ES2197239T3

ES2197239T3 - Metodo de produccion a escala industrial para formar microparticulas.

Info

Publication number: ES2197239T3
Application number: ES96920210T
Authority: ES
Inventors: Paul F. Herbert; Michael S. Healy
Original assignee: Alkermes Inc; Alkermes Controlled Therapeutics Inc
Current assignee: Alkermes Inc; Alkermes Controlled Therapeutics Inc
Priority date: 1995-05-18
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2016-05-15
Also published as: US20020135085A1; EP0827396A1; US20040253316A1; US5922253A; WO1996036317A1; PL184484B1; CZ292969B6; KR100475476B1; US6153129A; BR9608370A; HUP9802489A2; AU5859296A; CN1153567C; ATE236618T1; HU224194B1; CA2221496C; PL323382A1; SK153797A3; CZ358297A3; SK283128B6

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN METODO DE FORMACION DE MICROPARTICULAS DE UN MATERIAL, A PARTIR DE MICROGOTITAS DE UNA SOLUCION, COMPRENDIENDO DICHA SOLUCION EL MATERIAL DISUELTO EN UN DISOLVENTE. DICHO METODO INCLUYE LAS SIGUIENTES FASES: LAS MICROGOTITAS SE DIRIGEN HACIA UNA ZONA DE CONGELACION, RODEADA DE UN GAS LICUADO, EN LA QUE DICHAS MICROGOTITAS SE CONGELAN. LAS MICROGOTITAS SE MEZCLAN A CONTINUACION CON UNA SUSTANCIA NO DISOLVENTE, CON LO QUE EL DISOLVENTE SE EXTRAE EN LA SUSTANCIA NO DISOLVENTE, FORMANDO ASI LAS MICROPARTICULAS.

Description

Método de producción a escala industrial para formar micropartículas.

Fundamentos de la invención

Muchas enfermedades o afecciones requieren un nivel constante de medicamentos o agentes in vivo para proporcionar los resultados profilácticos, terapéuticos o diagnósticos más eficaces. En el pasado, los medicamentos se daban en dosis a intervalos que daban como resultado niveles de medicación fluctuantes.

Los intentos para controlar y estabilizar los niveles de medicación han incluido recientemente la utilización de muchas sustancias biodegradables, tales como microesferas poliméricas o proteínicas que contienen el medicamento. La utilización de estas microesferas proporcionaron una mejora en la liberación controlada de medicamentos mediante la utilización de la biodegradabilidad inherente del polímero para mejorar la liberación del medicamento y proporcionar un nivel de medicación controlado más uniforme.

Sin embargo, muchos de estos métodos producen bajos rendimientos de microesferas, debido a una combinación de los métodos y aparatos utilizados. Además, algunos procedimientos no pueden escalarse del nivel experimental a un nivel de producción comercial.

El documento WO90/13780 describe un procedimiento para preparar microesferas en el que una solución de un polímero y un agente biológicamente activo se atomiza, formando gotitas, en un recipiente que contiene una sustancia no disolvente y un gas licuado frío que congela las gotitas. El gas licuado frío cubre la sustancia no disolvente, que puede asimismo congelarse. La sustancia no disolvente utilizada actúa extrayendo el disolvente de las gotitas congeladas, cuando las gotitas y la sustancia no disolvente se calientan y descongelan. En esta descripción, la zona de congelación y la zona de extracción no están en secciones o recipientes divididos o separados.

Existe la necesidad de un método para formar microesferas con pérdidas menores del agente biológicamente activo, rendimientos mayores del producto y viabilidad a escala comercial.

Compendio de la invención

Esta invención se refiere a un método para formar micropartículas de un material a partir de microgotitas de una solución, en el que la solución comprende el material disuelto en un disolvente. El método incluye los pasos de dirigir las microgotitas a una zona de congelación, en el que la zona de congelación está rodeada por un gas licuado, y en el que las microgotitas se congelan. Las microgotitas congeladas se mezclan a continuación con una sustancia no disolvente líquida, mediante lo cual el disolvente se extrae en la sustancia no disolvente, formándose así las micropartículas.

Conforme a la presente invención se proporciona un método para formar micropartículas de un material a partir de microgotitas de una solución del material y un disolvente, que comprende los pasos de:

a): dirigir las microgotitas a una sección o recipiente de congelación que contiene un gas licuado, mediante lo cual las microgotitas se congelan; y

b): hacer contactar las microgotitas congeladas en una sección o recipiente de extracción con una sustancia no disolvente líquida para extraer el disolvente en la sustancia no disolvente formándose así dichas micropartículas; en el que la sección de congelación y la sección de extracción están separadas por una pared interna, o el recipiente de congelación y el recipiente de extracción están separados.

La temperatura en el paso (a) puede ser menor que en el paso (b). Preferiblemente, el gas licuado se pulveriza en la sección o recipiente de congelación.

Preferiblemente, las microgotitas se forman atomizando la solución del material en la sección o recipiente de congelación.

La invención tiene numerosas ventajas, por ejemplo, el método proporciona rendimientos elevados y niveles de producción comercial de micropartículas de liberación controlada, y puede realizarse en un sistema cerrado para el procesamiento aséptico, el control del tamaño de micropartícula y la reproducibilidad del control del procedimiento.

Además, el método permite una mayor adaptación de los perfiles de temperatura durante la realización del método.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una ilustración de un corte transversal del alzado lateral de un aparato adecuado para formar micropartículas de un material, conforme al método de la invención, mediante la congelación de microgotitas de una solución del material en un disolvente, dentro de una zona de congelación enfriada por un flujo circundante de un gas licuado, y a continuación la extracción del disolvente de las microgotitas congeladas, mediante su exposición a una sustancia no disolvente líquida.

La Figura 2 es una ilustración de un corte transversal del alzado lateral de otra realización de un aparato adecuado para formar micropartículas de un material, conforme al método de la invención, mediante la congelación de microgotitas de una solución del material en un disolvente, dentro de una zona de congelación enfriada por un flujo circundante de un gas licuado, y a continuación la extracción del disolvente de las microgotitas congeladas, mediante su exposición a una sustancia no disolvente líquida.

La Figura 3 es una ilustración de un corte transversal del alzado lateral de otra realización más de un aparato adecuado para formar micropartículas de un material, conforme al método de la invención, mediante la congelación de microgotitas de una solución del material en un disolvente, dentro de una zona de congelación enfriada por un flujo circundante de un gas licuado, y a continuación la extracción del disolvente de las microgotitas congeladas, mediante su exposición a una sustancia no disolvente líquida.

La Figura 4 es una ilustración de un corte transversal del alzado lateral de una realización alternativa de un aparato adecuado para formar micropartículas de un material, conforme al método de la invención, mediante la congelación de microgotitas de una solución del material en un disolvente, dentro de una zona de congelación enfriada por un flujo circundante de un gas licuado, y a continuación la extracción del disolvente de las microgotitas congeladas, mediante su exposición a una sustancia no disolvente líquida.

Descripción detallada de la invención

Las características y otros detalles de los aparatos utilizados en el método de la invención se describirán más particularmente a continuación haciendo referencia a los dibujos que acompañan.

