (Ci-C6) představuje (Ci-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, substituovaný fenyl-(ΟχC6)-alkyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, pyridyl(Ci-C6)-alkyl, substituovaný pyridyl-(Ci~C6)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Ci-Cg)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Ci-Cg)-alkyl;
    popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb • · * ·
    XXX připojeny;
    představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Ci-Cg)alkanoyl, substituovaný (Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6)-alkenyl; substitutenty na uvedeném substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou 1 až 3 skupiny hydroxyl nebo trifluormethyl; a
    Ar' představuje popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaromatický kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího skupiny pyridyl, furanyl, thiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, a isothiazolyl, kde substituenty jsou představovány 1 až 3 substituenty, atomem halogenu, skupinou (Ci-C6) -alkyl, (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6) -alkenyl, (C2-C6) -alkinyl, (C2-C6) -alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, trifluormethyl, -0R4, thiazolyl nezávisle tvořenými substituovaný substituovaný substituovaný kyano, nitro,
    -OC(O)R4, -CO2R4,
    -NR4R5,
    -C(O)R , ve
    -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 kterém m je rovno 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    22. Sloučenina podle nároku 21, ve kterém ve strukturním obecném vzorci 1A,
    Rla a Rlb nezávisle na sobě představují skupinu trifluormethyl, (C1-C10)-alkyl, substituovaný (CiXXXI
    Cio)-alkyl, (C2-C10)-alkenyl, substituovaný (C2-Ci0)alkenyl, (C3-C7) -cykloalkyl nebo (C3-C7) -cykloalkenyl;
    R2 představuje (C1-C10)-alkyl, substituovaný (Ci-C10)alkyl, (C2-C10)-alkenyl nebo substituovaný (C2-C10)alkenyl, ve kterých substituenty na uvedené substituované alkylové a substituované alkenylové skupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty tvořené atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu (Ci-Cg)-alkyl, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Οχ-Οβ)-alkyl, substituovaný fenyl- (Ci-C6)'-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Cx-C6)-alkyl nebo substituovaný naftyl- (Οχ-Οβ) -alkyl;
    R6 představuje atom vodíku, skupinu (Ci~C6)-alkyl, fenyl nebo fenyl-(C1-C6)-alkyl;
    R7 představuj e substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný skupinu (Ci-C6)-alkyl, fenyl, fenyl, fenyl- (Ci-C6) -alkyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl- (Ci-C6) -alkyl nebo pyridyl- (Ci-C6) -alkyl;
    R2 popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku mezi atomy uhlíku kruhů, ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb • · • ·
    - XXXII • ·· · · ·· · • · · · · · · • · * » ··· · 9 · • · · · · ·· ···· * * * · připojeny;
    R3 představuje skupinu (Ci-C6)-alkanoyl, substituovaný (Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6)-alkenyl, ve které substitutenty jsou 1 až 3 hydroxylové skupiny; a
    Ar' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny pyridyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl a thiazolyl a případné substitutenty na Ar' jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou (Ci-Ce) -alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-Ce)-alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, kyano, -0R4 nebo - OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, skupinu (Ci-C6)-alkyl, fenyl- (Ci-C6) -alkyl nebo substituovaný fenyl-(Ci-Cg) -alkyl.
    23. Sloučenina podle nároku 21, ve kterém ve strukturním obecném vzorci 1A,
    Rla a ’ nezávisle na sobě nebo (C2-C6)-alkenyl;
    představují skupinu (Ci-C6) -alkyl
    R2 představuje skupinu (C1-C10)-alkyl, substituovaný (CiC10) -alkyl, (C2-Ciq)-alkenyl nebo substituovaný (C2C10)-alkenyl, ve které substituenty na uvedené substituované aikylové a substituované alkenylové skupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 atomy halogenu nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0;
    představuje skupinu (Ci-C6) -alkyl, fenyl, • · · · · · · -χχχιιι- * :.:. .::.
    9 · · · · • 999 9 9 9 9 9 9 • · 9 9
    9 9 9 · • · · · • · · 9 · · • ♦ • * 9 9 nebo nebo substituovaný fenyl, fenyl-(Cx-Cg)-alkyl substituovaný fenyl-(Ci-C6) -alkyl;
    R3 představuje skupinu substituovaný (Cx-C6) -alkyl substituovaný (C3-Cg) -alkenyl, ve které substitutenty jsou představovány 1 nebo 2 hydroxylovými skupinami; a
    Ar' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny pyridyl, furanyl a thiofenyl a případné substitutenty jsou nezávisle na sobě představovány 1 až 3 substituenty, tvořenými atomem halogenu, skupinou (Cx—C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Cx-Cg)-alkyl.
    24. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení stavů, mediovaných glukagonem, která zahrnuje: sloučeninu podle nároku 21 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    25. Způsob léčení stavů, mediovaných glukagonem, který zahrnuje podávání účinné množství sloučeniny podle nároku 21 subjektu.
    26. Způsob podle nároku 25, ve kterém subjekt je člověk, stav mediovaný glukagonem je diabetes a výsledkem léčby je snížení hladiny glukózy v krvi.
