KR19990014891A - 미세입자를 생산규모로 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용액의 미세소적(microdroplet)으로부터 물질의 미세입자(microparticle)를 제조하는 방법에 관한 것인데, 용액은 용매에 용해되어 있는 물질을 포함하다. 방법은 미세소적을 동결 영역으로 유도하여 동결시키는 단계를 포함하는데, 동결 영역은 액화 가스에 의해 둘러싸여 있다. 그런 다음, 동결된 미세소적을 액상 비용매와 혼합하여 용매를 비용매로 추출함으로써 미세입자를 제조한다.
Description
많은 질병 또는 상태는 가장 효과적인 예방, 치료 또는 진단 결과를 제공하기 위하여 생체 내에서 일정한 수준의 의약 또는 작용물질을 필요로 한다. 과거에, 의약은 1회 분량씩 간헐적으로 투여되어 의약 수준이 변동하는 결과를 초래하였다.
의약 수준을 일정하게 조절하려는 시도로서 최근에 의약을 포함하는 고분자 및 단백질 미소구체(microsphere)와 같은 많은 생분해성 물질의 사용이 있다. 이러한 미소구체의 사용은 의약의 방출을 개선하고 보다 균일하게 조절된 의약 수준을 제공하기 위하여 고분자의 본질적인 생분해성을 이용하므로써 의약의 조절된 방출을 개선한다.
그러나, 많은 이러한 방법에 의하면 방법과 장치를 조합시켜 사용하기 때문에 미소구체의 수율이 낮다. 더욱이, 몇가지 방법은 실험실 수준에서 상업적 제조 수준으로 규모를 증대시킬 수 없다.
따라서, 생물학적 활성물질의 손실이 적고 생성물 수율이 높으며 상업적 규모가 가능한 미소구체를 제조하는 방법에 대한 필요성이 존재하여 왔다.
발명의 요약
본 발명은 용액의 미세소적(microdroplet)으로부터 물질의 미세입자(microparticle)를 제조하는 방법에 관한 것인데, 용액은 용매에 용해되어 있는 물질을 포함하다. 방법은 미세소적을 동결 영역으로 유도하여 동결시키는 단계를 포함하는데, 동결 영역은 액화 가스에 의해 둘러싸여 있다. 그런 다음, 동결된 미세소적을 액상 비용매와 혼합하여 용매를 비용매로 추출함으로써 미세입자를 제조한다.
본 발명은 다수의 장점을 가지는데, 예를 들면, 본 방법 및 장치는 높은 수율, 상업적 생산 수준의 조절되는 방출 미세입자, 무균 처리를 위한 폐쇄 시스템, 미세입자 크기 조절 및 가공 조절 반복성을 제공한다.
게다가, 본 발명의 방법은 방법의 수행 동안에 온도 프로필을 더 잘 맞게 할 수 있도록 한다.
도 1은 용매에 용해된 물질의 용액 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 단면정면도이다.
도 2는 용매에 용해된 물질의 용액 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 다른 실시태양의 단면정면도이다.
도 3은 용매에 용해된 물질의 용액 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 실시태양의 단면정면도이다.
도 4는 용매에 용해된 물질의 용액 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 실시태양의 단면정면도이다.
이하, 본 발명의 장치 및 방법의 특징 및 기타 상세한 설명을 첨부된 도면을 참조하면서 보다 구체적으로 설명하고, 청구의 범위에 교시하고자 한다. 본 발명의 구체적인 실시태양이 실례로서 개시되나 본 발명의 제한으로서가 아닌 것으로 이해된다. 본 발명의 본질적인 특징이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 실시태양에서 사용될 수 있다.
본 발명은 물질의 용액으로부터 물질의 미세입자를 제조하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 본원에서 미세입자라 함은 약 1밀리미터 미만의 직경을 가지는 물질의 입자를 의미한다. 미세입자는 구형, 비구형 또는 불규칙형일 수 있다. 미세입자는 미세구체인 것이 바람직하다.
본 발명의 미세입자를 제조하기에 적합한 물질은 예를 들면, 고분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 저분자 약물 및 전구약물을 포함한다.
또한, 미세입자는 미세입자내에 분산되는 하나 이상의 추가 물질을 포함할 수 있다. 물질이 고분자를 포함하는 경우에, 그 고분자 용액은 적어도 하나의 생물학적 활성물질을 포함한다.
본원에서 생물학적 활성물질이라 함은 투여되었을 때 또는 물질대사 후에 물질 또는 물질의 대사산물 형태로 생체 내에서 치료, 예방 또는 진단 특성을 가지는 물질 또는 물질의 대사산물을 의미한다(예를 들면, 히드로코티손 숙시네이트와 같은 전구 약물).
본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 본 발명의 장치의 한 실시태양이 도 1에 예시되어 있다. 상기 장치는 측벽(12), 용기 상면(14), 용기 저면(16) 및 내부벽(18)을 가지는 통상적으로 원통형인 용기(10)을 포함한다. 측벽(12) 및 용기 저면(16)은 일반적으로 외부 환경으로부터 용기(10)으로의 열 누출을 최소화하기 위하여 통상적인 단열 방법을 사용하여 단열되며, 그렇게 함으로써 용기(10) 내의 온도 조절이 개선된다. 통상적인 단열 방법은 예를 들면, 측벽(12) 및 용기 저면(16)의 외부면을 감싸기 위하여 적어도 한 층의 단열 물질(17)을 도포하는 것을 포함한다. 단열의 다른 수단은 예를 들면, 방출 차단되는 진공 재킷팅 측벽(12) 및 용기 저면(16)을 포함한다. 적합한 단열재는 광섬유, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 고무 발포체, 발사 나무 또는 코르크판과 같은 통상적인 단열재를 포함한다.
상기 실시태양에서, 용기 상면(14)은 통상적으로 단열되지 않아, 용기 상면(14)이나 그 근처에 설치된 상기 장치의 구성 요소가 용기(10)으로의 열 누출에 의해 가온되도록 한다. 또는, 용기 상면(14) 역시 적합한 단열 물질로 단열될 수 있다.
용기(10)은 용기(10) 내부의 증기 소독동안의 조건을 견딜 수 있고, 또한, 미세입자(11)을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 수행하는 동안의 용기(10) 온도 및 가스 압력을 견딜 수 있는 물질로 제작된다. 용기(10)에 적합한 물질은 예를 들면, 스테인레스 스틸, 폴리프로필렌 및 유리를 포함한다.
상기 실시태양에서, 용기(10)은 동결 구간(20) 및 추출 구간(22)으로 분할된 단일 일원(一元)의 용기이다. 동결 구간(20)은 측벽(12), 용기 상면(14) 및 내부벽(18) 내에 설치되고, 실질적으로 그들에 의해 둘러싸인다.
또 다른 실시태양에서, 동결 구간(20) 및 추출 구간(22)은 분리된 용기로 구성되는데, 동결 구간 용기는 일반적으로 추출 구간 용기 위에 설치되고, 동결 구간 용기의 저면이 추출 구간 용기의 상면 또는 측면에 연결된다.
또한 용기(10)은 액화가스를 동결 구간(20)으로 유도하여 액화가스 흐름(24)를 형성하기 위한 수단을 포함한다. 액화가스 흐름(24)은 액화가스의 분무 및/또는 적어도 하나의 액화가스의 흐름으로 구성된다. 액화가스 흐름(24)는 용기 상면(14)이나 그 근처에 있는 동결 구간(20)에서 시작하여, 일반적으로 하향하여 내부벽(18)로 흐른다. 동결 구간(20)내에서, 액화가스 흐름(24)의 적어도 일부는 실질적으로 측벽(12)에 평행하게 흐른다. 액화가스 흐름(24)는 통상적으로 측벽(12)나 그 근처에 설치된다. 측벽(12)는 일반적으로 액화가스 흐름(24)에 의해 젖셔 지는 것이 바람직하다. 더욱이, 액화가스 흐름(24)는 실질적으로 동결 구간(20)의 방사상 중심선 주위에 대체로 설치되는 동결 영역(26)을 순환한다. 액화가스 흐름(24)가 동결 영역(26) 주위의 순환 흐름에서 갭을 가지는 정도는 사용되는 액화가스 유도 수단의 형태 및 수에 의존한다.
적어도 하나의 적합한 액화가스 유도 수단은 용기 상면(14)이나 그 근처에, 용기 상면(14)의 중심으로부터 방사상으로 치환되는 위치에 설치된다. 액화가스 유도 수단의 방사상 치환은 액화가스 유도 수단이 미세소자(28)이 형성되는 용액의 일부를 미세소자 형성 수단(30)에서 동결시켜 미세소자 형성 수단(30)을 적어도 부분적으로 막히게 하는 것과 같이 미세소자(28)의 형성에 현저하게 간섭하지 않는다면 충분하다. 또한, 액화가스 유도 수단은 미세소자(28)의 상당한 부분이 상기 액화가스 유도 수단에 충돌한다면 간섭할 수 있다.
도 1에 도시된 실시태양에서, 적합한 액화가스 유도 수단은 라인 방출이거나 바람직하게는 팬 방출을 가지는 적어도 2개의 분무 노즐(32)(예를 들면. 약 20psig의 액화가스 압력에 작동되는 플러드 제트 분무기(flood jet atomizer) 모델 1/8-K-SS-1; 스프레이 시스템 캄파니(Spray System Co.), 웨튼(Wheaton), 아이엘(IL))를 포함하는데, 그것은 액화가스 흐름(24)의 적어도 일부를 형성하기 위하여 액화가스를 분무할 수 있다. 분무 노즐(32)들은 동결 구간(20)내에 용기 상면(14)에 설치되고, 용기 상면(14)의 중앙 주위에 중심을 두거나 상기 용기 상면 중앙으로부터 방사상으로 치환되는 경우에는 미세소적 형성 수단(30) 주위에 중심을 둔 원 근처의 위치에 거의 동일한 간격으로 이격되어 있다. 사용되는 분무 노즐(32)의 수는 노즐 방출의 원호 및 노즐(32)로부터 액화가스 흐름(24)의 측벽(12)에 있는 충돌점까지의 거리에 의존할 것이다.
동결 구간(20)의 상면 중앙으로부터 동일 간격으로 치환된 두 개의 분무 노즐(32)로, 순환하는 액화가스 흐름(24)는 통상적으로 약 180o떨어진 두 개의 갭을 가질 것인데, 그것은 분무 노즐(30)이 일반적으로 180o보다 더 큰 원호에서는 분무할 수 없기 때문이다. 한 바람직한 실시태양에서, 적어도 세 개의 분무 노즐이 순환 흐름에서의 현저한 갭 없이 통상적으로 동결 영역(24)를 순환하는 액화가스 흐름(23)을 형성하기 위하여 동결 구간(20)에 설치된다.
통상적으로, 동일 간격으로 이격된 세 개의 분무 노즐(30)은 3600액화가스 흐름(24)를 제공할 것이다. 보다 바람직한 실시태양에서, 여섯 개의 분무 노즐이 동결 구간(20)의 중심 주위에 동일 간격으로 설치된다.
액화가스 유도 수단은 적어도 하나의 액화가스 입구(34)로부터 액화가스를 받는다. 액화가스 입구(34)는 액화가스원(36)과 액화가스 유도 수단 사이에 유체 전달을 제공한다. 액화가스 흐름을 액화가스 유도 수단으로 유도할 수 있는 다른 적합한 액화가스 도입 수단이 액화가스 입구(34) 대신에 또는 그것과 조합하여 사용될 수 있다고 생각된다.
도 2는 본 발명의 장치의 적합한 액화가스 유도 수단의 또 다른 실시태양을 도시한다. 도 2의 장치는 도 1과 동일한 구성요소를 다수 가지며, 동일한 구성요소는 동일한 숫자로 표시된다. 상기 장치에서, 적합한 액화가스 유도 수단은 위어(weir)(102) 및 액화가스 공간(104)를 포함한다. 위어(102)는 동결 구간(20) 내에 측벽(12)와 동결 영역(26) 사이에 설치된다. 위어(102)는 내부벽(18) 또는 측벽(12)으로부터 돌출되어 용기 상면(14)로 상향 돌출된다. 한 실시태양에서, 위어(102)의 상부는 용기 상면과 접촉하지 않으므로, 액화가스가 위어(102)의 상부를 넘어 동결 구간(20)으로 흐르도록 한다. 또는, 위어(102)가 용기 상면(14)에 접촉하는 경우에는, 위어(102)는 액화가스가 위어(102)의 상부 구간을 통하여 동결 구간(20)으로 흐르도록 하기 위하여 위어(102)의 상부에서 다공성이거나 천공(미도시)되어 있다.
액화가스 공간(104)는 동결 구간(20)내에, 위어(102)와 측벽(12)사이에 설치된다. 액화가스 공간(104)는 적어도 하나의 액화가스 입구(34)로부터 액화가스를 받는다. 그런 다음, 액화가스는 위어(102)를 넘거나 통하여 동결 구간(20)의 중심으로 유도된다.
다시 도 1을 참고로, 용기(10)은 또한 적합한 용액으로부터 미세소적(28)을 형성하기 위하여 동결 구간(20)내에 용기 상면(14)에 설치된 미세소자 형성 수단(30)을 포함한다. 본원에서, 미세소적은 동결 및 계속된 용액의 용매의 추출 후에 미세입자를 형성하는 용액의 방울로서 정의된다. 적합한 미세소적 형성 수단(30)의 예는 분무기, 노즐 및 다양한 게이지 니들을 포함한다. 적합한 분무기는 예를 들면, 외부 공기(또는 기체) 분무기(예를 들면, Model Sue15A; Spray Systems Co., Wheaton, IL), 내부 공기 분무기(예를 들면, SU12; Spray Systems Co.), 회전 분무기(예를 들면, 디스크, 보울, 컵 및 휠; Niro, Inc., Columbia, MD) 및 초음파 분무기(예를 들면, Atomizing Probe 630-0434; Sonics Materials, Inc., Danbury, CT)를 포함한다. 적합한 노즐은 가압 분무 노즐(예를 들면, Type SSTC Whirl Jet Spray Drying Nozzles; Spray Systems Co., Wheaton, IL)을 포함한다. 미세소적(28)을 형성하기 위하여 사용되는 통상적인 게이지 니들은 약 16 내지 약 30의 게이지를 가지는 니들을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 미세소적 형성 수단(30)은 공기 분무기인데, 약 1마이크로미터 이하 내지 약 300 마이크로미터의 직경 범위를 가지는 미세입자(11)를 형성할 수 있다. 평균 미세입자 크기는 공기 분무기에 공급되는 분무 가스(예를 들면, 질소 가스)의 압력을 조절하여 변화시킬 수 있다. 가스 압력이 증가하면 평균 미세입자 직경은 감소한다.
미세소자 형성 수단(30)은 증기 소독 뿐만 아니라 동결 구간(20)에서의 차가운 온도를 견딜 수 있는 물질 또는 물질의 조합으로 제조된다.
미세소자 형성 수단(30)은 적어도 하나의 용액 입구(38)로부터 용액을 받는다. 용액 입구(38)은 용액원(40)과 동결 구간(20)사이에 유체 전달을 제공한다. 란스(lance) 또는 용액을 차가운 환경으로 주입할 수 있는 기타 장치와 같은 다른 적합한 용액 도입 수단(40)이 용액 입구(38) 대신이거나 그와 조합하여 사용될 수 있다고 생각된다.
용기(10)은 또한 적어도 하나의 3상 포트(42)를 포함하는데, 그것은 내부벽(18)에 설치되고 동결 구간(20)과 추출 구간(22)사이에 유체 전달을 제공한다. 3상 포트(42)는 동결된 미세소적(44), 액화가스 및 휘발가스의 조합이 동결 구간(20)으로부터 추출 구간(22)로 흐르도록 그 크기가 조절된다.
추출 구간(22)는 액화가스를 동결된 미세소적(44)로부터 분리하기 위한 수단을 포함한다. 한 실시태양에서, 적합한 분리수단은 추출 구간(22)을 가열하기 위한 수단을 포함하는데, 그것은 액화가스를 휘발시켜 그것을 일반적으로 추출 구간(22)의 하부에 함유된 동결된 미세소적(44)으로부터 분리한다. 상기 가열수단은 또한 동결된 미세소적(44)내에서 동결된 용매를 가온하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 가열수단은 측벽(12) 및 용기 저면(16)을 통한 외부 환경으로부터의 열 누출을 포함할 수 있다. 선택적으로, 가열수단은 예를 들면, 가열 코일과 같은 전기적 수단 또는 추출 구간(22)내의 온도를 조절하여 먼저 액화가스를 휘발시킨 다음 계속해서 동결된 미세소적(44) 내의 용매를 가온하여 용매 추출 속도를 조절하기 위하여 유체가 순환될 수 있는 순환하는 열 교환기 튜브(46)을 포함할 수 있다.
또 다른 분리수단은 추출 구간(22)의 하부로부터 돌출한 여과하는 등경 삼번 탭(bottom tap)(48)을 포함한다. 필터(50)을 포함하고 미세입자(11)의 직경보다 작은 기공 크기, 통상적으로 1마이크로미터 이하의 크기를 가지는 여과하는 등경 삼번 탭(48)은 추출 구간(22)내에 동결된 미세소적(44) 및 가능하게는 미세입자(11)을 보유하면서, 추출 구간(22)으로부터 액화가스와 같은 액체를 제거하는데 적합하다.
추출 구간(22)내에 내부벽(18)에 설치된 가스 출구(52)는 액화가스를 휘발시킴으로써 생성되는 가스를 용기(10) 밖으로 유도하는데 적합하다. 가스 출구(52)는 선택적으로 용기(10)내의 압력을 감소시키기 위한 수단, 예를 들면 진공 송풍기(예를 들면, CP-21 low temperature blower, Barber Nichols, Arvada, CO) 또는 진공 펌프(예를 들면, E2M18 vacuum pump, Edwards High Vacuum International, Crawley, West Sussex, England)을 포함할 수 있는데, 그것은 가스를 모는데 적합한다. 더욱이, 가스 출구(52)는 통상적으로 무균 공정을 유지하고 제조된 미세입자(11)이 무균성이 되도록 하기 위하여 가스 흐름 경로에 필터(53)(예를 들면, 0.2마이크로미터 무균 필터)를 포함한다.
용기(10)은 추출 구간(22) 및/또는 동결 구간(20)(미도시)에 설치된 가스 출구(52)를 선택적으로 포함할 수 있다. 동결 구간(20)으로부터 배출되는 가스는 제조되는 미세입자(11)의 수율을 감소시킬 수 있는 가스 순환 흐름을 야기시킬 수 있기 때문에, 어떠한 가스 출구도 동결 구간(20)에 설치되지 않는 것이 바람직하다.
아울러, 용기(10)은 액화가스의 휘발에 의해 야기되는 초과압력으로부터 용기(10)내 물질의 완전성을 보호하기 위하여 적어도 하나의 초과압력 보호 장치(미도시)를 선택적으로 포함할 수 있다. 통상적인 초과압력 보호 장치는 예를 들면, 파열판 또는 압력 릴리이프 밸브를 포함한다.
추출 구간(22)는 또한 내부벽(18)에 및/또는 측벽(12)내에 설치된 적어도 하나의 비용매 입구(54)를 포함한다. 추출 구간(22)는 비용매 입구(54)로부터 액상 비용매를 흐름이나 분무상으로 받는다. 바람직하게는, 추출 구간(22)에서 비용매는 추출 구간(22)의 적어도 하부에 설치된 추출 배드(bath)(56)을 형성한다. 비용매 입구(54)는 냉 비용매원(58)과 추출 배드(56)사이에 유체 전달을 제공한다. 란스(lance) 또는 액체를 차가운 조건에서 도입할 수 있는 기타 장치와 같은, 액체를 차가운 조건에서 용기로 도입하기 위한 또 다른 적합한 수단이 비용매 입구(54) 대신이거나 그와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 동결된 미세소적(44)와 비용매를 혼합하기 위한 적합한 혼합수단(60)이 추출 배드(56)에 설치된다. 혼합수단(60)은 동결된 미세소적(44)가 추출 구간(22)의 저면에서 응집되면 일어날 수 있는 것과 같은 추출 배드(56)내 추출 구배의 형성 가능성을 감소시키기 위하여 제공된다. 적합한 혼합수단(60)의 예는 터빈(예를 들면, 약 0-175rpm으로 작동하는 A310 임펠러가 구비된 Lightning Sealmaster P6X05E), 선박용 임펠러, 패들 혼합기 또는 저전단응력 펌프가 구비된 외부 순환 루프와 같은 저전단응력 혼합 장치를 포함한다.
용기(10)은 추출 구간(22)의 하부로부터 돌출된 등경 삼번 탭(62)을 추가로 포함한다. 등경 삼번 탭(62)는 용기(10)로부터 미세입자(11) 및 비용매와 같은 액체를 제거하는데 적합하다. 또는, 경사 튜브(dip tube, 미도시)가 용기(10)로부터 미세입자(11) 및 액체를 제거하기 위하여 사용될 수 있다.
약물 전달을 위해 필요할 때, 본 발명의 장치의 관련된 내부는 최종 생성물의 멸균성을 확실하게 하기 위하여 각 사용사이에 소독되고 살균되거나, 멸균된다.
본 발명의 방법에서, 물질의 미세입자는 적합한 용매에 용해된 물질의 용액으로부터 제조된다. 본 방법에서 사용하는데 적합한 물질은 용매보다 용융점이 낮고 동결된 미세입자로부터 고체를 추출 및/또는 액상 용매를 해빙시키기 위한 용매와 충분한 혼화성을 가지는 비용매가 입수가능하다면, 어떠한 용해성 물질이라도 포함될 수 있다. 바람직하게는, 본 방법에서 사용되는 물질은 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 고분자, 저분자 약물 및 전구 약물을 포함한다.
또한, 어떠한 형태의 적합한 고분자라도 미세입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 방법에서 사용되는 고분자는 생체 적합성이다. 고분자 및 물질대사 산물과 같은 고분자의 어떠한 분해 생성물이 고분자가 투여된 인간 또는 동물에 무독성이고, 주사 위치에서의 면역 반응과 같이 수용체에 어떠한 현저한 유해효과 또는 부작용을 나타내지 않는다면, 그 고분자는 생체 적합성이다. 생체 적합성 고분자는 생분해성 고분자, 비생분해성 고분자, 그들의 블렌드 또는 그들의 공중합체일 수 있다.
적합한 생체 적합성, 비생분해성 고분자는 예를 들면, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트와 다른 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트의 고분자, 비분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐이미다졸), 클로로술포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 그들의 블렌드 및 공중합체를 포함한다.
적합한 생체 적합성, 생분해성 고분자는 예를 들면, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 락티드와 글리콜리드의 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리안히드리드, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리알킬렌알킬레이트, 폴리우레탄, 그들의 블렌드 및 공중합체를 포함한다. 폴리락티드, 락티드와 글리콜리드의 공중합체, 그들의 블렌드 또는 그들의 혼합물을 포함하는 고분자가 보다 바람직하다. 상기 고분자는 단일의 이성체 형태의 단량체 또는 이성체의 혼합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 고분자는 차폐되거나 비차폐되거나 또는 차폐 및 비차폐 고분자의 블렌드일 수 있다. 당업계에서 고전적으로 정의되는 것과 같이, 비차폐된 고분자는 구체적으로 유리 카르복실 말단기를 가지고 있다. 또한, 당업계에서 고전적으로 정의되는 것과 같이, 차폐된 고분자는 구체적으로 차폐된 카르복실 말단기를 가지고 있다. 일반적으로, 차폐기는 중합반응의 개시제로부터 유도되는데, 통상적으로 알킬 라디칼이다.
본 발명에서 사용되는 고분자의 수용가능한 분자량은 미세입자의 사용, 요구되는 고분자 분해 속도, 기계적 강도와 같은 물리적 성질 및 용매내에서 고분자의 용해속도와 같은 인자를 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로, 치료적 용도를 가지는 고분자성 미세입자의 수용가능한 분자량 범위는 약 2,000달톤 내지 약 2,000,000달톤이다.
훨씬 더 바람직한 실시태양에서, 고분자는 약 1:1의 락티드:글리콜리드 비 및 약 5,000달톤 내지 70,000달톤의 분자량을 가지는 락티드와 글리콜리드의 공중합체이다. 훨씬 더 바람직한 실시태양에서, 본 발명에서 사용되는 락티드와 글리콜리드의 공중합체의 분자량은 약 5,000달톤 내지 약 42,000달톤의 분자량을 가진다.
통상적으로, 적합한 고분자 용액은 약 1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)의 적합한 생체 적합성 고분자를 포함하는데, 이때 생체 적합성 고분자는 통상적으로 적합한 고분자 용매에 용해되어 있다. 바람직하게는, 고분자 용액은 약 5%(w/w) 내지 약 20%(w/w)의 고분자를 포함한다.
미세입자는 연속된 동결 및 추출 공정 또는 동결된 미세소적의 배취가 첫 번 째 단계에서 형성된 다음, 독립된 두 번째 단계에서 배취에 있는 동결된 미세소적이 추출되어 미세입자가 제조되는 배취 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 방법에서, 동결 영역(26)은 실질적으로 액화가스 흐름(24)에 의해 순환되는 동결 구간(20)의 일부를 포함한다. 동결 영역(26)은 적합한 액화가스의 흐름(24)를 실질적으로 하향된 적어도 두 개의 분무 노즐(32)로부터 측벽(12)로 유도함으로써 용기(10)의 동결 구간(20)내에 형성된다. 통상적으로, 분무 노즐(32)로부터 방출되는 액화가스는 측벽(12)의 내부면을 따라 액화가스 흐름(24)를 형성시켜 측벽(12)를 적시기 위해 액화가스가 측벽(12)에 충돌하도록 배향된다. 바람직한 실시태양에서, 여섯 개의 분무 노즐(32)의 각각으로부터 액화가스는 측벽(12)에 대해 측벽(12)와 약 30 미만의 각도로 배향되어, 측벽(12)으로부터 액화가스가 튀거나 반사되는 것을 감소시킨다.
또는, 액화가스 흐름(24)는 분무 노즐(32)로부터 내부벽(18)에 걸친 액화가스의 독립벽을 효과적으로 형성하기 위하여 측벽(12)의 내부면에 실직적으로 평행하게 유도되지만 그로부터 전치된다.
액화가스는 액화가스원(36)으로부터 액화가스 입구(34)를 통하여 분무 노즐(32)로 제공된다.
본 방법에 사용하는데 적합한 액화가스는 액체 아르곤(-185.6℃), 액체 질소(-195.8℃), 액체 헬륨 또는 기타 용액인 미세소적(28)을 동결시킬 만큼 충분히 낮은 온도를 가지는 액화가스를 포함하는데, 미세소적(28)은 동결 영역(26) 또는 액화가스 흐름(24)에 포함된다. 액체 질소가 바람직하다.
도 2에 도시된 또 다른 실시태양에서, 동결 영역(24)는 액화가스를 액화가스원(36)으로부터 액화가스 입구(34)를 통하여 액화가스 공간(104)로 유도함으로써 동결 구간(20)내에 형성되는데, 이때 액화가스는 위어(102)를 넘거나 위어(102)에 있는 구멍(미도시)을 통하여 흘러 액화가스 흐름(24)를 형성한다.
다시 도 1을 참고로, 용액인 미세소적(28), 바람직하게는 고분자의 용액은 동결 영역(26)을 통하여 실질적으로 하향 유도되는데, 이때 미세소적(28)은 동결되어 동결된 미세소적(44)를 형성한다. 미세소적(28)의 일부는 액화가스 흐름(24)에 있는 액화가스와 접촉함으로써 동결될 수 있다. 미세소적(28)은 먼저 용액을 용액원(40)으로부터 용액 입구(38)를 통하여 적합한 미세소적 형성 수단(30)으로 유도함으로써 형성된다. 통상적으로, 동결 구간(20)내에서, 액화가스의 적어도 일부가 열 유입 및/또는 미세소적(28)로부터 액화가스로의 열전달 때문에 휘발될 것이다.
그런 다음, 휘발가스, 액화가스 및 동결된 미세소적(44)의 3상 흐름은 동결 구간(20)의 저면으로부터 추출 구간(22)으로 3상 포트(42)를 통하여 흐른다.
한 실시태양에서, 동결된 미세소적(44)의 적어도 일부는 액화가스 흐름(24)내에 동반되는데, 이때 동결된 미세소적(44)은 추출 구간(22)으로 운반된다. 액화가스 흐름(24)내에 동결된 미세소적(44)을 동반함으로써 본 발명의 방법에 따라서 제조되는 미세입자(11)의 최종수율을 측벽(12) 및 또는 내부벽(18)에 점착되는 것과 같이 그렇지 않으면 동결 구간(20)내에 잔류될 수 있는 동결된 미세소적(44)을 추출 구간(22)로 운반함 및/또는 용기(10)으로부터 가스 출구(52)를 통하여 공수되는 동결된 미세소적(44)의 손실을 감소시킴으로써 개선시킬 수 있다.
그런 다음, 액화가스는 동결된 미세소적(44)를 추출 구간(22)의 하부에 남기면서 적합한 분리수단에 의해 동결된 미세소적(44)로부터 분리된다.
한 실시태양에서, 액화가스는 동결된 미세소적(44)의 용융점 미만이나, 액화가스의 비점 이상인 온도로 가열되는데, 그렇게 함으로써 액화가스는 증발되고 동결된 미세소적(44)로부터 분리된다.
또는, 액화가스는 가스 출구(52)를 통하여 추출 구간(22)를 부분적으로 진공하고 액화가스를 액화가스의 비점 미만이나 액화가스의 증기 압력을 증가시키기에 충분한 온도로 가열하여 액화가스를 증발시킴으로써 분리된다.
가열후에, 액화가스는 휘발되므로, 액화가스는 동결된 미세소적(44)로부터 분리된다. 액화가스는 외부 환경으로부터 측벽(12) 및 용기 저면(16)을 통한 열 유입에 의해 가열될 수 있다. 바람직하게는, 추출 구간(22)는 전기적 열원에 의하거나 질소 가스 또는 질소 가스/액화 질소 혼합물과 같은 가온 유체를 열교환 튜브(46)을 통하여 순환시킴으로써 가열된다. 게다가, 유체는 열교환 튜브(46)을 통하여 순환되어, 먼저 조절된 방식으로 액화가스를 휘발시킨 다음, 계속해서 동결된 미세소적(44)내에 있는 용매를 서서히 가온하여 액상 비용매로 용매를 추출하기 위하여 추출 구간(22)내 온도를 조절한다.
또는, 액화가스는 그것을 필터(50)을 통과시킨 다음 여과하는 등경 삼번 탭(48)을 통하여 추출 구간(22) 밖으로 유도함으로써 동결된 미세소적(44)로부터 분리된다. 필터(50)을 통하여 액화가스를 유도하므로써 추출 구간(22)의 저부에 동결된 미세소적(44)을 보유시키면서 추출 구간(22)으로부터 액화가스를 제거한다.
액화가스가 그것을 휘발시키기 위한 가열에 의해 분리되는 경우에, 생성되는 휘발가스는 적어도 하나의 가스 출구(52)를 통하여 추출 구간(22) 밖으로 유도된다. 용기(10)내의 압력은 주로 추출 구간(22)내에서 휘발되는 액화가스의 양 및 가스 출구(52)를 통한 가스의 방출 속도에 의존한다. 용기(10)은 대기압 초과, 대기압 또는 대기압 미만에서 조작될 수 있다. 본 발명을 수행하기 위한 상한 압력은 용기(10)의 압력율에 의존한다.
본 발명의 방법은 동결된 미세소적(44)의 형성 동안에 부분 진공하에서 수행되는 것이 바람직하다. 추출 구간(22)내, 즉 용기(10) 전체에서의 부분 진공은 추출 구간(22)의 가스 출구(52)를 통하여 흡입하기 위한 펌프 또는 송풍기를 사용하는 것과 같이 당업자에게 공지된 수단에 의해 달성된다.
동결된 미세소적(44)는 액화가스로부터 분리된 다음, 동결된 미세소적(44)의 용융점 미만의 온도인 적합한 차가운 액상 비용매와 접촉된다. 바람직한 실시태양에서, 동결된 비용매는 동결된 미세소적(44)의 용융점 미만으로 유지되고, 다공성 미세입자(11)를 형성하기 위하여 고체상으로부터 액상 비용매로 약 1 내지 약 24시간동안 추출된다. 고체상 용매의 추출은 추출 공정을 지연시켜, 추출 및 미세입자(11) 형성이 더 우수하게 조절된다.
또 다른 실시태양에서, 동결된 비용매는 동결된 미세소적(44)의 용융점 이상의 온도로 가온된다. 그렇게 함으로써, 동결된 미세소적(44)내의 용매는 해빙된 다음, 비용매로 추출된다. 따라서, 용매는 동결된 미세소적(44)내 용매의 부피, 동결된 미세소적(44)가 노출되는 비용매의 부피 및 동결된 미세소적(44)의 가온 속도와 같은 다양한 인자에 의존하여 고체 및/또는 액체로서 추출된다. 가온 속도에 의존하여, 제조되는 미세입자는 낮은 가온 속도에서 다공성이거나, 빠른 용매 추출에 따른 부분적인 입자 응축 때문에 극히 덜 다공성인 미세입자(11)일 수 있다.
비용매는 분무, 흐름 및/또는 추출 배드(56)의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 동결된 미세소적(44)은 추출 배드(56)의 비용매내에 담지된다.
적합한 비용매는 용액의 용매와 충분히 혼화성이어서 상기 용매를 동결된 미세소적(44)로부터 용매가 가온되었을 때 추출하여 미세입자(11)을 제조하는 용액내에 있는 물질의 비용매로서 정의된다. 게다가, 비용매는 동결된 미세소적(44)의 용융점 미만의 용융점을 가진다.
또 다른 실시태양에서, 헥산과 같은 두 번째 비용매가 락티드와 글리콜리드의 공중합체와 같은 어떤 고분자로부터 용매 추출속도를 증가시키기 위하여 에탄올과 같은 첫 번째 비용매에 가해진다.
바람직한 실시태양에서, 동결된 미세소적(44)의 적어도 일부는 비용매내에 동반되고, 이것은 본 발명의 방법에 따라서 제조되는 미세입자(11)의 최종수율을 동결된 미세소적(44)를 추출 배드(56)로 운반함으로써 개선시킬 수 있다. 동결된 미세소적(44)는 그렇지 않으면 측벽(12))에 점착됨 및/또는 용기(10)으로부터 가스 출구(52)를 통하여 공수됨으써 공정중에 손실될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 동결된 미세소적(44)는 추출 배드(56)내에서 혼합수단(60)에 의해 교반되어 각 동결된 미세소적(44) 또는 미세입자(11)을 둘러싸고 있는 비용매내 용매의 농도 구배를 감소시켜 추출 공정의 효율을 개선시킨다.
또 다른 실시태양에서, 추출공정은 추출 구간(22)로 연속적으로 첨가하고, 그로부터 비용매의 개별적인 일정량을 배수하여, 용매를 각각의 개별적인 일정량으로 추출하는 것을 포함한다. 따라서, 추출은 단계적 방식으로 수행된다. 해빙 속도는 용매와 비용매의 선택 및 추출 구간(22)내 비용매의 온도에 의존한다. 표 1은 본 방법에서 사용될 수 있는 고분자/용매/비용매 시스템의 예를 그들의 용융점과 함께 제공한다.
고분자 | 용매(℃) | 비용매(℃) |
폴리락티드 | 염화메틸렌(-95.1) | 에탄올(-114.5) |
클로로포름(-63.50) | 메탄올(-97.5) | |
락티드와 글리콜리드의 공중합체 | 에틸 아세테이트(-83.6) | 에탄올(-114.5) |
아세톤(-95.4) | 에틸 에테르(-116.3) | |
염화메틸렌(-95.1) | 펜탄(-130) | |
이소펜탄(-160) | ||
폴리카프로락톤 | 염화메틸렌(-95.1) | 에탄올(-114.5) |
폴리비닐알코올 | 물(0) | 아세톤(-95.4) |
에틸렌-비닐아세테이트 | 염화메틸렌(-95.1) | 에탄올(-114.5) |
단백질의 경우에, 동결된 미세소적(44)는 고분자 용매가 미세입자를 제조하기 위하여 추출되는 동안에 서서히 해빙되는 것이 바람직하다.
광범위한 크기의 미세구체가 예를 들면, 노즐 직경 또는 공기 분무기로의 공기 흐름을 변화시킴으로써 소적(droplet) 크기를 변화시켜 제조될 수 있다. 매우 큰 직경의 미세입자(11)이 요구될 때, 그들은 주사기를 통하여 직접 동결 영역(24)로 압출될 수 있다. 또한, 고분자 용액의 고유점도를 증가시켜 미세입자 크기를 증가시킬 수도 있다. 상기 공정에 의해 제조되는 미세입자(11)의 크기는 직경이 약 1000 초과로부터 약 1마이크로미터 이하까지의 범위일 수 있다. 일반적으로, 미세입자는 인간 또는 기타 동물에 주사하는데 적합한 크기일 것이다. 바람직하게는, 미세입자(11)의 직경은 약 180마이크로미터 미만일 것이다.
추출 후에, 미세입자(11)은 당업자에게 공지된 수단에 의해서 여과되고 비용매를 제거하기 위하여 건조된다. 고분자성 미세입자의 경우에, 상기 미세입자는 만니톨과 같은 첨가제가 미세입자 사이의 점착을 감소시키기 위해 존재하지 않는다면, 미세입자 사이의 점착을 최소화하기 위해 바람직하게는 그 유리전이 온도 초과로 가열되지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 물질의 용액은 또한 용액 내에 분산되는 하나 이상의 추가 물질을 포함한다. 상기 추가 물질은 용액 내에 공용해됨으로써 분산되거나, 용액 내에 동결건조된 입자와 같이 고체 입자로서 현탁되거나, 용액과 비혼화성인 두 번째 용매에 용해되거나, 에멀션을 형성하기 위하여 용액과 혼합된다. 용액에 현탁된 고체 입자는 직경이 300마이크로미터 초과인 큰 입자이거나, 직경이 약 1마이크로미터만큼 작은 미분 입자일 수 있다. 통상적으로, 추가 물질은 비용매에 불용성이어야만 한다.
물질이 고분자로 구성되는 경우에, 고분자 용액은 적어도 하나의 생물학적 활성물질을 포함한다. 적합한 치료적 및/또는 예방적 생물학적 활성물질의 예로는
면역 글로블린 유사 단백질과 같은 단백질; 항체; 시토킨(cytokine)(예를 들면, 림포킨, 모노킨 및 케모킨); 인터루킨(interleukin); 인터페론; 에리트로포에틴(erythropoietin); 호르몬(예를 들면, 성장 호르몬 및 아드레노코르티코트로픽 호르몬); 성장인자; 누클레아제; 종양 괴사 인자; 콜로니 촉진 인자; 인슐린; 효소; 항원(예를 들면, 세균성 및 바이러스성 항원); 및 종양 억제 유전자가 있다. 다른 적합한 치료적 및/또는 예방적 생물학적 활성물질의 예로는 안티센스 분자(antisense molecule)와 같은 헥산; 항생제, 스테로이드, 충혈완화제, 신경활성 물질(neuroactive agent), 마취제, 진정제, 심장혈관제, 항암제, 항종양제, 항히스타민제, 호르몬(예를 들면, 티록신) 및 비타민과 같은 저분자가 있다.
적합한 진단적 및/또는 치료적 생물학적 활성물질의 예로는 방사성(radioactive) 동위원소 및 방사선 불투과성 물질이 있다.
본 공정에서 제조되는 미세구체는 고분자 및 활성물질의 균질 또는 이질 혼합물일 수 있다. 균질 혼합물은 스테로이드와 같은 어떤 소수성 약물의 경우에서 처럼, 활성물질 및 고분자 양자가 용매에 용해성일 때 제조된다. 고분자와 활성물질의 분리된 영역을 가지는 이질 2상 시스템은 염화메틸렌에 존재하는 단백질과 같은 친수성 물질에서처럼, 활성물질이 고분자/용매에 불용성이어서, 고분자/용매 용액에 현탁 또는 유화상태로 도입될 때 제조된다.
구체적인 일단의 미세입자에 함유된 생물학적 활성물질의 양은 치료적, 예방적 또는 진단적으로 유효한 양인데, 그것은 당업자가 체중, 치료될 상태, 사용되는 고분자의 종류, 미세입자로부터의 방출속도와 같은 인자를 고려하여 결정할 수 잇다.
한 실시태양에서, 조절된 방출 고분자성 미세입자는 약 0.01%(w/w) 내지 약 50%(w/w)의 생물학적 활성물질을 포함한다. 사용되는 물질의 양은 물질의 희망 효과, 계획된 방출 수준 및 물질이 방출될 시간에 따라 변할 것이다. 생물학적 활성물질의 바람직한 함량 범위는 약 0.1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)일 것이다.
필요에 따라, 다른 물질이 생물학적 활성물질과 함께 미세입자에 첨가될 수있다. 상기 물질의 예로는 염, 금속, 당, 계면활성제가 있다. 계면활성제와 같은 첨가제는 또한 미세입자의 응집의 가능성을 감소시키기 위하여 용매의 추출동안에 비용매에 가해질 수도 있다.
생물학적 활성물질은 또한 안정화제, 가용화제(solubility agent) 및 팽창화제(bulking agent)와 같은 기타 부형제와 혼합될 수 있다. 안정화제는 물질의 방출동안에 물질의 효능을 유지시키기 위하여 가해진다. 적합한 안정화제로는 예를 들면, 당업자에게 공지된 탄수화물, 아미노산, 지방산 및 계면활성제가 있다. 사용되는 안정화제의 양은 물질의 중량비를 기본으로 한다. 아미노산, 지방산 및 설탕, 젖산, 만니톨, 덱스트란 및 헤파린과 같은 탄수화물의 경우에, 탄수화물 대 물질의 몰비는 통상적으로 약 1:10 내지 20:1이다. 계면활성제 트윈(TweenTM) 및 플루로닉(PluronicTM)과 같은 계면활성제의 경우에, 계면활성제 대 물질의 몰비는 통상적으로 약 1:1000 내지 약 1:20이다.
또 다른 실시태양에서, 생물학적 활성물질은 물질을 안정화시키고 미세입자로부터 생물학적 활성물질의 방출 속도를 조절하기 위하여 금속 양이온 성분과 함께 동결건조될 수 있는데, 이러한 내용은 함께 계류중인 미국특허출원 제08/279,784호(1994년 7월 25일 출원)에 개시되어 있으며, 그 내용을 참조로서 본원에 첨부한다.
가용화제는 물질의 용해도를 변경시키기 위하여 가해진다. 적합한 가용화제는 고분자성 또는 단백질 매트릭스로부터 물질의 방출 속도를 조절하기 위하여 사용될 수 있는 알부민 및 프로타민과 같은 착화제가 있다. 가용화제 대 생물학적 활성물질의 중량비는 일반적으로 약 1:99 내지 약 20:1이다.
팽창화제는 통상적으로 불활성 물질로 구성된다. 적합한 팽창화제가 당업자에게 공지되어 있다.
더욱이, 고분자성 매트릭스는 고분자성 매트릭스로부터 생물학적 활성물질의 방출을 조절하기 위하여 분산된 금속 양이온 성분을 포함할 수 있는데, 이러한 내용은 함께 계류중인 미국특허출원 제08/237,057호(1994년 5월 3일 출원) 및 함께 계류중인 국제출원 제 PCT/US95/05511(1995년 5월 3일 출원)에 개시되어 있으며, 그 내용을 참조로서 본원에 첨부한다.
또 다른 실시태양에서, 수용성 염, 당 또는 아미노산과 같은 적어도 하나의 기공 형성제가 미세입자의 미세구조를 변형시키기 위하여 포함된다. 고분자 용액에 가해지는 기공 형성제의 비는 약 1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)이다. 적어도 하나의 기공 형성제가 본 발명의 비생분해성 고분자성 매트릭스에 포함되는 것이 바람직하다.
도 3은 본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 실시태양을 도시하고 있다. 도 3의 장치는 도 1과 동일한 구성요소를 다수 가지며, 동일한 구성요소는 동일한 숫자로 표시된다. 본 장치에서, 동결 구간(20)은 동결 용기(202)내에 설치되고, 실질적으로 측벽(12), 용기 상면(14) 및 동결 용기 저면(204)에 의해 둘러싸여 있다. 유사하게, 추출 구간(22)는 추출 용기(206)내에 설치되고, 실질적으로 측벽(12), 추출 용기 상면(208) 및 용기 저면(16)에 의해 둘러싸여 있다. 동결 용기(202)는 일반적으로 추출 용기(206) 위에 설치된다. 도관(210)은 동결 용기(202)와 추출 용기(206)사이에 설치된다. 도관(210)은 동결 용기 저면(204)나 그 근처에 설치된 도관 입구(212) 및 추출 용기 상면(208)이나 그 근처에 설치된 도관 출구(214)를 포함한다. 도관(210)은 동결 구간(20)과 추출 구간(22)사이에 3상 전달, 구체적으로 고체, 액체 및 기체 전달을 제공한다.
임의로, 도관(210)은 3상 흐름의 3상을 혼합하기 위한 3상 혼합수단(216)을 포함하여, 기체상에 포함된 동결된 미세입자(44)의 적어도 일부를 액상에서 포획함으로써, 가스 출구(52)를 통한 배출 가스로부터 동결된 미세입자(44)의 손실을 감소시켜 생성물 수율을 증가시킨다. 적합한 3상 혼합수단(216)은 캐스캐이딩 배플(cascading baffle), 또는 바람직하게는, 고정 혼합기(예를 들면, Model # KMR-SAN; Chemineer, Inc.)의 하나 이상의 구성요소를 포함한다. 바람직한 3상 혼합수단(216)은 난류(tortuous flow)를 제공한다. 보다 바람직하게는, 3상 혼합수단(216)은 난류를 생성하기에 충분한 다수의 일련의 고정 혼합기 구성요소, 통상적으로 4개의 구성요소를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 용액원(40)은 두 번째 혼합수단(미도시) 및 파쇄 루프(fragmentation loop)(222)를 가지는 혼합 탱크(218)를 포함한다. 용액, 현탁액 또는 에멀션을 혼합하기 위한 어떠한 수단이든 두 번째 혼합수단으로서 적합하다. 고전단응력 혼합이 두 번째 혼합수단의 경우에 바람직하다.
파쇄 루프(222)는 분산 탱크(218)의 저면이나 그 근처에 설치된 파쇄 입구(224) 및 분산 탱크(218)에 일반적으로 파쇄 입구(224)보다 위에 설치된 파쇄 출구(226)을 포함한다. 파쇄 루프(222)는 또한 파쇄 입구(224) 및 파쇄 출구(226)사이에 설치되고, 물질 용액에 현탁된 입자의 크기를 감소시키거나 미세화하며, 더 미세하고 잘 혼합된 비혼화성 액체의 에멀션을 형성시키는 파쇄 수단(228)을 포함한다. 적합한 파쇄 수단(228)은 고체를 약 1마이크로미터 이하 내지 약 10마이크로미터의 직경으로 파쇄할 수 있는 수단을 포함한다. 적합한 파쇄 수단(228)의 예로는 회전자/고정자 균질기, 콜로이드 밀, 볼 밀, 샌드 밀, 미디어 밀, 고압 균질기가 있다.
또 다른 실시태양에서, 파쇄는 음파 탐침(sonic probe), 고전단응력 혼합기 또는 균질기와 같이, 파열 에너지의 사용에 의해 혼합 탱크(218)내에서 발생한다.
분산 탱크(218) 및/또는 파쇄 루프(222)의 온도는 통상적으로 단백질 또는 기타 감열성 물질을 포함할 때, 단백질 변성을 최소화하기 위하여 당업계에서 공지된 수단에 의해 조절된다.
도 3에 도시된 방법에서, 휘발가스, 액화가스 및 동결된 미세소적(44)는 동결 구간(20)으로부터 도관(210)을 통하여 유도되는데, 도관은 3상 혼합수단(216), 바람직하게는 4개 이상의 구성요소, 고정 혼합기를 포함하여 3상을 격렬하게 혼합하고, 기체상에 함유된 동결된 미세소적(44)를 액체가스로 세척하여 수율을 개선시킨다.
또 다른 실시태양에서, 고체상으로 존재하거나 용매와 에멀션을 형성하는 추가물질을 함유하는 용액은 균질기와 같은 파쇄 루프(228)을 통하여 순환되어, 고체 입자, 바람직하게는 직경이 약 1-10마이크로미터인 미립자를 미세화하거나, 더 작은 에멀션 소적을 형성시키기 위하여 에멀션을 더 혼합한다.
용액이 현탁된 입자를 가지고 있지 않거나, 더 큰 현탁된 입자가 요구될 때, 파쇄는 불필요하다.
또는, 고속/고전단응력 혼합기가 두 번째 혼합수단으로 사용될 때와 같은 경우에, 두 번째 혼합수단이 파쇄 수단으로서 사용될 수 있다.
도 4는 본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 실시태양을 도시한다. 도 4의 장치는 도 1 및 도 3과 동일한 구성요소를 다수 가지며, 동일한 구성요소는 동일한 숫자로 표시된다. 본 장치는 다수의 동결 용기(202)를 포함하는데, 각각은 개별적인 동결 구간(20)을 포함한다. 본 장치는 또한 추출 구간(22)를 가지는 하나의 추출 용기(206)을 포함한다. 3상 전달이 각 동결 구간(20)으로부터 추출 구간(22)로 개별적인 도관(210)에 의해 제공된다. 각 도관(210)은 개별적인 3상 혼합수단(216)을 포함한다.
도 4에 도시된 방법에서, 동결된 미세소적(44)는 각 동결 구간(20)에서 형성된 다음, 공통된 추출 구간(22)로 이동된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 조성물은 인간 또는 기타 동물에 경구로, 좌약으로, 주사 또는 피하, 근육내, 복강내, 두개내(intracranially) 및 피내 주입에 의하거나, 비강내 또는 좌약의 수단과 같이 점막에 투여하거나, 원래의 위치(in situ)로의 전달(예를 들면, 관장 또는 에어러졸 분무에 의해서)에 의해 투여되어, 다양한 의료 상태의 치료를 위해 공지된 인자에 기초한 생물학적 활성물질의 요구되는 복용량을 제공한다.
균등물
당업자는 본원에 구체적으로 개시된 본 발명의 구체적인 실시태양과 동등한다수의 균등물을 인정하거나, 단지 일상적인 실험법을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구의 범위의 영역내에 포함될 것이다.
Claims (10)
- (i) 미세소적(microdroplet)을 액화 가스를 포함하는 동결 영역으로 유도하여 동결시키는 단계; 및(ii) 동결된 미세소적을 액상 비용매가 존재하고 동결 영역과 격리된 두 번째 영역에 접촉시킴으로써 용매를 비용매로 추출하여 미세입자(microparticle)를 제조하는 단계를 포함하여, 물질과 용매의 용액 미세소적으로부터 그 물질의 미세입자를 제조하는 방법.
- (i) 미세소적을 액화 가스를 포함하는 동결 용기로 유도하여 동결시키는 단계; 및(ii) 동결된 미세소적을 액상 비용매가 존재하는 두 번째 영역에 접촉시킴으로써 용매를 비용매로 추출하여 미세입자를 제조하는 단계를 포함하여, 물질과 용매의 용액 미세소적으로부터 그 물질의 미세입자를 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 물질이 단백질, 안정화된 단백질, 펩타이드, 약물 또는 전구약물과 같은 생물학적 활성물질을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 생물학적 활성물질이 면역 글로블린 유사 단백질, 인터루킨(interleukin), 인터페론, 에리트로포에틴(erythropoietin), 항체, 시토킨(cytokine), 호르몬, 항원, 성장인자, 누클레아제, 종양 효소, 종양 억제 유전자, 안티센스 분자(antisense molecule), 항생제, 마취제, 진정제, 심장혈관제, 항암제, 항종양제, 항히스타민제 및 비타민으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 물질이 고분자를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 고분자가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 락티드와 글리콜리드의 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리안히드리드, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리알킬렌알킬레이트, 폴리우레탄, 그들의 블렌드 및 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (i)의 온도가 단계 (ii)의 온도보다 낮음을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액화 가스가 동결 영역 또는 용기로 분무됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 미세입자가 물질의 용액을 동결 영역 또는 용기로 분무하여 제조됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 동결된 미세소적이 동결 영역 또는 용기의 바닥에서 수집되어 두 번째 영역 또는 용기로 유도됨을 특징으로 하는 방법.
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