CZ301828B6

CZ301828B6 - Zpusob prípravy 1-substituovaných 5-nebo 3-hydroxypyrazolu

Info

Publication number: CZ301828B6
Application number: CZ20011713A
Authority: CZ
Inventors: Maywald@Volker; Steinmetz@Adrian; Rack@Michael; Götz@Norbert; Götz@Roland; Henkelmann@Jochem; Becker@Heike; Jose Aiscar Bayeto@Juan
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-11-19
Filing date: 1999-11-06
Publication date: 2010-07-07
Also published as: EP1131299A2; BG105538A; EA200100522A1; AU766546B2; ATE250037T1; DE59907053D1; ES2207988T3; SK286367B6; TR200101404T2; IL143035A0; CZ20011713A3; KR20010080490A; HUP0104504A2; PL348751A1; KR100606323B1; NO20012470D0; HU224721B1; NO20012470L; WO2000031042A2; AR021315A1

Abstract

Je popsán zpusob prípravy 1-substituovaných 5- a/nebo 3-hydroxypyrazolu vzorcu I a II, který zahrnuje reakci (a) alkylvinyletheru vzorce V, s fosgenem vzorce VIa, "difosgenem" vzorce VIb nebo "trifosgenem" vzorce VIc za vzniku acylchloridu vzorce VII, (b) jeho konverzi na odpovídající 3-alkoxyakryloylchlorid vzorce VIII odstranením chlorovodíku a (c) esterifikaci tohoto produktu alkoholem vzorce IX, za vzniku odpovídajícího alkyl-3-alkoxyakrylatu vzorce III, a reakci tohoto alkyl-3-alkoxyakrylatu vzorce III s hydrazinem vzorce IV, (d) pri pH 6 až 11 za vzniku 5-hydroxypyrazolu vzorce I nebo (e) pri pH 11 až 14 za vzniku 3-hydroxypyrazolu vzorce II. Význam všech substituentu je uveden v popise.

Description

Způsob přípravy 1-substituovaných 5- nebo 3-hydroxypyrazolů

Oblast techniky 5

Tento vynález se týká způsobu přípravy 1-substituovaných 5- a/nebo 3-hydroxypyrazolů vzorců I a 11

(I) (Π) ve kterých R^l je C_t—C₆—alkyl, C2-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl, C^-Có-cykloalkyl nebo io C|-C₄-alkoxy skupí na, kde tyto skupiny mohou být substituovány halogenem, C|~C₄-alkoxyskuptnou, fenoxyskupinou, Ci-Q-alkoxy karbony lem, Ci-C<,-alkylthiokarbonylem nebo cyklickým kruhovým systémem majícím 3 až 14 atomů kruhu.

Dosavadní stav techniky

1- Substituované 5- a 3-hydroxypyrazoIy jsou používány jako meziprodukty pro přípravu farmaceutických přípravků a prostředků na ochranu rostlin, zvláště herbicidů, a jsou popsány například ve WO 96/26206, WO 97/23135, WO 97/19087, US 5 631 210, WO 97/12885, WO 97/08164,

ZA 9510980, WO 97/01550, WO 96/31507, WO 96/30368, WO 96/25412 a US 5 663 365. Způsob jejich přípravy je proto středem pozornosti.

Do této doby jsou známé následující způsoby syntézy jako procesy pro přípravu nižších

1 -alkyl-5-hydroxypyrazolů:

1. příprava, kde je hydrolyzován 2-methyl-l-(p-toluensulfonyl)-3-pyrazolidon nebo

2- methyl-l-l-acetylpyrazolidon (J. Prakt. Chem. 313 (1971), 115 - 128 a J. Prakt. Chem. 313 (1971), 1118- 1124).

2. varianta, ve které je syntetizován 5-hydroxy-l-alkyIpyrazol-4-karboxylát cyklizací dialkylalkoxymethylenmalonatu s nižšími alkylhydraziny, následně se přidá k tomuto reakěnímu produktu vodný roztok minerální kyseliny a hydrolýza a dekarboxylace se provádí současně (viz JP 61257974, JP 60051175, JP 58174369, JP 58140073 a JP 58140074 a také

US 4 643 757).

3. syntéza, ve které je ethylpropiolat podroben reakci s methylhydrazinem za vzniku 5-hydroxy-l-methylpyrazolu (Annalen 686 (1965), 134 - 144).

4. syntéza, ve které jsou 3-hydrazinopropionové estery, které se připravují přídavkem hydrazinu k akrylesterům, podrobeny reakci s aldehydy za vzniku odpovídajících hydrazonů, které jsou následně cyklizovány (viz JP 06166666, JP 61229852, a JP 61268659 a také EP 240 001).

5. varianta syntézy, ve které je kyselina 5-hydroxy-l-methylpyrazok3-karboxylová štěpena termicky (Chem. Ber. 109 (1976), 261).

