PL216764B1 - Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego - Google Patents
Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL216764B1 PL216764B1 PL397559A PL39755911A PL216764B1 PL 216764 B1 PL216764 B1 PL 216764B1 PL 397559 A PL397559 A PL 397559A PL 39755911 A PL39755911 A PL 39755911A PL 216764 B1 PL216764 B1 PL 216764B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- isoxazole
- carboxylic acid
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 9
- CNZBKZVKOBKIOR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(N)=C1C(O)=O CNZBKZVKOBKIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ULIKRPZEQZFBPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=NOC=1N ULIKRPZEQZFBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- SSWHJCSREUYXIA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C)=NOC=1N SSWHJCSREUYXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- -1 ethyl acetyl cyanoacetate Chemical compound 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- YKXFOGAYPIPTKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxybut-2-enoate Chemical compound CCOC(C)=C(C#N)C(=O)OCC YKXFOGAYPIPTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWOLVKWTKMCRSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-methoxybut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C(C)OC NWOLVKWTKMCRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QGXIHUUUMUYXFA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-3-methoxybut-2-enoate Chemical compound COC(C)=C(C#N)C(=O)OC QGXIHUUUMUYXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical class CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICWZMDKRDQOAL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carbohydrazide Chemical compound CC1=NOC(N)=C1C(=O)NN QICWZMDKRDQOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DAQGJSYKAFBWOK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-3-ethoxybut-2-enoate Chemical compound CCOC(C)=C(C#N)C(=O)OC DAQGJSYKAFBWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe sposoby otrzymywania estrów etylowego, przedstawionego wzorem 1 i metylowego, przedstawionego wzorem 2 kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazoIokarboksylowego oraz sposób ich przekształcania. Estry te wykorzystuje się do syntezy wielu biologicznie aktywnych połączeń [1], w tym syntezy heterocyklicznych związków pochodnych izoksazolu i pirazolu [2].
Dotychczas znane są trzy sposoby otrzymywania estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego.
W 1954 roku Shaw i Sugowdz [3] przedstawili możliwość syntezy estru z acetylocyjanooctanu etylu w reakcji z hydroksyloaminą, w środowisku pirydyny i etanolu. Mimo dostępności substratów problemem jest niska wydajność tego sposobu (ok. 20%). Niezbędny do powyższej syntezy, acetylocyjanooctan etylu jest związkiem opisanym w literaturze; otrzymany po raz pierwszy metodą opracowaną przez Hallera [4].
Drugi sposób opisany został przez Klotzera [5], gdzie ester etylowy kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego otrzymano działając na 2-cyjano-3-etoksy-2-butenian etylu hydroksyloaminą (uwolnioną z chlorowodorku hydroksyloaminy za pomocą etanolanu sodu), w temperaturze pokojowej [5]. Wydajność reakcji jest wysoka i sięga 93%, ale użycie etanolanu sodu jest niewygodne, ze względu na stosowanie sodu metalicznego do jego wytwarzania, utrzymywania warunków bezwodnych i konieczności utrzymywania niskich temperatur w pierwszej fazie prowadzenia reakcji.
Jeszcze inny sposób otrzymywania estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego przedstawili Japończycy w 1969 [2], którzy użyli bardziej reaktywnej i mniej trwałej pochodnej 3-metoksylowej estru etylowego (zamiast etoksylowej) jako substratu wyjściowego, czyli
2- cyjano-3-metoksy-2-butenian etylu, którego syntezę po raz pierwszy przedstawił Haller [6], i tak, Baba [2] działał chlorowodorkiem hydroksyloaminy na 2-cyjano-3-metoksy-2-butenian etylu w środowisku wodnym z dodatkiem węglanu potasu w temperaturze pokojowej. W wyniku reakcji otrzymywał ester z 88% wydajnością, o temperaturze topnienia zgodnej z wcześniejszymi wskazaniami literaturowymi 133 - 134°C (literaturowo 133 - 134°C [3]).
Ester metylowy kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego jest także związkiem opisanym w literaturze [2], którego sposób otrzymywania polega na reakcji 2-cyjano-3-metoksy-2-butenianie metylu z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w środowisku wodnym z dodatkiem węglanu potasu w temperaturze pokojowej z 78% wydajnością.
Wadą przedstawionych metod jest trudnodostępność substratów do syntezy, czyli 2-cyjano-3-metoksy-2-butenianu metylu oraz 2-cyjano-3-metoksy-2-butenianu metylu, które otrzymuje się z użyciem niebezpiecznego diazometanu [7]. Dotychczas nie opisano także żadnego sposobu bezpośredniego przekształcania estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazołokarboksylowego -(5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanuetylowego) w ester metylowy kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego (5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylan metylu). Ponieważ estry metylowe charakteryzują się znacznie większą reaktywnością na czynniki nukleofilowe niż etylowe i mogą mieć większe zastosowanie w dalszych syntezach np. do syntezy opisanego hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksyIowego i jego pochodnych wykazujących aktywność biologiczną [1,8], niezwykle korzystnym byłaby możliwość przekształcenia estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego do estru metylowego.
Wynalazek dotyczy syntezy estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego oraz estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Wynalazek dotyczy również reakcji transestryfikacji estru etylowego kwasu 5-amino-3-metyIo-4-izoksazolokarboksylowego do estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego.
Istota wynalazku, będącego zmodyfikowaną syntezą Klotzera [5] estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, polega na syntezie estru etylowego kwasu 5-amino3- metylo-4-izoksazolokarboksylowego z 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianów etylu. W nowej metodzie zastąpiono etanolan sodu jako czynnik uwalniający wolną hydroksylaminę z jej chlorowodorku, aminami trzeciorzędowymi, takimi jak pirydyna i jej pochodne (2-metylopirydyna, 3-metylopirydyna,
4- metylopirydyna, 2-etylopirydyna, lutydyny, ksylidyny, 4-N,N-dimetylopirydyna), trietyloamina i tributyloamina, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (schemat 1). W wyniku zastosowania słabszych zasad uzyskano efekt powolnego uwalniania hydroksylaminy, w wyniku czego nie jest konieczne utrzymywanie niskich temperatur w początkowej fazie reakcji. Dla przyspieszenia reakcji możliwe jest również podgrzanie mieszaniny reakcyjnej do 50°C bez wpływu na
PL 216 764 B1 wydajność, co w przypadku wcześniej opisywanych metod powodowało niekorzystny wpływ na przebieg reakcji w postaci powstawanie dużych ilości produktów ubocznych lub rozkładu. Przedstawiona nowa metoda otrzymywania estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego jest praktyczna i bardzo wydajna. W wyniku niej otrzymuje się surowy produkt o wysokiej czystości, z bardzo dużą wydajnością.
Podobnie jak w przypadku estru etylowego, podczas syntezy estru metylowego dokonano modyfikacji polegającej na użyciu amin trzeciorzędowych, jako czynnika uwalniającego hydroksyloaminę z chlorowodorku w środowisku alkoholowym oraz zastosowaniu 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianów metylu (schemat 2) jako substratu do reakcji otrzymując czysty produkt z bardzo dobrą wydajnością (ponad 90%) i o oczekiwanych parametrach fizykochemicznych.
Istota wynalazku polega także na reakcji transestryfikacji estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego do estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, przedstawionej na schemacie 3, którą prowadzi się w metanolu wobec metanolanu litu wytworzonym w reakcji metanolu z wodorkiem litu albo z metanolanem sodu. wytworzonym w reakcji wodorku sodu z metanolem lub w reakcji sodu z metanolem.
Poniższe p r z y k ł a d y ilustrują wynalazek
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego (5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanu etylu).
W kolbie umieszczono 4,17 g (0,06 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy (rozpuszczonego w 15 ml pirydyny), do którego powoli dodawano 11 g (0,06 mola) 2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu etylu w postaci roztworu w 96% etanolu (11 g rozpuszczonego w 20 ml etanolu). Całość mieszano przez 18 h w temperaturze pokojowej. Po wytrąceniu drobnokrystalicznego produktu, całość zagęszczono prawie do sucha na wyparce próżniowej. Do pozostałości dodano 5% - 10% wodnego roztworu kwasu solnego do odczynu lekko kwaśnego, po czym odsączono drobnokrystaliczny produkt pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek wysuszono uzyskując 8,54 g czystego produktu z 92% wydajnością o temperaturze topnienia 134 - 135°C (literaturowo 133 - 134°C [3]).
Analiza elementarna estru dla wzoru C7H10N2O3 wykazała:
Obliczona: %C 49,41, %H 5,92, %N 16,46
Znaleziona: %C 49,70, %H 6,08, %N 16,66 1
Analiza widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H-NMR):
1H-NMR (DMSO-d6, Bruker, 300,15 MHz): δ 1,25 (t; J=7,1 Hz, 3H, protony grupy metylowej etylu estrowego -CH2CH3), 2,17 (s; 3H, -Me), 4,17 (q; J=7,1 Hz, 2H, protony grupy metylenowej etylu estrowego -CH2CH3), 7,59 (s; 2H, protony grupy aminowej w 5 pozycji pierścienia izoksazolowego) ppm.
Analiza widma węglowego rezonansu magnetycznego (13C-NMR);
13C-NMR (DMSO-d6, Bruker, 75,47 MHz): δ 16.88 (-CH3), 19,50 (-CH3), 64,14 (-OCH2CH3 estrowy), 89,92 (węgiel czwartorzędowy C4), 164,14 (węgiel czwartorzędowy C5), 167,83 (węgiel karbonylowy), 176,76 (węgiel czwartorzędowy C3) ppm.
P r z y k ł a d 2. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego (5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanu metylu).
W kolbie umieszczono 3,37 g (0,048 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy (rozpuszczonego w 10 ml pirydyny), do którego powoli dodawano 8,2 g (0,048 mola) 2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu metylu w postaci roztworu w 96% etanolu (8,2 g rozpuszczonego w 18 ml etanolu). Całość mieszano przez 21 h w temperaturze pokojowej. Po wytrąceniu drobnokrystalicznego produktu, całość zagęszczono prawie do sucha na wyparce próżniowej. Do pozostałości dodano 5% - 10% wodnego roztworu kwasu solnego do odczynu lekko kwaśnego, po czym odsączono drobnokrystaliczny produkt pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek wysuszono uzyskując 6,89 g czystego produktu z 91% > wydajnością o temperaturze topnienia 144 - 145°C (literaturowo 140 - 141°C [2]).
Analiza elementarna estru dla wzoru C6H8N2O3 wykazała:
Obliczona: %C 46,15, %H 5,16, %N 17,94
Znaleziona: %C 46,35, %H 5,16, %N 17,63 1
Analiza widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H-NMR):
1H-NMR (CDCI3, Bruker, 300,15 MHz): δ 2,30 (s; 3H, -Me), 3,81 (s; 3H, protony estrowej grupy metylowej), 6,05 (s; 2H, protony grupy aminowej w 5 pozycji pierścienia izoksazolowego) ppm.
Analiza widma węglowego rezonansu magnetycznego (13C-NMR):
PL 216 764 B1 13C-NMR (CDCl3, Bruker, 75,47 MHz); δ 11,90 (-CH3), 51,10 (-CH3 estrowy), 86,87 (węgiel czwartorzędowy C4) 159,84 (węgiel czwartorzędowy C5), 164,11 (węgiel karbonylowy), 171,46 (węgiel czwartorzędowy C3) ppm.
P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego (5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanu metylu) (transestryfikacja).
0,136 g (0,00588 mola) metalicznego sodu roztworzono w bezwodnym metanolu chłodząc w łaźni lodowej. Po całkowitym roztworzeniu sodu dodano 1 g (0,00588 mola) estru etylowego kwasu
5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 22 h. Następnie oddestylowano metanol i do pozostałości dodano wody destylowanej. Wydzielony produkt odsączono próżniowo i wysuszono uzyskując 0,633 g (69% wydajności) czystego 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanu metylu o temperaturze topnienia 143 - 144°C (literaturowo 140 - 141°C [2]).
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 5-amino-3-metyIo-4-izoksazolokarboksylowego (5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanu metylu) (transestryfikacja).
0,046 g (0,00588 mola) wodorku litu roztworzono w metanolu chłodząc w łaźni lodowej. Po ustaniu wydzielania wodoru, dodano 1 g (0,00588 mola) estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 26 h. Następnie oddestylowano metanol i do pozostałości dodano wody destylowanej. Wydzielony produkt odsączono próżniowo i wysuszono uzyskując 0,61 g (66%) produktu o temperaturze topnienia 140 - 142°C (literaturowo 140 - 141°C [2]).
Analiza elementarna estru dla wzoru C6H8N2O3 wykazała:
Obliczona: %C 46,15, %H 5,16, %N 17,94
Znaleziona: %C 46,35, %H 5,31, %N 18,23
Literatura
1. S. Ryng, M. Zimecki, A. Fedorowicz, A. Jezierska: Reactions of 5-amino-3-methylisoxazole-4-carboxylic acid hydrazide with carbonyl compounds: immunological activity and QSAR studies of products. Archiv der Pharmazie, 2001; 334: 71-78.
2. H. Baba, I. Hori, T. Hayashi, H. Midorikawa: Reactions of a-Cyano-e-methoxy-e-alkylacrylic Esters with Hydrazine and Hydroxylamine. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1969; 42: 1653-1659.
3. G. Shaw, G. Sugowdz: The Hydrogenation of 5-Aminoizooxazoles. A new synthesis of pyrimidines. Journal of the Chemical Society 1954, 665-668.
4. A. Haller, A. Held: Sur une nouvelle classe de composes organiques a reaction acide. Acetylcyanacetates d'ethyle et de methyle. Annales de Chemie 1889; 17: 203-206.
5. W. Klotzer: Alkoxyharnstoffe und Hydroxyharnstoff als Ringschlufikomponenten zur Synthese von N-Oxypyrimidinen und Isoxazolderivaten. Monatshefte fur Chemie 1964, 255-275.
6. A. Haller: Preparation des ethers e-alcoyloxy-acyanocrotoniques isomeres des ethers acetoalcoylcyanacetiques. Comptes Rendus 1900; 130: 1221-1225.
7. T. Hayashi, I. Hori, H. Baba, H. Midorikawa: Studies on Geometric Isomerism by Nuclear Magnetic Resonance. Stereochemistry of a-Cyano-e-alkoxy-e-alkylacrylic esters. Journal of Organic Chemistry 1965, 30: 695-699.
8. S. Ryng, Z. Machoń: Sposób wytwarzania nowego hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Patent nr PL163396 (1990).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izolisazolokarboksylowego, znamienny tym, że 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenian etylu, gdzie alkilem jest Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy wobec amin trzeciorzędowych w niższych alkoholach, odparowuje, zakwasza i suszy.
- 2. Sposób według zastrz. 1, że niższym alkoholem jest metanol, etanol, alkohol n-propylowym lub alkohol izopropylowy.PL 216 764 B1
- 3. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, znamienny tym, że 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenian metylu, gdzie alkilem jest Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, a reakcję prowadzi się z chlorowodorkiem hydroksyloaminy wobec amin trzeciorzędowych w niższych alkoholach, odparowuje, zakwasza i suszy.
- 4. Sposób według zastrz. 3, że niższym alkoholem jest metanol, etanol, alkohol n-propylowym lub alkohol izopropylowy.
- 5. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, znamienny tym, że ester etylowy kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksyIowego przekształca się do estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksyłowego w metanolu wobec metanolanu litu, wytworzonym in situ w reakcji wodorku litu z bezwodnym metanolem lub metanolanu sodu, wytworzonym in situ w reakcji wodorku sodu z bezwodnym metanolem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397559A PL216764B1 (pl) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397559A PL216764B1 (pl) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL397559A1 PL397559A1 (pl) | 2013-07-08 |
| PL216764B1 true PL216764B1 (pl) | 2014-05-30 |
Family
ID=48748707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL397559A PL216764B1 (pl) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216764B1 (pl) |
-
2011
- 2011-12-27 PL PL397559A patent/PL216764B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL397559A1 (pl) | 2013-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8350046B2 (en) | Method for manufacturing aryl carboxamides | |
| HU218488B (hu) | Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására | |
| RS57945B1 (sr) | Postupak za dobijanje supstituisanih 5-fluoro-1h-pirazolopiradina | |
| KR20100133392A (ko) | 알킬 2-알콕시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트의 제조 방법 | |
| ES2623295T3 (es) | Compuestos de ¿éster de ácido (5-sustituido oxi-2, 4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico¿, procedimiento y aplicaciones del mismo | |
| EP2878595A1 (en) | Method of producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridin-2-carbonitrile, and intermediary thereof | |
| RU2470919C2 (ru) | Способ получения соединения толуидина | |
| EA003753B1 (ru) | Способ получения 1-замещенных 5- или 3-гидроксипиразолов | |
| PL216764B1 (pl) | Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego | |
| EP2241543A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| JP2743461B2 (ja) | １―メチル―３―アルキル―５―ピラゾールカルボン酸エステル類の製造法 | |
| AU2017387801B2 (en) | Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline | |
| EP4696674A1 (en) | Method for producing 3-hydroxybiphenyl compound and derivative thereof | |
| EP2880008B1 (en) | Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione | |
| EP2990399A1 (en) | Improved process for the preparation of lacosamide and its novel intermediate | |
| JP4968066B2 (ja) | ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
| KR101308227B1 (ko) | 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법 | |
| KR100968576B1 (ko) | 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법 | |
| JP2009242243A (ja) | α−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類及びそれを用いたα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類の製造方法 | |
| JPS6136284A (ja) | チアゾリジン誘導体およびその製造方法 | |
| AU2020310539A1 (en) | Process for the preparation of substituted pyrazole derivatives | |
| CN1315781C (zh) | 制备4－氨基－1－萘酚醚类化合物的方法 | |
| KR20230154213A (ko) | 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법 | |
| JP4792892B2 (ja) | シアノケトンのアルカリ金属塩の製法 | |
| TW201542514A (zh) | 環丁烷四羧酸及其酐之製造方法 |