CZ292969B6 - Způsob tvorby mikročástic v provozním měřítku - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu tvorby mikročástic materiálu pro výrobu farmaceutického přípravku z mikrokapek roztoku, kde roztok obsahuje materiál rozpuštěný v příslušném rozpouštědle. Tento způsob zahrnuje kroky směřování mikrokapek do zmrazovací zóny, kde je zmrazovací zóna obklopena zkapalněným plynem a kde mikrokapky mrznou. Zmrzlé mikrokapky jsou pak smíchány s kapalným extrakčním rozpouštědlem, přičemž původní rozpouštědlo je extrahováno do extrakčního rozpouštědla a tím se vytvoří tyto mikročástice.ŕ

Description

Mnohé choroby nebo stavy vyžadují konstantní hladinu léků nebo prostředků in vivo, aby byly získány nej efektivnější preventivní, léčebné nebo diagnostické výsledky. V minulosti byly příslušné léky podávány v určitých dávkách v časových intervalech, z čehož vyplývalo kolísání hladiny léků.

Dosavadní stav techniky

Snahy o řízení a kontrolu rovnováhy hladin léků zahrnuly nedávno použití mnohých biologicky degradovatelných látek, jako jsou např. polymemí a proteinové mikročástice, obsahující daný lék. Používání těchto mikročástic poskytlo zlepšení v řízeném uvolňování léků využíváním vrozené biologické degradovatelnosti polymeru ke zlepšení uvolňování daného léku a k poskytnutí rovnoměrnější, řízené hladiny léků.

Avšak mnohé z těchto způsobů mají za následek nízké výtěžky mikročástic způsobené kombinací použitých způsobů a zařízení. Mimoto některé procesy nemohou být přeneseny z měřítka experimentální úrovně na úroveň komerčního výrobního procesu.

Proto existuje potřeba způsobu tvorby mikročástic s nižšími ztrátami biologicky účinné látky, s vyššími výtěžky produktu a proveditelnosti na komerční úrovni.

Podstata vynálezu

Tento vynález se vztahuje k způsobu tvorby mikročástic materiálu z mikrokapky roztoku, kde roztok obsahuje materiál rozpuštěný v nějakém rozpouštědle. Daný způsob obsahuje kroky směrování mikrokapek do zmrazovací zóny, kde zmrazovací zóna je obklopena zkapalněným plynem a kde dané mikrokapky mrznou. Zmrzlé mikrokapky jsou pak smíchány s kapalným extrakčním rozpouštědlem, do něhož se pak původní rozpouštědlo extrahuje, čímž jsou tvořeny příslušné mikročástice. Tento vynález má četné výhody, např. tento způsob a zařízení poskytují vysoké výtěžky, komerční úroveň výroby mikročástic s řízeným uvolňováním, uzavřený systém pro sterilní zpracovávání, řízení velikosti mikročástic a reprodukovatelnost řízení procesu.

Tento vynález se vztahuje ke způsobu a zařízení pro tvorbu mikročástic příslušného materiálu z roztoku tohoto materiálu. Mikročástice, jak je zde definována, obsahuje částici materiálu mající průměr menší než jeden milimetr. Mikročástice může mít kulový, nekulový nebo nepravidelný tvar. Dává se přednost tomu, aby mikročástice byla mikrokuličkou.

Materiály vhodné k tvorbě mikročástic podle tohoto vynálezu obsahují např. polymery, peptidy, polypeptidy, proteiny, malé molekulární léky aproléky. Mikročástice může rovněž obsahovat jednu nebo více přídatných látek, které jsou dispergovány uvnitř dané mikročástice. Tam, kde materiál obsahuje nějaký polymer, obsahuje roztok polymeru alespoň jednu biologicky účinnou látku.

Biologicky účinnou látkou, jak je zde definována, je látka nebo metabolit dané látky, jež má léčebné, preventivní nebo diagnostické vlastnosti in vivo, ve formě uvedené látky při jejím podání nebo po jejím metabolizmu (např. prolék jako je jantaran hydrokortizonu).

-1 CZ 292969 B6

Je-li to nutné pro dodávání léků, jsou důležité vnitřní části zařízení podle tohoto vynálezu po každém použití čištěny a dezinfíikovány nebo sterilizovány, aby byla zajištěna sterilita konečného produktu.

V daném způsobu tohoto vynálezu jsou mikročástice materiálu tvořeny z roztoku materiálu ve vhodném rozpouštědle. Materiály vhodné pro používání v tomto způsobu mohou obsahovat jakékoliv rozpustné materiály za předpokladu, že je k dispozici extrakční rozpouštědlo, jež má nižší teplotu tání než původní rozpouštědlo a jež má dostatečnou mísitelnost s tímto rozpouštědlem k extrakci pevné látky a/nebo rozmraženého kapalného rozpouštědla ze zmrzlé 10 mikročástice. Přednostně materiály použité v tomto způsobu obsahují peptidy, polypeptidy, proteiny, polymery, malé molekulární léky a proléky.

K tvorbě mikročástice může být rovněž použit jakýkoliv typ vhodného polymeru. Ve výhodném provedení je polymer použitý v tomto způsobu biologicky kompatibilní. Polymer je biologicky 15 kompatibilní, jestliže polymer a jakékoliv degradační produkty z tohoto polymeru, jako jsou metabolické produkty, nejsou toxické pro lidi či zvířata, jimž je daný polymer podáván, a nemají rovněž žádné význačné škodlivé nebo nevhodné účinky pro organizmus příjemce jako je imunologická reakce v místě injekce. Biologicky kompatibilními polymery mohou být biologicky degradovatelné polymery, biologicky nedegradovatelné polymeiy nebo jejich směsi či 20 kopolymery.

Vhodné biologicky kompatibilní, biologicky nedegradovatelné polymery obsahují např. polyakryláty, polymery etylenvinylacetátů a jiné acylsubstituované acetylcelulózy, nedegradovatelné polyuretany, polystyreny, polyvinylchlorid, polyvinylf luorid, polyvinylimidazol, chlor25 osulfonové polyolefíny, polyetylenoxid a jejich směsi a kopolymery.

Vhodné biologicky kompatibilní, biologicky degradovatelné polymery obsahují např. polylaktidy, polyglykolidy, kopolymery polyaktidů s polyglykolidy, polymery kyseliny mléčné, polymery kyseliny glykolové, polykarbonáty, polyesteramidy, polyanhydridy, polyamino30 kyseliny, polyortoestery, polyacetály, polykyanoakiyláty, polyeteresteiy, polykaprolakton, polydioxanony, polyalkylenalkyláty, polyuretany, jejich směsi a kopolymery. Polymeiy obsahující polylaktidy, kopolymery laktidů a glykolidů, jejich směsi jsou výhodnější. Uvedené polymeiy mohou být tvořeny z monomerů jediného izomerického typu nebo směsi izomerů.

Polymer použitý v tomto způsobu může být blokovaný nebo neblokovaný polymer nebo směs blokovaných a neblokovaných polymerů. Neblokovaný polymer je klasicky definován jako druh mající specificky volné karboxylové koncové skupiny. Blokovaný polymer je stejně tak klasicky definován druhem, jenž má specificky blokované karboxylové koncové skupiny. Obecně blokovací skupina je odvozena z iniciátoru polymerizační reakce a je to většinou alkylový 40 zbytek.

Přijatelné molekulární hmotnosti pro polymery použité v tomto vynálezu mohou být určeny odborníkem v oboru, jenž bere v úvahu faktory jako používání mikročástic, žádoucí lychlost degradace polymeru, fyzikální vlastnosti jako mechanickou pevnost, a rychlost rozpouštění 45 polymeru v rozpouštědlu. Většinou je přijatelný rozsah molekulových hmotností pro polymemí mikročástice mající léčebné použití mezi 2000 až 2 000 000.

V ještě výhodnějším provedení je polymerem kopolymer laktidu s glykolidem s poměrem laktid: glykolid 1:1 a molekulovou hmotností od cca 5000 do cca 70 000. V dalším ještě výhodnějším provedení má molekulová hmotnost kopolymeru laktidu s glykolidem v tomto vynálezu od 5000 do 42 000.

V charakteristickém případě obsahuje vhodný roztok polymeru něco mezi 1 hmotn.% a 30 hmotn.% vhodného biologicky kompatibilního polymeru, kde je biologicky kompatibilní

-2CZ 292969 B6 polymer vzorově rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle polymeru. Ve výhodnějším případě obsahuje roztok polymeru 5 hmotn. % až 20 hmotn. % polymeru.

Mikročástice mohou být tvořeny buď kontinuálním zmrazovacím a extrakčním procesem nebo dávkovým procesem, v němž příslušná dávka zmrzlých mikrokapek je tvořena v prvním kroku a pak v druhém kroku jsou zmrzlé mikrokapky v dané dávce extrahovány tak, aby vznikaly příslušné mikročástice.

Kromě toho daný způsob vynálezu dovoluje větší přizpůsobení teplotních profilů během jeho provádění.

Stručný popis výkresů

Obr. 1 je bokorysné znázornění příčného řezu zařízení podle daného vynálezu, jež je vhodné pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu vynálezu zmrazováním mikrokapek roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek účinkem kapalného extrakčního rozpouštědla.

Obr. 2 je bokorysné znázornění příčného řezu jiného provedení zařízení podle vynálezu vhodného pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu daného vynálezu zmrazováním mikrokapek z roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek působením kapalného extrakčního rozpouštědla.

Obr. 3 je bokorysné znázornění příčného řezu ještě jiného provedení zařízení podle daného vynálezu vhodného pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu tohoto vynálezu zmrazováním mikrokapek roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek působením kapalného extrakčního rozpouštědla.

Obr. 4 je bokorysné znázornění příčného řezu alternativního provedení zařízení podle daného vynálezu vhodného pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu tohoto vynálezu zmrazováním mikrokapek roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek účinkem kapalného extrakčního rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Vlastnosti a jiné podrobnosti zařízení a způsobu podle vynálezu budou nyní popsány podrobněji s odkazem na doprovázející nákresy a zdůrazněny v příslušných nárocích. Rozumí se, že konkrétní provedení vynálezu jsou ukázána v náčrtcích a ne jako omezení vynálezu. Základní charakteristické rysy tohoto vynálezu mohou být použity v různých provedeních, aniž by se odchylovala od oblasti vynálezu.

Jedno provedení zařízení podle daného vynálezu, jež je vhodné pro provádění způsobu podle vynálezu, je znázorněno na obr. 1. Uvedené zařízení obsahuje nádobu 10, v typickém případě ve válcovém tvaru, mající boční stěnu 12, vršek nádoby 14. spodek nádoby 16 a vnitřní stěnu 18. Boční stěna 12 a spodek nádoby 16 jsou obvykle izolovány, s použitím běžných izolačních způsobů, aby byly minimalizovány úniky tepla z venkovního prostředí do nádoby 10, čímž je poskytnuto zlepšené teplotní řízení uvnitř nádoby 10. Běžné izolační způsoby obsahují např. aplikaci alespoň jedné vrstvy izolačního materiálu 17 k pokrytí vnějších povrchů boční stěny 12 a spodku nádoby 16. Jiné prostředky izolace obsahují např. boční stěnu 12 s vakuovým opláštěním a spodek nádoby 16 se stíněním proti radiaci. Vhodné izolační materiály jsou běžné izolační materiály jako minerální vlákno, polystyren, polyuretan, houbovité pryže, balzové dřevo nebo korková deska.

V tomto provedení vršek nádoby 14 není většinou izolován, čímž se umožňuje, aby komponenty uvedeného zařízení, rozmístěné na nebo u vršku nádoby 14, byly zahřívány únikem tepla do nádoby 10. Alternativně může být vršek nádoby 14 rovněž izolován vhodným izolačním materiálem.

Nádoba 10 je vyrobena z materiálu, jenž může odolávat příslušným podmínkám během parní dezinfekce vnitřku nádoby 10 a může rovněž odolávat teplotám a tlakům plynu vyskytujícím se v nádobě 10 během provádění způsobu daného vynálezu pro tvorbu mikročástic 11. Vhodné materiály pro nádobu 10 obsahují např. nerezavějící ocel, polypropylen a sklo.

Nádoba 10 v tomto provedení je jediná komplexní nádoba rozdělená na zmrazovací část 20 a extrakční část 22. Zmrazovací část 20 je umístěna uvnitř a v podstatě je uzavřena boční stěnou 12, vrškem nádoby 14 a vnitřní stěnou 18. Extrakční část 22 je umístěna uvnitř a v podstatě je uzavřena boční stěnou 12. spodkem nádoby 16 a vnitřní stěnou 18.

V alternativním provedení obsahují zmrazovací sekce 20 a extrakční sekce 22 oddělené nádoby, kde nádoba zmrazovací sekce je obecně umístěna nad nádobou extrakční sekce a kde spodek nádoby zmrazovací sekce je spojen s vrškem nebo bokem nádoby extrakční sekce.

Nádoba 10 rovněž obsahuje prostředky pro směrování zkapalněného plynu do zmrazovací části 20, aby vznikl tok zkapalněného plynu 24. Tok zkapalněného plynu 24 se skládá z rozprašování zkapalněného plynu a/nebo alespoň jednoho proudu zkapalněného plynu. Tok zkapalněného plynu 24 začíná ve zmrazovací sekci 20 na nebo u vršku nádoby 14 a pak proudí obecně dolů ve směru k vnitřní stěně 18. Uvnitř zmrazovací sekce 20 alespoň část toku zkapalněného plynu 24 30 poteče v podstatě rovnoběžně s boční stěnou 12. Tok zkapalněného plynu 24 je v typickém případě umístěn na nebo u boční stěny 12. Výhodné je, že boční stěna 12 je obecně smáčena tokem zkapalněného plynu 24. Kromě toho tok zkapalněného plynu 24 v podstatě obklopuje zmrazovací zónu 26, jež je přibližně rozmístěna kolem radiální osy zmrazovací sekce 20. Rozsah, v jakém má tok zkapalněného plynu mezery v obklopujícím toku kolem zmrazovací zóny 26, je závislý na typu a počtu použitých prostředků ke směrování zkapalněného plynu.

Alespoň jeden vhodný prostředek ke směrování zkapalněného plynu je umístěn na nebo v blízkosti vršku nádoby 14 na místě, jež je radiálně posunuto od středu vršku nádoby 14. Radiální posun směrovacího prostředku zkapalněného plynuje dostatečný, jestliže prostředek ke 40 směrování zkapalněného plynu nepřekáží výrazně tvorbě mikrokapek 28. jako např.

zmrazováním části roztoku, z níž jsou mikrokapky 28 tvořeny na prostředku tvořícím mikrokapky 30. čímž se alespoň částečně ucpávají prostředky ke tvorbě mikrokapek 30. Prostředkům ke směrování zkapalněného plynu může rovněž vadit, jestliže význačná část mikrokapek 28 naráží na uvedené prostředky ke směrování zkapalněného plynu.

V provedení, zobrazeném na obr. 1, obsahují vhodné prostředky ke směrování zkapalněného plynu alespoň dvě rozprašovací trysky 32 mající přímý výtok nebo raději větrákový výtok (např. model rozprašovače s přehlcovanou tryskou 1/8-K-SSI, ovládaný tlakem zkapalněného plynu cca 140 kPa. Spray Systems Co., Wheaton. IL), jež jsou schopny rozprašovat zkapalněný plyn tak, aby tvořily alespoň část toku zkapalněného plynu 24. Rozprašovací tiysky 32 jsou umístěny ve zmrazovací části 20 na vršku nádoby 14 a jsou rozmístěny ve stejných vzdálenostech v polohách umístěných přibližně na kruhu vystředěném kolem středu vršku nádoby 14 nebo vystředěném kolem prostředku tvořícího mikrokapky 30, je-li radiálně posunut z uvedeného středu vršku

-4CZ 292969 B6 nádoby. Počet používaných rozprašovacích trysek 32 bude záviset na oblouku výtoku z trysky a vzdálenosti od trysky 32 k nárazovému bodu na boční stěně 12 toku zkapalněného plynu 24.

V případě dvou rozprašovacích trysek 32 posunutých ve stejných vzdálenostech od středu vršku zmrazovací části 20 bude mít obklopující tok zkapalněného plynu 24 v typickém případě dvě mezeiy asi 180° od sebe, což je způsobeno obvyklou neschopností rozprašovací trysky 30 provádět rozprašování do větší části než je oblouk 180°. V přednostním provedení jsou alespoň tři rozprašovací trysky umístěny ve zmrazovací části 20 tak, aby tvořily tok zkapalněného plynu 23, jenž obklopuje zmrazovací zónu 24 v typickém případě bez jakýchkoliv význačných mezer v obklopujícím toku.

V typickém případě tři rozprašovací trysky 32 umístěné ve stejných vzdálenostech poskytnou tok zkapalněného plynu 24 v rozsahu 360°. Ve výhodnějším provedení je kolem středu zmrazovací zóny 20 ve stejných vzdálenostech rozmístěno šest rozprašovacích trysek.

Zařízení pro směrování zkapalněného plynu dostává tento plyn minimálně z jednoho přívodu zkapalněného plynu. Přívod zkapalněného plynu 34 zajišťuje kapalné spojení mezi zdrojem zkapalněného plynu 36 a daným zařízením kjeho směrování. Rozumí se, že místo nebo ve spojení s přívodem zkapalněného plynu 34 mohou být používány jiné vhodné prostředky k přivádění zkapalněného plynu, jež mohou směrovat tok zkapalněného plynu k zařízení ke směrování tohoto plynu. Obr. 2 zobrazuje jiné provedení vhodného prostředku ke směrování zkapalněného plynu u zařízení podle tohoto vynálezu. Zařízení podle obr. 2 má mnoho stejných prvků jako v případě obr. 1 a tytéž prvky jsou označeny stejnými číslicemi. V uvedeném zařízení obsahuje vhodný prostředek ke směrování zkapalněného plynu přepad 102 a prostor zkapalněného plynu 104. Přepad 102 ie umístěn uvnitř zmrazovací části 20 mezi boční stěnou 12 a zmrazovací zónou 26. Přepad 102 se rozprostírá od vnitřní stěny 18 nebo alternativně od boční stěny 12 a táhne se vzhůru směrem k vršku nádoby 14. V jednom provedení se horní Část přepadu 102 nedotýká vršku nádoby 14, čímž je umožňován tok zkapalněného plynu přes vršek přepadu 102 a dále do zmrazovací části 20. Alternativně tam, kde se přepad 102 dotýká vršku nádoby 14, je přepad 102 na svém vršku (není vidět) porézní nebo štěrbinový, aby byl umožněn tok zkapalněného plynu přes horní část přepadu 102 a dále do zmrazovací části 20.

Prostor zkapalněného plynu 104 je umístěn uvnitř zmrazovací části 20 mezi přepadem 102 a boční stěnou 12. Prostor či mezera zkapalněného plynu 104 dostává zkapalněný plyn minimálně z jednoho přívodu zkapalněného plynu 34· Zkapalněný plyn je pak směrován přes nebo skrze přepad 102 dále směrem ke středu zmrazovací části 20.

Vrátíme-li se zpět k obr. 1, obsahuje nádoba 10 také zařízení na tvoření mikrokapek 30, jež je umístěno ve zmrazovací části 20 na vršku nádoby 14. v němž se tvoří mikrokapky 28 z vhodného roztoku. Mikrokapka je zde definována jako kapka roztoku, jež bude po zmrazení a následné extrakci daného rozpouštědla z roztoku tvořit příslušnou mikročástici. Příklady vhodných zařízení pro vznik mikrokapek 30 zahrnují rozprašovače, trysky a různé kalibrační jehly. Vhodné rozprašovače zahrnují např. rozprašovače vnějšího vzduchu (nebo plynu) (např. model SUE15, Spray Systems Co., Wheaton. IL), rozprašovače vnitřního vzduchu (např. SU12, Spray Systems Co.), rotační rozprašovače (např. kotouče, misky, hlavy a kola. Niro, lne., Columbia. MD) a ultrazvukové rozprašovače (např. Atomizing Probe 630-0434, Sonics & Materials. Inc., Danbury. CT). Vhodné trysky obsahují tlakové rozprašovací trysky (např. Type SSTC Whirl Jet Spray Drying Nozzles. Spray Systems Co., Wheaton. IL). Typické jehlové měrky používané k tvorbě mikrokapek 28 obsahují jehly s měrkami v oblasti mezi zařízením k tvorbě mikrokapek 30 a spodkem nádoby 16.

Ve výhodném provedení je prostředkem k tvorbě mikrokapek 30 rozprašovač vzduchu, jenž může tvořit mikročástice 11 mající průměr v rozsahu mezi 1 pm nebo méně a přibližně 300 pm.

-5CZ 292969 B6

Průměrná velikost mikročástic může být měněna seřízením tlaku rozprašovaného plynu dodávaného k rozprašovači vzduchu (např. dusíku). Zvětšený tlak plynu má za následek menší průměrné průměry mikročástic. Zařízení k tvorbě mikročástic 30 je vyráběno z materiálu nebo kombinace materiálů, jež mohou odolávat parní dezinfekci a rovněž nízkým teplotám vyskytujícím se ve zmrazovací části 20.

Zařízení k tvorbě mikrokapek 30 dostává roztok alespoň z jednoho přívodu roztoku 38. Přívod roztoku 38 zajišťuje spojení kapaliny mezi zdrojem roztoku 40 a zmrazovací sekcí 20. Rozumí se, že místo přívodu roztoku 38 nebo ve spojení s ním může být použit jiný vhodný prostředek 10 k přivádění roztoku jako např. přívodní trubka nebo jiné zařízení schopné vstřikování roztoku do chladného prostředí. Nádoba 10 obsahuje rovněž alespoň jeden třífázový vstupní otvor 42, jenž je umístěn u vnitřní stěny 18 a zajišťuje kapalinové spojení mezi zmrazovací částí 20 a extrakční částí 22. Třífázový vstupní otvor 42 je dimenzován tak, aby dovolil průtok kombinace zmrzlých mikrokapek 44, zkapalněného plynu a odpařeného plynu ze zmrazovací části 20 do extrakční 15 části 22.

Extrakční část 22 obsahuje zařízení pro separaci zkapalněného plynu od zmrzlých mikrokapek 44. V jednom provedení obsahuje vhodné separační zařízení prostředek pro ohřev extrakční části 22, jež pak odpařuje zkapalněný plyn, čímž jej odděluje od zmrzlých mikrokapek 44. které jsou 20 obvykle obsaženy uvnitř dolní části extrakční sekce 22. Uvedený ohřev může být používán rovněž k ohřívání rozpouštědla zamrzlého uvnitř zmrzlých mikrokapek 44. Vhodné zařízení pro ohřev může zahrnovat unikání tepla z vnějšího okolního prostředí boční stěnou 12 a spodkem nádoby 16. Podle volby může vytápěcí zařízení zahrnovat např. elektrická zařízení jako topné hady (či ohřívací trubice) nebo recirkulační trubice tepelného výměníku 46, jimiž může obíhat 25 kapalina k regulaci teploty uvnitř extrakční části 22, aby nejprve odpařovala zkapalněný plyn a pak následně ohřívala rozpouštědlo ve zmrzlých mikrokapkách 44 k řízení rychlosti extrakce rozpouštědla.

Alternativní odlučovací zařízení obsahuje filtrovaný spodní kohout 48. jenž probíhá ze spodní 30 části extrakční části 22. Filtrovaný spodní kohout 48. jenž obsahuje filtr 50 mající velikost pórů menší než průměr mikročástic 11, v typickém případě Á 1 Tm, je vhodný pro odstraňování kapalin, jako je zkapalněný plyn, z extrakční části 22. zatímco zmrzlé mikrokapky 22 a eventuálně mikročástice 11 jsou zadrženy v extrakční části 22.

Vývod plynu 52, jenž je umístěn v extrakční části 22 u vnitřní stěny 18. je vhodný pro směrování plynu produkovaného odpařováním zkapalněného plynu ven z nádoby 10. Vývod plynu 52 může podle volby obsahovat zařízení pro snižování tlaku uvnitř nádoby 10. např. vakuové dmýchadlo či ventilátor (např. nízkoteplotní ventilátor CP-21, Barber Nichols. Arvada. CO) nebo vakuovou vývěvu (např. vakuovou vývěvu E2M18, Edwards High Vacuum Intemational. Crawley. West 40 Sussex. England), vhodné pro vytlačování plynů. Kromě toho vývod plynu 52 obsahuje většinou filtr-53 (např. sterilní filtr 0,2 T^m) v cestě toku plynu k podpoře sterilního procesu a k zajištění jistoty, že vzniklé mikročástice 11 vyhovují požadavkům sterility.

Nádoba 10 může podle volby obsahovat vývody plynu 52 umístěné v extrakční části 22 a/nebo 45 zmrazovací části 20 (není vidět). Dává se přednost tomu, aby ve zmrazovací části 20 nebyly umístěny žádné vývody plynů, poněvadž odvětrávání plynů ze zmrazovací části 20 může mít za následek cirkulační proudění plynů, jež může snížit výtěžnost produkovaných mikročástic 11.

Kromě toho může dle volby nádoba 10 obsahovat alespoň jedno zařízení na ochranu proti 50 přetlaku (není ukázáno), jež chrání materiálovou celistvost nádoby 10 proti přetlakování způsobenému odpařováním zkapalněného plynu. Typická zařízení proti nadměrnému tlaku obsahují např. ochranné kotouče nebo odlehčovací či bezpečnostní tlakové ventily.

-6CZ 292969 B6

Extrakční část 22 obsahuje rovněž alespoň jeden přívod extrakčního rozpouštědla 54 umístěný u vnitřní stěny 18 a/nebo v boční stěně 12. Extrakční část 22 dostává kapalné extrakční rozpouštědlo z přívodu extrakčního rozpouštědla 54 ve formě proudu nebo postřiku. Přednostně toto rozpouštědlo v extrakční části 22 tvoří extrakční lázeň 56, jež je umístěna minimálně v dolní části extrakční části 22. Přívod extrakčního rozpouštědla 54 zajišťuje kapalné spojení mezi zdrojem studeného extrakčního rozpouštědla 58 a extrakční částí 56. Rozumí se, že místo nebo ve spojení s přívodem extrakčního rozpouštědla 54 mohou být pro přivádění kapaliny do nádoby za studená použita jiná vhodná zařízení, jako např. přívodní trubka nebo jiná toho schopná zařízení.

V jiném provedení je v extrakční lázni 56 umístěno vhodné míchací zařízení 60 pro míchání zmrzlých mikrokapek 44 a kapalného extrakčního rozpouštědla. Míchací zařízení 60 je poskytnuto proto, aby byla snížena možnost vzniku extrakčních gradientů uvnitř extrakční lázně 56, jaké by se mohly vyskytnout, kdyby se zmrzlé mikrokapky 44 nahromadily na dně extrakční části 22. Příklady vhodných míchacích zařízení 60 zahrnují míchací zařízení s nízkým smykem či střihem, jako jsou např. turbína (např. Lightning Sealmaster P6X05E s oběžným kolem A310 pracující při 0-175 otáček/minutu), lodní oběžné kolo, lopatková míchačka nebo vnější recirkulační smyčka obsahující čerpadlo s nízkým smykem (střihem).

Nádoba 10 dále obsahuje spodní vypouštěcí kohout 62, který probíhá z dolní části extrakční části 22. Spodní kohout 62 je vhodný pro odstraňování mikročástic 11 a kapalin, jako je extrakční rozpouštědlo, z nádoby 10. Mimoto mohou být k odstraňování mikročástic 11 a kapalin z nádoby 10 použity ponorné trubice (nejsou ukázány).

V tomto způsobu obsahuje zmrazovací zóna 26 tu část zmrazovací části 20, jež je v podstatě obklopena tokem zkapalněného plynu 24. Zmrazovací zóna 26 je tvořena uvnitř zmrazovací části 20 nádoby 10 tím, že tok 24 vhodného zkapalněného plynu je z alespoň dvou rozprašovacích trysek 32 směrován hlavně dolů směrem k boční stěně 12. V typickém případě je zkapalněný plyn vypouštěný z rozprašovacích trysek 32 směrován stranou v úhlu tak, aby dopadal na boční stěnu 12 a tvořil tak tok zkapalněného plynu 24 podél jejího vnitřního povrchu, čímž se boční stěna 12 navlhčuje. Ve výhodném provedení je zkapalněný plyn z každé ze šesti rozprašovacích trysek 32 směrován proti boční stěně 12 v úhlu menším než 30°, aby se snížilo rozstřikování nebo odklánění zkapalněného plynu pryč z boční stěny 12. V jiném případě je tok zkapalněného plynu 24 směrován hlavně paralelně s vnitřním povrchem boční stěny 12, ale posunut od tohoto povrchu tak, aby vznikala účinně nezávislá stěna zkapalněného plynu táhnoucí se od rozprašovacích trysek 32 k vnitřní stěně 18.

Zkapalněný plyn je přiváděn k rozprašovacím tryskám 32 ze zdroje zkapalněného plynu 36 přívodem zkapalněného plynu 34.

Zkapalněné plyny vhodné pro používání v tomto způsobu obsahují kapalný argon (185,6 °C), kapalný dusík (-195,8 °C), kapalné hélium nebo jakýkoliv jiný zkapalněný plyn mající dostatečně nízkou teplotu k zamrznutí mikrokapek 28 z roztoku, když jsou mikrokapky 28 obsaženy ve zmrazovací zóně 26 nebo v toku zkapalněného plynu 24. Výhodnější je kapalný dusík.

V dalším provedení zobrazeném na obr. 2 je ve zmrazovací Části 20 tvořena zmrazovací zóna 24 tím, že je zkapalněný plyn směrován ze svého zdroje 36 přes přívod zkapalněného plynu 34 a do prostoru zkapalněného plynu 104, kde pak zkapalněný plyn proudí přes přepad 102 nebo štěrbinami (nejsou vidět) v přepadu 102 tak, že je tvořen tok zkapalněného plynu 24. Tok zkapalněného plynu 24 pak proudí hlavně dolů podél vnitřního povrchu přepadu 102.

Při pohledu zpět na obr. 1 jsou pak mikrokapky 28 roztoku, přednostně roztoku příslušného polymeru, směrovány přes zmrazovací zónu 26 v podstatě směrem dolů, kde mikrokapky 28 mrznou a vytvářejí zmrzlé mikrokapky 44. Část mikrokapek 28 může zmrznout spojením

-7CZ 292969 B6 zkapalněného plynu stokem zkapalněného plynu 24. Mikrokapky 28 byly předtím tvořeny směrováním roztoku ze zdroje roztoku 40 přes přívod roztoku 38 do vhodného zařízení k tvoření mikrokapek 30. V charakteristickém případě se bude uvnitř zmrazovací části 20 alespoň část zkapalněného plynu vypařovat, což je způsobeno unikáním tepla a/nebo přenosem tepla z mikrokapek 28 na zkapalněný plyn.

Třífázový tok vypařeného plynu, zkapalněného plynu a zmrzlých mikrokapek 44 pak proudí ode dna zmrazovací části 20 a přes třífázový vstupní otvor 42. V jiném provedení je alespoň část zmrzlých mikrokapek 44 stržena do toku zkapalněného plynu 24. jenž pak nese zmrzlé mikrokapky 44 do extrakční části 22. Strhování zmrzlých mikrokapek 44 do toku zkapalněného plynu 24 může podle daného způsobu vynálezu zlepšit konečný výtěžek vytvořených mikročástic 11 tím, že do extrakční části 22 budou transportovány zmrzlé mikrokapky 44, které by jinak mohly zůstat uvnitř zmrazovací části 20 jako např. jejich přilnutím k boční stěně 12 a/nebo vnitřní stěně 18, a/nebo snížením ztráty ve vzduchu se vznášejících zmrzlých mikrokapek 44 z nádoby 10 přes vývod plynu 52.

Zkapalněný plyn je pak odlučován ze zmrzlých mikrokapek 44 vhodným odlučovacím zařízením, přičemž se ponechají zmrzlé mikrokapky 44 umístěny v dolní části extrakční části 22.

V dalším provedení je zkapalněný plyn zahříván na teplotu pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. ale na nebo nad teplotu varu zkapalněného plynu, čímž je zkapalněný plyn odpařován a odlučován ze zmrzlých mikrokapek 44.

Dále může být zkapalněný plyn separován vytvořením částečného vakua v extrakční části 22 přes vývod plynu 52 a ohřátím zkapalněného plynu na teplotu pod teplotou varu zkapalněného plynu, jež je ale dostatečně vysoká ke zvýšení tlaku páry zkapalněného plynu, čímž se zkapalněný plyn odpařuje.

Po ohřevu je zkapalněný plyn vypařován, čímž se tento plyn odlučuje od zmrzlých mikrokapek 44. Zkapalněný plyn může být ohříván unikáním tepla z vnějšího okolí boční stěnou 12 a dnem nádoby 16. Ve vhodnějším případě je extrakční část 22 zahřívána elektrickým zdrojem tepla nebo recirkulací teplejšího média, jako např. plynného dusíku nebo směsi plynného a zkapalněného dusíku, trubicemi tepelného výměníku 46 při teplotě pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. Kromě toho může trubicemi tepelného výměníku 46 cirkulovat tekutina za účelem řízení teploty uvnitř extrakční části 22 nejprve k odpařování zkapalněného plynu řízeným způsobem a následně pak k pomalému zahřívání rozpouštědla ve zmrzlých mikrokapkách 44. aby byla umožněna extrakce rozpouštědla do kapalného extrakčního rozpouštědla.

Alternativně je zkapalněný plyn odlučován ze zmrzlých mikrokapek 44 jeho směrováním skrz filtr 50 a pak pryč z extrakční části 22 filtrovaným spodním vypouštěcím kohoutem 48. Směrování zkapalněného plynu filtrem 50 tím odstraňuje zkapalněný plyn z extrakční části 22, zatímco zmrzlé mikrokapky 44 jsou zadržovány uvnitř spodní části extrakční části 22.

V případě, že zkapalněný plyn je odlučován tím, že ohřevem dochází k jeho odpařování, je výsledný odpařený plyn směrován ven z extrakční části pomocí alespoň jednoho vývodu plynu 52. Tlak uvnitř nádoby JO je závislý hlavně na množství zkapalněného plynu, jenž je odpařován uvnitř extrakční části 22, a na rychlosti výtoku plynu daným vývodem 52. Nádoba 10 může být provozována při tlacích vyšších, stejných nebo nižších než je atmosférický tlak. Horní tlaková mez pro provádění tohoto způsobuje závislá na tlakové zatížitelnosti nádoby 10.

Je výhodné, aby tento způsob vynálezu byl během tvorby zmrzlých mikrokapek 44 prováděn za podmínek částečného vakua. Dosažení částečného vakua uvnitř extrakční části 22 a tím v celé nádobě 10 je zajištěno prostředky známými osobě se znalostmi a dovednostmi v dané technice,

-8CZ 292969 B6 jako jsou např. čerpadlo nebo dmýchadlo či ventilátor, jež docilují sání přes vývod plynu 52 v extrakční části 22.

Po oddělení zmrzlých mikrokapek 44 od zkapalněného plynu jsou pak mikrokapky 44 kontaktovány s vhodným studeným kapalným extrakčním rozpouštědlem, jež má teplotu pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. Ve výhodném provedení je zamrzlé extrakční rozpouštědlo udržováno pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44 a je extrahováno zpěvného stavu do kapalného extrakčního rozpouštědla, takže tvoří porézní mikročástice 11 po dobu od 1 až do 24 hodin. Extrakce rozpouštědla v pevném stavu zpomaluje extrakční proces, čímž je zajištěna větší kontrola extrakce a tvorby mikročástic 11.

V jiném provedení je zmrzlé extrakční rozpouštědlo zahříváno na teplotu kolem nebo nad teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. Původní rozpouštědlo ve zmrzlých mikrokapkách 44 se tím rozmrazí a pak je extrahováno do extrakčního rozpouštědla. Dané rozpouštědlo je tím extrahováno jako pevná látka a/nebo kapalina v závislosti na různých faktorech, jako jsou např. objem rozpouštědla ve zmrzlé mikrokapce 44, objem extrakčního rozpouštědla, jemuž je vystavena zmrzlá mikrokapka 44, a rychlost zahřívání zmrzlé mikrokapky 44. V závislosti na rychlosti zahřívání může být vytvořená mikročástice rovněž pórovitá při menších rychlostech ohřívání nebo mohou být mikročástice 11 význačně méně pórovité, což je způsobené částečnou kondenzací částic po rychlé extrakci rozpouštědla.

Extrakční rozpouštědlo může existovat ve formě postřiku či zkrápění, proudění a/nebo extrakční lázně 56. S výhodou jsou zmrzlé mikrokapky 44 ponořeny do kapalného rozpouštědla extrakční lázně 56.

Vhodná extrakční rozpouštědla jsou definována jako extrakční rozpouštědla daného materiálu v roztoku, jež jsou dostatečně mísitelná s původním rozpouštědlem roztoku k extrakci uvedeného rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek 44 během ohřevu rozpouštědla, čímž jsou tvořeny příslušné mikročástice H. Kromě toho, extrakční rozpouštědlo má teplotu tání pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44.

V jiném provedení jsou k prvnímu extrakčnímu rozpouštědlu, jako např. etanolu, přidávána další extrakční rozpouštědla, jako např. hexan, aby se zvětšila rychlost nebo extrakce rozpouštědla z určitých polymerů, jako např. kopolymerů Iaktidu s glykolidem.

Ve vhodném provedení je alespoň část zmrzlých mikrokapek 44 stržena do extrakčního rozpouštědla, což může zlepšit konečný výtěžek produkovaných mikročástic 11 podle tohoto způsobu vynálezu transportem zmrzlých mikrokapek 44 do extrakční lázně 56. Zmrzlé mikrokapky mohly být jinak ztraceny během daného procesu jejich ulpěním na boční stěně 12 a/nebo ztrátou ve vzduchu se vznášejících mikrokapek 44 z nádoby 10 vývodem plynu 52.

V dalším provedení jsou pak zmrzlé mikrokapky 44 míchány v extrakční lázni 56 nějakým míchacím zařízením 60, aby se zmenšil koncentrační gradient rozpouštědla uvnitř extrakčního rozpouštědla obklopujícího každou zmrzlou mikrokapku 44 nebo mikročástici 11, čímž se zlepšuje účinnost extrakčního procesu.

V ještě jiném provedení zahrnuje extrakční proces následné přidávání a vysoušení separátních podílů extrakčního rozpouštědla z extrakční části 22 za účelem extrakce původního rozpouštědla do každého separátního podílu. Extrakce je tím prováděna krokovitým způsobem. Rozmrazovací rychlost je závislá na výběru původních aextrakčních rozpouštědel a teplotě extrakčního rozpouštědla v extrakční části 22. Tab. 1 poskytuje příklady polymerů, rozpouštědel a extrakčních rozpouštědel, které mohou být používány v tomto způsobu spolu s jejich teplotami tání.

-9CZ 292969 B6

Vhodná rozpouštědla polymerů a systémů extrakčních rozpouštědel s jejich teplotami tání
POLYMER	ROZPOUŠTĚDLO (°C)	EXTRAKČNÍ ROZPOUŠTĚDLO (°C)
Polylaktid	Dichlormetan. (-95,1) Chloroform (-63,5)	Etanol (-114,5) Metanol (-97,5)
Kopolymer laktidu s glykolidem	Etylacetát (- 83,6) Aceton (-95,4) Dichlormetan (-95,1)	Etanol (-114,5) Etyléter (-116,3) Pentan(-130) Izopentan (-160)
Polykaprolakton	Dichlormetan (-95,1)	Etanol (-114,5)
Polyvinylalkohol	Voda(0)	Aceton (-95,4)
Etylénvinylacetát	Dichlormetan (-95,1)	Etanol (-114,5)

Pro proteiny je vhodné, aby zmrzlé mikrokapky 44 byly pomalu rozmrazovány, zatímco je extrahováno rozpouštědlo polymeru za účelem vytvoření příslušné mikročástice.

Široký rozsah mikrokuliček může být dosažen měněním velikosti kapky, např. změnou průměru trysky nebo toku vzduchu do rozprašovače vzduchu. Jsou-li žádoucí skutečně velké průměry mikročástic 11, mohou být tyto vytlačovány injekční stříkačkou přímo do zmrazovací zóny 24. Zvyšování vlastní viskozity roztoku polymeru může mít rovněž za následek zvětšující se velikost 10 mikročástic. Velikost mikročástic 11 vytvořených tímto procesem se může pohybovat v rozsahu od 1000 po 1 pm nebo méně pro příslušný průměr. Obvykle bude mít mikročástice velikost vhodnou pro injekci člověku nebo zvířeti. Přednostně se počítá, že průměr mikročástic 11 bude menší než 180 pm.

Po extrakci jsou mikročástice 11 fiiltrovány a sušeny, aby se odstranilo extrakční rozpouštědlo, zařízením známým pro uvedenou techniku. U polymemí mikročástice není uvedená mikročástice zahřívána nad svou teplotu skelného přechodu, aby se minimalizovala přilnavost mezi mikročásticemi, pokud nejsou přítomna aditiva, jako např. mannit, ke snižování adheze mezi mikročásticemi.

V dalším provedení obsahuje roztok materiálu rovněž jednu nebo více přídatných látek, jež jsou rozptýleny uvnitř daného roztoku. Uvedená přídatná látka je dispergována tak, že se buď společně rozpustí v daném roztoku, či se suspenduje jako pevné částice, jako např. lyofilizované částice, uvnitř roztoku, nebo je rozpuštěna v druhém rozpouštědle, jež je nemísitelné s daným 25 roztokem, a je smíchána s tímto roztokem, čímž vytvoří příslušnou emulzi. Pevnými částicemi suspendovanými v daném roztoku mohou být velké částice o průměru větším než 300 pm nebo rozmělněné jemné částečky o průměru 1 pm. Většinou nemusí být přídatná látka rozpustná v extrakčním rozpouštědle.

Tam, kde materiál obsahuje nějaký polymer, obsahuje roztok polymeru alespoň jednu biologicky účinnou látku. Příklady vhodných terapeutických a/nebo preventivních biologicky účinných látek obsahují proteiny, jako např. proteiny podobné imunoglobinu, protilátky, cytokiny (např. lymfokiny, monokiny achemokiny); interleukiny; interferony; erytopoietin; hormony (např. růstový hormon a adrenokortikotropní hormon); růstové faktory; nukleázy; faktor odumření 35 nádoru (tumor necrosis); buňky stimulující faktory; inzulín; enzymy; antigeny (např. bakteriální a virové antigeny); a nádory potlačující geny. Jiné příklady vhodných terapeutických a/nebo profylaktických biologicky aktivních látek zahrnují nukleové kyseliny, jako např. protismyslové molekuly; a malé molekuly, jako např. antibiotika, steroidy, dekongestanty, neuroaktivní látky, anestetika, sedativa, kardiovaskulární látky, antinádorové látky, antineoplastika, antihistaminy, 40 hormony (např. tyroxin) a vitaminy.

-10CZ 292969 B6

Příklady vhodných diagnostických a/nebo terapeutických biologicky účinných látek zahrnují radioaktivní izotopy a pro záření nepropustné látky.

Mikročástice vytvořené tímto procesem mohou být buď homogenní nebo heterogenní směsi polymeru a účinné látky. Homogenní směsi jsou produkovány, jestliže účinná látka a polymer jsou oba rozpustné v daném rozpouštědle, jako v případě jistých hydrofobních léků, jako např. steroidů. Heterogenní dvoufázové systémy mající oddělené zóny polymeru a účinné látky jsou vytvářeny, jestliže účinná látka není rozpustná v polymeru/rozpouštědle a je uváděna jako suspenze nebo emulze do roztoku polymeru s rozpouštědlem, jak tomu je u hydrofilních materiálů, jako např. proteinů v dichlormetanu.

Množství biologicky účinné látky, jež je obsažena ve specifické dávce mikročástic, je terapeuticky, profylakticky nebo diagnosticky účinné množství, jež může být určeno osobou mající náležité znalosti a dovednosti v tomto oboru, která bere v úvahu faktory jako tělesnou hmotnost, léčený stav, typ použitého polymeru a rychlost jejího uvolňování z dané mikročástice.

V jiném provedení obsahuje příslušná polymemí mikročástice s řízeným uvolňováním 0,01 hmotn.% až přibližně 50 hmotn.% biologicky účinné látky. Množství použité látky se bude měnit v závislosti na žádoucím účinku Látky, plánovaných hladinách uvolňování a časovém rozpětí, během něhož se daná látka bude uvolňovat. Přednostní rozsah plnění pro biologicky účinné látky je mezi 0,1 hmotn.% až 30 hmotn.%.

Je-li to žádoucí, mohou být do mikročástic s biologicky účinnými látkami začleněny jiné materiály. Příklady těchto materiálů jsou soli, kovy, cukry, povrchově aktivní látky. Aditiva, jako např. povrchově aktivní látky, mohou být rovněž přidávána k extrakčnímu rozpouštědlu během extrakce původního rozpouštědla, aby byla zmenšena možnost agregace mikročástic.

Biologicky účinná látka může být rovněž smíchána s jinými látkami, jako jsou např. stabilizátory, rozpustnost ovlivňující činidla a objem zvětšující látky. Stabilizátory jsou přidávány k udržení účinnosti dané látky po dobu trvání jejího uvolňování. Vhodné stabilizátory zahrnují např. karbohydráty, aminokyseliny, mastné kyseliny a povrchově aktivní činidla a jsou známy odborníkům oboru. Množství použitého stabilizátoru je založeno na poměru k dané látce na hmotnostním základě. Pro aminokyseliny, mastné kyseliny a karbohydráty, jako např. sacharóza, laktóza, mannit, dextran a heparin, je molámí poměr karbohydrátu k látce v typickém případě přibližně mezi 1:10 až 1:20. Pro povrchově aktivní činidla, jako např. povrchově aktivní látky TweenTM a PluronicTM, je molámí poměr povrchově aktivního činidla k dané látce v charakteristickém případě přibližně mezi 1:1000 a 1:20.

V jiném provedení může být biologicky účinná látka lyofilizována spolu s kovovým kationtem ke stabilizaci této látky a k řízení rychlosti uvolňování biologicky účinné látky z příslušné mikročástice, jak je popsáno v US patentu 5 711 968, podaném 25.7.1994, jehož poučení jsou sem začleněna příslušným odkazem.

Rozpustnost ovlivňující činidla jsou přidávána, aby byla změněna rozpustnost účinné látky. Taková vhodná činidla zahrnují komplexotvomá činidla, jako albumin a protamin, jež mohou být použita křížení rychlosti uvolňování účinné látky zpolymemí nebo proteinové matrice. Hmotnostní poměr rozpustnost ovlivňujícího činidla k biologicky účinné látce je obecně mezi 1:99 a 20:1.

Látky ke zvětšování objemu zahrnují většinou inertní materiály. Vhodné látky pro zvětšování objemu jsou známy odborníkům oboru.

Dále může polymemí matrice obsahovat rozptýlenou složku kovového kationtu za účelem zmírnění uvolňování biologicky účinné látky z polymemí matrice, jak je popsáno v US patentu

-11 CZ 292969 B6

656 297, podaném 3.5.1994 a v přihlášce WO 95/29 664, podané 3.5.1995, jejichž poučení jsou sem začleněna odkazem.

V ještě jiném provedení je alespoň jedna látka k tvoření pórů, jako např. nějaká vodorozpustná sůl, cukr nebo aminokyselina, obsažena v mikročástici k modifikaci mikrostruktury mikročástice. Podíl pórotvomého činidla přidávaného k roztoku polymeruje mezi 1 hmotn. % až 30 hmotn. %. Upřednostňuje se, aby alespoň jedna pórotvomá látka byla obsažena v biologicky nedegradovatelné polymemí matrici podle tohoto vynálezu.

Obr. 3 zobrazuje ještě jedno provedení zařízení podle tohoto vynálezu vhodné k provádění daného způsobu vynálezu. Zařízení na obr. 3 má mnoho stejných prvků jako na obr. 1 a stejné prvky jsou označeny týmiž číslicemi. V tomto zařízení je zmrazovací část 20 umístěna uvnitř zmrazovací nádoby 202 a je obklopena hlavně boční stěnou 12. vrškem nádoby 14 a dnem zmrazovací nádoby 204. Extrakční část 22 je umístěna podobně uvnitř extrakční nádoby 206 a je 15 hlavně obklopena boční stěnou 12, vrškem extrakční nádoby 208 a dnem nádoby 16. Zmrazovací nádoba 202 je obecně umístěna nad extrakční nádobou 206. Mezi zmrazovací nádobou 202 a extrakční nádobou 206 ie umístěna trubice 210. Tato trubice obsahuje přívod 212 umístěný na nebo u dna zmrazovací nádoby 204 a vývod 214 umístěný na nebo blízko vršku extrakční nádoby 208. Trubice 210 zajišťuje třífázové spojem zvláště pevných látek, kapalin a plynů mezi 20 zmrazovací částí 20 a extrakční částí 22.

Jako možnost obsahuje trubice 210 míchací zařízení pro tři fáze 216 pro míchání tří fází v toku tří fází, jímž alespoň část zmrzlých mikrokapek 44 obsažených ve vodné fázi bude zachycena v kapalné fázi, čímž se zvětší výtěžek produktu snížením ztráty zmrzlých mikrokapek 44 25 zodvětrávání plynů přes vývod plynů 52. Vhodné třífázové míchací zařízení 216 obsahuje kaskádní přepážku nebo s výhodou jeden nebo více prvků statické míchačky (např. model # KMR/San; Chemineer, lne.). Dané třífázové míchací zařízení 216 poskytuje komplikovaný tok (plný odboček). Ve výhodnějším případě obsahuje třífázové míchací zařízení 216 řadu do série zařazených statických míchacích prvků dostatečných k vytváření turbulentního toku, nejčastěji 30 jde o čtyři prvky.

V dalším provedení obsahuje zdroj roztoku 40 míchací nádrž 218, jež má druhé míchací zařízení (není vidět) a dělicí smyčku 222. Pro druhé míchací zařízení je vhodné jakékoliv zařízení pro míchání roztoku, suspenze nebo emulze, upřednostňuje se míchání s vysokým střihem.

Dělicí smyčka 222 obsahuje dělicí přívod 224. který je umístěn na nebo blízko dna míchací nádrže 218, dělicí vývod 226, který je umístěn v míchací nádrži 218. zpravidla vyvýšené nad dělicím přívodem 224. Dělicí smyčka 222 obsahuje rovněž dělicí či rozmělňovací zařízení 228. jež je umístěno mezi dělicím přívodem 224 a dělicím vývodem 226 a jež zmenšuje nebo 40 rozmělňuje velikost částic suspendovaných v roztoku materiálu, a jež tvoří jemnější, lépe smíšené emulze nemísitelných kapalin. Vhodné dělicí zařízení 228 obsahuje zařízení schopné rozmělňování pevné látky na průměr mezi 1 mikrometrem nebo méně a 10 mikrometry. Příklady vhodných dělicích zařízení 228 zahrnují rotorové/statorové homogenizátory, koloidní mlýny, kulové mlýny, kolové pískové mísiče, mlýnky na biologické preparáty, vysokotlaké homogenizá45 tory.

V dalším provedení probíhá rozmělňování či dělení uvnitř míchací nádrže 218 použitím rozrušující energie, jak je např. poskytována zvukovou sondou, vysokostřižnou míchačkou nebo homogenizátorem.

Teplota míchací nádrže 218 a/nebo dělicí smyčky 222 je většinou, obsahuje-li proteiny nebo jiné na teplo citlivé materiály, řízena zařízením známým vdaném oboru techniky, aby byla minimalizována denaturace proteinů.

-12CZ 292969 B6

Ve způsobu zobrazeném na obr. 3 jsou odpařený plyn, zkapalněný plyn a zmrzlé mikrokapky 44 směrovány ze zmrazovací části 20 a skrze trubici 210. jež obsahuje třífázové míchací zařízení 216 většinou ze čtyř nebo více prvků, statickou míchačku k turbulentnímu míchání tří fází a sterilních zmrzlých mikrokapek 44, jež byly strženy do plynné fáze, do zkapalněného plynu, čímž se zlepšuje příslušný výtěžek. V jiném provedení je roztok obsahující přídatnou látku, jež je v pevné formě nebo jež tvoří emulzi s rozpouštědlem, recirkulován přes rozmělňovací zařízení 228, jako např. homogenizátor, k rozmělnění pevných částic, většinou o velikosti průměru 1-10 mikrometrů, nebo k dalšímu míchání emulze za účelem vzniku menších emulzních kapek.

Rozmělňování není nutné, jestliže roztok nemá žádné suspendované částice, nebo jsou-li žádoucí větší suspendované částice.

V dalším může být jako rozmělňovací nebo dělicí zařízení použito druhé míchací zařízení, jako např. když je jako druhé míchací zařízení použita vysokorychlostní/vysokostřižná míchačka.

Obr. 4 zobrazuje ještě další provedení zařízení vhodného pro realizaci daného způsobu tohoto vynálezu. Zařízení podle obr. 4 má mnoho stejných prvků jako na obr. 1 a 3 a tytéž prvky jsou označeny týmiž číslicemi. Toto zařízení obsahuje násobné zmrazovací nádoby 202, z nichž každá obsahuje samostatnou zmrazovací část 20. Zařízení obsahuje rovněž jednu extrakční nádobu 206 mající extrakční část 22. Třífázové spojení je poskytováno z každé zmrazovací části 20 k extrakční části 22 samostatnými trubicemi 210. Každá trubice 210 obsahuje samostatné třífázové míchací zařízení 216.

Ve způsobu zobrazeném na obr. 4 jsou zmrzlé mikrokapky 44 tvořeny v každé zmrazovací části a pak jsou přenášeny do společné extrakční části 22. Lék připravený podle způsobu tohoto vynálezu může být podáván člověku nebo jiné živé bytosti orálně, ve formě čípku, injekce nebo implantace podkožně, nitrosvalově, do podbřišnice, nitrolebně a intradermálně, podáváním do sliznic, jako např. do nosu, nebo pomocí čípků nebo dodáváním in sítu (např. klystýrem nebo aerosolovým sprejem) tak, aby byla zajištěna žádoucí dávka biologicky účinné látky podle známých parametrů pro léčení různých interních stavů.

Průmyslová využitelnost

Odborníci v oboru rozpoznají nebo mohou zjistit s použitím běžných experimentů mnohé ekvivalenty či analogie ke specifickým provedením tohoto zde specificky popsaného vynálezu. K tomu je třeba říci, že takové ekvivalenty jsou zahrnuty do rozsahu následujících nároků.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob tvorby mikročástic materiálu pro výrobu farmaceutického přípravku z mikrokapek roztoku tohoto materiálu a rozpouštědla, které je rozpouštědlem tohoto materiálu, vyznačující se tím,že:

   a) mikrokapky směřují do zmrazovací části, obsahující zkapalněný plyn, kde mikrokapky mrznou; a

   b) zmrzlé mikrokapky se v extrakční části smíchají s kapalinou, jež není rozpouštědlem daného materiálu, k extrakci rozpouštědla materiálu do tohoto rozpouštědla, nerozpouštějícího daný materiál, a tak jsou vytvořeny mikročástice daného materiálu; kde jsou zmrazovací část a extrakční část rozděleny.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že materiál pro výrobu farmaceutického přípravku obsahuje polymer.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že materiál pro výrobu farmaceutického přípravku dále obsahuje biologicky účinnou látku nebo stabilizovanou biologicky aktivní látku, jako jsou protein, stabilizovaný protein, peptid, lék nebo prolék.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že biologicky účinná látka se vybere ze skupiny, skládající se z imunoglobulinových proteinů, interleukinů, interferonů, erytropoietinu, protilátek, cytokinů, hormonů, antigenů, růstových faktorů, nukleáz, nádorových enzymů, kolonie stimulujících faktorů, inzulínu, enzymů, nádory potlačujících genů, protismyslových molekul, antibiotik, steroidů, látek snižujících překrvení, neuroaktivních látek, anestetik, sedativ, kardiovaskulárních látek, protinádorových látek, antineoplastik, antihistaminů a vitaminů.
5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že polymer se vybere ze skupiny skládající se z polylaktidů, polyglykolidů, kopolymerů laktidu aglykolidu, polymeru kys. mléčné, polymeru kys, glykolové, polykarbonátů, polyesteramidů, polyanhydridů, polymerů aminokyselin, polyortoesterů, polyacetalů, polykyanoakiylátů, polyester-éterů, polykaprolaktonu, polydioxanonů, polyalkylen-alkylátů, polyuretanů, směsí a kopolymerů uvedených látek.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota kroku a) je nižší než teplota kroku b).
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,že zkapalněný plyn se rozprašuje do zmrazovací části nebo nádoby.
8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že mikrokapky se tvoří rozprašováním směsi materiálu do zmrazovací sekce nebo nádoby.
9. 9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zmrzlé mikrokapky se shromažďují na dně zmrazovací sekce nebo nádoby a jsou směrovány do extrakční sekce nebo nádoby.