HU224194B1 - Ipari méretű eljárás mikroszemcsék előállítására - Google Patents
Ipari méretű eljárás mikroszemcsék előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU224194B1 HU224194B1 HU9802489A HUP9802489A HU224194B1 HU 224194 B1 HU224194 B1 HU 224194B1 HU 9802489 A HU9802489 A HU 9802489A HU P9802489 A HUP9802489 A HU P9802489A HU 224194 B1 HU224194 B1 HU 224194B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solvent
- freezing
- liquefied gas
- vessel
- microdroplets
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 101
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 82
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 70
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 70
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- -1 antibodies Proteins 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 2
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 abstract 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 137
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 16
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 240000007182 Ochroma pyramidale Species 0.000 description 1
- 101100419716 Podospora anserina RPS9 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229920001821 foam rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011490 mineral wool Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
- B29B2009/125—Micropellets, microgranules, microparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
A találmány eljárás egy anyag mikroszemcséinek előállítására az anyagés egy oldószer oldatának mikrocseppjeiből, amely eljárás során amikrocseppeket (28) egy cseppfolyósított gázt tartalmazófagyasztótartományba (20) vagy fagyasztóedénybe (202) irányítják, ésezzel a mikrocseppeket (28) megfagyasztják, majd a megfagyottmikrocseppeket (44) egy extrakciós tartományban (22) vagy extrakciósedényben (206) egy folyékony nemoldószerrel érintkeztetik, és azoldószert a nemoldószerbe extrahálva mikroszemcséket (11) képeznek,ahol a fagyasztótartomány (20) és az extrakciós tartomány (22) egybelső fallal (18) van egymástól elválasztva, vagy a fagyasztóedény(202) és az extrakciós edény (206) egymástól el van különítve.
Description
Számos betegségnél vagy egészségi állapotnál a gyógyszereknek vagy hatóanyagoknak in vivő konstans szintjére van szükség, hogy a leghatékonyabb megelőzési, kezelési vagy diagnosztikai eredményt biztosítsák. A múltban a gyógyszereket időközönkénti adagolással adták be, ami ingadozó gyógyszerezési szintet eredményezett.
A gyógyszerezési szintek szabályozására és egyensúlyban tartására tett próbálkozásokhoz tartozik újabban számos biológiailag lebomló anyag, például polimer vagy protein gyógyszert tartalmazó mikrogömbjeinek a használata. Ezeknek a mikrogömböknek az alkalmazása biztosította az előrelépést a gyógyszer szabályozott hatóanyag-leadásánál a polimer eredendő tulajdonságának, a biológiai lebonthatóságának a felhasználásával, ami javítja a gyógyszerhatóanyag leadását, és biztosítja a gyógyszerezés még egyenletesebb, szabályozott szintjét.
Mindazonáltal az ilyen eljárások többsége a mikrogömbök alacsony hozamát eredményezi az alkalmazott eljárások és berendezések kombinációjának következtében. Túl ezen, néhány eljárás el sem tudott jutni a kísérletek szintjétől a kereskedelmi termék szintjéig.
A WO 90/13780 számú nemzetközi közzétételi irat olyan eljárást ismertet mikrogömbök előállítására, amelynek során egy polimer és egy biológiailag aktív hatóanyag oldatát cseppeket képezve beporlasztják egy nemoldószert, vagyis ezen cseppek számára nem oldószer hatású folyadékot, valamint hideg cseppfolyósított gázt tartalmazó edénybe, ahol a cseppfolyósított gáz megfagyasztja a cseppeket. A hideg cseppfolyósított gáz ellepi a nemoldószert, amely szintén megfagyhat. A nemoldószer a használata során oly módon hat, hogy extrahálja az oldószert a megfagyott cseppekből, amikor a cseppeket és a nemoldószert felmelegítik és felolvasztják. Ennél a fent megnevezett iratban ismertetett megoldásnál azonban a fagyasztózóna és az extrakciós zóna nem egymástól szétválasztott vagy elkülönített tartományokban vagy edényekben található.
Változatlanul szükség volt tehát a mikrogömbök előállításához egy, a biológiailag aktív hatóanyagok alacsonyabb veszteségeivel járó, magas termékhozamot biztosító és kereskedelmi méretekben is megvalósítható eljárásra.
A jelen találmány olyan eljárásra vonatkozik, amellyel egy anyag mikroszemcséi állíthatók elő egy oldat mikrocseppjeiből, ahol ez az oldat az anyagot egy oldószerben feloldott állapotban tartalmazza. Az eljárás olyan lépéseket tartalmaz, amelyek során a mikrocseppeket egy fagyasztózónába irányítjuk, ahol a fagyasztózóna körül van véve egy cseppfolyósított gázzal, és ahol a mikrocseppek megfagynak. A megfagyott mikrocseppeket ezután összekeverjük egy folyékony nemoldószerrel, amelynek következtében az oldószer a nemoldószerbe extrahálódik, és ezáltal mikroszemcsék képződnek.
A jelen találmánnyal tehát olyan eljárást biztosítunk egy anyag mikroszemcséinek előállítására az anyag és egy oldószer oldatának mikrocseppjeiből, amely eljárás az alábbi lépésekből áll;
a) a mikrocseppeket egy cseppfolyósított gázt tartalmazó fagyasztótartományba vagy fagyasztóedénybe irányítjuk, és ezzel a mikrocseppeket megfagyasztjuk, majd
b) a megfagyott mikrocseppeket egy extrakciós tartományban vagy extrakciós edényben egy folyékony nemoldószerrel érintkeztetjük, és az oldószert a nemoldószerbe extrahálva mikroszemcséket képezünk, ahol a fagyasztótartomány és az extrakciós tartomány egy belső fallal van egymástól elválasztva, vagy a fagyasztóedény és az extrakciós edény egymástól el van különítve.
A hőmérséklet az a) lépésben alacsonyabb lehet, mint a b) lépésben. Előnyösen a cseppfolyósított gázt permetezéssel juttatjuk be a fagyasztótartományba vagy -edénybe.
Előnyösen a mikrocseppeket az anyag oldatának a fagyasztótartományba vagy -edénybe való beporlasztásával hozzuk létre.
A találmánynak számos előnye van, így például a találmány szerinti eljárás nagy hozamot biztosít, továbbá biztosítja a szabályozott hatóanyag-leadású mikroszemcsék kereskedelmi mértékű gyártási szintjét, és az eljárás egy aszeptikus folyamat megvalósítására, a mikroszemcseméret szabályozására és a folyamatszabályozás reprodukálhatóságára alkalmas zárt rendszerben hajtható végre.
Ráadásul a találmány szerinti eljárás a hőmérsékletprofilok jobb beállítását teszi lehetővé az eljárás végrehajtása során.
A találmány részletesebben a mellékelt rajzok alapján ismerhető meg, ahol az
1. ábra egy berendezés függőleges metszete, amely berendezés alkalmas egy anyag mikroszemcséinek előállítására a találmány szerinti eljárásnak megfelelően, az oldószerben lévő anyag oldata mikrocseppjeinek megfagyasztásával egy cseppfolyósított gáz árama által körülvett és ily módon hűtött fagyasztózónában, majd egy folyékony nemoldószert felhasználva az oldószernek a megfagyott mikrocseppekből való extrahálásával, a
2. ábra egy másik kiviteli alakkal rendelkező berendezés függőleges metszete, amely berendezés szintén alkalmas egy anyag mikroszemcséinek előállítására a találmány szerinti eljárásnak megfelelően, az oldószerben lévő anyag oldata mikrocseppjeinek megfagyasztásával egy cseppfolyósított gáz árama által körülvett és ily módon hűtött fagyasztózónában, majd egy folyékony nemoldószert felhasználva az oldószernek a megfagyott mikrocseppekből való extrahálásával, a
3. ábra egy további kiviteli alakkal rendelkező berendezés függőleges metszete, amely berendezés szintén alkalmas egy anyag mikroszemcséinek előállítására a találmány szerinti eljárásnak megfelelően, az oldó2
HU 224 194 Β1 szerben lévő anyag oldata mikrocseppjeinek megfagyasztásával egy cseppfolyósított gáz árama által körülvett és ily módon hűtött fagyasztózónában, majd egy folyékony nemoldószert felhasználva az oldószernek a megfagyott mikrocseppekből való extrahálásával, míg a
4. ábra egy újabb lehetséges kiviteli alakkal rendelkező berendezés függőleges metszete, amely berendezés szintén alkalmas egy anyag mikroszemcséinek előállítására a találmány szerinti eljárásnak megfelelően, az oldószerben lévő anyag oldata mikrocseppjeinek megfagyasztásával egy cseppfolyósított gáz árama által körülvett és ily módon hűtött fagyasztózónában, majd egy folyékony nemoldószert felhasználva az oldószernek a megfagyott mikrocseppekből való extrahálásával.
A találmány szerinti eljárás megvalósítására alkalmas berendezés jellegzetességeit és egyéb részleteit a továbbiakban részletesebben a mellékelt rajzok segítségével ismertetjük.
A jelen találmány egy anyag mikroszemcséinek az anyag oldatából történő előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A mikroszemcse a jelen megfogalmazásban az anyag olyan részecskéje, amelynek kb. 1 mm-nél kisebb az átmérője. A mikroszemcse lehet gömb alakú, gömbtől eltérő alakú vagy szabálytalan alakú egyaránt. Előnyös, ha a mikroszemcse egy mikrogömb.
A találmány szerinti mikroszemcsék képzésére alkalmas anyagok közé tartoznak például a polimerek, a peptidek, a polipeptidek, a proteinek, a kis molekulájú gyógyszerek vagy az előgyógyszerek.
Egy mikroszemcse egy vagy több adalék anyagot is tartalmazhat, amely diszpergálva van a mikroszemcsében. Ahol az anyag polimert tartalmaz, a polimer oldat legalább egy biológiailag aktív hatóanyagot tartalmaz.
A biológiailag aktív hatóanyag a jelen megfogalmazásban egy olyan hatóanyag vagy hatóanyag metabolitja, amely in vivő kezelési, megelőzési vagy diagnosztikai tulajdonsággal rendelkezik, az említett anyagnak abban az alakjában, amelyben a szervezetbe juttatják, vagy a metabolizmus után (például egy előgyógyszer, amilyen a hidrokortizon-szukcinát).