    27. Sloučenina mající aktivitu antagonisty receptorů glukagonu a strukturní obecný vzorec IB • ·
    - XXXIV » · · * · ·
    R2 jlb ve kterém la
    Rlb nezávisle na sobě představují skupiny trifluormethyl, (C1-C10)-alkyl, substituovaný (Ci~ Cio)-alkyl, (C2-C10)-alkenyl, substituovaný (C2-Ci0)alkenyl, (C2-Ci0)-alkinyl, substituovaný (C2-Ci0)alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7) -cykloalkenyl nebo (Ci-Cg) -alkanoyl;
    (C2-C10)nebo představuje skupinu (C1-C10)-alkyl, substituovaný (CiC10) -alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-Cio)alkenyl, (C2-Ci0)-alkinyl, substituovaný alkinyl, (C3-C6) -cykloalkyl- (Ci-C6) -alkyl substituovaný (C3-Cg) -cykloalkyl- (Ci-Cg) -alkyl;
    přičemž substitutenty na uvedeném substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, 1,3-dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu • ·
    - XXXV (Cx-Cg)-alkyl, (C3-C6)-aikenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Οχ-ϋθ)-alkyl, substituovaný fenyl-(CxCg) -alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(CxCg) -alkyl nebo substituovaný naftyl-(Οχ-Cg)-alkyl;
    R4
    R5 popřípadě mohou být spolu spojeny a vytvářet - (CH2) (CH2) s~ ve kterém ras jsou nezávisle na sobě rovny 1, 2 nebo 3; a ve kterém
    A představuje 0, S(0)n, CHR6 nebo NR6; ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2; a
    R6 představuje atom vodíku, skupinu (Cx-Cg)alkyl, piperidin-l-yl, fenyl nebo fenyl(Cx-Cg)-alkyl;
    R7 představuje substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný skupinu (Οχ-Cg)-alkyl, fenyl, fenyl, fenyl-(Cx-Cg)-alkyl, fenyl-(Cx-Cg)-alkyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl-(Cx-Cg)-alkyl, pyridyl-(Οχ-Cg)-alkyl, naftyl, naftyl, naftyl-(Οχ-Cg)-alkyl nebo naftyl- (Cx-Cg) -alkyl;
    R2 popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek, obsahujíc! od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny;
    R3 představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Cx-Cg)alkanoyl, substituovaný (Cx~C6)-alkyl nebo • · ♦ » • · • *
    - XXXVI substituovaný (C3-C6)-alkenyl; substitutenty na uvedeném substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou 1 až 3 skupiny hydroxyl nebo trifluormethyl; a
    Ar představuje popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný aromatický kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl a naftyl, kde substituenty jsou nezávisle představovány 1 až 3 substituenty, tvořenými atomem halogenu, skupinou (Οχ-Ος)-alkyl, substituovaný (Οι-Οβ)-alkyl, (C2-Cg) alkenyl, substituovaný (C2-C6)-alkenyl, (C2-Cg)alkinyl, substituovaný (C2-Cg)-alkinyl, (C3-C7)cykloalkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, -OR4, -C(O)R4, -OC(O)R4, -CO2R4, -NR4Rs, -C(O)NR4R5 nebo
    -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2; a její farmaceuticky přijatelné soli.
    28. Sloučenina podle nároku 27, ve kterém ve strukturním obecném vzorci IB,
    Rla a Rlb nezávisle na sobě představují skupinu trifluormethyl, (C1-C10) -alkyl, substituovaný (Ci~ C10) -alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-Ci0)alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl nebo (C3-C7)-cykloalkenyl;
    R2 představuje skupinu (Ci-C10)-alkyl, substituovaný (CiC10)-alkyl, (C2-Cio) -alkenyl nebo substituovaný (C2C10) -alkenyl, ve kterém substituenty na uvedené substituované alkylové a substituované alkenylové • ·
    -XXXVIIskupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, představované atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0,1 nebo 2;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu (Ci-C6) -alkyl, (C3-Cg)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Cx~C6)-alkyl, substituovaný fenyl- (Ci-Cg) -alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Οχ-Οβ)-alkyl;
    R6 představuje atom vodíku, skupinu (Οχ-Οβ) -alkyl, fenyl nebo fenyl-(Οχ-Οβ)-alkyl;
    představuj e substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný skupinu (Ci-Cg) -alkyl, fenyl, fenyl, fenyl-(Οχ-Οβ) -alkyl, fenyl- (Οχ-Οβ) -alkyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo pyridyl- (Οχ-Ο6) -alkyl;
    R2 popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek obsahující od 3 do 4 atomy uhlíku mezi atomy uhlíku kruhů, ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny;
    R3 představuje skupinu (Οχ-Ο6)-alkanoyl, substituovaný (Οχ-Οβ) -alkyl nebo substituovaný (C3-Ce)-alkenyl, ve kterém substitutenty jsou 1 až 3 hydroxylové skupiny; a
    4 · • ·
    -XXXVIIIAr představuje fenylový kruh a případné substitutenty na Ar jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou (Οχ-Cg)-alkyl, (C2C6) -alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, kyano, -OR4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkyl, fenyl- (Οχ-Cg) -alkyl nebo substituovaný fenyl- (Οχ-Οβ) -alkyl.
    29. Sloučenina podle nároku 27, ve které ve strukturním obecném vzorci 1B,
    Rla a Rlb nezávisle na sobě představují skupinu (Οχ-Οβ) -alkyl nebo (C2-Cg) -alkenyl;
    R2 představuje skupinu (Οχ-Οχο)-alkyl, substituovaný (ΟχΟχο) -alkyl, (02-0χο)-alkenyl nebo substituovaný (C2Οχο)-alkenyl, kde substituenty na uvedené substituované alkylové a substituované alkenylové skupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 atomy halogenu nebo -S(O)mR7 ve kterém m=0;
    R7 představuje (Οχ-Cg)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Οχ-Cg)-alkyl nebo substituovaný fenyl(Οχ-Cg) -alkyl;
    R3 představuje substituovaný substitutenty hydroxylovými substituovaný (Οχ-Cg)-alkyl nebo (C3-Cg)-alkenyl, ve kterém jsou představovány 1 nebo 2 skupinami; a
    Ar představuje fenylový kruh a případné substitutenty • ·
    - XXXIX jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C6)alkenyl, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Ci-Ce) -alkyl.
    30. Sloučenina podle nároku 27, zvolená z následujícího souboru sloučenin:
  2. 2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-ethylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5ethylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl)-5ethylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4- (4-methylfenyl) -5ethylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5ethylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)5-ethylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-propylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5propylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl) -5propylpyridin;
    2, 6-Diísopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methylfenyl)-5propylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5propylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)5-propylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-butylpyridin;
    • · • · • ·
    - XL
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5butylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl)-5butylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methylfenyl)-5butylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5butylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)5-butylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-pentylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl)-5pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methylfenyl)-5pentylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5-pentylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fluorfenyl) 5-pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-fenyl-5-hexylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-chlorfenyl)-5hexylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(4-methylfenyl)-5hexylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5hexylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fluorfenyl) • · • · • ·
    - XLI
    5-hexylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[ (p-tolylthio)methyl]-4-fenyl-5hydroxymethyl-pyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxymethyl-pyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-chlorfenyl)-5hydroxymethy1-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-methylfenyl)-5hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxyfenyl)5-hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[ (p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-fenyl-5hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3- [ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3- [ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4chlorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4methylfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3 - [ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2hydroxyfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2-hydroxy4-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-ethylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5ethylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5ethylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5• · • ·
    - XLII • ···· · · · · ·· ·· · · · · · ······ · · · · · · · · · ethylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5ethylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-ethylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-propylpyridin; 2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5propylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5propylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5propylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5propylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-propylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-butylpyridin; 2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5butylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5butylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5butylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5butylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-butylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3- (1-hydroryethyl)-4-fenyl-5-pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5• · • ·
    - XLIII ·· · ♦· ·· ··· · · · · · · · · ··· ·· · ···· • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · ···· · ·· · · · · ·· ·· pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5pentylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl) -5pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-pentylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-fenyl-5-hexylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5hexylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5hexylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(4-methylfenyl)-5hexylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-5hexylpyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-hexylpyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3- [ (p-tolylthio)methyl]-4-fenyl-5-(1hydroxyethyl)-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-fluorfenyl)-5(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-chlorfenyl)-5(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(4-methylfenyl)-5(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[(p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxyfenyl)5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3- [ (p-tolylthio)methyl]-4-(2-hydroxy-4fluorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2,6-Diisopropyl-3- [ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-fenyl-5-(1• ·
    - XLIV hydroxyethyl)-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4fluorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4chlorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2, 6-Diisopropyl-3-[( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(4methylfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2hydroxyfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin;
    2.6- Diisopropyl-3-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-4-(2-hydroxy4-fluorfenyl)-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin.
    31. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení stavu, mediovaného glukagonem, která obsahuje sloučeninu podle nároku 27 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    32. Způsob léčení stavu, mediovaného glukagonem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 27 subjektu.
    33. Způsob podle nároku 32, ve kterém subjekt je člověk, stav, mediovaný glukagonem, je diabetes a léčba vede ke snížení hladiny glukózy v krvi.
    34. Sloučenina mající aktivitu antagonisty receptorů glukagonu a strukturní obecný vzorec 1C
    9* R1b * · 9 9 » · · · i # e · ř 4 · · · « • · ·· ·· ve kterém
    R° představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu trifluormethyl, fenyl, substituovaný fenyl, (Ci-Ci0)alkyl, substituovaný (Ci-Ci0)-alkyl, (Ci~C6)-alkoxy, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl- (C1-C3)-alkoxy, (Ci-C6)alkanoyloxy, (Ci-Cď)-alkoxykarbonyl, karboxy, formyl nebo -NR4R5;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu (Ci-C6) -alkyl, (C3~C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci~C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Cy-Ce)-alkyl, substituovaný fenyl-(CiC8)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(ΟχCe)-alkyl nebo substituovaný naftyl- (Ci-C6) -alkyl;
    R4 a R5 popřípadě mohou být spolu spojeny a vytvářet skupinu - (CH2) rA (CH2) s ve které ras jsou nezávisle na sobě rovny 1, 2 nebo 3 a ve kterém
    A představuje 0, S(0)n CHR6 nebo NR6; ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2; a
    - XLVI • 9 • · 9 * · · • 9 · 9 9 9
    R6 představuje atom vodíku, skupinu (Cx-Cg)alkyl, piperidin-l-yl, fenyl nebo fenyl(Ci—C6) -alkyl;
    Rla a Rlb nezávisle na sobě představují skupinu trifluormethyl, (Ci~Cxo) -alkyl, substituovaný (CxCxo)-alkyl, (C2-Ci0)-alkenyl, substituovaný (C2-Cx0) alkenyl, (C2-Cio)-alkinyl, substituovaný (C2-CxQ)alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7) -cykloalkenyl nebo (Cx-Cg) -alkanoyl;
    Rz představuje skupinu (Cx-Cxo)-alkyl, substituovaný (Cr— C10) -alkyl, (C2-Cx0) -alkenyl, substituovaný (C2-C10) alkenyl, (C2-Cxo) -alkinyl, substituovaný (C2-Cxo)alkinyl, (C3-C6) -cykloalkyl- (Cx-Cg) -alkyl nebo substituovaný (C3-C6) -cykloalkyl- (Cx-Cg) -alkyl;
    přičemž substítutenty na uvedeném substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, 1,3-dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2;
    R7 představuje substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný skupinu (Cx-C6)-alkyl, fenyl, fenyl, fenyl-(Cx-C6)-alkyl, fenyl-(Οχ-Οε)-alkyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl-(Cx-Cg)-alkyl, pyridyl-(Cx-Cg)-alkyl, naftyl, naftyl, naftyl-(Cx-Cg)-alkyl nebo naftyl- (Cx-Cg) -alkyl;
    ·· ·
    - XLVII « » < » · · l * * • · · 4 popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů, ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny;
    RJ představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (Ci-Cg) alkanoyl, substituovaný (Ci-Cg)-alkyl nebo substituovaný (C3-Cg)-alkenyl; substitutenty na uvedeném substituovaném alkenylu R3 jsou 1 až trifluormethyl ;
    alkylu a substituovaném 3 skupiny hydroxyl nebo
    Ar' představuje popřípadě mono-, substituovaný heteroaromatický souboru, zahrnujícího skupiny thiofenyl, triazolyl, thiazolyl nezávisle tvořenými substituovaný substituovaný substituovaný kyano, nitro, di- nebo trikruh zvolený ze pyridyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, kde substituenty jsou představovány 1 až 3 substituenty, atomem halogenu, skupinou (Οχ-ϋβ)-alkyl, (C2-C6) -alkenyl, (C2-C6) -alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-C6) -alkyl, (C2-C6) -alkenyl, (C2-C6) -alkinyl, trifluormethyl, -0R4, -C(O)R4,
    -OC(O)R4, -CO2R4, -NR4R5, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2 a její farmaceuticky přijatelné soli,
    35. Sloučenina podle nároku 34, ve kterém ve strukturním ·«· »· ·* · · · · ·*· <··· »r·»
    -xLviii- .·: <· .
    » · · · · · · . ··· · ·· · · · · ·· · · obecném vzorci IC,
    R8 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu trifluormethyl nebo (C1-C10)-alkyl;
    Rla a Rlb nezávisle na sobě představují skupiny trifluormethyl, (C1-C10) -alkyl, substituovaný (Ci~ Cio) -alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-C10)alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl nebo (C3-C7) -cykloalkenyl;
    R2 představuje skupiny (Οχ-Οχο)-alkyl, substituovaný (Ci~
    C10) -alkyl, (C2-C10) -alkenyl nebo substituovaný (C2C10) -alkenyl, ve kterém substituenty na uvedené substituované alkylové a substituované alkenylové skupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, l,or 2;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu (Ci-Cg)-alkyl, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7) -cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, substituovaný fenyl-(Οχ-Οβ)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo substituovaný naftyl-(Cx-C6)-alkyl;
    R6 představuje atom vodíku, skupinu (Cx-Cg)-alkyl, fenyl nebo fenyl-(Cx-C6)-alkyl;
    R7 představuje skupinu (Cx-C6)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Cx-C6)-alkyl, • · • . · ··♦♦ ···» ·«· ·· · · ♦ · ·
    - xlix - .· ··;· · : : .· · ··: ·*:
    ,.. « ·· ··<· ·· ·» substituovaný fenyl-(Cx-C6)-alkyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, pyridyl-(Cx-C6)-alkyl nebo substituovaný pyridyl- (Ci-C6)-alkyl;
    R2 popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek obsahující od 3 do 4 atomy uhlíku mezi atomy uhlíku kruhů, ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připojeny;
    R3 představuje skupinu (Ci-Cg)-alkanoyl, substituovaný (Cx-C6)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6) -alkenyl, ve které substitutenty jsou 1 až 3 hydroxylové skupiny; a
    Ar' je zvolený ze souboru, zahrnujícího skupiny pyridyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl a thiazolyl a případné substitutenty na Ar' jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou (Ci~C6)-alkyl, (02-0θ) alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-C7)-cykloaikyl, kyano, -OR4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, skupinu (Ci-C6)-alkyl, fenyl-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo substituovaný fenyl-(Cx-C6)-alkyl.
    36. Sloučenina podle nároku 34, ve kterém ve strukturním obecném vzorci 1C,
    R8 představuje atom vodíku;
    Rla a Rlbnezávisle na sobě představují (Cx-C6)-alkyl nebo (C2Οβ) -alkenyl;
    R2 představuje skupinu (C1-C10)-alkyl, substituovaný (CiCio) -alkyl, (C2-Ci0) -aikenyl nebo substituovaný (C2Cio)-aikenyl, kde substituenty na uvedené substituované alkylové a substituované alkenylové skupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 atomy halogenu nebo -S(O)mR7 ve kterém m=0,
    R7 představuje skupinu (Ci-Cg) -alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo substituovaný fenyl-(Οχ-Οβ)-alkyl;
    R3 představuje skupinu substituovaný (Cx-Cg)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6)-aikenyl; kde substitutenty jsou představovány 1 nebo 2 hydroxylovými skupinami; a
    Ar' je zvolen ze souboru, obsahujícího skupiny pyridyl, furanyl a thiofenyl a případné substitutenty jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou (Cx-Cg)-alkyl, (C2-C6) aikenyl, -OR4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Οχ-Cg) -alkyl.
    37. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu, mediovaného glukagonem, která obsahuje sloučeninu podle nároku 34 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    38. Způsob léčení stavu, mediovaného glukagonem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 34 subjektu.
    « · • » • · « « « · · ·· ···· · · ·*
    39. Způsob podle nároku 38, ve kterém subjekt je člověk, stav, mediovaný glukagonem, je diabetes a léčba vede ke snížení hladiny glukózy v krvi.
    40. Sloučenina mající aktivitu antagonisty receptorů glukagonu a strukturní obecný vzorec ID
    R2 R1b ve kterém
    R8 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu trifluormethyl, fenyl, substituovaný fenyl, (Cx-Cxo)alkyl, substituovaný (Cx-C10)-alkyl, (Cx-C6)-alkoxy, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl- (C1-C3) -alkoxy, (Cx-C6)alkanoyloxy, (Cx-C6)-aikoxykarbonyl, karboxy, formyl nebo -NR4R5;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupinu (Ci-C6)-alkyl, (C3~C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(Οχ-Οβ)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Cx-C6) -alkyl, substituovaný fenyl-(ΟχΟβ) -alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(ΟχΟβ)-alkyl nebo substituovaný naftyl- (Οχ-Οβ) -alkyl;
    • β
    - Lil R4 a R5 popřípadě mohou být spolu spojeny a vytvářet - (CH2) rA (CH2) s- ve kterém ras jsou nezávisle na sobě rovny 1, 2 nebo 3 a ve kterém
    A představuje 0, S(0)n , CHR5 nebo NR6, ve kterém n je rovno 0, 1 nebo 2; a
    R6 představuje atom vodíku, skupinu (Οχ-Οβ)alkyl, piperidin-l-yl, fenyl nebo fenyl(Ci-C6) -alkyl;
    Rla a Rlb nezávisle na sobě představují skupiny trifluormethyl, (Οχ-Οχο)-alkyl, substituovaný (Ci— Cio) -alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-Cio)alkenyl, (Ο2-Οχ0)-alkinyl, substituovaný (C2-Cxo) alkinyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (C3-C7) -cykloalkenyl nebo (Ci-C6) -alkanoyl;
    Rz (C2-Cxo) nebo představuje skupinu (Οχ-Οχο)-alkyl, substituovaný (ΟχΟχο)-alkyl, (C2-Cxo) -alkenyl, substituovaný (02-0χο)alkenyl, (02-0χ0)-alkinyl, substituovaný alkinyl, (C3-C6) -cykloalkyl- (Οχ-Οβ) -alkyl substituovaný (C3-C6) -cykloalkyl- (0χ-06) -alkyl;
    přičemž substitutenty na uvedeném substituovaném alkylu, substituovaném alkenylu, substituovaném alkinylu a substituovaném cykloalkylu R2 jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, 1,3-dioxolan-2-yl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2;
    Lili
    9 9 9 9 » 9 · <
    ► ' · · <
    • · · 9 · « • 4 • V 9 9
    R7 představuje substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný skupinu (Οχ-Οβ)—alkyl, fenyl, fenyl, fenyl-(Cx-C6)-alkyl, fenyl (Ci-C6)-alkyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl- (Ci-C6) -alkyl, pyridyl-(Ci-C6)-alkyl, naftyl, naftyl, naftyl-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo naftyl- (Οχ-Ο6) -alkyl;
    R2 popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů, ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připoj eny;
    R3 představuje skupinu hydroxy, trifluoracetyl, (0χ-06)alkanoyl, substituovaný (Οχ-Οβ)-alkyl nebo substituovaný (C3-C6)-alkenyl; substitutenty na uvedeném substituovaném alkylu a substituovaném alkenylu R3 jsou 1 až 3 skupiny hydroxyl nebo trifluoromethyl ;
    Ar představuje popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný aromatický kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl a naftyl, kde substituenty jsou nezávisle představovány 1 až 3 substituenty, tvořenými atomem halogenu, skupinou (Οχ-Οβ) -alkyl, substituovaný (0χ-06) -alkyl, (Ο2-Ο6)alkenyl, substituovaný (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)alkinyl, substituovaný (02-0β)-alkinyl, (C3-C7)cykloalkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, -OR4, -C(O)R4, -OC(O)R4, -CO2R4, -NR4R5, -C(O)NR4R5 nebo
    -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0, 1 nebo 2; a • ·
    - LIV její farmaceuticky přijatelné soli.
    41. Sloučenina podle nároku 40, ve kterém ve strukturním obecném vzorci ID,
    R8 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu trifluormethyl nebo (C1-C10)-alkyl;
    Rla a Rlb nezávisle na sobě představují skupiny trifluormethyl, (C1-C10)-alkyl, substituovaný (CiCio)-alkyl, (C2-Cio)-alkenyl, substituovaný (C2-Cio)alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl nebo (C3-C7) -cykloalkenyl;
    R2 představuje skupinu (C1-C10) -alkyl, substituovaný (CiC10) -alkyl, (C2-Ci0)-alkenyl nebo substituovaný (C2C10) -alkenyl, ve kterém substituenty na uvedené substituované alkylové a substituované alkenylové skupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou fenyl, substituovaný fenyl, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)mR7 ve kterém m je rovno 0,1,or 2;
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku, skupiny (C!-Ce)-alkyl, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Cj-Ce)-alkyl, substituovaný fenyl-(Ci-C6)-alkyl, naftyl, substituovaný naftyl, naftyl-(Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný naftyl- (Ci-C6) -alkyl;
    R6 představuje atom vodíku, skupinu (Ci-C6)-alkyl, fenyl • ·
    - LV nebo fenyl-(Cx-Cg)-alkyl;
    představuj e substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný skupinu (Ci-Ce)-alkyl, fenyl, fenyl, fenyl-(Cx-Cg)-alkyl, fenyl-(Cx-Cg)-alkyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl- (Cx-Cg) -alkyl nebo pyridyl- (Cx-Cg) -alkyl;
    R2 popřípadě může být spojen s Rlb a vytvářet alkylenový můstek, obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku, mezi atomy uhlíku kruhů, ke kterým jsou skupiny R2 a Rlb připoj eny;
    R3 představuje skupinu (Cx-Cg)-alkanoyl, substituovaný (Cx-Cg)-alkyl nebo substituovaný (C3-Cg)-aíkenyl, ve kterém substitutenty jsou 1 až 3 hydroxylové skupiny; a
    Ar představuje fenylový kruh a případné substitutenty na Ar jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou (Cx-Cg)-alkyl, (C2C6) -aíkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-C7)-cykloalkyl, kyano, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku, skupinu (Cx-C6) -alkyl, fenyl-(Cx-Cg)-alkyl nebo substituovaný fenyl-(Cx-Cg)-alkyl.
    42. Sloučenina podle nároku 40, ve kterém ve strukturním obecném vzorci ID,
    R8 představuje atom vodíku;
    • · • « · ·
    LVI
    Rla a Rlbnezávisle na sobě představují skupiny (Cx-C6) -alkyl nebo (C2-C6)-alkenyl;
    R2 představuje skupinu (C1-C10)-alkyl, substituovaný (CiC10)-alkyl, (C2-C10) -alkenyl nebo substituovaný (C2C10)-alkenyl, kde substituenty na uvedené substituované aikylové a substituované alkenylové skupině jsou nezávisle na sobě 1 až 3 atomy halogenu nebo -S(O)mR7 ve kterém m=0;
    R7 představuje skupinu (Ci-Cg)-alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl nebo substituovaný fenyl-(Ci-C6)-alkyl;
    R3 představuje substituovaný (Ci-C6) -alkyl nebo substituovaný (C3-C6)-alkenyl; kde substitutenty jsou představovány 1 nebo 2 hydroxylovými skupinami; a
    Ar představuje fenylový kruh a případné substitutenty jsou nezávisle na sobě 1 až 3 substituenty, tvořené atomem halogenu, skupinou (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)alkenyl, -0R4 nebo -OC(O)R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkyl.
    43. Sloučenina podle nároku 40, zvolená z následujícího souboru sloučenin:
  3. 3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-4'-chlor-1,1'LVII bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-ethyl-2'-hydroxy-4'-fluor1,1' -bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-l, 1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4'-fluor-1,1' bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-propyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-l, 1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-4 ' -chlor-1,1' bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3, 5-Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-butyl-2'-hydroxy-4'-fluor1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-fluor-1,1' • · • ·
    - LVIII bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-pentyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-l, 1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-4 ’ -fluor-1,1' bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-hydroxymethyl-6-hexyl-2'-hydroxy-4'-fluor1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3,5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-4'chlor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-4'methyl-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2- [ (p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-2'hydroxy-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-hydroxymethyl-2'LIX • · · · · • · • · · · · · • · · • · ···· ·· hydroxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2- [ ((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-4'-chlor-1,1'-bifenyl;
    3,5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-4'-methyl-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-2'-hydroxy-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-6hydroxymethyl-2'-hydroxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-2'-hydroxy-l, 1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-ethyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-fluor-1,1' bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-chlor-1,1' bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    • · • ·
    - LX
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-butyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4’-fluor-1,1' bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-4'-methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-pentyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-l,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-4'-fluor-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-4'-chlor-1,1'bifenyl;
    • ·
    - LXI • Λ • · · • Β Β · Β β · ·
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-4' -methyl-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2- (1-hydroxyethyl)-6-hexyl-2'-hydroxy-1,1'bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-hexyl-2'-hydroxy-4'fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)1,1'-bifenyl;
    3,5-Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)4'-fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)4'-chlor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[(p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl) 4'-methyl-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2- [ (p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)2'-hydroxy-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[ (p-tolylthio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)2'-hydroxy-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[ ( (4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-1,1'-bifenyl;
    3.5- Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-fluor-1,1'-bifenyl;
    3,5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-chlor-1,1'-bifenyl;
    3,5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-4'-methyl-1,1'-bifenyl;
    3,5-Diisopropyl-2-[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1hydroxyethyl)-2'-hydroxy-1,1'-bifenyl; 3,5-Diisopropyl-2[((4-fluorfenyl)thio)methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-2'-hydroxy4'-fluor-1,1'-bifenyl.
    « · ·« • ·
    - LXII
    44. Farmaceutická kompozice pro použití pro léčení stavu, mediovaného glukagonem, která obsahuje sloučeninu podle nároku 40 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    45. Způsob léčení stavu, mediovaného glukagonem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 40 subjektu.
    46. Způsob podle nároku 45, ve kterém subjekt je člověk, stav, mediovaný glukagonem, je diabetes a léčba vede ke snížení hladiny glukózy v krvi.
CZ99308A 1996-07-31 1997-07-29 Substituovaný pyridin a bifenyl jako antihypercholesterinemické, antihyperlipoproteinemické a antihyperglykemické přípravky CZ30899A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69011196A 1996-07-31 1996-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ30899A3 true CZ30899A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=24771137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99308A CZ30899A3 (cs) 1996-07-31 1997-07-29 Substituovaný pyridin a bifenyl jako antihypercholesterinemické, antihyperlipoproteinemické a antihyperglykemické přípravky

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6218431B1 (cs)
EP (1) EP0934274A1 (cs)
JP (1) JP2001512416A (cs)
KR (1) KR20000029723A (cs)
CN (1) CN1239474A (cs)
AR (2) AR008789A1 (cs)
AU (1) AU3897197A (cs)
BG (1) BG103200A (cs)
BR (1) BR9710637A (cs)
CA (1) CA2262434A1 (cs)
CO (1) CO4900061A1 (cs)
CZ (1) CZ30899A3 (cs)
HR (1) HRP970425A2 (cs)
HU (1) HUP0100324A3 (cs)
ID (1) ID19422A (cs)
IL (1) IL128251A0 (cs)
NO (1) NO314143B1 (cs)
NZ (1) NZ333951A (cs)
PL (1) PL333465A1 (cs)
RU (1) RU2195443C2 (cs)
TR (3) TR199902325T2 (cs)
TW (1) TW520360B (cs)
WO (1) WO1998004528A2 (cs)
ZA (1) ZA976730B (cs)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU3285499A (en) * 1998-02-13 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
SK286080B6 (sk) 1998-09-09 2008-03-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) * 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE122008000018I1 (de) 2000-01-21 2008-08-14 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
CN1703401A (zh) * 2001-05-22 2005-11-30 神经原公司 黑色素浓集激素受体的配体:取代的1－苄基－4－芳基哌嗪类似物
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
DE60238193D1 (de) 2001-06-22 2010-12-16 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend adsorbate eines arzneimittels in amorpher form
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6740776B2 (en) 2001-07-16 2004-05-25 Novartis Ag Air oxidation of an aromatic aldehyde to an aromatic acid
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
DE60311821T2 (de) 2002-08-30 2007-10-31 Japan Tobacco Inc. Dibenzylaminverbindung und deren medizinische verwendung
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
ATE407670T1 (de) 2002-12-20 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
US20040209928A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Ravi Kurukulasuriya Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
AU2004210127B2 (en) 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP1606282B1 (en) * 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
NZ542852A (en) 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
CA2519458A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
WO2004103310A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 New England Medical Center Hospitals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
RU2330682C2 (ru) 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
AU2004312001B2 (en) * 2003-12-19 2009-08-27 Merck & Co., Inc. Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use
PL1706385T3 (pl) 2003-12-23 2011-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej
PT1756084E (pt) * 2004-06-04 2009-02-17 Arena Pharm Inc Composto seleccionado de compostos de fórmula (i) e seus sais, solvatos, hidratos e n-óxidos farmaceuticamente aceitáveis
PT1756064E (pt) * 2004-06-04 2008-07-22 Merck & Co Inc Derivados de pirazole, composições contendo tais compostos e métodos de utilização
US7649009B2 (en) * 2004-07-07 2010-01-19 Merck & Co., Inc. Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
JP2008507528A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1848430B1 (en) 2004-12-31 2017-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
ATE528005T1 (de) 2005-01-10 2011-10-15 Cortendo Ab Publ 2s,4r ketoconazol zur behandlung von diabetes, metabolischem syndrom und anderen erkrankungen
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006102067A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
WO2006104826A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP2008546751A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
AU2006276072A1 (en) 2005-07-26 2007-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a substituted pyrazole
CA2622608C (en) 2005-09-14 2014-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CA2619093A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2007123581A1 (en) * 2005-11-17 2007-11-01 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
EP1981342B1 (en) * 2005-12-28 2016-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
DE102006012548A1 (de) 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
CA2645639A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Merck & Co. Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US7935713B2 (en) 2006-05-16 2011-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CN101453982B (zh) 2006-05-30 2011-05-04 精达制药公司 两件式内部通道渗透递送系统流动调节器
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008021133A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
CA2664800A1 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Timothy Andrew Stewart Ketoconazole enantiomer in humans
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
AU2008266956A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides
JP2010530416A (ja) * 2007-06-20 2010-09-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ベンゾオキサゾールアリールアミドから誘導されたｃｅｔｐ阻害剤
WO2008156718A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2473047B1 (en) 2009-09-02 2014-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN104323981B (zh) 2009-09-28 2019-03-12 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CA2779088A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
CA2784799C (en) 2009-12-30 2014-06-10 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain dipeptidyl peptidase inhibtors
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
CN102834393B (zh) 2010-02-03 2015-07-22 武田药品工业株式会社 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2605658B1 (en) 2010-08-18 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012052540A1 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
EA023517B1 (ru) 2011-02-08 2016-06-30 Пфайзер Инк. Модуляторы глюкагонового рецептора
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CA2831334A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20140088124A1 (en) 2011-06-02 2014-03-27 Robert J. DeVita Imidazole derivatives
WO2012173917A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2013024358A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
WO2013046045A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
WO2013062838A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
US9018224B2 (en) 2011-11-15 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as GPR119 agonists
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CN104411710A (zh) 2012-04-16 2015-03-11 卡内克制药公司 作为ptp-1b抑制剂前体的稠合的芳族膦酸酯衍生物
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
ES2596243T3 (es) * 2012-08-24 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados bicíclicos de piridina
WO2015066252A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
JP6523328B2 (ja) 2014-04-17 2019-05-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． タンニン酸シタグリプチン複合体
AU2015301891B2 (en) 2014-08-11 2019-12-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CA3093383A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
WO2016196851A2 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
MX2018014016A (es) 2016-05-16 2019-08-01 Intarcia Therapeutics Inc Polipéptidos selectivos del receptor de glucagón y métodos para utilizarlos.
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
CN107573332B (zh) * 2016-07-05 2022-04-19 广州再极医药科技有限公司 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
CN110225762A (zh) 2017-01-03 2019-09-10 因塔西亚制药公司 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
CN109988144B (zh) 2017-12-29 2024-07-05 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN108558847A (zh) * 2018-05-31 2018-09-21 马文军 一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用
CN108484573B (zh) * 2018-06-26 2019-10-29 王先化 一种吲哚类衍生物及其在糖尿病中的应用
CN110833550B (zh) * 2018-08-15 2023-03-24 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎致肝损伤的用途
WO2020074958A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
CN116077492B (zh) * 2023-02-07 2024-03-15 华中科技大学协和深圳医院 胰高血糖素受体拮抗剂-3用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
ES535014A0 (es) 1983-08-11 1985-08-01 Monsanto Co Un procedimiento para preparar derivados de piridina sustituidos en las posiciones 2 y 6
US4655816A (en) 1984-11-06 1987-04-07 Monsanto Company Herbicidal 2-trifluoromethyl 3-pyridine carboxylic acid derivatives
US4698093A (en) 1984-11-06 1987-10-06 Monsanto Company Herbicidal (2 or 6)-fluoroalkyl-4-amino pyridine derivatives
JPH0778059B2 (ja) 1986-03-11 1995-08-23 ダイセル化学工業株式会社 ピロン−３−カルボキサミド誘導体及び除草剤
NO881411L (no) 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
DE3817808A1 (de) 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
US4997837A (en) 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4906624A (en) 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
DD283612A5 (de) 1988-02-25 1990-10-17 Bayer Aktiengesellschaft,De Verfahren zur herstellung von substituierten imidazolinonen und imidazolinthionen
NO890521L (no) 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.
NO890522L (no) 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner.
NO890988L (no) 1988-03-24 1989-09-25 Bayer Ag Disubstituerte pyrroler.
EP0339342A1 (de) 1988-04-23 1989-11-02 Bayer Ag N-Substituierte N-Amino-pyrrole
EP0352575A3 (de) 1988-07-28 1991-08-21 Bayer Ag Substituierte anellierte Pyrrole
US5164506A (en) 1988-12-14 1992-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
AU618158B2 (en) 1989-01-07 1991-12-12 Bayer Aktiengesellschaft New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines
DE3905908A1 (de) 1989-02-25 1990-09-06 Bayer Ag Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3909378A1 (de) 1989-03-22 1990-09-27 Bayer Ag Substituierte biphenyle
DE3911064A1 (de) 1989-04-06 1990-10-11 Bayer Ag Substituierte 1,8-naphthyridine
US5145959A (en) 1989-07-18 1992-09-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates
US5183897A (en) 1989-08-03 1993-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Certain intermediate imino-substituted pyridines
US5072023A (en) 1990-02-15 1991-12-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing highly substituted phenyls
ZA911046B (en) * 1990-02-26 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Quinoline and pyridine anchors for hmg-coa reductase inhibitors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
DE4023308A1 (de) 1990-07-21 1992-01-23 Bayer Ag Substituierte pyrido-oxazine
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
BG103200A (en) 1999-11-30
NO314143B1 (no) 2003-02-03
IL128251A0 (en) 1999-11-30
AR008789A1 (es) 2000-02-23
TW520360B (en) 2003-02-11
BR9710637A (pt) 2000-10-31
HUP0100324A2 (hu) 2001-05-28
AR037300A2 (es) 2004-11-03
TR199902326T2 (xx) 2000-05-22
CO4900061A1 (es) 2000-03-27
WO1998004528A3 (en) 1999-11-11
ID19422A (id) 1998-07-09
ZA976730B (en) 1999-07-29
PL333465A1 (en) 1999-12-20
US6218431B1 (en) 2001-04-17
CN1239474A (zh) 1999-12-22
JP2001512416A (ja) 2001-08-21
HRP970425A2 (en) 1998-08-31
TR199900163T2 (xx) 1999-04-21
AU3897197A (en) 1998-02-20
NO990399D0 (no) 1999-01-28
KR20000029723A (ko) 2000-05-25
CA2262434A1 (en) 1998-02-05
NO990399L (no) 1999-03-29
RU2195443C2 (ru) 2002-12-27
NZ333951A (en) 2000-09-29
WO1998004528A2 (en) 1998-02-05
EP0934274A1 (en) 1999-08-11
HUP0100324A3 (en) 2001-06-28
TR199902325T2 (xx) 2000-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ30899A3 (cs) Substituovaný pyridin a bifenyl jako antihypercholesterinemické, antihyperlipoproteinemické a antihyperglykemické přípravky
DE69532808T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
US5932587A (en) Heterocyclic-fused pyridines
DE60122939T2 (de) Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
KR980009246A (ko) 시클로알카노-피리딘
KR20150047591A (ko) 이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 및 이들의 의약에서의 용도
CA2962955A1 (en) Substituted benzothiophenyl derivatives as gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
US5977105A (en) Compounds
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
PL141639B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
KR100423188B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법
JP2021509909A (ja) Ｇｐｒ４０アゴニストとしての３−フェニル−４−ヘキシン酸誘導体
EP0641302B1 (en) Alcohols as potassium channel openers and in treatment of urinary incontinence
US4888337A (en) 5-oxy derivatives of tetrahydrofuran
CA2689985C (en) Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
EP1446381B1 (en) Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof
CZ281714B6 (cs) Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu
JPH044312B2 (cs)
JPH0324073A (ja) ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法
Drewes et al. Medicinal plants of Southern Africa. Part 4. Synthesis of brackenin-like molecules from 1, 4-dicarbonyl precursors and by oxidative coupling. X-Ray molecular structure of racemic-2, 3-dibenzyl-1, 4-diphenylbutane-1, 4-dione
CZ379197A3 (cs) 4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
AU8550701A (en) Substituted pyridines and biphenyls as anti-hypercholesterinemic, anti-hyperlipoproteinemic and anti-hyperglycemic agents
CA1296740C (en) 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids
AT340921B (de) Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyridin- und piperidinderivaten und ihren saureadditionssalzen
JPH069614A (ja) 置換ジベンズ−オキサ−チオシノン、−１２−オキシド及び−１２，１２−ジオキシド、その製造法及び薬剤における利用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic