KR100606323B1 - 1-치환된 5- 또는 3-히드록시피라졸의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 III의 알킬 3-알콕시아크릴레이트를 하기 화학식 IV의 히드라진과 a) pH 6 내지 11에서 반응시켜 하기 화학식 I의 5-히드록시피라졸을 얻거나, 또는 b) pH 11 내지 14에서 반응시켜 하기 화학식 II의 3-히드록시피라졸을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 I 및 II의 1-치환된 5- 및(또는) 3-히드록시피라졸의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112001011516469-pct00028
<화학식 II>
Figure 112001011516469-pct00029
<화학식 III>
Figure 112001011516469-pct00030
<화학식 IV>
Figure 112001011516469-pct00031
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C 6-알키닐, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, 여기서 이러한 기들은 할로겐, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C6 -알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 3 내지 14의 고리 원자를 갖는 시클릭 고리계에 의해 치환될 수 있고,
R2 및 R3는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C3-C 6-시클로알킬이다.
1-치환된 5- 또는 3-히드록시피라졸, 농작물 보호제, 제초제

Description

1-치환된 5- 또는 3-히드록시피라졸의 제조 방법 {Method for Producing 1-Substituted 5- or 3-Hydroxypyrazoles}
본 발명은 각각 하기 화학식 I 및 II의 1-치환된 5- 및(또는) 3-히드록시피라졸의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112001011516469-pct00001
Figure 112001011516469-pct00002
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C 6-알키닐, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, 여기서 이러한 기들은 할로겐, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C6 -알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 3 내지 14의 고리 원자를 갖는 시클릭 고리계에 의해 치환될 수 있다.
1-치환된 5- 및 3-히드록시피라졸은 약제 및 농작물 보호제, 특히 제초제의 제조에서 중간체로서 사용되고, 이는 예를 들어 W0 제96/26206호, WO 제97/23135호, WO 제97/19087호, US 제5,631,210호, WO 제97/12885호, WO 제97/08164호, ZA 제9510980호, WO 제97/01550호, WO 제96/31507호, WO 제96/30368호, WO 제96/25412호 및 US 제5,663,365호에 개시되어 있다.
따라서 이들의 제조 방법은 중요하다.
현재까지, 저급 1-알킬-5-히드록시피라졸의 제조 방법으로서 하기 합성법들이 공지되어 있다.
1. 2-메틸-1-(p-톨루엔술포닐)-3-피라졸리돈 또는 2-메틸-1-1-아세틸-피라졸리돈을 가수분해하는 제조법 (문헌 [J. Prakt. Chem. 313 (1971) 115-128 및 J. Prakt. Chem. 313 (1971) 1118-1124]).
2. 디알킬 알콕시메틸렌말로네이트를 저급 알킬히드라진과 고리화한 후, 이 반응 생성물에 무기산의 수용액을 첨가하고, 가수분해와 탈카르복실화를 동시에 수행함으로써 5-히드록시-1-알킬피라졸-4-카르복실레이트를 합성하는 별법 (JP 제61257974호, JP 제60051175호, JP 제58174369호, JP 제58140073호 및 JP 제58140074호 및 또한 US 제4643757호 참조).
3. 에틸 프로피올레이트를 메틸히드라진과 반응시켜 5-히드록시-1-메틸피라졸을 얻는 합성법 (문헌 [Annalen 686 (1965) 134-144] 참조).
4. 아크릴산 에스테르에 히드라진을 첨가하여 형성된 3-히드라지노프로피온산 에스테르를 알데히드와 반응시켜 상응하는 히드라존을 얻은 후 고리화시키는 합 성법 (JP 제06166666호, JP 제61229852호 및 JP 제61268659호 및 또한 EP 제240001호 참조).
5. 5-히드록시-1-메틸피라졸-3-카르복실산을 열 분해하는 합성 별법 (문헌 Chem. Ber. 109 (1976), 261] 참조).
6. 3-알콕시아크릴산 에스테르를 메틸히드라진 및 에틸히드라진과 반응시켜 각각 1-메틸-5-히드록시피라졸 및 1-에틸-5-히드록시피라졸을 얻는 방법 (JP 제189 271/86호, EP-A 제837 058호).
7. 2-할로아크릴산 에스테르를 히드라진 유도체와 반응시켜 1-치환된 3-히드록시피라졸을 얻는 방법 (US 제5,663,365호 참조).
상기 기재된 첫번째 합성 경로의 방법은 몇몇 단계를 필요로 하고, 이는 복잡하다. 보호기의 도입 및 제거는 불편하고, 단계 수의 추가를 의미하고, 수율을 감소시킨다.
두번째 제조 가능성은 몇몇 단계를 필요로 하고, 또한 1-알킬-5-히드록시피라졸 이외에 목적 화합물의 위치이성질체 (regioisomer)가 동시에 형성되고, 목적 화합물로부터 이들을 복잡한 공정으로 분리하여야 한다. 또한, 이 합성법은 C4 빌딩 블록을 사용하고, 그로부터의 탄소 원자를 방법의 말기에 다시 분해하여야 하기 때문에 C 수율이 불량하다.
1-메틸-5-히드록시피라졸의 제조만을 기재하고 있는 세번째 합성 별법에서, 높은 화학양론적 과량의 메틸히드라진을 사용하여만 하므로, 이 방법은 비경제적이다. 또한, 역시 형성되는 이성질체 3-히드록시-1-메틸피라졸을 1-메틸-5-히드록시피라졸로부터 정제 동안 복잡한 공정으로 분리하여야 한다. 또한, 값비싼 프로피올산 에스테르때문에 이 방법은 비경제적이다.
네번째 별법은 몇몇 단계를 필요로 하고, 이는 복잡하다. 복잡한 방법의 마지막 단계는 오직 불량한 수율 및 다수의 부산물을 제공한다.
다섯번째 합성 경로의 열 분해는 고온을 필요로 하고, 수율이 6 %로 매우 낮다.
1-메틸-5-히드록시피라졸의 제조만을 기재하고 있는 여섯번째 합성 경로는 제조하기 어렵고 고가인 3-알콕시아크릴산 에스테르를 사용한다. 3-알콕시아크릴산 에스테르의 제조는 메탄올과 고가의 프로피올산 에스테르의 반응에 의해 (문헌 [Tetrahedron Lett. 24 (1983), 5209, J. Org. Chem. 45 (1980), 48, Chem. Ber. 99 (1966), 450, Chem. Lett. 9 (1996), 727-728]), 고가이고 합성하기 어려운 α,α-디클로로디에틸 에테르와 브로모아세트산 에스테르의 반응에 의해 (문헌 [Zh. Org. Khim. 22 (1986), 738]), 브로모아세트산 에스테르와 트리알킬 포르메이트의 반응에 의해 (문헌 [Bull. Soc. Chim. France N 1-2 (1983), 41-45]), 및 3,3-디알콕시프로피온산 에스테르로부터 메탄올의 제거에 의해 (DE 제3701113호) (고가의 메틸 프로피올레이트와 메탄올을 반응시킴으로써 얻을 수 있음 (문헌 [J. Org. Chem. 41 (1976), 3765])), 3-N-아세틸-N-알킬-3-메톡시프로피온산 에스테르와 메탄올의 반응에 의해 (문헌 [J. Org. Chem. 50 (1985), 4157-4160], JP 제60-156643호), 아크릴산 에스테르와 알킬아민 및 아세트산 무수물의 반응에 의해 (문헌 [J. Org. Chem. 50 (1985), 4157-4160]), 케텐과 트리알킬 오르토포르메이트의 반응에 의해 (DK 제158462호), 아크릴산 에스테르와 메탄올의 팔라듐- 및 동시에 구리-촉매화 반응에 의해 (DE 제4100178.8호), 트리클로로아세틸 클로라이드와 비닐 에틸 에테르의 반응에 의해 (문헌 [Synthesis 4 (1988), 274]), α,α,α-트리클로로-β-메톡시부텐-2-온과 메탄올의 반응에 의해 (문헌 [Synthesis 4, (1988), 274]), 및 3-히드록시아크릴산 에스테르의 나트륨 염과 알코올의 반응에 의해 (DB 제3641605호) 수행된다. 3-알콕시아크릴산 에스테르를 얻기 어렵다는 사실로 인해 합성법 6에 따른 합성이 비경제적이 된다. 또한, JP 제189 271/86호는 오직 히드로클로라이드로서 5-히드록시-1-메틸피라졸의 단리만을 기재하고 있지만, 자유 염기의 단리 및 정제에 대한 상세한 설명은 없다. JP 제189 271/86호에 기재된 반응 조건을 적용하고 자유 염기를 단리하기 위한 노력은 산업상 규모의 히드록시피라졸 제조에서 매우 불량한 수율만을 얻어 비경제적이었다.
일곱번째 합성 경로는 단지 3-히드록시피라졸만이 제조되고 5-히드록시피라졸이 제조되지 않는다는 단점이 있다.
따라서, 이러한 합성 경로들은 1-치환된 5- 및 3-히드록시피라졸을 제조하는 경제적이고 효과적인 방법으로서 만족스럽지 못하다.
또한, 종래 기술로부터 공지된 방법에는 방법의 매개변수를 간단히 변화시킴으로써 1-치환된 5- 및 3-히드록시피라졸 모두를 제조하는 방법이 없다.
또한, 종래 기술로부터 공지된 방법에는 알킬 비닐 에테르와 같은 간단한 출발 물질로부터 바람직한 1-치환된 5- 및 3-히드록시피라졸을 야기하는 방법이 없 다.
본 발명의 목적은 방법의 매개변수를 변화시킴으로써 1-치환된 5- 및(또는) 3-히드록시피라졸을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 종래 기술 방법의 상기 기재된 단점이 없이 쉽게 얻을 수 있는 출발 물질로부터 1-치환된 5- 및(또는) 3-히드록시피라졸을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 화학식 III의 알킬 3-알콕시아크릴레이트를 하기 화학식 IV의 히드라진과 a) pH 6 내지 11에서 반응시켜 하기 화학식 I의 5-히드록시피라졸을 얻거나, 또는 b) pH 11 내지 14에서 반응시켜 하기 화학식 II의 3-히드록시피라졸을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 I 및 II의 1-치환된 5- 및(또는) 3-히드록시피라졸을 제조하는 본 발명에 따른 방법에 의해 이러한 목적이 달성된다는 것을 알게 되었다.
<화학식 I>
Figure 112001011516469-pct00003
<화학식 II>
Figure 112001011516469-pct00004
Figure 112001011516469-pct00005
Figure 112001011516469-pct00006
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C 6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시 또는 페녹시이고, 여기서 이러한 기들은 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C6 -알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 3 내지 14의 고리 원자를 갖는 시클릭 고리계에 의해 치환될 수 있고,
R2 및 R3는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C3-C 6-시클로알킬이다.
또한, 본 발명자들은,
c) 하기 화학식 V의 알킬 비닐 에테르를 포스겐 VIa, "디포스겐" VIb 또는 "트리포스겐" VIc와 반응시켜 하기 화학식 VII의 아실 클로라이드를 얻고,
d) 수소 클로라이드를 제거함으로써 이를 상응하는 화학식 VIII의 3-알콕시아크릴로일 클로라이드로 변환시키고,
e) 이를 하기 화학식 IX의 알코올로 에스테르화하여 상응하는 화학식 III의 알킬 3-알콕시아크릴레이트를 얻음으로써, 쉽게 얻을 수 있는 알킬 비닐 에테르로부터 출발하여 화학식 III의 알킬 3-알콕시아크릴레이트를 제조하는 방법을 알게 되었다.
Figure 112001011516469-pct00007
Figure 112001011516469-pct00008
Figure 112001011516469-pct00009
Figure 112001011516469-pct00010
Figure 112001011516469-pct00011
Figure 112001011516469-pct00012
Figure 112001011516469-pct00013
상기 식에서,
R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법에서, 예상치 못하고 신규한 것은 각각 화학식 I 및 II의 5- 또는 3-히드록시피라졸을 적절한 반응 조건의 선택에 의해 선택적으로 제조할 수 있으며, 쉽게 얻을 수 있는 출발 물질을 사용할 수 있다는 사실이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시태양을 종속항 및 하기 설명에 나타내었다.
단계 a):
일반적으로, 적합한 용매중에서 2개의 반응 성분중 하나를 초기에 충전하고 두번째 반응 성분을 -30 ℃ 내지 100 ℃에서 계량첨가함으로써 화학식 III의 알킬 3-알콕시아크릴레이트와 화학식 IV의 히드라진을 반응시켜 1-치환된 5-히드록시피라졸을 얻는다. 염기를 첨가함으로써 pH를 7 내지 11, 바람직하게 8 내지 11, 특히 바람직하게 9 내지 11로 유지한다. 적합한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 및 또한 3급 아민을 포함한다.
바람직한 염기는 또한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 알킬 3-알콕시아크릴레이트 III 대 히드라진 IV의 몰비는 1:1 내지 1:10, 바람직하게 1:1 내지 1:8이다. 이러한 비는 염기의 첨가함으로써 1:10 내지 1:1로 감소시킬 수 있다.
바람직한 공정에 따라, 단지 용매만을 초기에 충전하고, 히드라진 IV 및 알킬 3-알콕시아크릴레이트 III을 10 분 내지 10 시간, 바람직하게 1 내지 4 시간 동안 동시에 적가한다. 이러한 평행 첨가의 특별한 장점은 요구되는 염기의 첨가없이 반응 혼합물의 pH를 약 10으로 일정하게 유지되게 한다는 사실이다. 이러한 pH의 유지는 또한 반응의 위치선택성을 위해 중요하다. 예를 들어 pH가 10으로 유지될 경우, 300:1 초과의 I:II 위치이성질체비를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명자들은 일정 반응 시간 후 온도를 감소시키고, 상응하는 낮은 온도에서 반응을 완결하는 것이 유리하다는 것을 알게 되었다.
적합한 용매 또는 희석액은, 예를 들어 물, 지방족 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 및 클로로벤젠, 알코올, 예를 들어 메탄올 및 에탄올, 및 또한 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니졸, 및 테트라히드로푸란, 및 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피오니트릴이다. 물론 상기 기재된 용매의 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
바람직한 용매는, 예를 들어 물, 알코올, 예를 들어 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니졸, 디에틸렌 글리콜 디알킬 에테르 및 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물이다.
히드라진 IV를 무용매로 및 그의 수용액 형태로 모두 사용할 수 있고, 이들중 몇몇은 시판된다.
단계 b):
히드라진 IV를 적합한 용매 중에서 초기에 충전시키고, -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게 10 ℃ 내지 40 ℃에서 10 분 내지 10 시간, 바람직하게 1 시간 내지 4 시간에 걸쳐 알킬 3-알콕시아크릴레이트 VIII로 계량첨가함으로써 알킬 3-알콕시아크릴레이트 III을 히드라진 IV과 바람직하게 반응시켜 1-치환된 3-히드록시피라졸 II를 얻는다. 이러한 첨가 동안, 염기를 첨가하여 pH를 11 내지 14, 바람직하게 12 내지 13, 특히 12로 유지하였다. pH를 마지막으로 언급한 값, 12로 조절함으로써, 높은 위치선택성의 1-치환된 3-히드록시피라졸 II를 얻을 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨 및 3급 아민이다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드이다. 적합한 용매는 단계 a)에 대해 기재된 바와 같다.
단계 c):
본 발명에 따른 전체 방법은 화학식 V의 알킬 비닐 에테르에서 출발하여, 처음에 -78 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게 -10 ℃ 내지 80 ℃, 특히 20 ℃ 내지 60 ℃에서 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 아실 클로라이드와 반응시켜 상응하는 화학식 VII의 아실 클로라이드를 얻는다.
반응 상대가 반응 온도에서 액체일 경우, 용매 또는 희석액을 사용하지 않고도 반응을 수행할 수 있다. 그러나, 또한 반응을 비양자성 용매 또는 희석액 중에서 수행할 수도 있다.
적합한 용매 또는 희석액은, 예를 들어 지방족 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 및 클로로벤젠, 및 또한 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니졸 및 테트라히드로푸란, 및 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피오니트릴이다. 물론 상기 기재된 용매의 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
특히 바람직하게, 반응을 용매 없이, 또는 용매로서 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 중에서 수행한다.
반응 상대 V 및 VI는 일반적으로 0.1:1 내지 1:1, 바람직하게 0.2:1 내지 0.8:1, 특히 0.4:1 내지 0.6:1의 V/VIa, VIb 또는 VIc의 몰비로 반응시킨다.
형성된 할로겐화물 VI 및 아실 클로라이드 VII 모두가 습기에 대해 불안정하기 때문에, 반응을 물을 배제하여, 바람직하게 보호 기체 (질소 또는 다른 불활성 기체) 분위기하에서 수행하는 것을 추천한다.
V와 VIb 또는 VIc의 반응의 경우, 촉매량의 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘을 첨가함으로써 반응을 가속하는 것이 유리할 수 있다.
단계 d):
30 ℃ 내지 80 ℃에서, 얻어진 아실 클로라이드 VII로부터 수소 클로라이드 (HCl)를 제거하여 상응하는 3-알콕시아크릴로일 클로라이드 VIII를 얻는다.
이러한 반응 단계에서, 약간 감소된 압력을 적용함으로써, 또는 불활성 기체를 반응 혼합물 또는 반응 용기를 통해 통과시킴으로써 반응 부피로부터 생성된 수소 클로라이드를 제거하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 과량의 클로라이드를 합성에서 재이용할 수 있으며, 값어치 있는 순수한 생성물을 단리할 경우에는 제거되어야 한다. 이는 또한 첨가될 수 있는 임의의 촉매에도 적용된다.
얻어진 조 3-알콕시아크릴로일 클로라이드 VIII은 증류 또는 정류에 의해 순수한 형태로 단리될 수 있다.
그러나, 이들은 또한 더 정제되지 않고도 상응하는 알킬 3-알콕시아크릴레이트 III으로 직접 변환될 수 있다.
단계 e):
아실 클로라이드 VIII은 일반적으로 -20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 8 시간, 바람직하게 1 시간 내지 6 시간에 걸쳐 아실 클로라이드 VIII에 알코올 IX를 적가하고, 얻어진 알킬 3-알콕시아크릴레이트 III을 연속적 또는 뱃치식 증류 또는 정류함으로써 에스테르화된다.
그러나, 또한 비양자성 용매 또는 희석액 중에서 반응을 수행할 수 있다. 적합한 용매 또는 희석액은, 예를 들어 지방족 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 및 클로로벤젠, 및 또한 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니졸 및 테트라히드로푸란, 및 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피오니트릴이다. 물론 상기 기재된 용매의 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
염화수소-결합 시약, 예를 들어 피리딘의 존재하에서 반응을 수행하는 것을 추천한다. 물론 마지막 언급한 시약도 또한 용매로서 사용할 수 있다.
화학식 I 및 II의 1-치환된 5- 및(또는) 3-히드록시피라졸의 의도된 용도에서, 하기 라디칼이 적합한 치환기이다:
R1
C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸;
C1-C6-알킬, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 C1-C4-알킬, 및 또한 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-3-메틸프로필;
특히, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에 틸 및 1,1-디메틸프로필;
C2-C6-알케닐, 예를 들어 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-4-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐,
특히, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐 및 1,1-디메틸-2-부테닐;
C2-C6-알키닐, 예를 들어 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2- 펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐;
C3-C6-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실,
특히, 시클로프로필 및 시클로헥실;
C1-C4-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시,
특히, C1-C3-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시;
여기서, 이러한 기들은 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게 플루오르 및 염소, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1 -C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐 또는 고리 원자가 3 내지 14개인 시클릭 고리계로 비치환 또는 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 하기 정의된 바와 같다:
C1-C6-알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 1-메틸프로폭시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐 및 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 특히, 메톡시카르보닐;
C1-C6-알킬티오카르보닐, 예를 들어 메틸티오카르보닐, 에틸티오카르보닐, n-프로필티오카르보닐, 특히, 메틸티오카르보닐;
C1-C4-할로알킬: 플루오르, 염소, 브롬 및(또는) 요오드에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 상기 기재된 바와 같은 C1-C4-알킬, 예를 들어 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 및 노나플루오로부틸.
고리 원자가 3 내지 14개인 시클릭 고리계는 예를 들어 하기 기: C3-C14-시클로알킬, C3-C14-시클로알케닐, 방향족기, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 이들의 부분적으로 할로겐화된 유도체를 의미한다. 시클릭 고리계는 또한, 예를 들어 O, N, S와 같은 헤테로원자에 의해 1, 2 또는 3개의 탄소가 치환된 헤테로시클릭 고리계를 나타낼 수 있다. 주로, 시클릭 고리계는 방향족이거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다. 시클릭 고리계는 임의대로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는, 예를 들어 C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4 -알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 티오닐, 술폭실, 술포닐, C1-C4-알킬술포닐, 아미노, C1-C4 -알킬아미노 및 디-C1-C4-알킬아미노이다.
바람직하게, 시클릭 고리계는 C1-C6-시클로알킬, 페닐, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로시클릭 포화 또는 불포화 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-C6-시클로알킬 및 페닐이 특히 바람직하다.
매우 특히 바람직한 시클릭 고리계는 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있는 페닐이다.
R2, R3은 서로 독립적으로 상기 기재된 바와 같은 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게 C1-C6-알킬이다.
<실시예 1>
3-에톡시아크릴로일 클로라이드
35 ℃에서, 포스겐 110 g (1.1 mol)을 톨루엔 100 g 중 에틸 비닐 에테르 72 g (1 mol)의 용액으로 1.5 시간에 걸쳐 도입하였다. 이어서, 이 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 전체 반응 시간 동안, -78 ℃에서 드라이-아이스 응축기를 사용하여 포스겐 및 에틸 비닐 에테르를 반응 혼합물로 재응축하였다. 이어서, 실온에서 이 용액으로부터 포스겐을 스트리핑하고, 증류하여 용매를 제거하였다. 36 ℃/0.4 mbar에서 진공 증류하여, 가치있는 생성물 88 g (66 %)을 얻었다.
<실시예 2>
3-이소부톡시아크릴로일 클로라이드
이소부틸 비닐 에테르 100 g (1 mol)을 2 l 교반 장치에 초기 충전하고, 50 ℃ 내지 55 ℃로 가열하였다. 이어서 포스겐 1024 g (10.4 mol)을 21 시간에 걸쳐 도입하고, 이소부틸 비닐 에테르 900 g (9 mol)을 19 시간에 걸쳐 적가하였다. 0.5 시간의 반응 시간이 더 지난 후, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 질소로 스트리핑하여 염화수소를 제거하였다. 이어서, 저비점 물질을 15 cm 비그룩스 (Vigreux) 컬럼을 통해 증류하고, 잔류물을 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 이로 인해 조 이소부톡시아크릴로일 클로라이드 1551 g (80 %)를 얻었다 (이론값 100 %).
<실시예 3>
3-시클로헥실옥시아크릴로일 클로라이드
포스겐 50 g (0.5 mol)을 -78 ℃로 냉각하면서 교반 장치로 응축하였다. 이어서, 3 시간에 걸쳐 시클로헥실 비닐 에테르 50.5 g (0.4 mol)을 20 ℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 과량의 포스겐을 질소로 플러싱하고, 조생성물을 증류하여 마무리처리하였다. 110 ℃/2.5 mbar에서, 가치있는 생성물 66.4 g (88 %)을 얻었다.
<실시예 4>
이소부틸 이소부톡시아크릴레이트
이소부틸 비닐 에테르 100 g (1.0 mol)을 500 ml 교반 장치로 초기 충전하고, 50 ℃ 내지 55 ℃로 가열하였다. 이어서, 포스겐 113 g (1.15 mol)을 11 시간에 걸쳐 도입하였다. 1.5 시간의 반응시간이 더 지난 후, 50 ℃ 내지 55 ℃에서 질소를 도입하여 반응 혼합물에 포스겐이 없도록 스트리핑하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소부탄올 60.7 g (0.82 mol)을 적가하였다. 첨가 종료후, 얻어진 반응 혼합물을 정류하였다. 이로 인해 2.5 mbar에서 b.p.가 97 ℃인 이소부틸 3-이소부톡시아크릴레이트 150.4 g (75 %)을 얻었다.
<실시예 5>
메틸 3-메톡시아크릴레이트 및 모노메틸히드라진으로부터 5-히드록시-1-메틸피라졸 (35 %)
250 ml 플라스크 중에서, 35 % 농도 수성 모노메틸히드라진 106.2 g (0.808 mol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 47.82 g (0.404 mol)을 25 ℃에서 25 분에 걸쳐 메탄올 70 g으로 동시에 계량첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 수율은 변환률 100 %에서 95 %였다 (각 경우 메틸 3-메톡시아크릴레이트를 기준으로 함).
이성질체비: (5-히드록시 이성질체 : 3-히드록시 이성질체) ≥ 200:1
<실시예 6>
이소부틸 3-이소부톡시아크릴레이트 및 모노메틸히드라진으로부터 5-히드로시-1-메틸피라졸 (35 %)
0.75 l 반응기 중에서, 35 % 농도 수성 모노메틸히드라진 287.5 g (2.18 mol)및 이소부틸 3-이소부톡시아크릴레이트 175.2 g (0.875 mol)을 25 ℃에서 1.5 시간에 걸쳐 메탄올 202 g으로 동시에 계량첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 6.75 시간 동안 교반하고, 16 시간 동안 5 ℃로 냉각한 후, 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 수율은 변환률 98 %에서 88 %였다 (각 경우 이소부틸 이소부톡시아크릴레이트를 기준으로 함).
이성질체비: (5-히드록시 이성질체 : 3-히드록시 이성질체) ≥ 300:1
<실시예 7>
메틸 3-메톡시아크릴레이트 및 모노메틸히드라진으로부터 3-히드록시-1-메틸피라졸 (35 %)
250 ml 플라스크에 메탄올 70 g 및 35 % 농도 수성 모노메틸히드라진 60.5 g (0.46 mol)을 25 ℃에서 초기 충전하였다. 동일한 온도에서, 메틸 3-메톡시아크릴레이트 47.8 g (0.40 mol)을 25 분에 걸쳐 계량첨가하였다. 17 % 농도 NaOH 수용액을 평행 첨가함으로써, 메틸 메톡시아크릴레이트의 계량첨가 동안 및 추가 교반 시간 (6 시간) 동안 반응 혼합물의 pH를 12로 유지하였다. 이러한 기간에 걸쳐, NaOH 용액 97.5 g을 소비하였다. 수율은 변환률 100 %에서 75 %였다.
이성질체비: (3-히드록시 이성질체 : 5-히드록시 이성질체) ≥ 15:1
<실시예 8>
메틸 3-메톡시아크릴레이트 및 에틸 히드라진아세테이트 히드로클로라이드로부터 1-에톡시카르보닐메틸-5-히드록시피라졸
2 l 둥근 바닥 플라스크 중에서, 에틸 히드라진아세테이트 히드로클로라이드 85.5 g (0.55 mol)을 메탄올 770 ml에 25 ℃에서 초기 충전하였다. 60 ℃ 내지 65 ℃에서, 메틸 3-메톡시아크릴레이트 63.8 g (0.55 mol)을 1.25 시간에 걸쳐 계량첨가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 이어서 30 % 농도 메탄올성 나트륨 메톡시드 용액을 사용하여 pH 5로 조절하였다. 이어서 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 수율은 변환률 100 %에서 85 %였다.
상기 기재된 방법을 사용하여, 하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112001011516469-pct00014
Figure 112001011516469-pct00015
본 발명의 방법에 따라 제조된 1-치환된 5- 또는 3-히드록시피라졸은, 예를 들어 농작물 보호제, 예를 들어 제초제의 제조를 위한 유용한 전구체이다. 제초제, 예를 들어
Figure 112001011516469-pct00016
는 WO 제96/26206호에 개시되어 있다.

Claims (14)

  1. c) 하기 화학식 V의 알킬 비닐 에테르를 포스겐 VIa, "디포스겐" VIb 또는 "트리포스겐" VIc와 반응시켜 하기 화학식 VII의 아실 클로라이드를 얻고,
    d) 수소 클로라이드를 제거함으로써 이를 상응하는 화학식 VIII의 3-알콕시아크릴로일 클로라이드로 변환시키고,
    e) 이를 하기 화학식 IX의 알코올로 에스테르화하여 상응하는 하기 화학식 III의 알킬 3-알콕시아크릴레이트를 얻고,
    상기 화학식 III의 알킬 3-알콕시아크릴레이트를 하기 화학식 IV의 히드라진과 a) pH 6 내지 11에서 반응시켜 하기 화학식 I의 5-히드록시피라졸을 얻거나, 또는 b) pH 11 내지 14에서 반응시켜 하기 화학식 II의 3-히드록시피라졸을 얻는 것을 포함하는, 각각 하기 화학식 I 및 II의 1-치환된 5- 및(또는) 3-히드록시피라졸의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112001011517189-pct00032
    <화학식 II>
    Figure 112001011517189-pct00033
    <화학식 III>
    Figure 112001011517189-pct00034
    <화학식 IV>
    Figure 112001011517189-pct00035
    <화학식 V>
    Figure 112001011517189-pct00036
    <화학식 VIa>
    Figure 112001011517189-pct00037
    <화학식 VIb>
    Figure 112001011517189-pct00038
    <화학식 VIc>
    Figure 112001011517189-pct00039
    <화학식 VII>
    Figure 112001011517189-pct00040
    <화학식 VIII>
    Figure 112001011517189-pct00041
    <화학식 IX>
    Figure 112001011517189-pct00042
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, 여기서 이러한 기들은 할로겐, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 3 내지 14의 고리 원자를 갖는 시클릭 고리계에 의해 치환될 수 있고,
    R2 및 R3는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 단계 a)에서 반응이 -30 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 사용한 염기가 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 토금속 히드록시드 또는 3급 아민인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 용매가 초기에 충전되고, 알킬 3-알콕시아크릴레이트 III 및 히드라진 IV가 용매로 동시에 계량첨가되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 사용된 용매가 물, 알코올, 에테르 또는 이들의 혼합물인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 b)의 반응이 -30 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 반응이 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 사용한 염기가 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 토금속 히 드록시드, 3급 아민 또는 이들의 혼합물인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 c)의 반응이 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 알킬 비닐 에테르 V가 포스겐 VIa, 디포스겐 VIb 또는 트리포스겐 VIc와 0.1:1 내지 1:1의 몰비로 반응되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 d)의 반응이 30 ℃ 내지 80 ℃에서 수행되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계 e)의 에스테르화 반응이 -20 ℃ 내지 80 ℃에서 수행되는 방법.
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