A találmány szerinti eljárás végrehajtására alkalmas berendezés egyik kiviteli alakját az 1. ábra mutatja be. Az említett berendezés egy általában henger alakú 10 edényt tartalmaz, amelynek 12 oldalfala, 14 edényfedele, 16 edényfeneke és 18 belső fala van. A 12 oldalfal és a 16 edényfenék általában (hagyományos szigetelőeljárás alkalmazásával készített) szigeteléssel van ellátva, hogy ezzel csökkentsük a külső környezet hőjének bejutását a 10 edény belsejébe, ezzel biztosítva a javított hőmérséklet-szabályozást a 10 edény belsejében. A hagyományos szigetelési eljárások közé tartozik például valamilyen 17 szigetelőanyagnak az alkalmazása legalább egy rétegben, amely beburkolja a 12 oldalfal és a 16 edényfenék külső oldalát. A szigetelés más eszközei közé tartozik például a 12 oldalfal és a 16 edényfenék vákuumos sugárzásárnyékoló bevonata. Az alkalmas szigetelőanyagok közé tartoznak például az olyan hagyományos szigetelőanyagok, amilyen a kőzetgyapot, a polisztirol, a poliuretán, a gumihab, a balsafa vagy a parafa lemez.
Ennél a kiviteli alaknál a 14 edényfedél jellemzően nincs szigetelve, ami lehetővé teszi, hogy a berendezésnek a 14 edényfedélnél vagy ennek a közelében elhelyezkedő alkatrészeit a 10 edénybe bejutó hő felmelegítse. Alternatív megoldásként a 14 edényfedél ugyancsak leszigetelhető egy alkalmas szigetelőanyaggal.
A 10 edény olyan anyagból van gyártva, amely ellen tud állni a 10 edény belsejének gőzzel történő fertőtlenítése során keletkező állapotoknak, és ugyancsak ellen tud állni azoknak a hőmérsékleteknek és gáznyomásoknak, amelyek a 10 edényben a 11 mikroszemcsék előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás végrehajtása alatt tapasztalhatók. A 10 edényhez alkalmas anyag például a rozsdamentes acél, a polipropilén és az üveg.
A 10 edény ennél a kiviteli alaknál egy egyetlen egységes edény, amely 20 fagyasztótartományra és 22 extrakciós tartományra van osztva. A 20 fagyasztótartomány a 12 oldalfalon, a 14 edényfedélen és a 18 belső falon belül van kialakítva, és lényegében körül van zárva ezekkel. A 22 extrakciós tartomány a 12 oldalfalon, a 16 edényfenéken és a 18 belső falon belül van kialakítva, és lényegében körül van zárva ezekkel.
Egy másik lehetséges kiviteli változatban a 20 fagyasztótartomány és a 22 extrakciós tartomány különálló edényekből áll, ahol a fagyasztótartomány edénye lényegében az extrakciós tartomány edénye felett van elhelyezve, és ahol a fagyasztótartomány edényének a feneke hozzá van kapcsolva az extrakciós edény fedeléhez vagy oldalához.
A 10 edény olyan eszközöket tartalmaz továbbá, amelyek a cseppfolyósított gázt a 20 fagyasztótartományba irányítják, hogy 24 cseppfolyósított gázáram alakuljon ki. A 24 cseppfolyósított gázáram a cseppfolyósított gáz permetéből és/vagy a cseppfolyósított gáz legalább egy áramából áll. A 24 cseppfolyósított gázáram a 20 fagyasztótartományban a 14 edényfedélnél vagy ennek közelében indul, és azután lényegében lefelé halad a 18 belső fal irányába. A 20 fagyasztótartományon belül a 24 cseppfolyósított gázáramnak legalább egy része lényegében a 12 oldalfallal párhuzamosan halad. A 24 cseppfolyósított gázáram általában a 12 oldalfalnál vagy annak közelében helyezkedik el. Előnyös, ha a 12 oldalfalat lényegében megnedvesíti a 24 cseppfolyósított gázáram. Ezenkívül a 24 cseppfolyósított gázáram lényegében körülvesz egy 26 fagyasztózónát, amely körülbelül a 20 fagyasztótartomány tengelyvonala körül helyezkedik el. Annak a tartománynak a terjedelme, ameddig a 24 cseppfolyósított gázáramban hézagok vannak a 26 fagyasztózóna körül, az alkalmazott cseppfolyósított gázt irányító eszközöknek a típusától és a számától függ.
Legalább egy alkalmas cseppfolyósított gázt irányító eszköz van elhelyezve a 14 edényfedélnél vagy en3
HU 224 194 Β1 nek a közelében olyan elrendezésben, amely a 14 edényfedél középpontjához képest radiálisán eltolt elhelyezkedésű. A cseppfolyósított gázt irányító eszköz radiálisán eltolt elhelyezése elegendő, ha a cseppfolyósított gázt irányító eszköz nem zavarja lényegesen a 28 mikrocseppek képződését, például a 30 mikrocseppképző eszköz által a 28 mikrocseppek létrehozásához felhasznált oldat egy részének a megfagyasztásával, miáltal legalább részben eldugítja a 30 mikrocseppképző eszközt. A cseppfolyósított gázt irányító eszköz zavaró lehet akkor is, ha a 28 mikrocseppek jelentős része az említett cseppfolyósított gázt irányító eszköznek ütközik.
Az 1. ábrán látható kiviteli alaknál az alkalmas cseppfolyósított gázt irányító eszköz legalább két 32 poriasztófúvókát tartalmaz, amelynek vonalas szórásalakja vagy előnyösen legyező alakú szórásalakja van [például a Spray Systems Co., Wheaton, IL cégnek a körülbelül 137,894 kPa (20 psig) nyomású cseppfolyósított gázzal működtetett 1/8-K-SS-1 jelű terítősugaras porlasztó modellje], amely képes a cseppfolyósított gáz elriasztásával a 24 cseppfolyósított gázáramnak legalább egy részét létrehozni. A 32 porlasztófúvókák a 14 edényfedélnél a 20 fagyasztótartományban vannak elhelyezve, és körülbelül egyenlő távolságban vannak elosztva olyan pozíciókban, amelyek megközelítőleg egy körön vannak kijelölve, ahol a kör középpontja egybeesik a 14 edényfedél középpontjával vagy a 30 mikrocseppképző eszköz középpontjával, ha radiálisán eltoltan van elhelyezve az említett 14 edényfedél közepéhez képest. Az alkalmazott 32 porlasztófúvókák darabszáma a szórásalak ívétől, valamint a 32 porlasztófúvóka és a 12 oldalfalnak ütköző 24 cseppfolyósított gázáram becsapódási pontja közötti távolságtól függ.
Két 32 porlasztófúvókával, amelyek egyenlő távolságra vannak elhelyezve a 20 fagyasztótartomány tetejének a középpontjától, az ezt körülvevő 24 cseppfolyósított gázáramban általában két hézag alakul ki körülbelül 180°-ra egymástól a 32 porlasztófúvóka azon szokásos hiányosságának következtében, hogy képtelen 180°-nál nagyobb ívben porlasztani. Egy előnyös kiviteli alaknál legalább három 32 porlasztófúvóka van elhelyezve a 20 fagyasztótartományban, amelyek úgy hozzák létre a 24 cseppfolyósított gázáramot, hogy az a 26 fagyasztózónát általában bármilyen lényeges hézag nélkül veszi körül.
Általában három, egyenlő osztással elhelyezett 32 porlasztófúvóka képes egy 360°-os 24 cseppfolyósított gázáramot biztosítani. Egy még előnyösebb kiviteli alaknál hat 32 porlasztófúvóka van egyenlő osztással elhelyezve a 20 fagyasztótartomány középpontja körül.
A cseppfolyósított gázt irányító eszköz a cseppfolyósított gázt legalább egy 34 cseppfolyósított gáz bevezetésből kapja. A 34 cseppfolyósított gáz bevezetés folyadékszállító kapcsolatot biztosít a 36 cseppfolyósított gáz forrás és a cseppfolyósított gázt irányító eszköz között. Magától értetődik, hogy egyéb, a cseppfolyósított gázáramot a cseppfolyósított gázt irányító eszközbe irányítani képes, megfelelő cseppfolyósított gáz bevezető eszközök is alkalmazhatók a 34 cseppfolyósított gáz bevezetés helyett vagy kombinációban ezzel.
A 2. ábrán egy, a jelen találmány megvalósítására alkalmas berendezés cseppfolyósított gázt irányító eszközének egy másik lehetséges kiviteli alakja látható. A 2. ábra szerinti berendezésnek számos eleme van, amely az 1. ábráéhoz hasonló, és az azonos elemek azonos hivatkozási jelekkel vannak megjelölve. Az említett berendezésben az alkalmas cseppfolyósított gázt irányító eszköznek egy 102 bukógátja és egy 104 cseppfolyósított gáz tere van. A 102 bukógát a 20 fagyasztótartományon belül van elhelyezve, a 12 oldalfal és a 26 fagyasztózóna között. A 102 bukógát a 18 belső falból, vagy más változatban a 12 oldalfalból emelkedik ki, és felnyúlik a 14 edényfedél irányába. Egy lehetséges kiviteli alaknál a 102 bukógát felső része nem ér hozzá a 14 edényfedélhez, lehetővé téve ezzel, hogy a cseppfolyósított gáz átfolyjon a 102 bukógát felett, és tovább befolyjon a 20 fagyasztótartományba. Egy megoldási változatban, ahol a 102 bukógát hozzáér a 14 edényfedélhez, a 102 bukógát porózus, vagy a 102 bukógát teteje (nem ábrázolt) hornyokkal van ellátva, ami lehetővé teszi, hogy a cseppfolyósított gáz átfolyjon a 102 bukógát felső tartományán, és tovább a 20 fagyasztótartományba.
A 104 cseppfolyósított gáz tér a 20 fagyasztótartományon belül van elhelyezve a 102 bukógát és a 12 oldalfal között. A 104 cseppfolyósított gáz tér a cseppfolyósított gázt legalább egy 34 cseppfolyósított gáz bevezetésből kapja. A cseppfolyósított gáz ezután a 102 bukógáton keresztül vagy felette a 20 fagyasztótartomány felé van továbbvezetve.