La presente invención se refiere a un método para formar micropartículas de un material a partir de una solución del material. Una micropartícula, como se define en la presente, comprende una partícula de un material que tiene un diámetro de menos de aproximadamente un milímetro. Una micropartícula puede tener forma esférica, no esférica o irregular. Se prefiere que la micropartícula sea una microesfera.

Materiales adecuados para formar las micropartículas de esta invención incluyen, por ejemplo, polímeros, péptidos, polipéptidos, proteínas, fármacos de pequeño tamaño molecular y profármacos.

Una micropartícula puede también contener una o más sustancia(s) adicional(es) dispersa(s) dentro de la micropartícula. Si el material comprende un polímero, la solución del polímero contiene al menos un agente biológicamente activo.

Un agente biológicamente activo, como se define en la presente, es un agente, o un metabolito de un agente, que posee propiedades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas in vivo, en la forma de dicho agente cuando se administra, o después del metabolismo (por ejemplo, un profármaco, tal como succinato de hidrocortisona).

Una realización de un aparato adecuado para realizar el método de la invención se ilustra en la Figura 1. Dicho aparato incluye el recipiente 10, típicamente de forma cilíndrica, que tiene la pared lateral 12, la parte superior 14 del recipiente, parte inferior 16 del recipiente y la pared interna 18. La pared lateral 12 y la parte inferior 16 del recipiente normalmente se aíslan, utilizando métodos de aislamiento convencionales, para minimizar la entrada de calor del medio exterior al interior del recipiente 10, proporcionando así un mejor control de la temperatura dentro del recipiente 10. Métodos de aislamiento convencionales incluyen, por ejemplo, la aplicación de al menos una capa de material de aislamiento 17 para cubrir las superficies exteriores de la pared lateral 12 y la parte inferior 16 del recipiente. Otros medios de aislamiento incluyen, por ejemplo, cubrir con una camisa de vacío la pared lateral 12 y la parte inferior 16 del recipiente con protección contra la radiación. Materiales de aislamiento adecuados incluyen materiales de aislamiento convencionales, tales como fibra mineral, poliestireno, poliuretano, espumas de caucho, madera de balsa o plancha de corcho.

En esta realización, la parte superior 14 del recipiente típicamente no se aísla, permitiendo así que los componentes de dicho aparato, colocados en la parte superior 14 del recipiente o cerca de la misma, se calienten por la entrada de calor en el recipiente 10. Alternativamente, la parte superior 14 del recipiente puede también aislarse con un material de aislamiento adecuado.

El recipiente 10 se fabrica con un material que pueda soportar las condiciones durante la higienización a vapor del interior del recipiente 10, y que pueda también soportar las temperaturas y presiones gaseosas experimentadas en el recipiente 10 durante la realización del método de la invención para formar las micropartículas 11. Materiales adecuados para el recipiente 10 incluyen, por ejemplo, acero inoxidable, polipropileno y vidrio.

El recipiente 10, en esta invención, es un recipiente unitario único, dividido en la sección de congelación 20 y la sección de extracción 22. La sección de congelación 20 está colocada dentro y sustancialmente encerrada por la pared lateral 12, la parte superior 14 del recipiente y la pared interna 18. La sección de extracción 22 está colocada dentro y sustancialmente encerrada por la pared lateral 12, la parte inferior 16 del recipiente y la pared interna 18.

En una realización alternativa, la sección de congelación 20 y la sección de extracción 22 comprenden recipientes separados, en la que el recipiente de la sección de congelación está generalmente colocado encima del recipiente de la sección de extracción, y en la que la parte inferior del recipiente de la sección de congelación está conectada con la parte superior o el lateral del recipiente de la sección de extracción.

El recipiente 10 incluye también medios para dirigir el gas licuado a la sección de congelación 20 para formar el flujo 24 de gas licuado. El flujo 24 de gas licuado consiste en una pulverización de gas licuado y/o al menos una corriente de gas licuado. El flujo 24 de gas licuado comienza en la sección de congelación 20 en la parte superior 14 del recipiente o cerca de la misma, y a continuación discurre generalmente en dirección hacia abajo, hacia la pared interna18. Dentro de la sección de congelación 20, al menos una parte del flujo 24 de gas licuado transcurre sustancialmente paralelo a la pared lateral 12. El flujo 24 de gas licuado se coloca típicamente en la pared lateral 12 o cerca de la misma. Se prefiere que la pared lateral 12 esté generalmente humedecida con el flujo 24 de gas licuado. Más aún, el flujo 24 de gas licuado rodea sustancialmente la zona de congelación 26, que está colocada aproximadamente alrededor de la línea central radial de la sección de congelación 20. El número de interrupciones que tiene el flujo 24 de gas licuado en el flujo circundante alrededor de la zona de congelación 26 depende del tipo y del número de medios empleados para dirigir el gas licuado.

Al menos un medio adecuado para dirigir el gas licuado se coloca en la parte superior 14 del recipiente o cerca de la misma, en una localización que está desplazada radialmente del centro de la parte superior 14 del recipiente. El desplazamiento radial de un medio para dirigir el gas licuado es suficiente si el medio para dirigir el gas licuado no interfiere significativamente con la formación de las microgotitas 28, tal como mediante la congelación de parte de la solución a partir de la cual se forman las microgotitas 28 en el medio 30 para formar microgotitas, obstruyendo así al menos parcialmente el medio 30 para formar microgotitas. Un medio para dirigir el gas licuado puede también interferir si una parte significativa de las microgotitas 28 impactan con dicho medio para dirigir el gas licuado.

En la realización que se ilustra en la Figura 1, los medios adecuados para dirigir el gas licuado incluyen al menos dos inyectores de pulverización 32 de descarga lineal o preferiblemente de descarga en abanico (por ejemplo, el modelo de atomizador por chorro a presión 1/8-K-SS-1, accionado con una presión de gas licuado de aproximadamente 1,38 bar (20 psig); Spray Systems Co., Wheaton, IL), que son capaces de pulverizar un gas licuado para formar al menos una parte del flujo 24 de gas licuado. Los inyectores de pulverización 32 están colocados en la sección de congelación en la parte superior 14 del recipiente, y están espaciados aproximadamente equidistantemente en posiciones localizadas aproximadamente en un círculo centrado alrededor del centro de la parte superior 14 del recipiente, o centrados alrededor de los medios 30 para formar microgotitas si se encuentran desplazados radialmente del centro de dicha parte superior del recipiente. El número de inyectores de pulverización 32 utilizados dependerá del arco de descarga del inyector y de la distancia desde el inyector 32 al punto de impacto en la pared lateral 12 del flujo 24 de gas licuado.

Con dos inyectores de pulverización 32 desplazados a una distancia equidistante del centro de la parte superior de la sección de congelación, el flujo circundante 24 de gas licuado tendrá típicamente dos interrupciones a aproximadamente 180º, debido a la incapacidad normal del inyector de pulverización 30 de pulverizar en un arco mayor de 180º. En una realización preferida, se colocan al menos tres inyectores de pulverización en la sección de congelación 20 para formar el flujo 23 de gas licuado que rodea la zona de congelación 24, típicamente sin ninguna interrupción significativa en el flujo circundante.

Típicamente, tres inyectores de pulverización espaciados equidistantemente proporcionarán un flujo 24 de gas licuado de 360º. En una realización más preferida, se colocan seis inyectores de pulverización equidistantes alrededor del centro de la sección de congelación 20.

Un medio para dirigir el gas licuado recibe gas licuado de al menos una entrada 34 de gas licuado. La entrada 34 de gas licuado proporciona comunicación de fluidos entre la fuente 36 de gas licuado y el medio para dirigir el gas licuado. Se entiende que otros medios adecuados de introducción de gas licuado, capaces de dirigir el flujo de gas licuado al medio para dirigir el gas licuado, pueden utilizarse en lugar de, o en combinación con la entrada 34 de gas licuado.

La Figura 2 ilustra otro medio adecuado para dirigir el gas licuado de un aparato utilizable para poner en práctica la invención. El aparato de la Figura 2 tiene muchos de los elementos iguales que la Figura 1, y los mismos elementos se designan con los mismos números. En dicho aparato, el medio adecuado para dirigir el gas licuado comprende el vertedero 102 y el espacio 104 para el gas licuado. El vertedero 102 está colocado dentro de la sección de congelación 20, entre la pared lateral 12 y la zona de congelación 26. El vertedero 102 se extiende desde la pared interna 18, o alternativamente desde la pared lateral 12, y se extiende hacia arriba, hacia la parte superior 14 del recipiente. En una realización, la parte superior del vertedero 102 no está en contacto con la parte superior 14 del recipiente, permitiendo así que el gas licuado fluya por encima de la parte superior del vertedero 102 y ulteriormente en la sección de congelación 20. Alternativamente, en la realización en que el vertedero 102 esté en contacto con la parte superior 14 del recipiente, el vertedero 102 es poroso o tiene ranuras en la parte superior del vertedero 102 (no se muestra) para permitir que el gas licuado fluya a través de la sección superior del vertedero 102, y ulteriormente en la sección de congelación 20.

El espacio 104 para el gas licuado está colocado dentro de la sección de congelación 20, entre el vertedero 102 y la pared interna 12. El espacio 104 para el gas licuado recibe gas licuado de al menos una entrada 34 de gas licuado. El gas licuado se dirige entonces por encima o a través del vertedero 102 ulteriormente hacia el centro de la sección de congelación 20.

Refiriéndose de nuevo a la Figura 1, el recipiente 10 incluye también el medio 30 para formar microgotitas, colocado en la sección de congelación 20 en la parte superior 14 del recipiente, para formar las microgotitas 28 a partir de una solución adecuada. Una microgotita se define en la presente como una gota de solución que, después de la congelación y la subsiguiente extracción del disolvente de la solución, forma una micropartícula. Ejemplos de medios 30 para formar microgotitas adecuados incluyen atomizadores, inyectores y agujas de varios calibres. Atomizadores adecuados incluyen, por ejemplo, atomizadores por aire (o gas) externo (por ejemplo, el Modelo SUE15A; Spray Systems Co., Wheaton, IL), atomizadores por aire interno (por ejemplo, SU12; Spray Systems Co.), atomizadores rotatorios (por ejemplo, discos, cubas, copas y ruedas; Niro, Inc., Columbia, MD), y atomizadores ultrasónicos (por ejemplo, ``Atomizing Probe'' 630-0434; Sonics & Materials, Inc., Danbury, CT). Inyectores adecuados incluyen inyectores de atomización a presión (por ejemplo, ``Type SSTC Whirl Jet Spray Drying Nozzles''; Spray Systems Co., Wheaton, IL). los calibres de agujas típicos utilizados para formar las microgotitas 28 incluyen agujas de calibre entre aproximadamente 16 y aproximadamente 30.

En una realización preferida, el medio 30 para formar microgotitas es un atomizador por aire, que puede formar micropartículas 11 con un intervalo de diámetros entre aproximadamente 1 micrómetro, o menos, y aproximadamente 300 micrómetros. El tamaño medio de micropartícula puede cambiarse ajustando la presión del gas de atomización suministrado a un atomizador por aire (por ejemplo, gas nitrógeno). Una presión gaseosa aumentada da como resultado diámetros medios de micropartículas menores.

El medio 30 para formar microgotitas se fabrica a partir de un material, o combinación de materiales, que pueda soportar la higienización por vapor y también las frías temperaturas experimentadas en la sección de congelación 20.

El medio 30 para formar microgotitas recibe la solución de al menos una entrada 38 de solución. La entrada 38 de solución proporciona comunicación de fluidos entre la fuente 40 de solución y la sección de congelación 20. Se entiende que otros medios de introducción de la solución, tales como una lanza u otro dispositivo capaz de inyectar una solución en un medio frío, pueden utilizarse en lugar de, o en combinación con la entrada 38 de solución.

El recipiente 10 incluye también al menos una lumbrera 42 de tres fases, que está colocada en la pared interna 18, y que proporciona comunicación de fluidos entre la sección de congelación 20 y la sección de extracción 22. La lumbrera 42 de tres fases se ajusta en tamaño para permitir el flujo de una combinación de microgotitas congeladas 44, gas licuado y gas volatilizado desde la sección de congelación 20 a la sección de extracción 22.

La sección de extracción 22 incluye medios para separar un gas licuado de las microgotitas congeladas 44. En una realización, un medio para separar adecuado comprende un medio para calentar la sección de extracción 22, que a continuación volatiliza el gas licuado, separándolo así de las microgotitas congeladas 44, contenidas normalmente dentro de la parte más baja de la sección de extracción 22. Dicho medio de calentamiento puede utilizarse también para calentar el disolvente congelado dentro de las microgotitas congeladas 44. Medios adecuados de calentamiento pueden incluir la entrada de calor del medio exterior, a través de la pared lateral 12 y la parte inferior 16 del recipiente. Opcionalmente, los medios de calentamiento pueden incluir, por ejemplo, medios eléctricos tales como serpentines de calefacción, o tubos 46 de intercambio de calor recirculantes, a través de los cuales puede hacerse circular un fluido para controlar la temperatura dentro de la sección de extracción 22, para volatilizar primero el gas licuado y a continuación calentar subsiguientemente el disolvente de las microgotitas congeladas 44 para controlar la velocidad de extracción del disolvente.

Un medio de separación alternativo comprende la espita inferior 48 provista de filtro, que se extiende desde la parte baja de la sección de extracción 22. La espita inferior 48 provista de filtro, que contiene el filtro 50, que tiene un tamaño de poro inferior al diámetro de las micropartículas 11, típicamente \leq 1 micrómetro, resulta adecuada para retirar líquidos, tal como el gas licuado, de la sección de extracción 22, mientras que retiene las microgotitas congeladas 44, y posiblemente las micropartículas 11, dentro de la sección de extracción 22.

La salida 52 de gas, que está colocada en la sección de extracción 22 en la pared interna 18, resulta adecuada para dirigir el gas, producido por la volatilización del gas licuado, fuera del recipiente 10. La salida 52 de gas puede incluir opcionalmente un medio para reducir la presión dentro del recipiente 10, por ejemplo, un insuflador de vacío (por ejemplo, el insuflador a baja temperatura CP-21, Barber Nichols, Arvada, CO) o una bomba de vacío (por ejemplo, la bomba de vacío E2M18, Edwards High Vacuum International, Crawley, West Sussex, England), adecuado para impulsar gases. Más aún, la salida 52 de gas incluye típicamente el filtro 53 (por ejemplo, un filtro estéril de 0,2 micrómetros) en el recorrido del flujo de gas para mantener un proceso aséptico y proporcionar la seguridad de que las micropartículas 11 formadas cumplen los requerimientos de esterilidad.

El recipiente 10 puede incluir opcionalmente las salidas 52 de gas, colocadas en la sección de extracción 22 y/o en la sección de congelación 20 (no se muestra). Se prefiere no colocar salidas de gas en la sección de congelación 20, ya que la purga de aire hacia fuera de la sección de congelación 20 puede producir corrientes de circulación de gas que pueden reducir el rendimiento de micropartículas 11 producidas.

Además, el recipiente 10 puede incluir opcionalmente al menos un dispositivo de protección contra la sobrepresión (no se muestra), para proteger la integridad del material del recipiente 10 de una sobrepresurización causada por la volatilización de un gas licuado. Dispositivos de protección contra la sobrepresión incluyen, por ejemplo, discos de rotura o válvulas limitadoras de presión.

La sección de extracción 22 incluye también al menos una entrada 54 de sustancia no disolvente, colocada en la pared interna 18 y/o en la pared lateral 12. La sección de extracción 22 recibe una sustancia no disolvente líquida de la entrada 54 de sustancia no disolvente en una corriente o pulverización. Preferiblemente, la sustancia no disolvente en la sección de extracción 22 forma el baño de extracción 56, que está colocado al menos en la parte baja de la sección de extracción 22. La entrada 54 de sustancia no disolvente proporciona comunicación de fluidos entre la fuente 58 de sustancia no disolvente fría y el baño de extracción 56. Se entiende que otros medios adecuados para introducir el líquido en el recipiente en condiciones frías, tales como una lanza u otro dispositivo capaz de introducir un líquido en condiciones frías, puede utilizarse en lugar de, o en combinación con la entrada 54 de sustancia no disolvente.

En el baño de extracción 56 se coloca un medio de mezclamiento 60 adecuado para mezclar las microgotitas congeladas 44 y la sustancia no disolvente. El medio de mezclamiento 60 se proporciona para reducir la formación potencial de gradientes de extracción dentro del baño de extracción 56, tal como podría ocurrir si las microgotitas congeladas 44 se apelotonaran en la parte inferior de la sección de extracción 22. Ejemplos de medios de mezclamiento 60 adecuados incluyen dispositivos de mezclamiento de bajo esfuerzo cortante, tales como una turbina (por ejemplo, Lightning Sealmaster P6X05E con un impulsor A310 funcionando a aproximadamente 0-175 rpm), un impulsor marino, un impulsor de paletas o un circuito de recirculación externo con una bomba de bajo esfuerzo cortante.

El recipiente 10 incluye además la espita inferior 62, que se extiende desde la parte baja de la sección de extracción 22. La espita inferior 62 resulta adecuada para retirar las micropartículas 11 y los líquidos, tales como la sustancia no disolvente, del recipiente 10. Alternativamente, pueden utilizarse tubos de inmersión (no se muestran) para retirar las micropartículas 11 y los líquidos del recipiente 10.

Cuando se requiera para suministrar un fármaco, las partes internas relevantes del aparato se limpian e higienizan, o esterilizan, entre cada uso para asegurar la esterilidad del producto final.

En el método de esta invención, las micropartículas de un material se forman a partir de una solución del material en un disolvente adecuado. Materiales adecuados para utilizar en este método pueden incluir cualesquiera materiales solubles, siempre que esté disponible una sustancia no disolvente que tenga un punto de fusión menor que el disolvente, y que tenga una miscibilidad suficiente con el disolvente para extraer disolvente sólido y/o líquido descongelado de una micropartícula congelada. Preferiblemente, los materiales utilizados en este método incluyen péptidos, polipéptidos, proteínas, polímeros, fármacos de pequeño tamaño molecular y profármacos.

Cualquier tipo de polímero adecuado puede utilizarse también para formar una micropartícula. En una realización preferida, el polímero utilizado en este método es biocompatible. Un polímero es biocompatible si el polímero, o cualesquiera productos de degradación del polímero, tales como productos metabólicos, no son tóxicos para humanos o animales a los que se administra el polímero, y tampoco presentan efectos significativos nocivos o adversos en el cuerpo receptor, tal como una reacción inmunológica en un sitio de inyección. Los polímeros biocompatibles pueden ser polímeros biodegradables, polímeros no biodegradables, una combinación de los mismos o copolímeros de los mismos.

Polímeros biocompatibles no biodegradables adecuados incluyen, por ejemplo, poliacrilatos, polímeros de acetatos de etilenvinilo y otros acetatos de celulosa acil-sustituidos, poliuretanos no degradables, poliestirenos, cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilo, poli(vinilimidazol), poliolefino-clorosulfonatos, óxido de polietileno, combinaciones y copolímeros de los mismos.

Polímeros biocompatibles biodegradables adecuados incluyen, por ejemplo, poli(lactida)s, poli(glicolida)s, poli(lactida-co-glicolida)s, poli(ácido láctico)s, poli(ácido glicólico)s, policarbonatos, poliesteramidas, polianhídridos, poli(aminoácidos), poliortoésteres, poliacetales, policianoacrilatos, polieterésteres, policaprolactona, poli(dioxanona)s, poli(alquilenalquilato)s, poliuretanos, combinaciones y copolímeros de los mismos. Se prefieren más los polímeros que comprenden poli(lactidas), copolímeros de lactidas y glicolidas, sus combinaciones o sus mezclas. Dichos polímeros pueden formarse a partir de monómeros de un único tipo isomérico o de una mezcla de isómeros.

Un polímero utilizado en este método puede ser bloqueado, no bloqueado o una combinación de polímeros bloqueados y no bloqueados. Un polímero no bloqueado es como se definen clásicamente en la técnica, específicamente con grupos terminadores carboxilo libres. Un polímero bloqueado es también como se define clásicamente en la técnica, específicamente con grupos terminales carboxilo bloqueados. Generalmente, el grupo bloqueante deriva del iniciador de la reacción de polimerización y es típicamente un radical alquilo.

Los pesos moleculares aceptables para los polímeros utilizados en esta invención pueden determinarse por una persona de experiencia normal en la técnica, considerando factores tales como el uso de la micropartícula, la velocidad de degradación del polímero deseada, las propiedades físicas tales como la resistencia mecánica, y la velocidad de disolución del polímero en disolvente. Típicamente, un intervalo aceptable de pesos moleculares para las micropartículas poliméricas con usos terapéuticos está entre aproximadamente 2.000 Daltons y aproximadamente 2.000.000 Daltons.

Un polímero más preferido es una poli(lactida-co-glicolida) con una proporción de lactida:glicolida de aproximadamente 1:1 y un peso molecular de aproximadamente 5.000 Daltons a aproximadamente 70.000 Daltons. Preferiblemente, el peso molecular de la poli(lactida-co-glicolida) utilizada en la presente invención tiene un peso molecular de aproximadamente 5.000 Daltons a aproximadamente 42.000 Daltons.

Típicamente, una solución de polímero adecuada contiene entre un 1% (p/p) y un 30% (p/p) de un polímero biocompatible adecuado, en la que el polímero biocompatible está disuelto típicamente en un disolvente de polímeros adecuado. Preferiblemente, una solución de polímero contiene un 5% (p/p) a un 20% (p/p) de polímero.

Las micropartículas pueden formarse tanto por un procedimiento de congelación y extracción continuo como por un procedimiento discontinuo en el que se forma un lote de microgotitas congeladas en un primer paso, y a continuación, en un segundo paso independiente, las microgotitas congeladas del lote se someten a extracción para formar las micropartículas.

En este método, la zona de congelación 26 incluye una parte de la sección de congelación 20, que está sustancialmente rodeada por el flujo 24 de gas licuado. La zona de congelación 26 se forma dentro de la sección de congelación 20 del recipiente 10, dirigiendo un flujo 24 de un gas licuado adecuado desde al menos dos inyectores de pulverización 32 en dirección sustancialmente hacia abajo, hacia la pared lateral 12. Típicamente, la descarga de gas licuado de los inyectores de pulverización 32 forma un ángulo de tal manera que el gas licuado impacta contra la pared lateral 12 para formar el flujo 24 de gas licuado a lo largo de la superficie interna de la pared lateral 12, humedeciendo así la pared lateral 12. En una realización preferida, el gas licuado, desde cada uno de seis inyectores de pulverización 32, se dirige contra la pared lateral 12 formando un ángulo con la pared lateral 12 menor de aproximadamente 30º para reducir la salpicadura o desviación del gas licuado de la pared lateral 12.

Alternativamente, el flujo 24 de gas licuado se dirige sustancialmente paralelo pero desplazado de la superficie interna de la pared lateral 12, para formar de hecho una pared independiente de gas licuado que se extiende desde los inyectores de pulverización hasta la pared interna 18.

El gas licuado se proporciona a los inyectores de pulverización 32 desde la fuente 36 de gas licuado a través de la entrada 34 de gas licuado.

Gases licuados adecuados para utilizar en este método incluyen argón líquido (-185,6ºC), nitrógeno líquido

\hbox{(-195,8ºC)}

, helio líquido o cualquier otro gas licuado con una temperatura suficientemente baja para congelar las microgotitas 28 de una solución, mientras que las microgotitas 28 estén contenidas en la zona de congelación 26 o en el flujo 24 de gas licuado. Se prefiere nitrógeno líquido.

Como se ilustra en la Figura 2, la zona de congelación 24 se forma dentro de la sección de congelación 20, dirigiendo el gas licuado desde la fuente 36 de gas licuado, a través de la entrada 34 de gas licuado y dentro del espacio 104 para gas licuado, en el que el gas licuado fluye a continuación hacia arriba por encima del vertedero 102, o a través de ranuras (no se muestra) al vertedero 102 para formar el flujo 24 de gas licuado. El flujo 24 de gas licuado fluye a continuación sustancialmente hacia abajo a lo largo de la superficie interna del vertedero 102.

Refiriéndose de nuevo a la Figura 1, las microgotitas 28 de una solución, preferiblemente una solución de un polímero, se dirigen a continuación a través de la zona de congelación 26, en dirección sustancialmente hacia abajo, en la que las microgotitas 28 se congelan para formar las microgotitas congeladas 44. Una parte de las microgotitas 28 puede congelarse por contacto con el gas licuado en el flujo 24 de gas licuado. Las microgotitas 28 se formaron previamente dirigiendo la solución desde la fuente 40 de solución, a través de la entrada 38 de solución, a un medio 30 para formar microgotitas adecuado. Típicamente, dentro de la sección de congelación 20, al menos una parte del gas licuado se volatiliza debido a la entrada de calor y/o a la transferencia de calor de las microgotitas 28 al gas licuado.

Un flujo de tres fases de gas volatilizado, gas licuado y microgotitas congeladas 44 fluye a continuación desde la parte inferior de la sección de congelación 20 y dentro de la sección de extracción 22, a través de la lumbrera 42 de tres fases.

Al menos una parte de las microgotitas congeladas 44 se incorporan al flujo 24 de gas licuado, que lleva entonces las microgotitas congeladas 44 a la sección de extracción 22. La incorporación de microgotitas 44 congeladas al flujo 24 de gas licuado puede mejorar el rendimiento final de micropartículas 11 producidas, conforme al método de la invención, transportando al interior de la sección de extracción 22 microgotitas congeladas 44 que podrían de otra forma quedar retenidas en la sección de congelación 20, tal como por adhesión a la pared lateral 12 y/o la pared interna 18, y/o reduciendo la pérdida de microgotitas congeladas 44 transportadas por el aire desde el recipiente 10 a través de la salida 52 de gas.

El gas licuado se separa a continuación de las microgotitas congeladas 44 por medios adecuados de separación, dejando las microgotitas congeladas 44 colocadas en la parte baja de la sección de extracción 22.

En una técnica, el gas licuado se calienta a una temperatura por debajo del punto de fusión de las microgotitas congeladas 44, pero al punto de ebullición o por encima del mismo del gas licuado, mediante lo cual el gas licuado se evapora y se separa de las microgotitas congeladas 44.

Alternativamente, el gas licuado puede separarse haciendo vacío parcial en la sección de extracción 22 a través de la salida 52 de gas y calentando el gas licuado a una temperatura por debajo del punto de ebullición del gas licuado pero suficientemente alta para elevar la presión de vapor del gas licuado, mediante lo cual se evapora el gas licuado.

Después de calentar, el gas licuado se volatiliza, separándose así el gas licuado de las microgotitas congeladas 44. El gas licuado puede calentarse mediante la entrada de calor desde el medio exterior a través de la pared lateral 12 y la parte inferior 16 del recipiente. Preferiblemente, la sección de extracción 22 se calienta mediante una fuente de calor eléctrica o por recirculación de un fluido más caliente, tal como gas nitrógeno o una mezcla de gas nitrógeno/nitrógeno líquido, a través de los tubos 46 de intercambio de calor. Además, puede circularse un fluido, a través de los tubos 46 de intercambio de calor, para controlar la temperatura dentro de la sección de extracción 22 para volatilizar primero el gas licuado de forma controlada, y a continuación subsiguientemente calentar despacio el disolvente de las microgotitas congeladas 44 para permitir la extracción de disolvente en la sustancia no disolvente líquida.

Alternativamente, el gas licuado se separa de las microgotitas congeladas 44 dirigiendo el gas licuado a través del filtro 50 y a continuación hacia fuera de la sección de extracción 22 a través de la espita inferior 48 provista de filtro. La dirección del gas licuado a través del filtro 50 retira así el gas licuado de la sección de extracción 22, mientras que retiene las microgotitas congeladas 44 dentro de la parte inferior de la sección de extracción 22.

Cuando el gas licuado se separa calentando para volatilizar el gas licuado, el gas volatilizado resultante se dirige a continuación hacia fuera de la sección de extracción 22 a través de al menos una salida 52 de gas. La presión dentro del recipiente 10 depende fundamentalmente de la cantidad de gas licuado que se volatiliza dentro de la sección de extracción 22, y de la velocidad de descarga de gas a través de la salida 52 de gas. El recipiente 10 puede hacerse funcionar a presiones por encima, iguales, o por debajo de la presión atmosférica. El límite superior de presión para realizar este método depende del ajuste de presión del recipiente 10.

Se prefiere que el método de la invención se realice, durante la formación de las microgotitas congeladas 44, a vacío parcial. Conseguir un vacío parcial dentro de la sección de extracción 22, y de este modo en todo el recipiente 10, se consigue por medios conocidos por el experto en la técnica, tales como una bomba o insuflador para succionar a través de la salida 52 de gas en la sección de extracción 22.

Después de la separación de microgotitas congeladas 44 del gas licuado, las microgotitas congeladas 44 se hacen contactar a continuación con una sustancia no disolvente líquida fría adecuada, a una temperatura inferior al punto de fusión de las microgotitas congeladas 44. En una realización preferida, la sustancia no disolvente se mantiene por debajo del punto de fusión de las microgotitas congeladas 44, y el disolvente se extrae del estado sólido en la sustancia no disolvente líquida para formar micropartículas porosas 11 durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. La extracción de disolvente del estado sólido ralentiza el proceso de extracción, proporcionando así un mayor control de la extracción y la formación de micropartículas 11.

En otra realización, la sustancia no disolvente se calienta a la temperatura del punto de fusión o superior de las microgotitas congeladas 44. El disolvente en las microgotitas congeladas 44 se descongela así, y se extrae a continuación en la sustancia no disolvente. El disolvente se extrae así como un sólido y/o un líquido dependiendo de varios factores tales como el volumen de disolvente en la microgotita congelada 44, el volumen de sustancia no disolvente al que se expone la microgotita congelada 44, y la velocidad de calentamiento de la microgotita 44. Dependiendo de la velocidad de calentamiento, la micropartícula producida puede también ser porosa, para velocidades de calentamiento más bajas, o ser micropartículas 11 significativamente menos porosas debido a la condensación parcial de las partículas tras una extracción rápida de disolvente.

La sustancia no disolvente puede estar en forma de pulverización, corriente y/o baño de extracción 56. Preferiblemente, las microgotitas congeladas 44 se sumergen dentro de la sustancia no disolvente del baño de extracción 56.

Sustancias no disolventes adecuadas se definen como sustancias no disolventes del material en solución, que sean suficientemente miscibles con el disolvente de la solución para extraer dicho disolvente de las microgotitas congeladas 44 a medida que el disolvente se calienta, formando así las micropartículas 11. Además, la sustancia no disolvente tiene un punto de fusión por debajo del punto de fusión de las microgotitas congeladas 44.

En otro modo de poner en práctica la invención, se añaden sustancias no disolventes secundarias, tal como hexano, a la primera sustancia no disolvente, tal como etanol, para aumentar la velocidad de extracción de disolvente de ciertos polímeros, tales como poli(lactida-co-glicolida).

En una realización preferida, al menos una parte de las microgotitas congeladas 44 se incorporan a la sustancia no disolvente, lo que puede mejorar el rendimiento final de micropartículas 11 producidas conforme al método de la invención, transportando las microgotitas congeladas 44 al interior del baño de extracción 56. Las microgotitas congeladas pueden de otro modo haberse perdido en el proceso debido a la adhesión a la pared lateral 12, y/o a la pérdida de microgotitas congeladas 44 transportadas por el aire desde el recipiente 10 a través de la salida 52 de gas.

Las microgotitas congeladas 44 pueden agitarse dentro del baño de extracción 56 por medios de mezclamiento 60 para reducir el gradiente de concentración de disolvente en la sustancia no disolvente que rodea cada microgotita congelada 44 o micropartícula 11, mejorando así la eficacia del procedimiento de extracción.

Poniendo en práctica la invención, el procedimiento de extracción puede incluir la adición secuencial a la sección de extracción 22, y el drenaje de la misma, de alícuotas diferentes de la sustancia no disolvente, para extraer disolvente en cada alícuota separada. La extracción se realiza así por etapas. La velocidad de descongelación depende de la elección de disolventes y sustancias no disolventes, y la temperatura de la sustancia no disolvente en la sección de extracción 22. La Tabla 1 proporciona sistemas polímero/disolvente/sustancia no disolvente ilustrativos que pueden utilizarse en este método junto con sus puntos de fusión.

TABLA 1

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline\multicolumn{3}{|c|}{Sistemas
apropiados de disolventes de polímeros y sustancias no disolventes}
\\\multicolumn{3}{|c|}{con puntos de fusión de disolventes y
sustancias no disolventes} \\\hline  Polímero  \+ Disolvente/(ºC) 
\+ Sustancia \\   \+  \+ no disolvente (ºC) \\\hline 
Poli  (lactida)  \+ Cloruro de Metileno (-95,1)  \+ Etanol
(-114,5) \\   \+ Cloroformo (-63,50)  \+ Metanol (-97,5) \\\hline 
Poli  (lactida  -  co  -  glicolida) 
\+ Acetato de Etilo (-83,6)  \+ Etanol (-114,5) \\   \+ Acetona
(-95,4)  \+ Éter etílico (-116,3) \\   \+ Cloruro de Metileno
(-95,1)  \+ Pentano (-130) \\   \+  \+ Isopentano (-160) \\\hline 
Poli  (caprolactona)  \+ Cloruro de Metileno (-95,1)  \+ Etanol
(-114,5) \\\hline  Poli  (alcohol vinílico)  \+ Agua (0)  \+
Acetona (-95,4) \\\hline  Acetato de etilenvinilo  \+ Cloruro de
Metileno (-95,1)  \+ Etanol (-114,5)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Para las proteínas se prefiere que las microgotitas congeladas 44 se descongelen despacio mientras que el disolvente del polímero se extrae para producir una micropartícula.

Puede prepararse un amplio intervalo de tamaños de microesferas variando el tamaño de la gotita, por ejemplo, cambiando el diámetro del inyector o el flujo de aire en un atomizador por aire. Si se desean diámetros muy grandes de micropartículas 11, pueden extrudirse a través de una jeringa directamente en la zona de congelación 24. Aumentar la viscosidad inherente de la solución de polímero también puede dar como resultado un aumento del tamaño de micropartícula. El tamaño de las micropartículas 11 producidas mediante este procedimiento puede estar comprendida entre más de aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1 micrómetro, o menos, de diámetro. Normalmente, una micropartícula será de un tamaño adecuado para su inyección en un humano u otro animal. Preferiblemente, el diámetro de las micropartículas 11 será inferior a aproximadamente 180 micrómetros.

Después de la extracción, las micropartículas 11 se filtran y secan para retirar la sustancia no disolvente, por medios conocidos por el experto en la técnica. Para una micropartícula polimérica, preferiblemente no se calienta dicha micropartícula por encima de su temperatura de transición vítrea para minimizar la adhesión entre micropartículas, a menos que estén presentes aditivos, tales como manitol, para reducir la adhesión entre las micropartículas.

Conforme a la invención, una solución de material puede también contener una o más sustancias adicionales, que se dispersan dentro de la solución. Dicha sustancia adicional se dispersa al ser co-disuelta en la solución, suspendida como partículas sólidas, tales como partículas liofilizadas, dentro de la solución, o disueltas en un segundo disolvente, que sea inmiscible con la solución, y se mezcla con la solución para formar una emulsión. Las partículas sólidas suspendidas en la solución pueden ser partículas grandes, con un diámetro mayor de 300 micrómetros, o partículas micronizadas con un diámetro tan pequeño como aproximadamente 1 micrómetro. Típicamente, la sustancia adicional no debería ser soluble en la sustancia no disolvente.

Cuando el material comprende un polímero, la solución de polímero contiene al menos un agente biológicamente activo. Ejemplos de agentes biológicamente activos terapéuticos y/o profilácticos adecuados incluyen proteínas, tales como proteínas de tipo inmunoglobulina; anticuerpos; citoquinas (por ejemplo, linfoquinas, monoquinas y quimoquinas); interleuquinas; interferones; eritropoyetina; hormonas (por ejemplo, hormona del crecimiento y hormona adrenocorticotrópica); factores de crecimiento; nucleasas; factor de necrosis tumoral; factores estimulantes de colonias; insulina; enzimas; antígenos (por ejemplo, antígenos bacterianos y virales); y genes supresores de tumores. Otros ejemplos de agentes biológicamente activos terapéuticos y/o profilácticos adecuados incluyen ácidos nucleicos, tales como moléculas antisentido; y moléculas pequeñas, tales como antibióticos, esteroides, descongestivos, agentes neuroactivos, anestésicos, sedantes, agentes cardiovasculares, agentes antitumorales, antineoplásicos, antihistamínicos, hormonas (por ejemplo, tiroxina) y vitaminas.

Ejemplos de agentes biológicamente activos diagnósticos y/o terapéuticos adecuados incluyen isótopos radiactivos y agentes radiopacos.

Las microesferas preparadas mediante este procedimiento pueden ser mezclas tanto homogéneas como heterogéneas del polímero y el agente activo. Se producen mezclas homogéneas cuando el agente activo y el polímero son ambos solubles en el disolvente, como en el caso de ciertos fármacos hidrófobos tales como los esteroides. Se producen sistemas heterogéneos de dos fases con zonas discretas de polímero y agente activo cuando el agente activo no es soluble en el polímero/disolvente, y se introduce como una suspensión o emulsión en la solución de polímero/disolvente, como ocurre con materiales hidrófilos tales como proteínas en cloruro de metileno.

La cantidad de agente biológicamente activo contenida en un lote específico de micropartículas es una cantidad terapéuticamente, profilácticamente o diagnósticamente eficaz, que puede ser determinada por una persona con experiencia normal en la técnica, tomando en consideración factores como el peso corporal, la afección a tratar, el tipo de polímero utilizado, y la velocidad de liberación de la micropartícula.

En una realización, una micropartícula polimérica de liberación controlada contiene desde aproximadamente un 0,01% (p/p) hasta aproximadamente un 50% (p/p) de agente biológicamente activo. La cantidad de agente utilizada variará dependiendo del efecto deseado del agente, los niveles de liberación planificados, y el período de tiempo durante el cual será liberado el agente. Un intervalo preferido de carga para agentes biológicamente activos está entre aproximadamente un 0,1% (p/p) y aproximadamente un 30% (p/p).

Cuando se desee, pueden incorporarse otros materiales a las micropartículas con los agentes biológicamente activos. Ejemplos de estos materiales son sales, metales, azúcares, tensioactivos. Pueden añadirse también aditivos, tales como tensioactivos, a la sustancia no disolvente durante la extracción del disolvente para reducir la posibilidad de agregación de micropartículas.

El agente biológicamente activo puede mezclarse también con otros excipientes, tales como estabilizadores, agentes de solubilidad y agentes de agregación. Se añaden estabilizantes para mantener la potencia del agente durante la liberación del agente. Estabilizantes adecuados incluyen, por ejemplo, carbohidratos, aminoácidos, ácidos grasos y tensioactivos y son conocidos por los expertos en la técnica. La cantidad de estabilizante utilizada se basa en la relación con el agente en términos de peso. Para aminoácidos, ácidos grasos y carbohidratos, tales como sacarosa, lactosa, manitol, dextrano y heparina, la relación en moles de carbohidrato con respecto al agente está típicamente entre 1:10 y 20:1. Para los tensioactivos, tales como los tensioactivos Tween™ y Pluronic™, la relación en moles de tensioactivo con respecto al agente está típicamente entre 1:1000 y 1:20.

En otra realización, un agente biológicamente activo puede liofilizarse con un componente metálico catiónico, para estabilizar el agente y controlar la velocidad de liberación del agente biológicamente activo de la micropartícula.

Los agentes de solubilidad se añaden para modificar la solubilidad del agente. Agentes de solubilidad adecuados incluyen agentes de formación de complejos, tales como albúmina y protamina, que pueden utilizarse para controlar la velocidad de liberación del agente de una matriz polimérica o proteínica. La relación en peso de agente de solubilidad con respecto al agente biológicamente activo está generalmente entre aproximadamente 1:99 y aproximadamente 20:1.

Los agentes de agregación comprenden típicamente materiales inertes. Los agentes de agregación adecuados son conocidos por los expertos en la técnica.

Además, una matriz polimérica que puede contener un componente metálico catiónico en dispersión, para modular la liberación de un agente biológicamente activo de la matriz polimérica, se describe en la Solicitud Internacional Nº de Serie PCT/US95/05511 en tramitación junto con la presente, presentada el 3 de mayo de 1995 (WO95/29664).

Al menos un agente de formación de poros, tal como una sal soluble en agua, azúcar o aminoácido puede añadirse a la micropartícula para modificar la microestructura de la micropartícula. La proporción de agente de formación de poros añadida a la solución de polímero es del 1% (p/p) al 30% (p/p). Se prefiere que al menos un agente de formación de poros se incluya en una matriz polimérica no biodegradable.

La Figura 3 ilustra otro aparato más, adecuado para realizar el método de esta invención. El aparato de la Figura 3 tiene muchos de los elementos iguales que la Figura 1, y los mismos elementos se designan con los mismos números. En este aparato, la sección de congelación 20 está colocada dentro del recipiente de congelación 202, y está sustancialmente encerrada por la pared lateral 12, la parte superior 14 del recipiente y la parte inferior 204 del recipiente de congelación. La sección de extracción 22 está colocada, de igual forma, dentro del recipiente de extracción 206, y está sustancialmente encerrada por la pared lateral 12(a), la parte superior 208 del recipiente de extracción y la parte inferior 16 del recipiente. El recipiente de congelación 202 se coloca generalmente encima del recipiente de extracción 206. El conducto 210 está colocado entre el recipiente de congelación 202 y el recipiente de extracción 206. El conducto 210 incluye la entrada 212 del conducto, colocada en la parte inferior 204 del recipiente de congelación o cerca de la misma, y la salida 214 del conducto, colocada en la parte superior 208 del recipiente de extracción o cerca de la misma. El conducto 210 proporciona comunicación de tres fases, específicamente sólidos, líquidos y gases, entre la sección de congelación 20 y la sección de extracción 22. Como se aprecia en la Fig. 3, el recipiente de congelación y el recipiente de extracción están separados, aunque están unidos por medio del conducto 210.

Opcionalmente, el conducto 210 incluye un medio de mezclamiento 216 de tres fases para mezclar las tres fases en el flujo de tres fases, mediante lo cual al menos una parte de las microgotitas congeladas 44 contenidas en la fase gaseosa serán capturadas en la fase líquida, aumentando así el rendimiento de producto mediante la reducción de la pérdida de microgotitas congeladas 44 de los gases purgados a través de la salida 52 de gas. Medios de mezclamiento 216 de tres fases adecuados incluyen un deflector en cascada, o preferiblemente, uno o más elementos de un mezclador estático (por ejemplo, el Modelo # KMR-SAN; Chemineer, Inc.). Un medio de mezclamiento 216 de tres fases preferido proporciona un flujo sinuoso. Más preferiblemente, el medio de mezclamiento 216 de tres fases comprende un número de elementos de un mezclador estático en serie suficiente para crear un flujo turbulento, típicamente cuatro elementos.

En otra realización, la fuente 40 de solución incluye un tanque de mezcla 218, que tiene un segundo medio de mezclamiento (no se muestra) y el circuito de fragmentación 222. Cualquier medio para mezclar una solución, suspensión o emulsión es adecuado como segundo medio de mezclamiento. Se prefiere un mezclamiento de alto esfuerzo cortante para el segundo medio de mezclamiento.

El circuito de fragmentación 222 incluye la entrada 224 de fragmentación, que está colocada en la parte inferior del tanque de dispersión 218, o cerca de la misma, la salida 226 de fragmentación, que está colocada en el tanque de dispersión 218 generalmente elevada por encima de la entrada 224 de fragmentación. El circuito de fragmentación 222 incluye también el medio 228 de fragmentación, que está colocado entre la entrada 224 de fragmentación y la salida 226 de fragmentación, y que reduce o microniza el tamaño de las partículas suspendidas en la solución del material; y que forma emulsiones más finas, mejor mezcladas, de líquidos inmiscibles. Medios 228 de fragmentación adecuados incluyen medios capaces de fragmentar un sólido hasta un diámetro entre aproximadamente 1 micrómetro, o menos, y aproximadamente 10 micrómetros. Ejemplos de medios 228 de fragmentación adecuados incluyen homogeneizadores de rotor/estator, molinos de coloides, molinos de bolas, molinos de arena, molinos de sustancias varias, homogeneizadores de alta presión.

En una realización alternativa, la fragmentación ocurre dentro del tanque de mezcla 218 mediante la utilización de energía disruptiva, tal como la proporcionada por una sonda sónica, un mezclador u homogeneizador de alto esfuerzo cortante.

La temperatura del tanque de dispersión 218 y/o del circuito de fragmentación 222 se controla típicamente cuando contienen proteínas, u otros materiales sensibles al calor, por medios conocidos en la técnica, para minimizar la desnaturalización de las proteínas.

En un método ilustrado en la Figura 3, el gas volatilizado, el gas licuado y las microgotitas congeladas 44 se dirigen desde la sección de congelación 20 y a través del conducto 210, que incluye el medio de mezclamiento 216 de tres fases, preferiblemente un mezclador estático de cuatro elementos, o más, para mezclar de forma turbulenta las tres fases y arrastrar las microgotitas congeladas 44, que se incorporaron a la fase gaseosa, al gas licuado, mejorando así el rendimiento.

Puede recircularse una solución que contenga una sustancia adicional, que esté en forma sólida o que forme una emulsión con el disolvente, a través del medio 228 de fragmentación, tal como un homogeneizador, para micronizar las partículas sólidas, preferiblemente en partículas de aproximadamente 1 a 10 micrómetros de diámetro, o para mezclar adicionalmente la emulsión para formar gotitas más pequeñas de la emulsión.

No se requiere la fragmentación cuando la solución no tiene partículas suspendidas, o cuando se desean partículas suspendidas mayores.

Alternativamente, puede utilizarse el segundo medio de mezclamiento como medio de fragmentación, tal como cuando se utiliza un mezclador de alto esfuerzo cortante/alta velocidad como segundo medio de mezclamiento.

La Figura 4 ilustra otro aparato más, adecuado para realizar el método de esta invención. El aparato de la Figura 4 tiene muchos de los elementos iguales que las Figuras 1 y 3, y los mismos elementos se designan con los mismos números. Este aparato incluye recipientes de congelación 202 múltiples, que contiene cada uno una sección de congelación 20 separada. El aparato incluye también un recipiente de extracción 206, que tiene una sección de extracción 22. Se proporciona comunicación de tres fases desde cada sección de congelación 20 a la sección de extracción 22 mediante conductos 210 separados. Cada conducto 210 incluye medios de mezclamiento 216 de tres fases separados.

En el método ilustrado en la Figura 4, las microgotitas congeladas 44 se forman en cada sección de congelación y a continuación se transfieren a una sección de extracción 22 común.

La composición preparada conforme al método de esta invención puede administrarse a un humano, u otro animal, oralmente, mediante supositorio, mediante inyección o implantación subcutáneamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, intracranealmente, e intradérmicamente, mediante administración a las membranas mucosas, tal como intranasalmente o por medio de un supositorio, o mediante suministro in situ (por ejemplo, mediante enema o pulverización de tipo aerosol) para proporcionar la dosificación deseada de un agente biológicamente activo basándose en los parámetros conocidos para el tratamiento de varias afecciones médicas.

Claims

1. Un método para formar micropartículas de un material a partir de microgotitas de una solución del material y un disolvente, que comprende los pasos de:

2. El método de la reivindicación 1, en el que el material comprende un agente biológicamente activo o un agente biológicamente activo estabilizado, tal como una proteína, un péptido, un fármaco o un profármaco.

3. El método de la reivindicación 2, en el que dicho agente biológicamente activo se selecciona entre proteínas de tipo inmunoglobulina, interleuquinas, interferones, eritropoyetina, anticuerpos, citoquinas, hormonas, antígenos, factores de crecimiento, nucleasas, factor de necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias, insulina, enzimas, genes supresores de tumores, moléculas antisentido, antibióticos, esteroides, descongestivos, agentes neuroactivos, anestésicos, sedantes, agentes cardiovasculares, agentes antitumorales, antineoplásicos, antihistamínicos y vitaminas.

4. El método de la reivindicación 2, en el que el material comprende además un polímero.

5. El método de la reivindicación 4, en el que dicho polímero se selecciona entre poli(lactida)s, poli(glicolida)s, poli(lactida-co-glicolida)s, poli(ácido láctico)s, poli(ácido glicólico)s, policarbonatos, poliesteramidas, polianhídridos, poli(aminoácidos), poliortoésteres, poliacetales, policianoacrilatos, polieterésteres, policaprolactona, poli(dioxanona)s, poli(alquilenalquilato)s, poliuretanos, combinaciones y copolímeros de los mismos.

6. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura del paso (a) es inferior a la temperatura del paso (b).

7. El método de la reivindicación 1, en el que el gas licuado se pulveriza dentro de la sección o recipiente de congelación.

8. El método de la reivindicación 1, en el que las microgotitas se forman mediante la atomización de la solución del material dentro de la sección o recipiente de congelación.

9. El método de la reivindicación 1, en el que las microgotitas congeladas se recogen en la parte inferior de la sección o recipiente de congelación y se dirigen hacia dentro de la sección o recipiente de extracción.