-1 CZ 301828 B6

6. způsob, ve kterém jsou 3-alkoxyakrylové estery podrobeny reakci s methylhydraziny a ethylhydraziny za vzniku l-methyl-5-hydroxypyrazolu a l-ethyl-5-hydroxy pyrazolů (viz JP 189 271/86, EP-A 857 058).

7. způsob, ve kterém jsou 2-halogenakrylové estery podrobeny reakci s deriváty hydrazinu za vzniku 1-substituovaných 3-hydroxypyrazolů (viz US 5 663 365).

Způsob podle prvního výše uvedeného postupu vyžaduje několik kroků a je komplikovaný. Zavedení a odstranění chránící skupiny není praktické, znamená větší počet kroků a snižuje výtěžnost.

io

Druhý způsob přípravy pravděpodobně vyžaduje několik kroků; navíc se současně kromě l-alkyl-5-hydroxypyrazolů tvoří regtoizomery cílové sloučeniny a ty se musí oddělit od cílových sloučenin složitou procedurou. Kromě toho je syntéza spojena se slabou výtěžnosti C, neboť se používá C4 stavební blok, ze kterého se na konci procesu musí opět odštěpit atom uhlíku.

U třetí varianty syntézy, která popisuje pouze přípravu 1-methy 1-5-hydroxypyrazolu je nevyhnutelné použití vysokých hyperstechiometrických množství methyl hydrazinu, což činí proces neekonomickým. Kromě toho se musí také od 1-methy 1-5-hydroxypyrazolu během přečištění komplikovaně oddělit izomer 3-hydroxy-1-methy Ipyrazol, který se také tvoří. Kromě toho je díky vysokým cenám propiolesteru tento způsob neekonomický.

Způsob podle 4. alternativy vyžaduje několik kroků a je komplikovaný. Poslední krok tohoto způsobu dává pouze slabé výtěžky a velké množství vedlejších produktů.

Termické štěpení podle pátého způsobu syntézy vyžaduje vysokou teplotu a výtěžnost 6 % je velmi malá.

Šestý způsob syntézy, který popisuje pouze přípravu l-methyl-5-hydroxypyrazolu, používá 3-alkoxyakrylové estery, které je těžké vyrobit a jsou drahé. Příprava 3-alkoxy akrylových esterů se provádí reakcí methanolu s drahými propiolestery (Tetrahedron Lett. 24 (1983), 5209, J. Org. Chem. 45 (1980) 48, Chem. Ber. 99 (1966), 450, Chem. Lett. 9 (1996), 727- 728) reakcí α,α-dichlordiethyletheru, který je drahý a jeho syntéza je obtížná, s estery kyseliny bromoctové (Zh. Org. Khim. 22 (1986), 738), reakcí esterů kyseliny bromoctové s trialkylformaty (Bull. Soc. Chim, France N 1-2 (1983), 41 - 45) a eliminací methanol z esterů kyseliny 3,3-dialkoxy35 propionové (DE 3701113) (získatelné reakcí drahých methylpropiolátů s methanolem (J. Org. Chem. 41 (1976), 3765)), reakcí esterů kyseliny 3-N-acetyl-N-alkyl-3-methoxypropionové s methanolem (J. Org. Chem. 50 (1985), 4157—4160, JP 50-156643), reakcí esterů kyseliny akrylové s alky laminy a anhydridem kyseliny octové (J. Org. Chem. 50 (1985), 4157- 4160) reakcí ketenu s trialkylorthoformatem (DK 158462), palladiem a současně mědí katalyzovanou reakcí akrylesterů s methanolem (DE 4100178,8), reakcí trichloracetylchloridu s vinylethyletherem (Synthesis 4 (1988), 274), reakcí aaa-trichlor-|3-methoxybuten-2-onu s methanolem (Synthesis 4 (1988), 274) a reakcí sodných solí 3-hydroxyakrylesterů s alkoholy (DB 3641605). Fakt, že 3-alkoxyakrylestery je těžké získat tak činí syntézu podle způsobu číslo 6 neekonomickou. Kromě toho JP 189 271/86 popisuje pouze izolaci 5-hydroxy-l-methylpyrazolu jako hydrochloridu, ale nejsou uvedeny detaily izolace a přečištění volné báze. Pokusy aplikovat reakční podmínky popsané v JP 189 271/86 a izolovat volnou bázi vedou pouze k velmi malým výtěžkům, které jsou neekonomické pro přípravu hydroxy pyrazolů v průmyslovém měřítku.

Sedmý způsob syntézy má nevýhodu, že lze připravit pouze 3-hydroxypyrazoly a ne 5-hydroxy50 pyrazoty. Tato syntéza proto nepředstavuje ekonomický a účinný způsob přípravy 1-substituovaných 5- a 3-hydroxypyrazolů.

Kromě toho ze stavu techniky není známý žádný způsob, který umožňuje přípravu 1-substituovaných 5- i 3-hydroxypyrazolů jednoduchou změnou parametrů procesu.

. 7 .

CL ου Ι ΟΛΟ Ϊ5Ο

Kromě toho navíc není ze stavu techniky známý žádný způsob, který vede k žádoucím 1-substituovaných 5- a 3-hydroxypyrazolům z jednoduchých výchozích látek, jako je alky lvinylether.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob, který umožňuje přípravu 1-substituovaných 5- a/nebo 3-hydroxypyrazolů pouhou změnou parametrů procesu.

Jiným předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy 1-substituovaných 5- a/nebo 3-hydroxypyrazolů ze snadno získatelných výchozích látek, které nemají výše uvedené nevýhoio dy způsobů podle dosavadního stavu techniky.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy 1-substituovaných 5- a/nebo 3-hydroxypyrazolů vzorců I a II

R¹

U) (Π) ve kterých R* je Ci^C₆-alkyl, (J-Có-alkenyl, C2-C₆-alkínyI, C₃-€_Ď-eykloaIkyI nebo C|-C4~alkoxyskupina, kde tyto skupiny mohou být substituenty halogenem, Ci-C4-alkoxy20 skupinou, fenoxyskupinou, C|^C₆-alkoxy karbony lem, C,-C₆-alkylthíokarbonyÍem nebo cyklickým kruhovým systémem majícím 3 až 14 atomů kruhu, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje reakci

a) alkyl viny letheru vzorce V

R² ve kterém R² je Ci-C₆-alkyl nebo C₃-C₆-cykloalkyl, s fosgenem vzorce Via, „difosgenem“ vzorce VIb nebo „trifosgenem“ vzorce Víc

0	0	0
C1-J ^C1	Cl^ ^OCC1₃	C1₃CO-^ ^OCClj
(Via)	(VIb)	(VIC)

-3CZ 301828 B6 za vzniku acylchloridu vzorce VII

b) jako konverzi na odpovídající 3-alkoxyakryloylchlorid vzorce VIII

odstraněním chlorovodíku a

c) esterifikací tohoto produktu alkoholem vzorce IX

R³—OH (IX) ve kterém R³ je C|- C_o alkyl nebo C₃-C₆-cykloalkyl, za vzniku odpovídajícího alkyl-3-alkoxyakrylatu vzorce III, a reakci tohoto alkyl-3-alkoxyakrylatu vzorce III

s hydrazinem vzorce IV

R¹ NH₂

H (IV) ve kterém R¹ má význam definovaný výše,

d) při pH 6 až 11 za vzniku 5-hydroxypyrazolů vzorce I nebo

e) při pH 11 až 14 za vzniku 3-hydroxypyrazolů vzorce II.

Překvapující a nový při způsobu podle tohoto vynálezu je fakt, že 5- nebo 3-hydroxypyrazoly vzorců l a II mohou být připraveny selektivně vhodným výběrem reakčních podmínek a dále fakt, že lze použít snadno dostupných výchozích látek.

-4Výhodná provedení způsobu podle tohoto vynálezu jsou definována v závislých nárocích a obsažena v dále uvedeném popisu.

Krok a):

Způsob podle tohoto vynálezu vychází z alky Iv i nyl etherů vzorce V, které se nejprve podrobují reakci při -78 až 100 °C, výhodně při -10 až 80 °C, zvláště od 20 do 60 °C, sfosgenem vzorce Via, „difosgenem“ vzorce VIb nebo „trifosgenem“ vzorce Víc za vzniku odpovídajícího acylchloridu vzorce VII.

Reakce může být prováděna bez použití rozpouštědel nebo ředidel, pokud jsou reakční partneři kapalní za reakční teploty. Je také možné provádět reakci v aprotickém rozpouštědle nebo ředidle.

Vhodnými rozpouštědly nebo ředidly jsou například alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan, cyklohexan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je toluen, o-, m- a p-xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a chlorbenzen, a také ethery, jako je diethyk ether, diisopropylether, terč- butyl methy lether, dioxan, anisol a tetrahydrofuran a nitrily, jako je acetonitril a propionitríl. Je také samozřejmě možno použít směsí výše uvedených rozpouštědel.

Zvláště výhodně je reakce prováděna v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v aromatických uhlovodících, jako je toluen.

Reakční partneři V a Via, VIb nebo Víc jsou obecně podrobovány vzájemné reakci v poměru od

0,1 : 1 do 1 : 1 mol V/VIa, VIb nebo Víc, výhodně od 0,2 : 1 do 0,8: 1 mol V/VIa, VIb nebo Víc, zvláště od 0,4 : 1 do 0,6 : 1 V/VIa, VIb nebo Víc.

Jelikož jak fosgen vzorce Via, difosgen vzorce VIb nebo trifosgen vzorce Víc, tak acylchlorid VII, který se tvoří, jsou za vlhka nestabilní, doporučuje se provádět reakci s vyloučením vody, výhodně pod atmosférou ochranných plynů (dusík nebo jiný inertní plyn).

V případě reakce V s VIb nebo Víc, může být výhodné urychlit reakci přídavkem katalytických množství terciárního aminu, jako je triethylamin nebo pyridin.

Krok b):

Při teplotě 30 až 80 °C výsledný acylchlorid vzorce VII odlučuje chlorovodík (HCI) za vzniku odpovídajícího 3-alkoxyakryloylchloridu vzorce VIII.

U tohoto kroku reakce může být výhodné odstranit chlorovodík, který se tvoří, z objemu reakční směsi použitím mírně nižšího tlaku nebo zaváděním inertního plynu do reakční směsi nebo reakční nádoby, čímž se odstraňuje tvořící se chlorovodík.

Přebytek fosgenu vzorce Via, difosgenu vzorce VIb nebo trifosgenu vzorce Víc může být opět zaveden do syntézy a má být odstraněn v každém případě pro izolaci žádaného čistého produktu, To se také týká jakýchkoli katalyzátorů, které mohou být přidávány.

Výsledné surové 3-alkoxyakryloylchloridy VIII mohou být izolovány v čisté formě destilací nebo rektifikací.

Mohou však být také převedeny přímo bez dalšího přečištění na odpovídající alkyl 3-alkoxyakrylaty III.

-5CZ 301828 B6

Krok c)

Acy (chloridy VIII jsou obecně esterifikovány přidáváním alkoholu IX po kapkách do acylchloridu VIII při -20 až 80 °C, výhodně při 0 až 50 ^ĎC během 0,5 až 8 h, výhodně 1 až ó h, a pře5 čištěním výsledného alkyl 3-alkoxy akry latu III kontinuální nebo vsádkovou destilací nebo rekt i fi kaď.

Je však také možno provádět reakci vaprotickém rozpouštědle nebo ředidle. Vhodnými rozpouštědly nebo ředidly jsou například alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan, cykloio hexan a petrolethery, aromatické uhlovodíky, jako je toluen, o-, m- a p-xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a chlorbenzen a také ether, jako je diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, anisol a tetrahydrofuran a nitrily, jako je acetonitril a propionitril. Je také samozřejmě možno použít směsi výše uvedených rozpouštědel.

t5 Doporučuje se provádět reakci v přítomnosti činidel vázajících chlorovodík, jako je například pyridin. Je také možno použít výše uvedených činidel jako rozpouštědel.

Krok d):

Reakce alkyl 3-alkoxyakrylatů vzorce III s hydrazinem vzorce IV za vzniku 1-substituovaných 5-hydroxypyrazolů se obecně provádí nejprve umístěním jednoho ze obou účastníků reakce do rozpouštědla a popřípadě přidáním druhého při teplotě od -30 do 100 °C. Přídavkem baze se udržuje pH na 6 až 11, výhodně 8 až 11, zvláště výhodně na 9 až 11. Vhodné báze jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, a také terciární aminy.

Výhodné báze jsou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný. Molámí poměr alkyl 3-alkoxyakrylatu III k hydrazinu IV je od 1 : I do 1 : 10, výhodně od 1 : 1 do 1 : 8. Tento poměr může být snížen na 1 : 10 až 1 : 1 přídavkem báze.

Podle výhodného provedení způsobu se nejdříve dávkuje pouze rozpouštědlo a hy drazí η IV a alkyl 3-alkoxyakrylat III se přidávají současně po kapkách během časové periody od 10 min do 10 hodin, výhodně 1 až 4 h. Zvláštní výhoda tohoto paralelního přídavku spočívá vtom, že umožňuje udržovat pH reakční směsi konstantně na asi 10 bez nutnosti přídavku další báze. Udržování tohoto pH je na druhé straně nezbytné pro regioselektivitu reakce. Pokud se udržuje například pH 10, je možné získat poměr regioizomerů 1: 11 větší než 300 : 1.

Kromě toho bylo zjištěno, zeje vhodné po určité reakční době snížit teplotu a umožnit kompletní proběhnutí reakce při této odpovídajícím způsobem snížené teplotě.

Vhodnými rozpouštědly nebo ředidly jsou například voda, alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan, cyklohexan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je toluen, o-, m- a p-xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a chlorbenzen, alkoholy, jako je methanol a ethanol, a také ethery, jako je diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, anisol a tetrahydrofuran a nitrily, jako je acetonítril a propionitril. Je také samozřejmě možno použít směsí výše uvedených rozpouštědel.

Výhodná rozpouštědla jsou například voda, alkoholy, jako je methanol a ethanol, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, anisol, diethylenglykoldíalkylethery a tetrahydrofuran a směsi těchto rozpouštědel.

Hydraziny IV mohou být použity jak neředěné, tak ve formě svých vodných roztoků; některé z nich jsou komerčně dostupné.

-6CA ου 10X0 DO

Krok e)

Reakce alkyl 3-alkoxyakrylatů III shydraziny IV za vzniku 1-substituovaných 3-hydroxypyrazolů II je výhodně prováděna nejprve zavedením hydrazinu IV ve vhodném rozpouštědle a dávkováním do alkyl 3-alkoxyakrylatu VIII při od -30 do 100 °C, výhodně při 10 až 40 °C po dobu od 10 minut do 10 hodin, výhodně 1 až 4 h. Během přídavku se pH udržuje mezi 11 a 14, výhodně na 12 až 13, zvláště na 12, přídavkem báze. Udržováním pH na posledně jmenovaných hodnotách je možno získat 1-substituované 3-hydroxypyrazoly II o vysoké regioselektivitě. Vhodné báze jsou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný io a hydroxid draselný, a terciární aminy. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Vhodnými rozpouštědly jsou tak, kterájsou uvedena v kroku d),

S ohledem na zamýšlené použití 1-substituovaných 5- a/nebo 3-hydroxypyrazolů vzorců I a II jsou vhodnými substituenty následující radikály:

R¹ je C]-C₄-alkyl, jako je methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-dimethylethyl;

Ci-Cé-alkyl, jako je Ci-C₄-alkyl, jak je uvedeno výše, a také pentyl, 1-methylbutyl, 2-methyIbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethyIpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methy Ipentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2^íimethylbuty 1, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3^d i methylbutyl, 3,3-di25 methylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethy Ipropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl a l-ethyI-3-methyIpropyl;

zvláště methyl, ethyl, 1-methyíethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1 —dimethylethy 1 a 1,1-dimethylpropyl;

C₂~C₆-alkenyl, jako je 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methy 1-2-propenyl, 2-methyI-2propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methy 1-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-methy 1-3-butenyl, 2-methyl-4-butenyl, 3-methyl~3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethy 1-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyI,

4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyI-2-pentenyl, 1 -methy 1-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenvl.

4-methyl-3-pentenyl, 1-methy M-pentenyl, 2-methy M-pentenyl, 3-methyM-pentenyJ,

4-methyM-pentenyl, l,l-dimethyl-2-butenyl, l,l-dimethyl-3-butenyl, 1,2-d i methy 1-2butenyl, 1,3-dimethyl-3~butenyl, 2,2-dimethyl-3~butenyl, 2,3—di methy 1-2-butenyl, 2,3-di40 methy 1-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 1-ethy 1-3-butenyl, 2-ethy 1-2-butenyl, 2-ethyl-3butenyl, 1,1,2-trimethy 1-2-propenyl, l-ethyl~l-methyl-2-propenyl a l-ethyl-2-methyl-2propenyl, zvláště 1 methyl-2-propenyl, 1-methy 1-2-butenyl, 1,1-d i methy 1-2-propenyl a 1,1-dimethyl-245 butenyl;

C₂-C₆-alkinyl, jako je propargyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, l-methyl-3-butínyl, 2-methyl-3-butinyl, 1 -methy 1—2—butinyl, 1,1 -dimethyl-2-propinyl, 1-ethyl-2-propinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, l-methyl-2-pentinyl,

1 -methy 1—3—pentinyl, 1-methy M-pentinyl, 3-methyM-pentinyl, 4-methyl-2-pentinyl,

1,1 -d imethy 1-2-butiny 1, 1,1 -dímethyl-3-butinyl, 1,2-dimethyl-3-butiny 1, 2,2-d i methy 1-3butiny 1, 1 -ethy 1-2-butinyI, 1 -ethy 1-3-butiny 1, 2-ethy 1-3-butiny I a 1 -ethy 1-1 -methy 1-2propinyl;

CM3_f,-cykloalkyl, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl,

-7CZ 301828 B6 zvláště cyklopropyl a cyklohexyl;

C|-C₄-alkoxyskupina, jako je methoxy skupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, l-methyl5 ethoxyskupina, n-butoxyskupina, 1-methylpropoxyskupina, 2-methylpropoxyskupina a 1,1—dimethylethoxyskupina, zvláště C,-C^-alkoxy skupí na, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina;

io kde tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až pěti atomy halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod, výhodně fluor a chlor, Ci-T^-alkoxyskupinou, fenoxyskupinou, C|-C₆-alkoxykarbonylem, C]-C₆-alkylthiokarbonylem nebo cyklickým kruhovým systémem majícím 3 až 14 atomů kruhu, kde substituenty jsou definovány dále:

C|-Có-alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyi,

-methylethoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, 1-methy lpropoxy karbony 1, 2-methylpropoxykarbonyl a 1,1-dimethylethoxykarbonyl, zvláště methoxykarbonyl;

C|-C_Ď-alkylthiokarbonyl, jako je methylthiokarbonyl, ethylthiokarbonyl, n-propylthiokarbonyl, zvláště methylthiokarbonyl;

C|-C₄-halogen alkyl; Ci^C₄-alkylový radikál, jak je uveden výše, který je částečně nebo zcela substituovaný fluorem, chlorem, bromem a/nebo jodem, tj. například chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlorfluormethyl, dichlorfluormethyl, chlordifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl, 2,2-difluorethyl,

2.2.2- trifluorethyl, 2-chlor-2-fluorethyl, 2-chlor-2,2-difluorethyl, 2,2^dichlor-2-fluorethyl,

2.2.2- trichlorethyl, pentafluorethyl, 2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 2,2-difluorpropyl, 2,3-difluorpropyl, 2-chlorpropyl, 3-chlorpropyl, 2,3-dichlorpropyl, 2-brompropyl, 3-brompropyl,

3.3.3- trifluorpropyl, 3,3,3-trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyí, heptafluorpropyl, 1-{fluor30 methyl)-2-fluorethyf, 1-(chlormethyl)-2-chIorethyl, l-(brommethyl)-2-bromethyl, 4-iluorbutyl, 4-chlorbutyl, 4-brombutyI a nonafluorbutyl;

cyklický kruhový systém mající 3 až 14 atomů kruhu znamená například následující skupiny: C₃-Ci4-cykloalkyl, C₃-C]4-cykloalkenyl, aromatické skupiny, jako je fenyl, nafty 1 a jejich částečně hydrogenované deriváty. Cyklické kruhové systémy mohou navíc představovat heterocyklické kruhové systémy, v kterých jeden, dva nebo tři atomy uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomy, jako je například O, N, S. V principu tyto cyklické kruhové systémy mohou být aromatické nebo částečně nebo zcela hydrogenované. Cyklické kruhové systémy mohou být substituované podle libosti. Vhodnými substituenty jsou například Cj—C_ft—alkyl, C]-C₄-halogen40 alkyl, C_l-C₄-alkoxyskupina, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyl, thionyl, sulfoxyl, sulfonyl, C|-C₄-alkylsulfonyl, aminoskupina, CjC₄alkvlarriinoskupina a di-Cj-C₄-alkylaminoskupina.

Výhodné jsou cyklické kruhové systémy ze skupiny sestávající z Ci-C₆-cykloalkylu, fenylu, 5 a6-členných heterocyklických skupin, nasycených nebo nenasycených radikálů obsahujících jeden až tri heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z O, N a S, přičemž každý z nich může být substituovaný, jak je uvedeno výše.

Zvláště výhodné jsou Ci^Có-cykloalkyl a fenyl, které mohou být substituované, jak je uvedeno výše.

Obzvláště výhodným cyklickým kruhovým systémem je fenyl, který může být substituovaný, jak je uvedeno výše;

-8R², R³ nezávisle na sobě znamenají C_t-C₆-alkyl, jak je uvedený výše nebo C₃-C_Ď-cykloalkyl, výhodně C |-C₆--alkyl.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 i o 3-Ethoxyakry loy ichlorid

Do roztoku 72 g (1 mot) ethylvinyletheru ve 100 g toluenu bylo při 35 °C během 1,5 hodiny zavedeno 110 g (1,1 mol) fosgenu. Směs byla následně míchána při 60 °C 4 hodiny. Během celé doby reakce byly fosgen a ethyl viny lether podrobeny zpětné kondenzaci do reakční směsi za použití kondenzátoru se suchým ledem při -78 °C. Roztok byl následně stripován při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací. Vakuová destilace při 36 °C/0,4 mbar dala 88 g (66 %) žádaného produktu.

Příklad 2

3-Isobutoxyakryloylchlorid

Do 21 míchané aparatury bylo nejprve zavedeno 100 g (1 mol) isobutylvinyletheru, který byl 25 zahřát na 50 až 55 °C. Následně bylo během 21 hodin přidáno 1024 g (120,4 mol) fosgenu a během 19 hodin po kapkách bylo přidáno 900 g (9 mol) isobutylvinyletheru. Po další 0,5 h reakce byla reakční směs zahřáta na 80 °C za stripování dusíkem k odstranění chlorovodíku.

Nízkovroucí frakce byly poté oddestilovány na 15cm koloně Vigreaux a zbytek byl analyzován plynovou chromatografíí. Ta dala 1551 g (80 %) surového isobutoxyakryloylchloridu (výp.

100%).

Příklad 3

3-CyklohexyloxyakryIoylchlorid

Do aparatury s míchadlem vybavené chlazením na -78 °C bylo nakondenzováno 50 g (0,5 mol) fosgenu. Během 3 hodin bylo následně po kapkách při 20 °C přidáno 50,5 g (0,4 mol) cyklohexylv iny letheru. Směs byla poté míchána při 50 °C 5 hodin. Přebytek fosgenu byl vymyt dusíkem a surový produkt byl zpracován destilací. Bylo získáno 66,4 g (88%) produktu při 110°C/2,5 mbar.

Příklad 4

Isobutyl i sobutoxyakry lat

Do 500 ml aparatuiy s míchadlem bylo nejprve zavedeno lOOg (1,0 mol) isobutylvinyletheru, který byl dále zahřát na 50 až 55 °C. Následně bylo přidáno 113 g (1,15 mol) fosgenu během

11 hodin. Po další 1,5 h reakce byl fosgen odstripován při 50 až 55 °C zavedením dusíku. Směs byla následně ponechána ochladit na pokojovou teplotu a bylo po kapkách přidáno 60,7 g (0,82 mol) isobutanolu. Po ukončení přídavku byla výsledná reakční směs rektiflkována. Tak bylo získáno 150,4g (75 %) isobutyl 3-isobutoxyakrylatu o teplotě varu 97 °C při 2,5 mbar.

-9CZ 301828 B6

Příklad 5

5-Hydroxy-l-methylpyrazol z methyl 3-methoxyakrylatu a monomethylhydrazinu (35 %)

Do 250 ml baňky bylo současně odměřeno při 25 °C během 25 minu do 70 g methanolu 106,2 g (0,808 mol) 35% vodného monomethylhydrazinu a 47,82 g (0,404 mol) methyl 3-methoxyakrylatu. Reakční směs byla míchána při 25 °C 2 hodiny a poté byla analyzována plynovou chromatografií. Výtěžnost byla 95 % při 100% konverzi (vždy vztaženo na methyl 3-methoxyakrylat).

o

Poměr izomerů: (5-hydroxy izomer : 3-hydroxy izomer) >200: 1

Příklad 6

5-Hydroxy-l-methylpyrazol z isobutyl 3-isobutoxyakrylatu a monomethylhydrazinu (35 %)

Do 0,751 reaktoru bylo současně nadávkováno při 25 °C během 1,5 h do 202 g methanolu 20 287,5 g (2,18 mol) 35% vodného monomethylhydrazinu a 175,2 g (0,875 mol) isobutyl 3-isobutoxyakrylatu. Reakční směs byla míchána při 25 °C 6,75 hodiny a poté byla ochlazena na 5 ^ÓC na 16 hodin a následně analyzována plynovou chromatografií. Výtěžnost byla 88% při 98% konverzi (vždy vztaženo na isobutylisobutoxyakrylat).

Poměr izomerů: (5- hydroxy izomer: 3-hydroxy izomer) > 300: 1

Příklad 7

3-Hydroxy-l-methylpyrazol z methyl 3-methoxyakrylatu a monomethylhydrazinu (35 %)

Do 250 ml baňky bylo nejprve odměřeno 70 g methanolu a 60 g (0,46 mol) 35% vodného monomethylhydrazinu při 25 °C. Při stejné teplotě bylo přidáno během 25 minut 47,8 g (0,40 mol) methyl 3-methoxyakrylatu. Paralelním přídavkem 17% vodného roztoku NaOH bylo pH reakční směsi během přídavku methy Imethoxyakry latu a během další doby k promíchání (6 hodin) udržováno na hodnotě 12. Během této doby bylo spotřebováno 97,5 g roztoku NaOH. Výtěžnost byla 75 % při 100% konverzi,

Poměr izomerů: (3- hydroxy izomer: 5-hydroxy izomer) >15:1

Příklad 8 l-Ethoxykarbonylmethyl-5-hydroxypyrazol z methyl 3-methoxyakrylatu a hydrochloridu ethylhydrazinacetatu

Do 21 baňky se zakulaceným dnem bylo nejprve zavedeno při 25 °C 85,5 g (0,55 mot) hydro50 chloridu ethylhydrazinacetatu v 770 ml methanolu. Při 60 až 65 °C bylo přidáno během

1,25 hodiny 63,8 g (0,55 mol) methyl 3-methoxyakrylatu, Po ukončení přídavku byla směs podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a následně bylo pH upraveno na 5 30% methanolickým roztokem methoxidu sodného. Reakční směs byla následně analyzována plynovou chromatografií. Výtěžnost byla 85 % při 100% konverzi.

-10Za použití výše popsaného způsobu byly obdobně připraveny následující sloučeniny.

Struktura	Fyzikální data; IH NMR data
7T ' ^N-_n/-OH Et	t.t. 94^eC. 1H NMR (d6-DMSO): 1,3 (t, 3 H), 3,9 <q, 2 H), 5_f3 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 10_T4 (brd., 1 H).
^ν·>_νΑ~-οη 1 nPr	t.v. (1 mbar): 114⁴c, 1H NMR (d6-DMSO): 0,8 (t, 3 H). 1.6 (m, 2 H), 3,7 (t, 2 H), 5,3 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H).
^N'_N-^OH 1 n3u	t,v. (Ó.5 mbar); 107-108^tíc. ' ~ 1H NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3 H), 1.2 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 3,8 (t, 2 H), 5,2 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 9,1 (brd., 1 H).
^k-OH 1 ISu	t.v. (2 mbar): 135°C. 1H NMR (Ů6-DMSO): 0,9 (d, 6 H), 2,1 (sept., 1 H), 3,5 (d, 2 H), 5,2 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 10,6 (brd., 1 H).
TT	1H NMR (d6-DMSO): 1,5 (s, 9 H), 5,3 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 10.6 (brd., 1 H).
1 tBu
'Λ»™	1H NMR (d6-DMSÓ): $.1 (S, 2 H). ^3 (S, 1 H), 7,1-7,3 (m, 6 H), 11,1 (brd., 1 H).
	1H NMR (d6-DMŠO): 4,7 (q. 2 H), 5,4 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H9,11,4 (brd., 1 H).
V 0	1H NMR (d6-DMSO): 1,2 (t, 2 H), 4,1 (q, 2 H), 4.7 (s, 2 H), 5_r3 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 11 «2 (brd., 1 H).
n W \koH ΙγΟΒ OEt	ití ŇMR (d6-DM5O):1O (t. 6 K), 3,3 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,9 (d, 2 K), 4,7 (t, 1 H), 5.3 (d, 1 H),7,1 (d, 1 H), 11,0 (brd., 1 H).
// \\ %>-0H s	1R NMR (d6-DMSO): 1.1 (t, 6H),' 1,9 (m', 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 4.5 (m, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 7,1 (d, 1H), 11,0 (brd., 1 H).
EtOOEt

-11CZ 301828 B6

1-Substituované 5- nebo 3-hydroxypyrazoly připravené způsobem podle tohoto vynálezu jsou užitečné prekurzory pro přípravu například přípravků na ochranu rostlin, jako jsou herbicidy.

Claims

NÁROKY

1. Způsob přípravy 1-substituovaných 5- a/nebo 3-hydroxypyrazolů vzorců I a II

R¹ (I) (Π) io ve kterých R¹ je C,-C_Ř-alkyi, C₂-C_Ř-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl, C₃-C₆-cykloalkyl nebo Ci-Cr-alkoxyskupina, kde tyto skupiny mohou být substituovány halogenem, Ci^C^alkoxyskupinou, fenoxyskupinou, Ci-C_ó-alkoxy karbony lem, C|-C₆-alkylthiokarbonylem nebo cyklickým kruhovým systémem majícím 3 až 14 atomů kruhu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci

a) alkylvinyletheru vzorce V

R² (V)

ve kterém R² je C i-C₆-alkyl nebo C₃-C₆-cykloalkyl, s fosgenem vzorce Via, „difosgenem“ vzorce VIb nebo . „trifosgenenť⁴ vzorce Víc 0 0 0 Cl·-^ ^C1 Cl-^ ^-occi₃ Cl3CO^ ^-OCC1₃ (Via) (VIb) (VIC)

- 12VZj uviuau uu za vzniku acylchloridu vzorce VII

R‘

Cl

b) jako konverzi na odpovídající 3-alkoxyakryloylchlorid vzorce VIII

Cl odstraněním chlorovodíku a

c) esterifikací tohoto produktu alkoholem vzorce IX R³—OH (IX) ve kterém R³ je C|-C₆-alkyl nebo Cr-Cň-cykloalkyl, za vzniku odpovídajícího alkyl-3-alkoxyakrylatu vzorce III, a reakci tohoto alkyl-3-alkoxyakrylatu vzorce III s hydrazinem vzorce IV

R¹ NH₂

H (IV)

20 ve kterém R¹ má význam definovaný výše,

d) při pH 6 až 11 za vzniku 5-hydroxypyrazolů vzorce I nebo

e) při pH 11 až 14 za vzniku 3-hydroxypyrazolů vzorce II.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce v kroku d) se provádí při teplotě od-30 do 100 °C.

-13CZ 301828 Bó
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti báze.
5 4. Způsob podle nároku 1, vy znač uj íc í se t í m , že použitou bází je hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalické zeminy nebo terciární amin.

5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že nejprve se zavede rozpouštědlo a alky 1-3-aíkoxyakry lat vzorce lil a hydrazin vzorce IV jsou současně dávkovány do io rozpouštědla.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je voda, alkohol, ether nebo jejich směs.

15
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce v kroku e) se provádí při teplotě od -30 do 100 °C.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti báze.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že použitou bází je hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalické zeminy, terciární amin nebo jejich směs.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce v kroku a) se provádí při 25 teplotě od -78 do 100 °C.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkylvinylether vzorce V se podrobuje reakci s fosgenem vzorce Via,, difosgenem vzorce VIb nebo trifosgenem vzorce Víc v molámím poměru od 0,1 : 1 do 1 : 1.

.50
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce v kroku b) se provádí při teplotě od 30 do 80 °C.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že esterifikace v kroku c) se provádí 35 při teplotě od -20 do 80 °C.