Visszatérve az 1. ábrára, a 10 edény egy, az alkalmas oldatból 28 mikrocseppeket előállító 30 mikrocseppképző eszközt is tartalmaz, amely a 20 fagyasztótartományban a 14 edényfedélnél van elhelyezve. A mikrocsepp ebben a megfogalmazásban egy olyan oldatcsepp, amely a fagyasztás és az oldat oldószerének ezt követő kivonása után mikroszemcsét alkot. Az alkalmas 30 mikrocseppképző eszközök közé például a porlasztók, fúvókák és a különböző méretű porlasztótűk tartoznak. Az alkalmas porlasztók közé tartoznak például a külső levegős (vagy gázos) porlasztók (például a Spray Systems Co., Wheaton, IL cégnek a SUE15A modellje), a belső levegős porlasztók (például a Spray Systems Co. SU12 modellje), a forgóporlasztók (például tárcsák, serlegek, csészék és kerekek a Niro Inc., Columbia, MD cégtől), és ultrahangos porlasztók (például a Sonics & Materials Inc., Danbury, CT cég 630-0434 jelű porlasztószondája). A megfelelő fúvókák közé tartoznak a nyomás alatt porlasztó fúvókák (például az SSTC típusú örvénysugaras porlasztó-szárító fúvóka a Spray Systems Co., Wheaton, IL cégtől). A 28 mikrocseppek előállítására alkalmas porlasztótűk méretei közé a körülbelül 16 és körülbelül 30 közötti tűméretek tartoznak.
Egy előnyös kiviteli alaknál a 30 mikrocseppképző eszköz egy légporlasztó, amely 1 pm vagy még kevesebb és 300 pm közötti tartományba eső átmérőjű 11 mikroszemcséket képes előállítani. Az átlagos mik4
HU 224 194 Β1 roszemcse mérete a légporlasztóhoz adagolt porlasztógáz (például nitrogéngáz) nyomásának a beállításával változtatható. A megnövelt gáznyomás kisebb átlagos mikroszemcseátmérőket eredményez.
A 30 mikrocseppképző eszköz olyan anyagból vagy anyagok kombinációjából készül, amely képes ellenállni a gőzzel történő fertőtlenítésnek, valamint a 20 fagyasztótartományban tapasztalható alacsony hőmérsékletnek is.
A 30 mikrocseppképző eszköz az oldatot legalább egy 38 oldatbevezetésből kapja. A 38 oldatbevezetés biztosítja a folyadékszállító kapcsolatot a 40 oldatforrás és a 20 fagyasztótartomány között. Magától értetődik, hogy más alkalmas oldatbejuttató eszközök, például egy lándzsa vagy más, az oldatot a hideg környezetbe befecskendezni képes eszköz, is alkalmazhatók a 38 oldatbevezetés helyett vagy kombinációban ezzel.
A 10 edénynek van legalább egy 42 háromfázisú kapuja is, amely a 18 belső falnál van kialakítva, és folyadékszállító kapcsolatot biztosít a 20 fagyasztótartomány és a 22 extrakciós tartomány között. A 42 háromfázisú kapu úgy van méretezve, hogy lehetővé tegye a 44 megfagyott mikrocseppek, a cseppfolyósított gáz és az elpárologtatott gáz keverékének átáramlását a 20 fagyasztótartományból a 22 extrakciós tartományba.
A 22 extrakciós tartomány eszközöket tartalmaz a cseppfolyósított gáznak a 44 megfagyott mikrocseppektől történő elválasztásához. Az egyik kiviteli alaknál az alkalmas szétválasztóeszköznek van egy eszköze a 22 extrakciós tartomány felfűtéséhez, amely ezután elpárologtatja a cseppfolyósított gázt, így elválasztva ezt a rendszerint a 22 extrakciós tartomány alsó részében lévő 44 megfagyott mikrocseppektől. Az említett fűtőeszköz felhasználható a 44 megfagyott mikrocseppekbe befagyott oldószer felmelegítéséhez is. Egy alkalmas eszköz a felfűtéshez magában foglalhatja a hőbeáramlást is a külső környezetből a 12 oldalfalon és a 16 edényfenéken át. A fűtőeszköz tartalmazhat tetszőlegesen például villamos eszközöket, például fűtőtekercseket, vagy 46 recirkulációs hőcserélő csöveket, amelyekben folyadék keringethető a hőmérséklet szabályozásához a 22 extrakciós tartományban, először a cseppfolyósított gáz elpárologtatásához, és azután a 44 megfagyott mikrocseppekben lévő oldószer későbbi felmelegítéséhez az oldószer extrakciósebességének a szabályozása céljából.
Egy másik változat szerinti szétválasztóeszköznek egy szűrt 48 fenékmegcsapolása van, amely a 22 extrakciós tartomány alsó részéből nyúlik ki. A szűrt 48 fenékmegcsapolás, amely egy 50 szűrőt tartalmaz, amelynek a pórusmérete kisebb, mint a 11 mikroszemcsék átmérője, általában <1 pm, alkalmas folyadékok, például cseppfolyósított gáz eltávolításához a 22 extrakciós tartományból, miközben a 44 megfagyott mikrocseppeket és az esetleg előforduló 11 mikroszemcséket visszatartja a 22 extrakciós tartományban.
Egy 52 gázelvezetés, amely a 22 extrakciós tartományban a 18 belső falnál van kialakítva, alkalmas a cseppfolyósított gáz elpárologtatásából keletkező gáznak a 10 edényből való kivezetésére. Az 52 gázelvezetés tartalmazhat tetszés szerint egy eszközt a 10 edényen belüli nyomás csökkentéséhez, például egy vákuumos szívóventilátort (például a CP-21 típusú alacsony hőmérsékletű szívóventilátor a Barber Nichols, Arvada, CO cégtől) vagy vákuumszivattyút (például E2M18 típusú vákuumszivattyú az Edwards High Vacuum International, Crawly, West Sussex, England cégtől), amelyek alkalmasak gázok mozgatásához. Ezenkívül az 52 gázelvezetés jellemzően tartalmaz egy 53 szűrőt (például egy 0,2 pm-es steril szűrőt) a gáz áramlásának útjában, hogy aszeptikus eljárást biztosítson, és azt a biztonságot nyújtsa, hogy a képződő 11 mikroszemcsék megfelelnek a sterilitás követelményeinek.
A 10 edénynél az 52 gázelvezetést tetszőlegesen lehet kialakítani a 22 extrakciós tartományban és/vagy a 20 fagyasztótartományban (nincs ábrázolva). Előnyösebb, ha a gázelvezetés nem a 20 fagyasztótartományban van kialakítva, mivel a 20 fagyasztótartományból kieresztett gáz a gázkeringésben áramlatokat eredményezhet, amelyek csökkenthetik a képződő 11 mikroszemcsék hozamát.
Ezeken kívül a 10 edényt el lehet látni tetszés szerint legalább egy (nem ábrázolt) túlnyomásvédő készülékkel, megvédve ezzel a 10 edény anyagának épségét a túlnyomástól, amelyet a cseppfolyósított gáz elpárologtatása okoz. A jellemző túlnyomás ellen védő készülék például hasadótárcsát vagy nyomáscsökkentő szelepet tartalmaz.
A 22 extrakciós tartományban van továbbá egy 54 nemoldószer-bevezetés is, amely a 18 belső falnál és/vagy a 12 oldalfalnál van elhelyezve. A 22 extrakciós tartományba egy folyékony nemoldószert juttatunk az 54 nemoldószer-bevezetésből egy áramlás vagy permet alakjában. A nemoldószer a 22 extrakciós tartományban előnyösen egy 56 extrakciós fürdőt alkot, amely a 22 extrakciós tartománynak legalább az aljában van elhelyezve. Az 54 nemoldószer-bevezetés folyadékszállító kapcsolatot biztosít egy hideg 58 nemoldószer-forrás és az 56 extrakciós fürdő között. Magától értetődik, hogy más, egy folyadéknak hideg körülmények közötti edénybe bejuttatásához alkalmas eszközök, például egy lándzsa vagy egy, folyadéknak hideg körülmények közötti bejuttatására alkalmas más készülék is alkalmazható az 54 nemoldószer-bevezetés helyett vagy ezzel kombinációban.
Egy másik kiviteli alaknál egy alkalmas 60 keverőeszköz van elhelyezve az 56 extrakciós fürdőben a 44 megfagyott mikrocseppek és a nemoldószer összekeverése céljából. A 60 keverőeszköz feladata az, hogy csökkentse az extrakciós gradiensek kialakulásának a lehetőségét az 56 extrakciós fürdőben, amilyenek például létrejöhetnének, ha a 44 megfagyott mikrocseppek felhalmozódnak a 22 extrakciós tartomány fenekénél. Alkalmas 60 keverőeszköz például a kis nyírású keverőkészülék, például egy turbina (például Lightning Sealmaster P6X05E egy körülbelül 0-175 f/perc sebességgel járó A310 légcsavarral), egy hajócsavar, egy lapátos keverő vagy egy külső recirkulációs hurok, amelynek kis nyírású szivattyúja van.
HU 224 194 Β1
A 10 edénynek van továbbá egy 62 fenékmegcsapolása, amely a 22 extrakciós tartomány alsó részéből nyúlik ki. A 62 fenékmegcsapolás a 11 mikroszemcséknek és a folyadékoknak, például a nemoldószemek a 10 edényből történő eltávolítására alkalmazható. Egy lehetséges megoldási változatban egy (nem ábrázolt) merülőcső alkalmazható a 11 mikroszemcséknek és a folyadékoknak a 10 edényből történő eltávolításához.
Szükség esetén, gyógyszer gyártásához a berendezés megfelelő részei tisztítva, fertőtlenítve és sterilizálva vannak minden használat között a végtermék sterilitásának biztosítása érdekében.
A találmány szerinti eljárás során egy adott anyag mikroszemcséi az anyag egy alkalmas oldószerrel alkotott oldatából képződnek. Az ehhez az eljáráshoz történő felhasználáshoz alkalmas anyagokba bármilyen oldható anyag beletartozik, amelyhez található olyan nemoldószer, vagyis az adott anyaggal szemben nem oldószerként viselkedő anyag, amelynek alacsonyabb az olvadáspontja, mint az oldószernek, és amely kielégítően keverhető az oldószerrel, hogy a szilárd és/vagy felolvadt folyékony oldószert kivonja a megfagyott mikroszemcséből. Az ehhez az eljáráshoz alkalmazható anyagok közé előnyösen peptidek, polipeptidek, proteinek, polimerek, kis molekulasúlyú gyógyszerek és előgyógyszerek tartoznak.
Az alkalmas polimerek bármilyen típusa alkalmazható mikroszemcsék képzéséhez. Egy előnyös foganatosítási módnál egy ehhez az eljáráshoz alkalmazott polimer biológiailag összeférhető. Biológiailag összeférhető a polimer, ha a polimer és a polimer bármilyen bomlási terméke, például egy metabolikus termék, nem mérgező arra az emberi vagy állati szervezetre, amelybe a polimer be lett juttatva, és jelentősebb egészségre ártalmas vagy kedvezőtlen hatást sem fejt ki a recipiens testre, amilyen például egy immunológiai reakció a beinjekciózás helyén. A biológiailag összeférhető polimerek biológiailag lebontható polimerek, biológiailag nem lebontható polimerek, ezek keverékei vagy kopolimerjei lehetnek.
Az alkalmas biológiailag összeférhető, biológiailag nem lebontható polimerek közé tartoznak például a poliakrilátok, az etilén-vinil-acetátok és más acilszubsztituált cellulóz-acetátok polimerjei, a nem lebontható poliuretánok, a polisztirolok, a poli(vinil-klorid), a poli(vinil-fluorid), a poli(vinil-imidazol), a kloroszulfonátpoliolefinek, a poli(etilén-oxid), ezek keverékei és kopolimerjei.
Az alkalmas biológiailag összeférhető, biológiailag lebontható polimerek közé tartoznak például a polilaktidok, a poliglikolidok, a poli(laktid-koglikolid)-ok, a politejsavak, a poliglikolsavak, a polikarbonátok, a poliészteramidok, a polianhidridek, a poliaminosavak, a poliortoészterek, a poliacetálok, a poli(ciano-akrilát)-ok, a poliéterészterek, a polikaprolaktonok, a polidioxanonok, a poli(alkilén-alkilát)-ok, a poliuretánok, ezek keverékei és kopolimerjei. A polilaktidokat, a laktidok és glikolidok kopolimerjeit, ezek elegyeit vagy ezek keverékeit tartalmazó polimerek még előnyösebbek. Az említett polimerek egyetlen izomer típus vagy izomerkeverék monomerjeiből állíthatók elő.
Az ebben az eljárásban felhasznált polimer lekötött, lekötetlen és lekötött és lekötetlen polimerek keveréke lehet. Egy lekötetlen polimernek, ahogy a szakterületen klasszikusan meg van határozva, jellemzően szabad karboxilmaradék-csoportja van. Egy lekötött polimernek, ahogy a szakterületen ugyancsak klasszikusan meg van határozva, lekötött karboxilmaradék-csoportja van. Általában a lekötött csoport a polimerizációs reakció iniciátorának a származéka, és általában egy alkilgyök.
A jelen találmányhoz alkalmazott polimerek elfogadható molekulasúlyát szakember könnyen meghatározhatja olyan tényezőket figyelembe véve, amilyen például a mikroszemcse felhasználása, a megkívánt polimer lebomlási sebesség, fizikai tulajdonságok, például a mechanikai szilárdság, és az oldószerben lévő polimer oldódási sebessége. Gyógyászati felhasználású polimer mikroszemcsék jellemzően elfogadható molekulasúlya körülbelül 3,3-10-21 (2000 Dalton) és 3,3-10-18 (2 000 000 Dalton) között van.
Egy még előnyösebb foganatosítási módnál a polimer egy poli(laktid-koglikolid) körülbelül 1:1-es laktid-glikolid aránnyal, és a molekulasúlya körülbelül 8,25-10-21 (5000 Dalton) és 1,155-10-19 (70 000 Dalton) között van. Egy még ennél is előnyösebb foganatosítási módnál a jelen találmánynál alkalmazott poli(laktid-koglikolid) molekulasúlya körülbelül 8,25-10-21 (5000 Dalton) és körülbelül 6,93-10-20 (42 000 Dalton) molekulasúly között van.
Egy megfelelő polimer oldat jellemzően körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 30 tömeg% közötti biológiailag összeférhető polimert tartalmaz, ahol a biológiailag összeférhető polimer jellemzően egy megfelelő polimer oldószerben van feloldva. A polimer oldat előnyösen körülbelül 5 tömeg% és 20 tömeg% közötti polimert tartalmaz.
A mikroszemcsék előállíthatok akár folyamatos fagyasztó- és extrakciós eljárással, akár szakaszos eljárással, ahol a megfagyott mikrocseppek egy adagja készül el az első lépésben, és azután egy elkülönített második lépésben az adagban lévő mikrocseppek extrakciójával keletkeznek a mikroszemcsék.
Ebben az eljárásban a 26 fagyasztózóna magában foglalja a 20 fagyasztótartomány egy részét, amelyet lényegében körülvesz a 24 cseppfolyósított gázáram. A 26 fagyasztózóna a 10 edény 20 fagyasztótartományában van kialakítva oly módon, hogy megfelelő cseppfolyósított gázáram van irányítva lényegében lefelé mutató irányban két 32 porlasztófúvókából a 12 oldalfal felé. A cseppfolyósított gáz a 32 porlasztófúvókából jellemzően olyan szög alatt van kiszórva, hogy a cseppfolyósított gáz nekiütközzön a 12 oldalfalnak, és így létrehozza a 24 cseppfolyósított gázáramot a 12 oldalfal belső felületén, így nedvesítve a 12 oldalfalat. Egy előnyös foganatosítási módnál a cseppfolyósított gáz a hat 32 porlasztófúvóka mindegyikéből egy, a 12 oldalfalhoz viszonyított körülbelül 30°-os szög alatt van a 12 oldalfalra irányítva, csökkentve ezzel a cseppfolyósított gáznak a visszafröcskölődését vagy visszaverődését a 12 oldalfalról.
HU 224 194 Β1
Egy másik változatban a 24 cseppfolyósított gázáram lényegében párhuzamosan van a 12 oldalfalra irányítva, de bizonyos távolságra a belső felületétől, ezáltal a cseppfolyósított gázból valójában egy, a 32 porlasztófúvókától a 18 belső falig terjedő, független falat hozunk létre.
A cseppfolyósított gáz egy 36 cseppfolyósított gáz forrásból a 34 cseppfolyósított gáz bevezetésen át van a 32 porlasztófúvókákba bejuttatva.
Cseppfolyósított gázként ebben az eljárásban cseppfolyósított argon (-185,6 °C), cseppfolyósított nitrogén (-195,8 °C), cseppfolyósított hélium vagy bármilyen egyéb cseppfolyósított gáz használható, amelynek a hőmérséklete eléggé alacsony az oldat 28 mikrocseppjeinek megfagyasztásához, amíg a 28 mikrocseppek a 26 fagyasztózónában vagy a 24 cseppfolyósított gázáramban tartózkodnak. Előnyös a cseppfolyósított nitrogén.
Egy másik változat szerinti foganatosítási módnál, amely a 2. ábrán van bemutatva, a 26 fagyasztózóna a 20 fagyasztótartományban van kialakítva a cseppfolyósított gáznak a 34 cseppfolyósított gáz bevezetésen át a 36 cseppfolyósított gáz forrásból a 104 cseppfolyósított gáz térbe irányításával, ahol a cseppfolyósított gáz ezután átfolyik a 102 bukógát felett, hogy létrehozza a 24 cseppfolyósított gázáramot. A 24 cseppfolyósított gázáram lényegében lefelé áramlik a 102 bukógát belső felülete mentén.
Visszatérve most az 1. ábrára, az oldatnak, előnyösen egy polimer oldatnak a 28 mikrocseppjei a 26 fagyasztózónán keresztül, lényegében lefelé vannak irányítva, ahol a 28 mikrocseppek 44 megfagyott mikrocseppekké fagynak. A 28 mikrocseppek egy része megfagyhat a 24 cseppfolyósított gázáramban lévő cseppfolyósított gázzal való érintkezéstől is. A 28 mikrocseppek ezt megelőzően úgy jöttek létre, hogy az oldat a 40 oldatforrásból a 38 oldatbevezetésen át egy megfelelő 30 mikrocseppképző eszközbe lettek irányítva. A 20 fagyasztózónában jellemzően a cseppfolyósított gáznak legalább egy része elpárolog a hő beáramlása és/vagy a hőnek a 28 mikrocseppek és a cseppfolyósított gáz közötti átadása következtében.
Az elpárologtatott gáz, cseppfolyósított gáz és 44 megfagyott mikrocseppek háromfázisú árama ezután a 20 fagyasztótartomány fenekéből a 42 háromfázisú kapun át a 22 extrakciós tartományba áramlik.
Az egyik foganatosítási módnál a 44 megfagyott mikrocseppeknek legalább egy részét a 24 cseppfolyósított gázáram magával sodorja a 22 extrakciós tartományba. A 44 megfagyott mikrocseppek elsodródása a 24 cseppfolyósított gázáramban fokozhatja a találmány szerinti eljárásnak megfelelően keletkező 11 mikroszemcsék hozamát azoknak a 44 megfagyott mikrocseppeknek a 22 extrakciós zónába szállításával, amelyek másképp visszamaradnának a 20 fagyasztótartományban, például a 12 oldalfalhoz és/vagy a 18 belső falhoz tapadva, és/vagy a 10 edényből az 52 gázelvezetésen keresztül a levegővel szállított 44 megfagyott mikrocseppek távozásából származó veszteség csökkentésével.
A cseppfolyósított gázt ezután egy megfelelő leválasztóeszköz elválasztja a 44 megfagyott mikrocseppektől, és a 44 megfagyott mikrocseppek a 22 extrakciós tartomány alsó részében lerakódva maradnak.
Egy foganatosítási módnál a cseppfolyósított gázt felmelegítjük egy, a 44 megfagyott mikrocseppek olvadáspontjánál alacsonyabb, de a cseppfolyósított gáz forráspontjával egyenlő vagy ennél magasabb hőmérsékletre, miáltal a cseppfolyósított gáz elpárolog, és elválik a 44 megfagyott mikrocseppektől.
Egy másik változatban a cseppfolyósított gáz leválasztható az 52 gázelvezetőn keresztül a 22 extrakciós tartományban létrehozott részleges vákuum segítségével, és a cseppfolyósított gáznak egy, a cseppfolyósított gáz forráspontja alatti, de a cseppfolyósított gáz gőznyomásának megemeléséhez és ezáltal a cseppfolyósított gáz elpárologtatásához eléggé magas hőmérsékletre történő felmelegítésével is.
Felmelegítés után a cseppfolyósított gáz elpárolog, ezáltal elválik a 44 megfagyott mikrocseppektől. A cseppfolyósított gázt felmelegítheti a külső környezetből a 12 oldalfalon és a 16 edényfenéken át beáramló hő. Előnyösen a 22 extrakciós tartomány egy villamos hőforrással vagy egy melegebb folyadéknak, például nitrogéngáznak vagy nitrogéngáz/cseppfolyósított nitrogén keverékének egy 46 recirkulációs hőcserélő csövön keresztüli keringetésével van felfűtve. Ezenkívül folyadék keringethető a 46 recirkulációs hőcserélő csövön keresztül a 22 extrakciós tartományban lévő hőmérséklet szabályozásához, hogy először a cseppfolyósított gázt szabályozott módon elpárologtassa, és ezt követően lassan felmelegítse az oldószert a 44 megfagyott mikrocseppekben, lehetővé téve ezzel az oldószer extrahálását a folyékony nemoldószerbe.
Egy lehetséges változatban a cseppfolyósított gáz a 44 megfagyott mikrocseppektől szétválasztható a cseppfolyósított gáznak az 50 szűrőn és azután a szűrt 48 fenékmegcsapoláson keresztül a 22 extrakciós tartományból való kivezetésével. A cseppfolyósított gáznak az 50 szűrőn keresztül történő átirányítása eltávolítja a cseppfolyósított gázt a 22 extrakciós tartományból, miközben a 44 megfagyott mikrocseppeket visszatartjuk a 22 extrakciós tartomány fenékrészében.
Ahol a cseppfolyósított gázt felmelegítéssel választjuk le a cseppfolyósított gáz elpárologtatásához, ott az így keletkezett elpárologtatott gázt legalább egy 52 gázelvezetőn át vezetjük ki a 22 extrakciós tartományból. A 10 edényben lévő nyomás elsődlegesen a 22 extrakciós tartományban párologtatott cseppfolyósított gáz mennyiségétől függ, és függ a gáz 52 gázelvezetőn keresztül történő kiürítésének sebességétől. A 10 edény a környezeti nyomás alatti, feletti vagy azzal egyenlő nyomáson működtethető. Az eljárás végrehajtásánál a felső nyomáshatár a 10 edény nyomásarányától függ.
Előnyös, ha a találmány szerinti eljárást a 44 megfagyott mikrocseppek képzésének ideje alatt részleges vákuum alatt hajtjuk végre. A részleges vákuum a 22 extrakciós tartományban, és ezáltal végig az egész 10 edényben a szakember számára ismert eszközzel,
HU 224 194 Β1 például egy, a 22 extrakciós tartományra az 52 gázelvezetőn át szívást kifejtő szivattyú vagy ventilátor alkalmazásával érhető el.
A 44 megfagyott mikrocseppeknek a cseppfolyósított gázból történő leválasztását követően a 44 megfa- 5 gyott mikrocseppeket egy, a 44 megfagyott mikrocseppek olvadáspontja alatti hőmérsékleten lévő, megfelelő hideg folyékony nemoldószerrel érintkeztetjük. Egy előnyös foganatosítási módnál a megfagyott oldószert a 44 megfagyott mikrocseppek olvadáspontja alatti hő- 10 mérsékleten tartjuk, és a szilárd halmazállapotból extraháljuk a folyékony nemoldószerbe, ezzel porózus 11 mikroszemcséket hozunk létre, körülbelül 1 óra és körülbelül 24 óra közötti periódusban. A szilárd halmazállapotú oldószer extrahálása késlelteti az extrakciós el- 15 járást, ezáltal az extrakciónak és a 11 mikrocseppek képződésének jobb szabályozását biztosítva.
Egy másik foganatosítási módnál a megfagyott oldószert a 44 megfagyott mikrocseppek olvadáspontjának megfelelő vagy annál nagyobb hőmérsékletre me- 20 legítjük fel. így a 44 megfagyott mikrocseppekben lévő oldószer felolvad, és azután extrahálódik a nemoldószerbe. Az oldószer ily módon szilárd és/vagy cseppfolyósított anyagként extrahálódik olyan különböző tényezőktől függően, amilyen például a 44 megfagyott mikro- 25 cseppekben levő oldószer térfogata, továbbá annak a nemoldószernek a térfogata, amelynek a 44 megfagyott mikrocseppek ki vannak téve, és a 44 megfagyott mikrocseppek melegítési sebessége. A melegítési sebességtől függően az előállított mikroszemcse lehet poró- 30 zus is az alacsonyabb melegítési sebességnél, vagy jellemzően kisebb porozitású 11 mikroszemcse a gyors oldószer-extrakciót követő részleges szemcsekondenzáció következtében.
A nemoldószer alakja lehet permet, áramlás 35 és/vagy egy 56 extrakciós fürdő. A 44 megfagyott mikrocseppeket előnyösen egy 56 extrakciós fürdő nemoldószerébe merítjük.
A megfelelő nemoldószer a jelen értelmezés szerint az adott oldatban lévő anyag nemoldószere, amely 40 megfelelően elegyíthető az oldat oldószerével ahhoz, hogy az említett oldószert kivonja a 44 megfagyott mikrocseppekből, amikor az oldószer felmelegszik, miáltal 11 mikroszemcsék képződnek. Ezenkívül a nemoldószer olvadáspontja alacsonyabb, mint a 44 megfagyott mikrocseppek olvadáspontja.
Egy további foganatosítási módnál egy második nemoldószert, például hexánt adagolunk az első nemoldószerhez, például etanolhoz, megnövelve ezzel az oldószer extrahálását bizonyos polimerekből, például a poli(laktid-koglikolid)-ból.
Egy másik előnyös foganatosítási módnál a 44 megfagyott mikrocseppeknek legalább egy részét magával sodorja a nemoldószer, ami a 44 megfagyott mikrocseppeknek az 56 extrakciós fürdőbe szállítása által megnövelheti a találmány szerinti eljárással előállított 11 mikroszemcsék végső hozamát. A 44 megfagyott mikrocseppek egyébként elveszhetnek az eljárás során a 12 oldalfalra való feltapadásuk következtében és/vagy a 10 edényből az 52 gázelvezetésen keresztül a levegővel szállított 44 megfagyott mikrocseppek távozásából származó veszteség miatt.
Egy további foganatosítási módnál a 44 megfagyott mikrocseppek ezután egy 60 keverőeszközzel bele vannak keverve az 56 extrakciós fürdőbe, csökkentve ezzel az oldat koncentrációs gradiensét a minden egyes 44 megfagyott mikrocseppet vagy 11 mikroszemcsét körülvevő nemoldószerben, ezáltal megnövelve az extrakciós eljárás hatékonyságát.
Egy még további foganatosítási módnál az extrakciós eljárásba beletartozik a nemoldószer elkülönült egyenlő adagjainak egymás utáni hozzáadása és elvétele a 22 extrakciós tartományba, illetve a 22 extrakciós tartományból, hogy az oldószert minden egyes elkülönült egyenlő adagba extrahálja. Az extrakciót így szakaszos módon végezzük. Az olvadás sebessége az oldószer és a nemoldószer megválasztásától és a 22 extrakciós tartományban lévő nemoldószer hőmérsékletétől függ. Az 1. táblázat példaként olyan polimer/oldószer/nemoldószer rendszereket mutat be az olvadási pontjukkal együtt, amelyek a jelen eljárásban alkalmazhatók.
1. táblázat
Alkalmas polimer oldószerek és nemoldószerek rendszerei az oldószer és a nemoldószer olvadáspontjával
| Polimer | Oldószer (°C) | Nemoldószer (°C) |
| Polilaktid | Metilén-klorid (-91,5) Kloroform (-63,5) | Etanol (-114,5) Metanol (-97,5) |
| Poli(laktid-koglikolid) | Etil-acetát (-83,6) Aceton (-95,4) Metilén-klorid (-91,5) | Etanol (-114,5) Etil-éter (-116,3) Pentán (-130) Izopentán (-160) |
| Polikaprolakton | Metilén-klorid (-91,5) | Etanol (-114,5) |
| Poli(vinil-alkohol) | Víz (0) | Aceton (-95,4) |
| Etilén-vinil-acetát | Metilén-klorid (-91,5) | Etanol (-114,5) |
HU 224 194 Β1
Proteineknél előnyös, ha a 44 megfagyott mikrocseppek lassan vannak felolvasztva, mialatt a polimer oldószer extrahálódik, hogy a mikroszemcsék létrejöjjenek.
A mikrogömbök méretének széles tartománya állítható elő a csepp méretének változtatásával, például a fúvóka átmérőjének vagy a légporlasztóba belépő légáramlásnak a megváltoztatásával. Ha nagyon nagy átmérőjű 11 mikroszemcsékre van szükség, akkor egy fecskendőn keresztül extrudálhatók egyenesen a 26 fagyasztózónába. A polimer oldószer belső viszkozitásának növelése szintén a mikroszemcse méretének növekedését eredményezheti. A jelen eljárással előállított 11 mikroszemcsék mérete átmérőben több mint körülbelül 1000 pm-tól lefelé körülbelül 1 pm-ig vagy ennél is kisebbig terjedhet. A mikroszemcse mérete rendszerint olyan, amely alkalmas az emberi vagy állati szervezetbe injekció formájában történő bevitelre. A 11 mikroszemcsék mérete előnyösen kisebb, mint körülbelül 180 pm.
Az extrakciót követően a 11 mikroszemcséket a szakemberek számára ismert eszközzel szűrjük és szárítjuk, hogy eltávolítsuk a nemoldószert. Ami a polimer mikroszemcsét illeti, az említett mikroszemcsét előnyösen nem melegítjük fel az üvegesedési hőmérséklete fölé, minimumra csökkentve ezzel a mikroszemcsék közötti adhéziót, kivéve, ha a mikroszemcsék közötti adhézió csökkentéséhez adalék anyag, például mannit is jelen van.
Egy másik foganatosítási módnál az anyag oldata egy vagy több adalék anyagot is tartalmazhat, amelyek diszpergálva vannak az oldatban. Az említett adalék anyag oldáskor van az oldatban diszpergálva, szilárd részecskékként, például liofilizált részecskékként szuszpendálva az oldatban, vagy fel van oldva egy másik oldószerben, amely nem elegyíthető az oldattal, és az oldathoz emulziót képező módon van hozzákeverve. Az oldatban szuszpendált szilárd részecskék lehetnek nagyméretű részecskék, amelyeknek az átmérője nagyobb, mint 300 pm, vagy porított részecskék, amelyeknek az átmérője kisebb, mint 1 pm. Az adalék anyagnak jellemzően nem kell oldhatónak lennie a nemoldószerben.
Amikor az anyag egy polimert tartalmaz, akkor a polimer oldat legalább egy biológiailag aktív hatóanyagot tartalmaz. A példaként említhető megfelelő gyógyászati és/vagy profilaktikus (megelőző) biológiailag aktív hatóanyagok közé a proteinek, például immunoglobulinszerű proteinek, antitestek, citokinek (például limfokinek, monokinek és kemokinek), interleukinok, interferonok, eritropoetinek, hormonok (növekedési hormon és adrenokortikotropikus hormon), növekedési faktorok, nukleázok, tumornekrózis-faktorok, telepstimuláló faktorok, inzulin, enzimek, antigének (például bakteriális és vírusantigének) és tumorszupresszor gének tartoznak. Más, példaként említhető megfelelő gyógyászati és/vagy profilaktikus biológiailag aktív hatóanyagok közé a nukleinsavak, például antiszensz molekulák, és kis molekulák, például antibiotikumok, szteroidok, dekongesztánsok, neuroaktív hatóanyagok, anesztetikus anyagok, szedatívok, kardiovaszkuláris anyagok, tumor elleni hatóanyagok, antineoplasztikok, antihisztaminok, hormonok (például tiroxin) és vitaminok tartoznak.
A megfelelő diagnosztikai és/vagy gyógyászati biológiailag aktív hatóanyagok közé tartoznak például a radioaktív izotópok és a kontrasztanyagok.
A jelen eljárással létrehozott mikrogömbök akár homogén, akár heterogén keverékei lehetnek a polimernek és az aktív hatóanyagnak. Homogén keverékek keletkeznek, ha mind az aktív hatóanyag, mind a polimer oldható az oldószerben, mint például bizonyos hidrofób gyógyszerek és szteroidok esetében. A heterogén kétfázisú rendszerek, amelyeknek diszkrét polimer és aktív hatóanyag zónájuk van, akkor keletkeznek, ha az aktív hatóanyag nem oldható a polimer/oldószer oldatban, és szuszpenzióként vagy emulzióként van a polimer/oldószer oldatba bejuttatva, miként a hidrofil anyagok, például a proteinek a metilén-kloridba.
A mikroszemcsék jellemző adagjában lévő biológiailag aktív hatóanyagok mennyisége az a gyógyászatilag, profilaktikusan vagy diagnosztikailag hatékony mennyiség, amelyet bármelyik szakember meg tud határozni olyan tényezők figyelembevételével, mint például a testsúly, a kezelendő állapot, az alkalmazott polimer típusa és a mikroszemcséből történő kiválásának sebessége.
Egy lehetséges foganatosítási módnál a szabályozott hatóanyag-leadású polimer mikroszemcsék körülbelül 0,01 tömeg%-tól megközelítőleg 50 tömeg%-íg tartalmaznak biológiailag aktív hatóanyagot. A felhasznált hatóanyag mennyisége a hatóanyag kívánt hatásától, a tervezett hatóanyag-leadási szinttől és a hatóanyag leadásának időtartamától függően fog változni. Egy előnyös telítési mérték a biológiailag aktív hatóanyagokból körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 30 tömeg% között van.
Ha szükséges, a biológiailag aktív hatóanyagokkal együtt egyéb anyagok is befoglalhatok a mikroszemcsékbe. Ilyen anyagok például a sók, fémek, cukrok, felületaktív hatóanyagok. Adalék anyagok, például a felületaktív hatóanyagok szintén hozzáadhatok a nemoldószerhez az oldószer extrahálása alatt, csökkentve ezzel a mikroszemcsék összetapadásának lehetőségét.
A biológiailag aktív hatóanyag összekeverhető egyéb excipiensekkel, például stabilizátorokkal, oldást elősegítő anyagokkal és összetömörödést elősegítő anyagokkal is. A stabilizátorok hozzáadagolásának célja a hatóanyag hatóképességének a fenntartása a hatóanyag leadásának teljes időtartama alatt. Az alkalmas stabilizátorok közé például a szénhidrátok, aminosavak, zsírsavak és felületaktív anyagok tartoznak, amelyek jól ismertek a szakember számára. A felhasznált stabilizátor mennyisége a hatóanyag tömegéhez viszonyított arányon alapszik. Ami az aminosavakat, zsírsavakat és szénhidrátokat, például a szacharózt, laktózt, mannitot, dextránt és heparint illeti, a szénhidrát moláris aránya a hatóanyaghoz viszonyítva jellemzően körülbelül 1:10 és körülbelül 20:1 között van. Ami a felületaktív anyagokat illeti, amilyen felületaktív
HU 224 194 Β1 anyag például a Tween™ és a Pluronic™, a felületaktív anyag moláris aránya a hatóanyaghoz viszonyítva jellemzően körülbelül 1:1000 és körülbelül 1:20 között van.
Egy másik foganatosítás! módnál a biológiailag aktív hatóanyag liofilizálható egy fémkation-komponenssel, stabilizálva ezzel a hatóanyagot, és szabályozva a biológiailag aktív anyagnak a leadását a mikroszemcséből.
Az oldódást elősegítő anyagok hozzáadásának a célja a hatóanyag oldódási képességének a módosítása. Az alkalmas oldódást elősegítő anyagok közé tartoznak a komplex hatóanyagok, például az albumin és a protamin, amelyek azért alkalmazhatók, hogy szabályozzák a polimer vagy protein mátrixban lévő hatóanyag leadásának sebességét. Az oldást elősegítő anyag súlya a hatóanyaghoz viszonyítva körülbelül 1:99 és körülbelül 20:1 között van.
Az összetömörödést elősegítő anyagok közé jellemzően semleges anyagok tartoznak. Az alkalmas összetömörödést elősegítő anyagokat a szakemberek jól ismerik.
Ezenkívül egy polimer mátrix tartalmazhat diszpergált fémkation-komponenst is, módosítva ezzel a polimer mátrixban lévő biológiailag aktív hatóanyag leadását, ahogy ez az 1995. 05. 03-án benyújtott PCT/US95/05511 alapszámú függő nemzetközi szabadalmi bejelentésben (WO 95/29664) le van írva.
Egy még további foganatosítási módnál a mikroszemcse legalább egy pórusokat képző hatóanyagot, például vízben oldódó sót, cukrot vagy aminosavat tartalmaz, amely módosítja a mikroszemcse mikrostruktúráját. A polimer oldathoz hozzáadott pórusokat képző hatóanyag aránya körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 30 tömeg% között van. Előnyös, ha egy, a jelen találmány szerinti, biológiailag nem lebontható polimer mátrix legalább egy pórusokat képző hatóanyagot tartalmaz.
A 3. ábra egy további lehetséges kiviteli alakkal rendelkező berendezést mutat be, amely szintén alkalmas a találmány szerinti eljárás megvalósítására. A 3. ábra szerinti berendezésnek több eleme azonos az 1. ábra elemeivel, és az azonos elemek azonos hivatkozási jelekkel vannak megjelölve. Ebben a berendezésben a 20 fagyasztótartomány egy 202 fagyasztóedényben van kialakítva, és lényegében a 12 oldalfal, a 14 edényfedél és a 204 fagyasztóedény-fenék határolja. A 22 extrakciós tartomány hasonlóképpen egy 206 extrakciós edényben van elhelyezve, és lényegében egy 12(a) oldalfal, a 208 extrakciósedény-fedél és a 16 edényfenék határolja. A 202 fagyasztóedény lényegében a 206 extrakciós edény felett van elhelyezve. Egy 210 vezeték 212 vezetékbemenete a 204 fagyasztóedény-fenéknél vagy annak környezetében, míg a 214 vezetékkimenet a 208 extrakciósedény-fedélnél vagy annak környezetében van elhelyezve. A 210 vezeték biztosítja a három fázist, nevezetesen a szilárd, cseppfolyósított és gáznemű anyagot szállító kapcsolatot a 20 fagyasztótartomány és a 22 extrakciós tartomány között.
A 210 vezetékben tetszés szerint lehet egy 216 háromfázisú keverőeszköz is a három fázis összekeveréséhez a háromfázisú áramlásban, miáltal a gázfázisban lévő 44 megfagyott mikrocseppeknek legalább egy része csapdába esik a cseppfolyósított fázisban, megnövelve ezáltal a termék hozamát az 52 gázelvezetésen keresztül távozó gázokban lévő 44 megfagyott mikrocseppek miatti veszteség csökkentésével. Az alkalmas 216 háromfázisú keverőeszközök közé tartozik például egy terelőlemezsor, vagy előnyösen egy statikus keverő (például a Modell # KMR-SAN a Chemineer, Inc. cégtől) egy vagy több eleme. Egy előnyös 216 háromfázisú keverőeszköz tekervényes áramlást biztosít. Egy még előnyösebb 216 háromfázisú keverőeszköz több, a turbulens áramlás kialakítását biztosító, egymás után elrendezett statikus keverőelemet, jellemzően négy elemet tartalmaz.
Egy további kiviteli alaknál a 40 oldatforrás tartalmaz egy 218 diszperziós tartályt, amelyiknek egy (nem ábrázolt) második keverőeszköze és egy 222 fragmentációs hurokja van. Bármilyen, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók keverésére szolgáló eszköz megfelelő a második keverőeszköz céljára. A második keverőeszköznél a nagy nyírású keverés az előnyös.
A 222 fragmentációs huroknak van egy 224 fragmentációs belépőnyílása, amely a 218 diszperziós tartály fenekénél vagy a környezetében van, és van egy 226 fragmentációs kilépőnyílása, amely a 218 diszperziós tartálynál van, lényegében a 224 fragmentációs belépőnyílás fölé emelve. A 222 fragmentációs hurok 228 fragmentációs eszközöket is tartalmaz, amelyek a 224 fragmentációs belépőnyílás és a 226 fragmentációs kilépőnyílás között vannak elhelyezve, és amelyek csökkentik vagy porítják az anyag oldatában szuszpendált részecskék méretét, és amelyek az elegyíthetetlen folyadék finomabb, jobban elegyedő emulzióját hozzák létre. Az alkalmas 228 fragmentációs eszközök közé olyan eszközök tartoznak, amelyek a szilárd anyagot körülbelül 1 pm vagy még kisebb és körülbelül 10 pm közötti átmérőjűre fragmentálják. Az alkalmas 228 fragmentációs eszközök közé tartoznak például a rotoros-sztátoros homogenizátorok, a kolloid malmok, a golyósmalmok, a homokmalmok, az agyagmalmok, a nagynyomású homogenizátorok.
Ezen kiviteli alak egyik lehetséges változatánál a fragmentáció a 218 diszperziós tartályban megy végbe aprítóenergia alkalmazásával, amelyet egy hangszonda, nagy nyírású keverő vagy homogenizátor hoz létre.
A 218 diszperziós tartálynak és/vagy a 222 fragmentációs huroknak a hőmérsékletét ismert eszközökkel jellemzően akkor szabályozzuk, ha ezek proteineket vagy más hőre érzékeny anyagot tartalmaznak, minimumra csökkentve ezzel a protein denaturálódását.
A 3. ábrán bemutatott eljárásnál az elpárologtatott gázt, a cseppfolyósított gázt és a 44 megfagyott mikrocseppeket a 20 fagyasztótartományból a 210 vezetéken keresztül vezetjük el, amely egy 216 háromfázisú keverőeszközt, előnyösen egy négy- vagy többelemes statikus keverőt tartalmaz, a három fázis turbulens keverése és a gázfázisban elsodort 44 megfagyott mikro10
HU 224 194 Β1 cseppeknek a cseppfolyósított gázba mosása céljából, növelve ezáltal a hozamot.
Egy másik foganatosítási módnál a szilárd állapotban lévő vagy az oldószerrel emulziót alkotó adalék anyagot tartalmazó oldatot recirkuláltatjuk a 228 fragmentációs eszközön, például egy homogenizátoron keresztül, hogy az a szilárd részecskéket, előnyösen a körülbelül 1-10 pm átmérőjű részecskéket tovább aprítsa, vagy tovább elegyítse az emulziót kisebb emulziós cseppek képződése céljából.
Nincs szükség a fragmentációra, ha az oldatban nincsenek szuszpendált részecskék, vagy ha nagyobb szuszpendált részecskékre van szükség.
Egy lehetséges változatnál a második keverőeszköz alkalmazható fragmentációs eszközként is, ha a második keverőeszköz egy nagy sebességű/nagy nyírású keverő.
A 4. ábra egy további berendezést mutat be, amely szintén alkalmas a találmány szerinti eljárás megvalósítására. A 4. ábra szerinti berendezésnek több eleme azonos az 1. és 3. ábra elemeivel, és az azonos elemek azonos hivatkozási jelekkel vannak megjelölve. Ez a berendezés több 202 fagyasztóedényt tartalmaz, mindegyikben egy-egy önálló 20 fagyasztótartománnyal. A berendezés tartalmaz továbbá egy 206 extrakciós edényt, amelyben a 22 extrakciós tartomány van. Minden egyes 20 fagyasztótartománytól önálló 210 vezetékek segítségével három fázist szállító kapcsolat van biztosítva a 22 extrakciós tartományig. Minden 210 vezetékben önálló 216 háromfázisú keverőeszköz van.
A 4. ábrán bemutatott eljárásban a 44 megfagyott mikrocseppek külön képződnek minden egyes 20 fagyasztótartományban, és azután egy közös 22 extrakciós tartományba vannak továbbítva.
A jelen találmány szerinti eljárás szerint készült készítményt az emberi vagy állati szervezetbe számtalan módon be lehet juttatni, így szájon át, kúpként, injekcióként vagy implantációval, bőr alá adva, intermuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakraniálisan és intradermálisan, a nyálkahártyába beadva, például intranazálisan, vagy kúpként vagy in situ adagolásban (például beöntéssel vagy aeroszolos permettel), ami biztosítja a biológiailag aktív hatóanyagnak az ismert paramétereken alapuló kívánt adagját a különböző gyógyításra szoruló állapotok kezeléséhez.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás egy anyag mikroszemcséinek előállítására az anyag és egy oldószer oldatának mikrocseppjeiből, azzal jellemezve, hogya) a mikrocseppeket (28) egy cseppfolyósított gázt tartalmazó fagyasztótartományba (20) vagy fagyasztóedénybe (202) irányítjuk, és ezzel a mikrocseppeket (28) megfagyasztjuk, majdb) a megfagyott mikrocseppeket (44) egy extrakciós tartományban (22) vagy extrakciós edényben (206) egy folyékony nemoldószerrel érintkeztetjük, és az oldószert a nemoldószerbe extrahálva mikroszemcséket (11) képezünk, ahol a fagyasztótartomány (20) és az extrakciós tartomány (22) egy belső fallal (18) van egymástól elválasztva, vagy a fagyasztóedény (202) és az extrakciós edény (206) egymástól el van különítve.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroszemcsék (11) előállításához egy biológiailag aktív hatóanyagot vagy egy stabilizált biológiailag aktív hatóanyagot, például proteint, peptidet, gyógyszert vagy előgyógyszert tartalmazó anyagot alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroszemcsék előállításához az immunoglobulinszerű proteinekből, interleukinokból, interferonokból, eritropoetinből, antitestekből, citokinekből, hormonokból, antigénekből, növekedési faktorokból, nukleázokból, tumornekrózis-faktorból, telepstimuláló faktorokból, inzulinból, enzimekből, tumorszupresszor génekből, antiszensz molekulákból, antibiotikumokból, szteroidokból, dekongesztánsokból, neuroaktív hatóanyagokból, anesztetikus anyagokból, szedatívokból, kardiovaszkuláris hatóanyagokból, tumor elleni hatóanyagokból, antineoplasztikokból, antihisztaminokból és vitaminokból álló csoportból kiválasztott biológiailag aktív hatóanyagot alkalmazunk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroszemcsék előállításához polimert is tartalmazó anyagot alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroszemcsék előállításához a polilaktidokból, poliglikolidokból, poli(laktid-koglikolid)-okból, politejsavakból, poliglikolsavakból, polikarbonátokból, poliészteramidokból, polianhidridekből, poliaminosavakból, poliortoészterekből, poliacetálokból, poli(ciano-akrilát)-okból, poliéterészterekből, polikaprolaktonokból, polidioxanonokból, poli(alkilén-alkilát)-okból, poliuretánokból, ezek keverékeiből és kopolimeijeiből álló csoportból kiválasztott polimert tartalmazó anyagot alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikrocseppek megfagyasztásának a) lépését alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, mint az oldószer nemoldószerbe való extrahálásának b) lépését.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cseppfolyósított gázt permetezünk a fagyasztótartományba (20) vagy a fagyasztóedénybe (202).
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikrocseppeket (28) az anyag oldatának a fagyasztótartományba (20) vagy a fagyasztóedénybe (202) való beporlasztásával képezzük.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfagyott mikrocseppeket (44) a fagyasztótartomány (20) vagy a fagyasztóedény (202) alján összegyűjtjük, és az extrakciós tartományba (22) vagy az extrakciós edénybe (206) irányítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/443,726 US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Production scale method of forming microparticles |
| PCT/US1996/006889 WO1996036317A1 (en) | 1995-05-18 | 1996-05-15 | Production scale method of forming microparticles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9802489A2 HUP9802489A2 (hu) | 1999-07-28 |
| HUP9802489A3 HUP9802489A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU224194B1 true HU224194B1 (hu) | 2005-06-28 |
Family
ID=23761943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802489A HU224194B1 (hu) | 1995-05-18 | 1996-05-15 | Ipari méretű eljárás mikroszemcsék előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5922253A (hu) |
| EP (1) | EP0827396B1 (hu) |
| JP (1) | JP4226649B2 (hu) |
| KR (1) | KR100475476B1 (hu) |
| CN (1) | CN1153567C (hu) |
| AT (1) | ATE236618T1 (hu) |
| AU (1) | AU701992B2 (hu) |
| BR (1) | BR9608370A (hu) |
| CA (1) | CA2221496C (hu) |
| CZ (1) | CZ292969B6 (hu) |
| DE (1) | DE69627320T2 (hu) |
| DK (1) | DK0827396T3 (hu) |
| ES (1) | ES2197239T3 (hu) |
| HK (1) | HK1008937A1 (hu) |
| HU (1) | HU224194B1 (hu) |
| MX (1) | MX9708777A (hu) |
| NO (1) | NO318237B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ308763A (hu) |
| PL (1) | PL184484B1 (hu) |
| PT (1) | PT827396E (hu) |
| RU (1) | RU2159148C2 (hu) |
| SK (1) | SK283128B6 (hu) |
| WO (1) | WO1996036317A1 (hu) |
Families Citing this family (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| SE9801288D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
| GB9819272D0 (en) * | 1998-09-03 | 1998-10-28 | Andaris Ltd | Microparticles |
| EP1658840A1 (en) * | 1999-04-05 | 2006-05-24 | Mannkind Corporation | Methods for fine powder formation |
| ES2261195T3 (es) * | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corporation | Metodo de formacion de particulas finas. |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US6444223B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-09-03 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6284283B1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-09-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof |
| US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
| GB0004827D0 (en) * | 2000-02-29 | 2000-04-19 | Quadrant Holdings Cambridge | Compositions |
| ATE326222T1 (de) | 2000-03-15 | 2006-06-15 | Wolfgang Sadee | Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| US6719970B1 (en) * | 2000-07-10 | 2004-04-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of generating cartilage |
| WO2002009669A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby |
| US6479065B2 (en) | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| KR100902625B1 (ko) | 2000-08-15 | 2009-06-15 | 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 | 마이크로입자 |
| US6824822B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| EP2295578A3 (en) | 2000-10-31 | 2011-07-06 | Eisai Inc. | Cyp1b1 nucleic acids and methods of use |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| ES2427930T3 (es) * | 2001-05-23 | 2013-11-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos |
| JP4510384B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 骨折治癒促進用組成物 |
| US6730772B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-05-04 | Venkatram P. Shastri | Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides |
| KR100840219B1 (ko) * | 2001-08-03 | 2008-06-23 | 도레이 가부시끼가이샤 | 수지 조성물 및 그것으로 이루어진 성형품, 필름 및 섬유 |
| AU2002342241B2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-07-19 | Novartis Ag | Spray drying methods and compositions thereof |
| NZ535008A (en) * | 2002-02-08 | 2005-09-30 | Alkermes Inc | Polymer-based compositions for sustained release |
| CA2476452A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Zycos Inc. | Electroporation methods for introducing bioactive agents into cells |
| US6923175B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-08-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| AU2003213955A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Valorisation - Recherche, Societe En Commandite | Functionalized polymers and their biomedical and pharmaceutical uses |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| DE10243483A1 (de) * | 2002-09-19 | 2004-04-08 | Messer Griesheim Gmbh | System zum Mikropelletieren von Lösungen bzw. Schmelzen |
| AU2003286472A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
| US6800663B2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
| US7658998B2 (en) * | 2003-01-22 | 2010-02-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
| US20040197413A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Genteric, Inc. | Spray dry coacervation systems and methods |
| AU2004245057B2 (en) * | 2003-06-04 | 2008-07-31 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Polymorphic forms of naltrexone |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| US7208106B2 (en) * | 2003-10-24 | 2007-04-24 | Ferro Corporation | Method of forming particles |
| US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
| US20050220887A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-10-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for milling frozen microparticles |
| US20050245461A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US20050245541A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| KR101040415B1 (ko) | 2004-04-15 | 2011-06-09 | 알케르메스,인코포레이티드 | 중합체 기재 지속적 방출 방법 |
| US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| MXPA06012241A (es) * | 2004-04-23 | 2007-03-07 | Amgen Inc | Polimeros de acido polilactico de bajo peso molecular. |
| CN1997356A (zh) * | 2004-04-23 | 2007-07-11 | 安姆根有限公司 | 持续释放制剂 |
| US20050260272A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| WO2005120454A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Scil Technology Gmbh | Composite material for use as protein carrier |
| EP1604693A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Scil Technology GmbH | In situ forming scaffold, its manufacturing and use |
| US8541028B2 (en) | 2004-08-04 | 2013-09-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
| DK1791542T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery |
| US7733294B2 (en) * | 2004-11-03 | 2010-06-08 | Sony Corporation | Method and system for wireless transmission |
| TW200621310A (en) * | 2004-11-10 | 2006-07-01 | Univ Groningen | A process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freeze drying |
| US20070098864A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-05-03 | Zijlstra Gerrit S | Process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freezing drying |
| US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
| US20060153786A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-07-13 | Talima Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US7252834B2 (en) | 2005-04-25 | 2007-08-07 | Clemson University Research Foundation (Curf) | Elastin stabilization of connective tissue |
| MX2007013213A (es) * | 2005-04-25 | 2007-12-12 | Amgen Inc | Composiciones de liberacion prolongada de peptidos biodegradables que contienen porogenos. |
| RU2390325C2 (ru) | 2005-09-14 | 2010-05-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ приготовления лекарственного препарата, основанный на увеличении сродства активных агентов к поверхностям кристаллических микрочастиц |
| KR20080096809A (ko) | 2006-02-22 | 2008-11-03 | 맨카인드 코포레이션 | 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법 |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| US20080075777A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-03-27 | Kennedy Michael T | Apparatus and methods for preparing solid particles |
| TWI318894B (en) * | 2006-08-07 | 2010-01-01 | Ind Tech Res Inst | System for fabricating nano particles |
| EP2363112B8 (en) | 2006-08-09 | 2018-11-21 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| ATE475686T1 (de) | 2006-10-31 | 2010-08-15 | Surmodics Pharmaceuticals Inc | Kugelförmige polymer-teilchen |
| US20080098900A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Babatunde Aremu | Beverage manufacture using a static mixer |
| GB0625322D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Pharmakodex Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU2008231093A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
| GB0707612D0 (en) * | 2007-04-19 | 2007-05-30 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| WO2008156356A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Feyecon Development & Implementation B.V. | Preparation of a pharmaceutically active ingredient comprising a desolventising step |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| SG182232A1 (en) * | 2007-06-25 | 2012-07-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Microspheres having core/shell structure |
| US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
| CA2702680A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
| CA2709712C (en) | 2007-12-20 | 2016-05-10 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| JP2009207120A (ja) * | 2008-02-01 | 2009-09-10 | Ricoh Co Ltd | 画像形成装置管理システム及び画像形成装置管理方法 |
| US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| WO2009105265A2 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Vatrix Medical, Inc. | Treatment of aneurysm with application of connective tissue stabilization agent in combination with a delivery vehicle |
| MX2010008799A (es) | 2008-03-05 | 2010-09-07 | Sanofi Pasteur | Proceso para estabilizar una composicion de vacuna que contiene adyuvante. |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US9364619B2 (en) | 2008-06-20 | 2016-06-14 | Mannkind Corporation | Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| EP2143440A1 (fr) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Sanofi Pasteur | Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US20100119605A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Isenburg Jason C | Compositions for tissue stabilization |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US20100189800A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Peter Markland | Continous double emulsion process for making microparticles |
| US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
| KR20200028501A (ko) | 2009-06-12 | 2020-03-16 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| AU2010298733B2 (en) | 2009-09-28 | 2014-10-09 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20110218517A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-09-08 | Ogle Matthew F | In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| GB201016436D0 (en) * | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| US8911468B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-12-16 | Vatrix Medical, Inc. | Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| EP2694402B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-03-22 | MannKind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| EP2709711B8 (en) | 2011-05-18 | 2017-03-22 | Vatrix Medical, Inc. | Coated balloons for blood vessel stabilization |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| JP6312262B2 (ja) | 2012-07-12 | 2018-04-18 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| CN105377355A (zh) | 2013-03-14 | 2016-03-02 | 拇趾公司 | 治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法 |
| EP3587404B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-13 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3302354B1 (en) | 2015-06-03 | 2023-10-04 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
| RU2760007C2 (ru) | 2016-05-16 | 2021-11-22 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| KR101942449B1 (ko) * | 2016-12-13 | 2019-01-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생분해성 고분자의 다공성 미립자, 및 이를 포함하는 고분자 필러 |
| IL307966A (en) | 2017-01-03 | 2023-12-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
| CN110694532B (zh) * | 2019-09-16 | 2022-03-01 | 陕西中医药大学 | 一种药理学实验用的混合加热装置 |
| KR102283250B1 (ko) | 2020-12-24 | 2021-07-29 | (주)인벤티지랩 | 용매 제거 장치 및 이를 이용한 미소구체 제조 방법 |
| CN112774571A (zh) * | 2020-12-26 | 2021-05-11 | 深圳万和制药有限公司 | 高均匀性大粒径微丸的分散冷凝生产工艺 |
| US11606756B2 (en) | 2021-03-29 | 2023-03-14 | Snap Inc. | Scheduling requests for location data |
| CN114160040B (zh) * | 2021-12-09 | 2022-07-12 | 广州风行乳业股份有限公司 | 一种液氮深冷制粒设备 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL137652C (hu) * | 1962-07-11 | |||
| BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| US3928566A (en) * | 1970-08-14 | 1975-12-23 | Du Pont | Lyophilized biological products |
| JPS523342B2 (hu) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| SE370626B (hu) | 1973-03-02 | 1974-10-28 | U Sweger | |
| US4166800A (en) * | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| US4542025A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| US4804741A (en) * | 1984-05-23 | 1989-02-14 | Anver Bioscience Design, Inc. | Guayule rubber, resin and bagasse recovery and purification processes |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| WO1989003678A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| CA2030551C (en) * | 1989-05-01 | 1998-08-25 | Wayne Gombotz | Process for producing small particles of biologically active molecules |
| US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
| US5307640A (en) | 1993-01-25 | 1994-05-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Apparatus and method for producing frozen particles of a liquid |
| JPH06323712A (ja) | 1993-04-20 | 1994-11-25 | E I Du Pont De Nemours & Co | 霧化した極低温液滴の閉じ込め帯域を用いて凍結粒子を製造する方法および装置 |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US5989463A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
-
1995
- 1995-05-18 US US08/443,726 patent/US5922253A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-15 DE DE69627320T patent/DE69627320T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 KR KR1019970708236A patent/KR100475476B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 WO PCT/US1996/006889 patent/WO1996036317A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 CN CNB961939109A patent/CN1153567C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 NZ NZ308763A patent/NZ308763A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 EP EP96920210A patent/EP0827396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 AT AT96920210T patent/ATE236618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 ES ES96920210T patent/ES2197239T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 BR BR9608370A patent/BR9608370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 PL PL96323382A patent/PL184484B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 PT PT96920210T patent/PT827396E/pt unknown
- 1996-05-15 RU RU97119048/12A patent/RU2159148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 CZ CZ19973582A patent/CZ292969B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 JP JP53498896A patent/JP4226649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 SK SK1537-97A patent/SK283128B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 DK DK96920210T patent/DK0827396T3/da active
- 1996-05-15 HU HU9802489A patent/HU224194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 AU AU58592/96A patent/AU701992B2/en not_active Ceased
- 1996-05-15 CA CA002221496A patent/CA2221496C/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-14 MX MX9708777A patent/MX9708777A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 NO NO19975269A patent/NO318237B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-05 HK HK98109712A patent/HK1008937A1/xx unknown
-
1999
- 1999-05-05 US US09/305,413 patent/US6153129A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-06 US US09/587,821 patent/US6358443B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-06 US US10/006,991 patent/US6726860B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-23 US US10/784,474 patent/US7037450B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224194B1 (hu) | Ipari méretű eljárás mikroszemcsék előállítására | |
| ES2200375T3 (es) | Metodos para fabricar preparaciones de liberacion controlada basadas en polimero. | |
| US6428815B1 (en) | Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof | |
| US6479065B2 (en) | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions | |
| US6296842B1 (en) | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions | |
| US20050220887A1 (en) | Method for milling frozen microparticles | |
| WO1998007412A1 (en) | Controlled release microparticles with a hydrophobic material | |
| AU719944B2 (en) | Production scale method of forming microparticles | |
| WO2001058428A1 (en) | Method of preparing a sustained release composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050420 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |