PL184484B1 - Sposób wytwarzania mikrocząstek w skali produkcyjnej - Google Patents
Sposób wytwarzania mikrocząstek w skali produkcyjnejInfo
- Publication number
- PL184484B1 PL184484B1 PL96323382A PL32338296A PL184484B1 PL 184484 B1 PL184484 B1 PL 184484B1 PL 96323382 A PL96323382 A PL 96323382A PL 32338296 A PL32338296 A PL 32338296A PL 184484 B1 PL184484 B1 PL 184484B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- vessel
- solvent
- freezing
- liquefied gas
- microdroplets
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 101
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 86
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 86
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 83
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 49
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 9
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 5
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- -1 antibodies Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 3
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 3
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 140
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 239000012774 insulation material Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000011012 sanitization Methods 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 240000007182 Ochroma pyramidale Species 0.000 description 1
- 101100419716 Podospora anserina RPS9 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KGOIIELBGBUEHT-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethene;ethenyl acetate Chemical compound C=C.ClCCl.CC(=O)OC=C KGOIIELBGBUEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002557 mineral fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920006327 polystyrene foam Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
- B29B2009/125—Micropellets, microgranules, microparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania mikroczastek materialu z mikrokropelek roztworu mate- rialu i rozpuszczalnika, znamienny tym, ze obejmuje etapy: a) kierowania mikrokropelek do naczynia lub strefy zamrazania zawierajacej skroplony gaz, gdzie nastepuje zamrazanie mikrokro- pelek; i b) zetkniecia zamrozonych mikrokrope- lek w sekcji ekstrakcji lub naczyniu z cie- klym nie-rozpuszczalnikiem dla ekstrakcji rozpuszczalnika do nie-rozpuszczalnika, z ut- worzeniem w ten sposób wspomnianych mi- kroczastkek, przy czym strefa zamrazania i sekcja ekstrakcji sa oddzielone scianka wewnetrzna, lub naczynie zamrazajace i na- czynie do ekstrakcji sa oddzielne. Fig. 1 PL PL PL
Description
Tło wynalazku
Wiele chorób lub stanów wymaga stałego poziomu leków lub środków in vivo, aby zapewnić najbardziej skuteczne wyniki profilaktyczne, lecznicze lub diagnostyczne. W przeszłości leki podawano w dawkach w odstępach czasu, co prowadziło do wahań poziomu leku.
Wysiłki zmierzające do kontroli i uzyskania stałych poziomów leku obejmują ostatnio użycie wielu substancji ulegających rozkładowi biologicznemu, takich jak polimerowe i białkowe mikrokulki stykające się z lekiem. Użycie tych mikrokulek zapewniło postęp w kontrolowanym
184 484 uwalnianiu leków dzięki wykorzystaniu specyficznego rozkładu biologicznego polimerów1, poprawiając uwalnianie leku i zapewniając bardziej równy, kontrolowany poziom leku.
Jednakże wiele z tych sposobów odznacza się małą wydajnością mikrokulek z uwagi na kombinację użytych sposobów i aparatów. Ponadto, niektóre procesy nie mogą być poddane powiększeniu skali od poziomu doświadczalnego do poziomu produkcji towarowej.
Publikacja WO 95/13780 ujawnia sposób wytwarzania mikrocząstek, który polega na atomizacji roztworu polimeru i składnika aktywnego, z zastosowaniem odpowiednich środków w naczyniu które nie posiada oddzielonych sekcji, gdzie ochłodzony skroplony gaz pokrywa lub powleka zamrożony nie-rozpuszczalnik polimeru, który ekstrahuje rozpuszczalnik polimeru z zamrożonych kropelek, w wyniku czego tworzą się mikrosfery. Dlatego pokrywanie nie-rozpuszczalnika polimeru skroplonym zimnym gazem zamraża nierozpuszczalnik polimeru, który jest wyraźnie obecny w układzie w naczyniu nie posiadającym oddzielonych sekcji.
Tak więc istnieje potrzeba zapewnienia sposobu wytwarzania mikrokulek z mniejszymi stratami środka biologicznie czynnego, wysokimi wydajnościami produktu i możliwością stosowania w skali produkcji towarowej.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania mikrocząstek materiału z mikrokropelek roztworu, przy czym roztwór obejmuje materiał rozpuszczony w rozpuszczalniku. Sposób obejmuje etapy kierowania mikrokropelek do strefy zamrażania, przy czym strefę zamrażania otacza skroplony gaz, a mikrokropelki zostają zamrożone. Zamrożone mikrokropelki są następnie mieszane z ciekłym nie-rozpuszczalnikiem, rozpuszczalnik zostaje wyekstrahowany przez nie-rozpuszczalnik i tworzą się mikrocząstki.
Wynalazek ma liczne zalety, na przykład, ten sposób i aparat zapewnia wysokie wydajności, poziom towarowej produkcji mikrocząstek o kontrolowanym uwalnianiu, zamknięty układ jałowego przetwarzania, kontrolę wielkości mikrocząstek i powtarzalność kontroli procesu.
Dodatkowo, sposób według wynalazku pozwala lepiej dostosowywać profile temperatury podczas realizacji sposobu.
Krótki opis rysunków
Rys. 1 jest częściowym bocznym profilem perspektywicznym pionowym objaśniającym aparat odpowiedni dla wytwarzania mikrocząstek materiału, zgodnie ze sposobem według wynalazku, przez zamrażanie mikrokropelek roztworu materiału w rozpuszczalniku, w strefie zamrażania chłodzonej przez okrążający przepływ skroplonego gazu, a następnie przez ekstrakcję rozpuszczalnika z zamrożonych mikrokropelek pod działaniem ciekłego nie-rozpuszczalnika.
Rys. 2 jest częściowym bocznym profilem perspektywicznym pionowym objaśniającym inną realizację aparatu odpowiedniego dla wytwarzania mikrocząstek materiału, zgodnie ze sposobem według wynalazku, przez zamrażanie mikrokropelek roztworu materiału w rozpuszczalniku, w strefie zamrażania chłodzonej przez okrążający przepływ skroplonego gazu, a następnie przez ekstrakcję rozpuszczalnika z zamrożonych mikrokropelek pod działaniem ciekłego nie-rozpuszczalnika.
Rys. 3 jest częściowym bocznym profilem perspektywicznym pionowym objaśniającym jeszcze inną realizację aparatu odpowiedniego dla wytwarzania mikrocząstek materiału, zgodnie ze sposobem według wynalazku, przez zamrażanie mikrokropelek roztworu materiału w rozpuszczalniku, w strefie zamrażania chłodzonej przez okrążający przepływ skroplonego gazu, a następnie przez ekstrakcję rozpuszczalnika z zamrożonych mikrokropelek pod działaniem ciekłego nie-rozpuszczalnika.
Rys. 4 jest częściowym bocznym profilem perspektywicznym pionowym objaśniającym alternatywną realizację aparatu, odpowiedniego dla wytwarzania mikrocząstek materiału, zgodnie ze sposobem według wynalazku, przez zamrażanie mikrokropelek roztworu materiału w rozpuszczalniku, w strefie zamrażania chłodzonej przez okrążający przepływ skroplonego gazu, a następnie przez ekstrakcję rozpuszczalnika z zamrożonych mikrokropelek pod działaniem ciekłego nie-rozpuszczalnika.
184 484
Szczegółowy opis wynalazku
Cechy i inne szczegóły sposobu według wynalazku będą teraz opisane bardziej szczegółowo w odniesieniu do towarzyszących rysunków. Jest rzeczą zrozumiałą, że poszczególne realizacje wynalazku są pokazane jako objaśnienie, a nie jako ograniczenia wynalazku. Główne cechy wynalazku mogą być wykorzystane w różnych realizacjach bez odejścia od zakresu wynalazku.
Według wynalazku sposób wytwarzania mikrocząstek materiału z mikrokropelek roztworu materiału i rozpuszczalnika, charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:
a) kierowania mikrokropelek do naczynia lub strefy zamrażania zawierającej skroplony gaz, gdzie następuje zamrażanie mikrokropelek; i
b) zetknięcia zamrożonych mikrokropelek w sekcji ekstrakcji lub naczyniu z ciekłym nie-rozpuszczalnikiem dla ekstrakcji rozpuszczalnika do nie-rozpuszczalnika, z utworzeniem w ten sposób wspomnianych mikrocząstkek, przy czym strefa zamrażania i sekcja ekstrakcji są oddzielone ścianką wewnętrzną, lub naczynie zamrażające i naczynie do ekstrakcji są oddzielne.
Korzystnie materiał obejmuje środek biologicznie czynny lub stabilizowany środek biologicznie czynny, taki jak białko, stabilizowane białko, peptyd, lek lub pro-lek.
Korzystnie wspomniany środek biologicznie czynny wybiera się z grupy złożonej z białek podobnych do immunoglobuliny, interleukin, interferonów, erytropoetyny, antyciał, cytokin, hormonów, antygenów, czynników wzrostu, nukleaz, czynników martwicy guzów, czynników stymulacji kolonii, insuliny, enzymów, genów tłumienia guzów, cząsteczek antysensowych, antybiotyków, steroidów, leków zmniejszających przekrwienie, środków neuroaktywnych, środków znieczulających, środków uspokajających, środków sercowo-naczyniowych, środków przeciw guzom, środków przeciwnowotworowych, środków antyhistaminowych i witamin.
Korzystnie materiał zawiera także polimer, zwłaszcza wybrany spośród poli(laktyd)ów, poli(glikolid)ów, poli(laktydokoghkolid)ów, kwasów polimlekowych, kwasów poliglikolowych, poliwęglanów, poliestroamidów, polibezwodników, poh(aminokwasów), poliortoestrów, poliacetali, policyjanoakrylanów, polieteroestrów, polikaprolaktonu, po!i(dioksanon)ów. poli (alkllenoalkllanjów, poiiueetaóów, ich meeszneek i ich kopolimerów.
Korzystnie temperatura w etapie (a) jest niższa niż temperatura w etapie (b).
Korzystnie skroplony gaz natryskuje się w sekcji zamrażania lub w naczyniu do zamrażania.
Korzystnie mikrokropelki tworzy się przez atomizację roztworu materiału w sekcji zamrażania lub w naczyniu do zamrażania.
Korzystnie zamrożone mikrokropelki zbiera się na dnie sekcji zamrażania lub naczynia do zamrażania i kieruje do sekcji ekstrakcji lub do naczynia ekstrakcyjnego.
Mikrocząstka, według stosowanej tu definicji, obejmuje cząstkę materiału o średnicy mniejszej niż około jeden milimetr. Mikrocząstka może mieć kształt kulisty, nie-kulisty lub nieregularny. Korzystnie jest, aby mikrocząstka była mikrokulką.
Materiały odpowiednie do wytwarzania mikrocząstek według wynalazku obejmują, na przykład, polimery, peptydy, polipeptydy, białka, małocząsteczkowe leki i pro-leki.
Mikrocząstka może też zawierać jedną lub więcej substancji dodatkowych, rozproszonych w mikrocząstce. Jeśli materiał obejmuje polimer to roztwór polimeru zawiera co najmniej jeden środek biologicznie czynny.
Środek biologicznie czynny, według stosowanej tu definicji, jest środkiem lub metabolitem środka, posiadającym właściwości lecznicze, profilaktyczne lub diagnostyczne in vivo, w postaci podawanego wspomnianego środka lub po metabolizmie (np. pro-lek, taki jak bursztynian hydn^d^(or.;^y«^ni^).
Sposób według wynalazku można prowadzić w aparacie przedstawionym na rys. 1. Wspomniany aparat obejmuje naczynie 10, zwykle kształtu cylindrycznego, posiadające ścianę boczną 12, szczyt naczynia 14, dno naczynia 16 i ścianę wewnętrzną 18. Ściana boczna 12 i dno naczynia 16 są zwykle pokryte izolacją, stosując tradycyjne sposoby izolowania, aby zmniejszyć przepływ ciepłą od zewnętrznego środowiska do naczynia 10, zapewniając
184 484 ulepszoną kontrolę temperatury w naczyniu 10. Tradycyjne sposoby izolowania obejmują na przykład, zastosowanie co najmniej jednej warstwy materiału izolacyjnego 17 dla przykrycia zewnętrznych powierzchni ściany bocznej 12 i dna naczynia 16. Inne sposoby izolowania obejmują na przykład, płaszcz próżniowy na ścianie bocznej 12 i dnie naczynia 16 z ekranowaniem promieniowania. Odpowiednie materiały izolacyjne obejmują tradycyjne materiały izolacyjne, takie jak włókno mineralne, pianki polistyrenu, poliuretanu, gumy, drewno balsa lub płytę korkową.
W tej realizacji szczyt naczynia 14 jest zwykle nie izolowany, umożliwiając składnikom wspomnianego aparatu znajdującym się na lub obok szczytu naczynia 14, ogrzewanie przez dopływ ciepła do naczynia 10. Alternatywnie, szczyt naczynia 14 może być też izolowany odpowiednim materiałem izolacyjnym.
Naczynie 10 wytwarza się z materiału, który może wytrzymać warunki podczas parowego odkażania wnętrza naczynia 10, a także może wytrzymać temperatury i ciśnienia gazu panujące w naczyniu 10 podczas realizacji sposobu według wynalazku wytwarzania mikrocząstek 11. Odpowiednie materiały dla naczynia 10 obejmują na przykład, stal nierdzewną polipropylen i szkło.
Naczynie 10, w tej realizacji, jest pojedynczym jednolitym naczyniem, podzielonym na sekcję zamrażania 20 i sekcję ekstrakcji 22. Sekcja zamrażania 20 jest otoczona i zasadniczo ograniczona przez ścianę boczną 12, szczyt naczynia 14 i ścianę wewnętrzną 18. Sekcja ekstrakcji 22 jest otoczona i zasadniczo ograniczona przez ścianę boczną 12, dno naczynia 16 i ścianę wewnętrzną 18.
Alternatywnie sekcja zamrażania 20 i sekcja ekstrakcji 22 stanowią oddzielne naczynia, przy czym naczynie sekcji zamrażania znajduje się zwykle ponad naczyniem sekcji ekstrakcji, a dno naczynia sekcji zamrażania jest połączone ze szczytem lub bokiem naczynia sekcji ekstrakcji.
Naczynie 10 zawiera też urządzenie do kierowania skroplonego gazu do sekcji zamrażania 20, aby stworzyć przepływ skroplonego gazu 24. Przepływ skroplonego gazu składa się z rozpylonego skroplonego gazu i/lub co najmniej jednego strumienia skroplonego gazu. Przepływ skroplonego gazu 24 rozpoczyna się w sekcji zamrażania 20 na lub obok szczytu naczynia 14, a następnie biegnie w kierunku na ogół ku dołowi, do ściany wewnętrznej 18. W sekcji zamrażania 20 co najmniej część przepływu skroplonego gazu 24 płynie zasadniczo równolegle do ściany bocznej 12. Przepływ skroplonego gazu 24 jest zwykle kierowany na lub obok ściany bocznej 12. Korzystnie jest, gdy ściana boczna 12 jest na ogół zwilżana przez przepływ skroplonego gazu 24. Ponadto, przepływ skroplonego gazu 24 zasadniczo okrąża strefę zamrażania 26, umieszczoną w przybliżeniu obok promieniowej linii środkowej sekcji zamrażania 20. Zakres luk w okrążaniu strefy zamrażania 26 przez przepływ skroplonego gazu 24 zależy od typu i liczby zastosowanych urządzeń do kierowania skroplonego gazu.
Co najmniej jedno odpowiednie urządzenie do kierowania skroplonego gazu znajduje się na lub obok szczytu naczynia 14 w miejscu, które jest przesunięte promieniowo od środka szczytu naczynia 14. Promieniowe przesunięcie urządzenia do kierowania skroplonego gazu jest wystarczające jeśli urządzenie kierujące skroplony gaz nie koliduje znacząco z tworzeniem mikrokropelek 28, tak, aby zamrożenie porcji roztworu z której tworzą się mikrokropelki 28 w urządzeniu tworzącym mikrokropelki 30 nie zatykało co najmniej częściowo urządzenia do tworzenia mikrokropelek 30. Urządzenie do kierowania skroplonego gazu może też kolidować jeśli znacząca porcja mikrokropelek 28 uderza we wspomniane urządzenie do kierowania skroplonego gazu.
W realizacji przedstawionej na rys. 1, odpowiednie urządzenie do kierowania skroplonego gazu obejmuje co najmniej dwie dysze rozpyłowe 32 o wypływie liniowym lub korzystnie wypływie rozpylaczowym (np. atomizer ze strumieniem zalewowym model 1/8-K-SS-l, działający pod ciśnieniem ciekłego gazu około 137 895 Pa Spray Systems Co., Wheaton, IL), zdolne do rozpylania skroplonego gazu tworząc co najmniej część przepływu skroplonego gazu 24. Dysze rozpyłowe 32 są umieszczone w sekcji zamrażania 20 na szczycie naczynia 14 i są w pozycjach mniej więcej równo oddalonych na okręgu, którego środkiem jest środek szczytu naczynia 14 lub umieszczone na okręgu wokół urządzeń tworzących mikrokropelki 30
184 484 jeśli są one przesunięte promieniowo w stosunku do wspomnianego środka szczytu naczynia. Ilość użytych dysz rozpyłowych 32 zależy od łuku wypływu z dyszy i odległości od dyszy 32 do punktu uderzenia przepływu skroplonego gazu 24 na ścianie bocznej 12.
Przy dwóch dyszach rozpyłowych 32 równo oddalonych od środka szczytu sekcji zamrażania 20, okrążający przepływ skroplonego gazu 24 będzie miał zwykle dwie oddzielne luki około 180°, spowodowane zwykle niezdolnością dyszy rozpyłowej 30 do rozpylania w łuku większym niż 180°. W korzystnej realizacji, umieszcza się co najmniej trzy dysze rozpyłowe w sekcji zamrażania 20, aby utworzyć przepływ skroplonego gazu 23, który okrąża strefę zamrażania 24 zwykle bez znaczących luk w przepływie okrążającym.
Zwykle, trzy dysze rozpyłowe 32, umieszczone w równych odległościach zapewniają 360° przepływ skroplonego gazu 24. W bardziej korzystnej realizacji sześć dysz rozpyłowych umieszcza się w równych odległościach wokół środka sekcji zamrażania 20.
Urządzenie do kierowania skroplonego gazu jest zasilane skroplonym gazem z co najmniej jednego wlotu skroplonego gazu 34. Wlot skroplonego gazu 34 zapewnia przepływ płynu pomiędzy źródłem skroplonego gazu 36 i urządzeniem do kierowania skroplonego gazu. Jest rzeczą zrozumiałą, że zamiast wlotu skroplonego gazu 34 lub w połączeniu z nim można stosować inne odpowiednie urządzenia do wprowadzania skroplonego gazu, zdolne do kierowania przepływu skroplonego gazu do urządzenia kierującego skroplony gaz.
Rys. 2 przedstawia inną realizację odpowiedniego urządzenia do kierowania skroplonego gazu w aparacie odpowiednim do stosowania w sposobie według wynalazku. Aparat na rys. 2 ma wiele takich samych składników jak na rys. 1, a odpowiadające składniki są oznaczone takimi samymi numerami. We wspomnianym aparacie odpowiednie urządzenie kierujące skroplony gaz obejmuje przelew 102 i przestrzeń skroplonego gazu 104. Przelew 102 znajduje się w sekcji zamrażania 20, pomiędzy ścianą boczną 12 i strefą zamrażania 26. Przelew 102 rozciąga się od wewnętrznej ściany 18 lub od bocznej ściany 12 i rozciąga się ku górze w kierunku szczytu naczynia 14. W jednej z realizacji szczytowa część przelewu 102 nie styka się ze szczytem naczynia 14, umożliwiając w ten sposób przepływ skroplonego gazu ponad szczytem przelewu 102 i dalej do sekcji zamrażania 20. Alternatywnie, gdy przelew 102 styka się ze szczytem naczynia 14, przelew 102 jest porowaty lub posiada szczeliny w szczycie przelewu 102 (nie pokazane na rys.), aby umożliwić przepływ skroplonego gazu przez sekcję szczytową przelewu 102 i dalej do sekcji zamrażania 20.
Przestrzeń skroplonego gazu 103 znajduje się w sekcji zamrażania 20, pomiędzy przelewem 102 i boczną ścianą 12. Przestrzeń skroplonego gazu jest zasilana skroplonym gazem z co najmniej jednego wlotu skroplonego gazu 34. Następnie skroplony gaz jest kierowany ponad lub przez przelew 102, dalej w kierunku środka sekcji zamrażania 20.
Powracając do rys. 1, naczynie 10 obejmuje też urządzenie do wytwarzania mikrokropelek 30, umieszczone w sekcji zamrażania 20, na szczycie naczynia 14, dla tworzenia mikrokropelek 28 z odpowiedniego roztworu. Mikrokropelka jest tu określona jako kropla roztworu, która po zamrożeniu, a następnie ekstrakcji rozpuszczalnika tworzącego roztwór, tworzy mikrocząstkę. Przykłady odpowiednich urządzeń do wytwarzania mikrokropelek obejmują atomizery, dysze i igły o różnej grubości. Odpowiednie atomizery obejmują, na przykład, atomizery z powietrzem (lub gazem) zewnętrznym (np. Model SVE15A; Spray Systems Co., Wheaton, IL), atomizery z wewnętrznym powietrzem (np. SU12; Spray Systems Co.), atomizery rotacyjne (np. dyski, czasze, kubki i koła; Niro, Inc. Columbia, MD) i atomizery ultradźwiękowe (np. Atomizing Probe 630-0434; Sonics and Materials, Inc., Danbury, CT), Odpowiednie dysze obejmują dysze ciśnieniowej atomizacji (np. Typ SSTC Whirl Jet Spray Drying Nozzles;
Spray Systems Co., Wheaton, IL). Typowe grubości igieł stosowanych do tworzenia mikrokropelek 28 obejmują igły o grubości pomiędzy około 16 i około 30.
W korzystnej realizacji, urządzeniem do wytwarzania mikrokropelek 30 jest atomizer powietrzny, który może tworzyć mikrocząstki 11 w zakresie średnic pomiędzy około 1 mikrometr lub mniej i około 300 mikrometrów. Średnią, wielkość mikrocząstki można zmieniać regulując ciśnienie atomizującego gazu dostarczanego do powietrznego atomizera (np. gaz
184 484 azotowy). Zwiększone ciśnienie gazu prowadzi do powstania mikrocząstek o mniejszych średnich średnicach.
Urządzenie do wytwarzania mikrokropelek 30 jest wykonane z materiału lub kombinacji materiałów, które mogą wytrzymać odkażanie parowe, a również niskie temperatury panujące w sekcji zamrażania 20.
Urządzenie do wytwarzania mikrokropelek 30 jest zasilane roztworem z co najmniej jednego wlotu roztworu 38. Wlot roztworu zapewnia przepływ płynu pomiędzy źródłem roztworu 40 i sekcją zamrażania 20. Jest rzeczą zrozumiałą, że inne odpowiednie urządzenie do wprowadzania roztworu, takie jak lanca lub inne urządzenie zdolne do wtryskiwania roztworu do zimnego środowiska może być użyte zamiast lub w kombinacji z wlotem roztworu 38.
Naczynie 10 obejmuje również co najmniej jeden trójfazowy otwór przelotowy 42, umieszczony na wewnętrznej ścianie 18, zapewniający przepływ płynu pomiędzy sekcją zamrażania 20 i sekcją ekstrakcji 22.
Sekcja ekstrakcji 22 zawiera urządzenie do oddzielania skroplonego gazu od zamrożonych mikrokropelek 44. W jednym z rozwiązań odpowiednie urządzenie oddzielające obejmuje urządzenie do ogrzewania sekcji ekstrakcji 22, które następnie odparowuje skroplony gaz, oddzielając go w ten sposób od zamrożonych mikrokropelek 44, zwykle znajdujących się w dolnej części sekcji ekstrakcji 22. Wspomniane urządzenie ogrzewające może być też użyte to ogrzania rozpuszczalnika zamrożonego w zamrożonych mikrokropelkach 44. Odpowiednie urządzenie do ogrzewania może obejmować dopływ ciepła ze środowiska zewnętrznego, poprzez ścianę boczną 12 i dno naczynia 16. Urządzenie do ogrzewania może ewentualnie obejmować, na przykład, urządzenie elektryczne, takie jak wężownicę grzejne lub rurowy wymiennik recyrkulującego ciepła 46, poprzez który odbywa się obieg płynu, aby kontrolować temperaturę w sekcji ekstrakcji 22 i najpierw odparować skroplony gaz, a następnie ogrzać rozpuszczalnik w zamrożonych mikrokropelkach 44 utrzymując kontrolę tempa ekstrakcji rozpuszczalnika.
Alternatywne urządzenie oddzielające obejmuje filtrujący zawór denny 48, znajdujący się w dolnej części sekcji ekstrakcji 22. Filtrujący zawór denny 48, zawierający filtr 50, o porach wielkości mniejszej niż średnica mikrocząstek 11, zwykle < 1 mikrometr, jest odpowiedni dla usuwania cieczy, takiej jak skroplony gaz, z sekcji ekstrakcji 22, a zatrzymywania zamrożonych mikrokropelek 44, a także mikrocząstek 11 w sekcji ekstrakcji 22.
Wylot gazu 52, znajdujący się w sekcji ekstrakcji na ścianie wewnętrznej 18, jest odpowiedni dla kierowania gazu wytworzonego przez odparowanie skroplonego gazu, poza naczynie 10. Wylot gazu 52 może ewentualnie obejmować urządzenie do obniżania ciśnienia w naczyniu 10, na przykład dmuchawę próżniową (np. CP-21 dmuchawę niskotemperaturową, Barber Nichols, Arvada, Co.) lub pompę próżniową (np. E2M18 pompę próżniową, Edwards High Vacuum International, Crawley, West Sussex, England), odpowiednie dla odciągania gazu. Ponadto, wylot gazu 52 zawiera zwykle filtr 53 (np. jałowy filtr 0,2 mikrometra) na drodze przepływu gazu, aby podtrzymać jałowy proces i zapewnić wymaganą jałowość tworzonych mikrocząstek 11.
Naczynie 10 może ewentualnie obejmować wyloty gazu 52 umieszczone w sekcji ekstrakcji 22 i/lub w sekcji zamrażania (nie pokazane na rys.). Korzystne jest, aby nie było wylotów gazu umieszczonych w sekcji zamrażania, gdyż gaz wchodzący z sekcji zamrażania 20 może spowodować powstanie prądów cyrkulacji gazu, które mogą zmniejszyć wydajność wytwarzanych mikrocząstek 11.
Dodatkowo, naczynie 10 może ewentualnie obejmować co najmniej jedno urządzenie zabezpieczające przed nadmiernym ciśnieniem (nie pokazane na rys.), aby ochronić całość materiału naczynia 10 przed działaniem nadmiernego ciśnienia spowodowanego przez odparowanie skroplonego gazu. Typowe urządzenia do ochrony przed nadmiernym ciśnieniem obejmują na przykład, przepony bezpieczeństwa lub zawory bezpieczeństwa.
Sekcja ekstrakcji 22 zawiera również co najmniej jeden wlot nie-rozpuszczalnika 54, umieszczony na ścianie wewnętrznej 18 i/lub w ścianie bocznej 12. Sekcja ekstrakcji 22 jest zasilana ciekłym nie-rozpuszczalnikiem poprzez wlot nie-rozpuszczalnika 54 w postaci strumienia lub natrysku. Korzystne jest, gdy nie-rozpuszczalnik w sekcji ekstrakcji 22 tworzy
184 484 kąpiel ekstrakcyjną 56 umieszczoną w co najmniej dolnej części sekcji ekstrakcji 22. Wlot nie-rozpuszczalnika 54 zapewnia przepływ płynu pomiędzy źródłem chłodnego nie-rozpuszczalnika 58 i kąpielą ekstrakcyjną 56. Jest rzeczą zrozumiałą, że inne odpowiednie urządzenie dla wprowadzania cieczy do naczynia w warunkach zimna, takie jak lanca lub inne urządzenie pozwalające wprowadzać ciecz w warunkach zimna, może być użyte zamiast lub w kombinacji z wlotem nie-rozpuszczalnika 54.
W innej realizacji, odpowiednie urządzenie mieszające 60, dla zmieszania zamrożonych mikrokropelek 44 z nie-rozpuszczalnikiem, znajduje się w kąpieli ekstrakcyjnej 56. Urządzenie mieszające 60 ma za zadanie zmniejszenie ewentualnych gradientów ekstrakcji w kąpieli ekstrakcyjnej 56, które mogą wystąpić jeśli zamrożone mikrokropelki 44 skupią się na dnie sekcji ekstrakcji 22. Przykłady odpowiednich urządzeń mieszających 60 obejmują urządzenia mieszające o małej sile ścinania, takie jak turbina (np. Lightning Sealmaster P6X05E z wirnikiem A310 pracującym w zakresie około 0-175 obr/min), wirnik okrętowy, mieszadło łopatkowe lub zewnętrzna pętla obiegowa zawierająca pompę o małej sile ścinania.
Naczynie 10 zawiera także zawór denny 62 znajdujący się w dolnej części sekcji ekstrakcji 22. Zawór denny 62 służy do usuwania mikrocząstek 11 i cieczy, takich jak nie-rozpuszczalnik, z naczynia 10. Alternatywnie można stosować rury zanurzeniowe (nie pokazane na rys.), aby usuwać mikrocząstki 11 i ciecze z naczynia 10.
W przypadku występowania leku, odpowiednie części wewnętrzne aparatu według wynalazku są oczyszczane i odkażane lub sterylizowane przed każdym użyciem, aby zapewnić jałowość produktu końcowego.
W sposobie według wynalazku, mikrocząstki materiału tworzą się z roztworu materiału w odpowiednim rozpuszczalniku. Materiały odpowiednie do stosowania w tym sposobie obejmują dowolne rozpuszczalne materiały, pod warunkiem występowania nie-rozpuszczalnika o niższej temperaturze topnienia niż temperatura topnienia rozpuszczalnika i wystarczająco mieszalnego z rozpuszczalnikiem, aby wyekstrahować ciało stałe i/lub odmrożony ciekły rozpuszczalnik z zamrożonej mikrocząstki. Korzystne materiały stosowane w tym sposobie obejmują peptydy, polipeptydy, białka, polimery, małocząsteczkowe leki i pro-leki.
Dowolny typ odpowiedniego polimeru można zastosować do tworzenia mikrocząstki. Korzystnie polimer zastosowany w tym sposobie jest zgodny biologicznie. Polimer jest zgodny biologicznie, jeśli dowolne produkty rozkładu polimeru, takie jak produkty metabolizmu, nie są trujące dla ludzi lub zwierząt, którym podaje się polimer, a także nie powodują znaczących szkodliwych lub niekorzystnych skutków wobec ciała odbiorcy, takich jak reakcja immunologiczna w miejscu zastrzyku. Biozgodne polimery mogą być polimerami ulegającymi biodegradacji, polimerami nie ulegającymi biodegradacji, ich mieszaninami lub ich kopolimerami.
Odpowiednie biozgodne, nie ulegające biodegradacji polimery, obejmują, na przykład, poliakrylany, polimery etylenu z octanem winylu i innymi acylowopodstawionymi octanami celulozy, nie rozkładające się poliuretany, polistyreny, polichlorek winylu, polifluorek winylu, poli(winyloimidazol), chlorosulfonowane poliolefiny, tlenek polietylenu, ich mieszanki i kopolimery.
Odpowiednie biozgodne, ulegające biodegradacji polimery obejmują polilaktyd(y), poliglikolid(y), poli(laktydoko-glikolid(y)), kwas(y) poliglikolowe, kwas(y) polimlekowe, poliwęglany, poliestroamidy, polibezwodniki, poli(aminokwasy) , poliortosstry, oolikaprolakton, polidioksanon(y), poli(alkilenoalkilat(y), poliuretany, ich mieszanki i kopolimery. Korzystniejsze są polimery obejmujące polilaktydy, kopolimery laktydów i glikolidów, ich mieszanki lub mieszaniny. Wspomniane polimery mogą powstawać z monomerów pojedynczego typu izomerycznego lub z mieszaniny izomerów.
Polimer użyty w tym sposobie może być zablokowany, niozablpkowkoy lub może być mieszanką zablokowanych i niezablokowanych polimerów. Polimer niezablokowany według klasycznej definicji technicznej, posiada w szczególności wolne końcowe grupy karboksylowe. Polimer zablokowany, według klasycznej definicji technicznej, posiada w szczególności zablokowane końcowe grupy karboksylowe. Ogólnie, grupa blokująca pochodzi od inicjatora reakcji polimeryzacji i jest zwykle rodnikiem alkilowym.
184 484
Akceptowalne ciężary cząsteczkowe polimerów użytych w tym wynalazku mogą być określone przez przeciętnych specjalistów w tej dziedzinie techniki, biorąc pod uwagę takie czynniki jak zastosowanie mikrocząstki, pożądany stopień degradacji polimeru, właściwości fizyczne, takie jak wytrzymałość mechaniczna i stopień rozpuszczania polimeru w rozpuszczalniku. Zwykle akceptowalny zakres ciężarów cząsteczkowych polimerowych mikrocząstek, stosowanych w lecznictwie, wynosi od około 2.000 do około 2.000.000 Daltonów.
W korzystnej realizacji polimer jest poli (laktydo-koglikolidem) o stosunku laktyd: glikolid równym około 1:1 i ciężarze cząsteczkowym około 5.000 do około 70.000, zwłaszcza około 5.000 do około 42.000 Daltonów.
Zwykłe roztwór odpowiedniego polimeru zawiera pomiędzy około 1% wagowych i około 30% wagowych odpowiedniego biozgodnego polimeru, przy czym biozgodny polimer jest zwykle rozpuszczony w odpowiednim rozpuszczalniku dla polimerów. Korzystnie, roztwór polimeru zawiera około 5% wagowych do około 20% wagowych polimeru.
Mikrocząstki można wytwarzać w ciągłym procesie zamrażania i ekstrakcji, lub w procesie periodycznym, przy czym partia zamrożonych mikrokropelek tworzy się w pierwszym etapie, a następnie w oddzielnym drugim etapie partię zamrożonych mikrokropelek ekstrahuje się tworząc mikrocząstki.
W tym sposobie strefa zamrażania 26 obejmuje część sekcji zamrażania 20, zasadniczo okrążoną przepływem skroplonego gazu 24. Strefa zamrażania 26 tworzy się w ramach sekcji zamrażania 20 naczynia 10, przez skierowanie przepływu 24 odpowiedniego skroplonego gazu z co najmniej dwóch dysz rozpyłowych 32 zasadniczo w kierunku ku dołowi, w stronę ściany bocznej 12. Zwykle skroplony gaz wylatujący z dysz rozpyłowych 32 jest skierowany kątowo tak, że skroplony gaz uderza w ścianę boczną 12 tworząc przepływ skroplonego gazu 24 wzdłuż wewnętrznej powierzchni ściany bocznej 12, zwilżając w ten sposób ścianę boczną 12. W korzystnej realizacji, skroplony gaz wylatujący z każdej z sześciu dysz rozpyłowych 32 jest kierowany na ścianę boczną 12 pod kątem do ściany bocznej 12 mniejszym niż około 30°, aby zmniejszyć rozpryskiwanie lub odchylenie skroplonego gazu wobec ściany bocznej 12.
Alternatywnie, przepływ skroplonego gazu 24 kieruje się zasadniczo równolegle do ściany bocznej 12 lecz bez zetknięcia z wewnętrzną powierzchnią ściany bocznej 12, tworząc praktycznie niezależna ścianę skroplonego gazu rozciągającą się od dysz rozpyłowych 32 do ściany wewnętrznej 18. Skroplony gaz dopływa do dysz rozpyłowych 32 ze źródła skroplonego gazu 36 przez wlot skroplonego gazu 34.
Skroplone gazy odpowiednie dla użycia w tym sposobie obejmują ciekły argon (-185,6°C), ciekły azot (-195,8°C), ciekły hel lub dowolny inny skroplony gaz o temperaturze wystarczająco niskiej dla zamrażania mikrokropelek 28 z roztworu, podczas gdy mikrokropelki 28 są zawarte w strefie zamrażania 26 lub w przepływie skroplonego gazu 24. Korzystny jest ciekły azot.
W alternatywnej realizacji, przedstawionej na rys. 2, strefę zamrażania 24 tworzy się w ramach sekcji zamrażania 20, kierując skroplony gaz ze źródła skroplonego gazu 36 przez wlot skroplonego gazu 34 do przestrzeni skroplonego gazu 104, przy czym skroplony gaz płynie następnie ku górze ponad przelewem 102 lub przez szczeliny (nie pokazane na rys.) w przelewie 102 tworząc przepływ skroplonego gazu 24. Następnie przepływ skroplonego gazu 24 odbywa się zasadniczo ku dołowi wzdłuż wewnętrznej powierzchni przelewu 102.
Powracając do rys. 1, mikrokropelki 28 roztworu, korzystnie roztworu polimeru, są następnie kierowane przez strefę zamrażania 26, zasadniczo ku dołowi, gdzie następuje zamrożenie mikrokropelek 28 i powstają zamrożone mikrokropelki 44. Część mikrokropelek 28 może ulec zamrożeniu w zetknięciu ze skroplonym gazem w przepływie skroplonego gazu 24. Mikrokropelki 28 powstały uprzednio przez skierowanie roztworu ze źródła roztworu 40 przez wlot roztworu 38 do odpowiedniego urządzenia 30 tworzącego mikrokropelki. Zwykle w obrębie sekcji zamrażania 20, co najmniej część skroplonego gazu odparuje z uwagi na dopływ ciepła i/lub wymianę ciepła od mikrokropelek 28 do skroplonego gazu.
Trójfazowy przepływ: odparowanego gazu, skroplonego gazu i zamrożonych mikrokropelek 44, odbywa się następnie od dna sekcji zamrażania 20 do sekcji ekstrakcji 22 poprzez trójfazowy otwór przelotowy 42.
184 484
W jednej z realizacji, co najmniej część zamrożonych mikrokropelek 44 jest porywana przez przepływ skroplonego gazu 24, który następnie doprowadza zamrożone mikrokropelki 44 do sekcji ekstrakcji 22. Porywanie zamrożonych mikrokropelek 44 przez przepływ skroplonego gazu 24 może poprawić końcową wydajność wytworzonych mikrocząstek 11, zgodnie ze sposobem według wynalazku, przenosząc do sekcji ekstrakcji 22 zamrożone mikrokropelki 44, które w przeciwnym razie mogłyby pozostać w sekcji zamrażania 20 z uwagi na przyleganie do ściany bocznej 12 i/lub ściany wewnętrznej 18 i/lub zmniejszając straty zamrożonych mikrokropelek 44 unoszonych z naczynia 10 przez wylot gazu 52.
Skroplony gaz jest następnie oddzielany od zamrożonych mikrokropelek 44 przy pomocy odpowiedniego urządzenia oddzielającego, pozostawiając zamrożone mikrokropelki 44 w dolnej części sekcji ekstrakcji 22.
W jednej z realizacji, skroplony gaz ogrzewa się do temperatury poniżej temperatury topnienia zamrożonych mikrokropelek 44 lecz do lub powyżej temperatury wrzenia skroplonego gazu, wskutek czego skroplony gaz odparowuje i oddziela się od zamrożonych mikrokropelek 44.
Alternatywnie, skroplony gaz można oddzielić stosując częściowe obniżenie ciśnienia w sekcji ekstrakcji 22 poprzez wylot gazu 52 i ogrzewając skroplony gaz do temperatury poniżej temperatury wrzenia skroplonego gazu lecz wystarczająco wysokiej, aby podnieść ciśnienie oparów skroplonego gazu powodując odparowanie skroplonego gazu.
Po ogrzaniu, skroplony gaz odparowuje, oddzielając w ten sposób skroplony gaz od zamrożonych mikrokropelek 44. Skroplony gaz można ogrzać przez dopływ ciepła ze środowiska zewnętrznego poprzez ścianę boczną 12 i dno naczynia 16. Korzystnie, ogrzewa się sekcję ekstrakcji 22 przy pomocy elektrycznego źródła ciepła lub przez recyrkulację płynu grzejnego, takiego jak gazowy azot lub mieszanina gazowego azotu ze skroplonym azotem, poprzez rurki wymiennika ciepła 46. Dodatkowo, płyn może być w obiegu przez rurki wymiennika ciepła 46, aby kontrolować temperaturę w sekcji ekstrakcji 22 zapewniając najpierw odparowanie skroplonego gazu w sposób kontrolowany, a następnie ogrzewając powoli rozpuszczalnik w zamrożonych mikrokropelkach i umożliwiając ekstrakcję rozpuszczalnika do ciekłego nie-rozpuszczalnika.
Alternatywnie, skroplony gaz oddziela się od zamrożonych mikrokropelek 44 kierując skroplony gaz przez filtr 50, a następnie poza sekcję ekstrakcji 22 przez denny zawór filtracyjny 48, skierowanie skroplonego gazu przez filtr 50 powoduje usunięcie skroplonego gazu z sekcji ekstrakcji 22 przy jednoczesnym zatrzymaniu zamrożonych mikrokropelek 44 w dolnej części sekcji ekstrakcji 22.
Gdy skroplony gaz oddziela się przez ogrzewanie, powodujące odparowanie skroplonego gazu, to powstały odparowany gaz jest następnie kierowany poza sekcję ekstrakcji 22 poprzez co najmniej jeden wylot gazu 52. Ciśnienie w naczyniu 10 zależy przede wszystkim od ilości skroplonego gazu, który zostaje odparowany w sekcji ekstrakcji 22 i od tempa usuwania gazu przez wylot gazu 52. Naczynie 10 może działać pod ciśnieniem ponad, równym lub poniżej ciśnienia atmosferycznego. Górna granica ciśnienia dla realizacji tego sposobu zależy od wielkości ciśnienia w naczyniu 10.
Jest korzystne, aby sposób według wynalazku był realizowany, podczas tworzenia zamrożonych mikrokropelek 44, pod zmniejszonym ciśnieniem. Zmniejszone ciśnienie w sekcji ekstrakcji 22, a więc w naczyniu 10 osiąga się sposobem znanym specjalistom w tej dziedzinie techniki, takim jak użycie pompy lub dmuchawy odsysającej przez wylot gazu 52 w sekcji ekstrakcji 22.
Po oddzieleniu zamrożonych mikrokropelek 44 od skroplonego gazu, zamrożone mikrokropelki stykają się następnie z odpowiednim zimnym ciekłym nie-rozpuszczalnikiem w temperaturze poniżej temperatury topnienia zamrożonych mikrokropelek 44. W korzystnej realizacji zamrożony nie-rozpuszczalnik jest utrzymywany w temperaturze poniżej temperatury topnienia zamrożonych mikrokropelek 44 i jest ekstrahowany ze stanu stałego do ciekłego nie-rozpuszczalnika tworząc porowate mikrocząstki 11 w okresie od około 1 do około 24 godzin. Ekstrakcja rozpuszczalnika w stanie stałym spowalnia proces ekstrakcji zapewniając tym samym większą kontrolę ekstrakcji i tworzenia mikrocząstek 11.
184 484
W innej realizacji, zamrożony nie-rozpuszczalnik jest ogrzewany do temperatury równej lub wyższej od temperatury topnienia zamrożonych mikrokropelek 44. Rozpuszczalnik w zamrożonych mikrokropelkach rozmraża się wówczas, a następnie jest ekstrahowany do nie-rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik jest więc ekstrahowany jako ciało stałe i/lub jako ciecz, zależnie od różnych czynników, takich jak objętość rozpuszczalnika w zamrożonej mikrokropelce 44, objętość nie-rozpuszczalnika działającego na zamrożoną mikrokropelkę 44 i tempo ogrzewania zamrożonej mikrokropelki 44. Zależnie od tempa ogrzewania, wytworzone mikrocząstki mogą być także porowate, przy wolniejszym tempie ogrzewania lub znacznie mniej porowate mikrocząstki 11 z uwagi na częściową kondensację cząstek następującą po szybkiej ekstrakcji rozpuszczalnika.
Nie-rozpuszczalnik może występować w postaci rozpylonej strugi, strumienia i/lub kąpieli ekstrakcyjnej 56. Korzystnie, zamrożone mikrokropelki 44 zanurza się do nie-rozpuszczalnika w kąpieli ekstrakcyjnej 56.
Odpowiednie nie-rozpuszczalniki określa się jako nie-rozpuszczalniki materiału w roztworze, dostatecznie mieszalne z rozpuszczalnikiem roztworu, aby ekstrahować wspomniany rozpuszczalnik z zamrożonych mikrokropelek 44, w miarę ogrzewania rozpuszczalnika, tworząc tym samym mikrocząstki 11. Dodatkowo, nie-rozpuszczalnik ma temperaturę topnienia poniżej temperatury topnienia zamrożonych mikrokropelek 44.
W innej realizacji, drugie nie-rozpuszczalniki, takie jak heksan, dodaje się do pierwszego nie-rozpuszczalnika, takiego jak etanol, aby zwiększyć tempo ekstrakcji rozpuszczalnika z pewnych polimerów, takich jak poli (laktydo-koglikolid).
W korzystnej realizacji, co najmniej część zamrożonych mikrokropelek 44 jest unoszona z nie-rozpuszczalnikiem, co może zwiększyć końcową wydajność wytworzonych mikrocząstek 11, zgodnie ze sposobem według wynalazku, przenosząc zamrożone mikrokropelki 44 do kąpieli ekstrakcyjnej 56. W przeciwnym przypadku zamrożone mikrokropelki mogłyby zostać stracone w procesie z powodu przylegania do ściany bocznej 12 i/lub z uwagi na stratę uniesionych zamrożonych mikrokropelek 44 z naczynia 10 przez wylot gazu 52.
W dalszej realizacji, zamrożone mikropelki są następnie poruszane w kąpieli ekstrakcyjnej 56 przy pomocy urządzenia mieszającego 60, aby zmniejszyć gradient stężenia rozpuszczalnika w nie-rozpuszczalniku otaczającym każdą zamrożoną mikrokropelkę 44 lub mikrocząstkę 11, a przez to zwiększyć skuteczność procesu ekstrakcji.
W jeszcze innej realizacji, proces ekstrakcji obejmuje kolejne dodawanie do i odciąganie oddzielnych podwielokrotności nie-rozpuszczalnika z sekcji ekstrakcji 22, aby ekstrahować rozpuszczalnik do każdej oddzielnej podwielokrotności. Ekstrakcję prowadzi się więc sposobem etapowym. Tempo odmrażania jest zależne od doboru rozpuszczalników i nierozpuszczalników oraz temperatury nie-rozpuszczalnika w sekcji ekstrakcji 22.
Tabela 1 podaje przykładowe układy polimer/rozpuszczalnik/nie-rozpuszczalnik, które można stosować w tym sposobie, łącznie z ich temperaturami topnienia.
Tabela 1
| Właściwe układy rozpuszczalników i nie-rozpuszczalników polimerów wraz z temperaturami topnienia rozpuszczalników i nie-rozpuszczalników | ||
| Polimer | Rozpuszczalnik (°C) | Nie-rozpuszczalnik (°C) |
| 1 | 2 | 3 |
| Polilaktyd | Chlorek metylenu (-95,1) Chloroform (-63,50) | Etanol (-114,5) Metanol (-97,5) |
| Poli(laktydo-koglikolid) | Octan etylu (-83,6) Aceton (-95,4) Chlorek metylenu (-95,1) | Etanol (-114,5) Eter etylowy (-116,3) Pentan(-130) Izopentan (-160) |
184 484
c.d. tabeli 1
| 1 | , 2 | 3 |
| Polikaprolakton | Chlorek metylenu (-95,1) | Etanol (-114,5) |
| Poli(alkohol winylowy) | Woda (0) | Aceton (-95,4) |
| Etylen-octan winylu | Chlorek metylenu (-95,1) | Etanol (-114,5) |
Dla białek jest korzystne, aby zamrożone mikrokropelki 44 były powoli odmrażane podczas ekstrakcji rozpuszczalnika polimeru i wytwarzania mikrocząstek.
Można uzyskać szeroki zakres wielkości mikrokulek różnicując wielkość kropelki, na przykład, przez zmianę średnicy dyszy lub dopływu powietrza do atomizera powietrznego. Jeśli pożądane są bardzo duże średnice mikrocząstek 11 to można kropelki wytłaczać strzykawką bezpośrednio do strefy zamrażania 24. Zwiększanie lepkości wewnętrznej roztworu polimeru również prowadzi do zwiększenia wielkości mikrocząstki. Wielkość średnicy mikrocząstek 11 wytwarzanych tym sposobem znajduje się w zakresie od ponad około 1000 do około 1 mikrometra lub mniej. Zwykle, mikrocząstka ma wielkość odpowiednią dla wstrzykiwania ludziom lub zwierzętom. Korzystnie, średnica mikrocząstek 11 wynosi mniej niż około 180 mikrometrów.
Po ekstrakcji, mikrocząstki 11 zostają odsączone i suszone, aby usunąć nie-rozpuszczalnik, sposobem znanym w tej dziedzinie techniki. W przypadku mikrocząstek polimerowych korzystne jest nie ogrzewać ich powyżej temperatury zeszklenia, aby zminimalizować przyleganie pomiędzy mikrocząstkami, o ile nie zastosuje się dodatków-, takich jak mannit, które zmniejszają przyleganie pomiędzy mikrocząstkami.
W innej realizacji, roztwór materiału zawiera również jedną lub więcej substancji dodatkowych, rozproszonych w roztworze. Wspomniana substancja dodatkowa jest rozproszona przez współrozpuszczenie w roztworze, zawieszona jako cząstki stałe, takie jak cząstki liofilizowane, w roztworze lub rozpuszczona w drugim rozpuszczalniku, który jest niemieszalny z roztworem i jest zmieszany z roztworem tworząc emulsję. Stałe cząstki zawieszone w roztworze mogą być dużymi cząstkami o średnicy większej niż 300 mikrometrów lub cząstkami rozdrobnionymi o średnicy tak małej jak około 1 mikrometra. Zwykle, dodatkowa substancja nie powinna rozpuszczać się w nie-rozpuszczalniku.
Jeśli materiał zawiera polimer, to roztwór polimeru zawiera co najmniej jeden środek czynny biologicznie. Przykłady odpowiednich leczniczych i/lub profilaktycznych środków czynnych biologicznie obejmują białka, takie jak białka podobne do immunoglobuliny; antyciała; cytokiny (np. limfokiny, monokiny i chemokiny); interleukiny; interferony; erytropoetynę; hormony (np. hormon wzrostu i hormon adrenokortykotropowy); czynniki wzrostu; nukleazy; czynnik martwicy nowotworu; czynniki pobudzające kolonię; insulinę; enzymy; antygeny (np. bakteryjne i wirusowe antygeny); i geny tłumiące nowotwór. Inne przykłady odpowiednich leczniczych i/lub profilaktycznych środków czynnych biologicznie obejmują kwasy nukleinowe, takie jak cząsteczki antysensowne; i małe cząsteczki, takie antybiotyki, steroidy, leki zmniejszające przekrwienie, środki neuroaktywne, środki znieczulające, środki uspokajające, środki sercowo-naczyniowe, środki przeciwguzowe i przeciwnowotworowe, leki przeciwhistaminowe, hormony (np. tyroksyna) i witaminy.
Przykłady odpowiednich diagnostycznych i/lub leczniczych środków czynnych biologicznie obejmują izotopy radioaktywne i środki nieprzepuszczalne dla promieni rentgenowskich.
Mikrokulki wytworzone tym sposobem mogą być jednorodnymi bądź niejednorodnymi mieszaninami polimeru i środka czynnego. Mieszaniny jednorodne powstają wówczas, gdy środek czynny i polimer są oba rozpuszczalne w rozpuszczalniku, jak w przypadku pewnych leków hydrofobowych, takich jak steroidy. Niejednorodne układy dwufazowe posiadające nieciągłe strefy polimeru i środka czynnego powstają wówczas, gdy środek czynny jest nierozpuszczalny w polimerze/rozpuszczalniku i jest wprowadzony jako zawiesina lub emulsja do roztworu polimer/rozpuszczalnik, jak w przypadku materiałów hydrofilowych, takich jak białka w chlorku metylenu.
184 484
Ilość środka czynnego biologicznie, zawarta w poszczególnej partii mikrocząstek, jest ilością skuteczną leczniczo, profilaktycznie lub diagnostycznie, określoną przez przeciętnego specjalistę z tej dziedziny techniki, z uwagi na takie czynniki jak waga ciała, stan leczonego pacjenta, typ użytego polimeru i prędkość uwalniania z mikrocząstki.
W jednej z realizacji, polimerowa mikrocząstka o kontrolowanym uwalnianiu zawiera około 0,01% wagowych do około 50% wagowych środka czynnego biologicznie. Ilość użytego środka waha się w zależności od pożądanego skutku działania środka, planowanych poziomów uwalniania i okresu czasu w którym środek będzie uwalniany. Korzystny zakres zawartości dla środków czynnych biologicznie wynosi pomiędzy około 0,1% wagowych do około 30% wagowych.
W miarę potrzeby można wprowadzać inne materiały do mikrocząstek razem ze środkami czynnymi biologicznie. Przykładami takich materiałów są sole, metale, cukry, środki powierzchniowo czynne. Dodatki, takie jak środki powierzchniowo czynne, można też dodawać do nie-rozpuszczalnika podczas ekstrakcji rozpuszczalnika, aby zmniejszyć możliwość skupiania się mikrocząstek.
Środek czynny biologicznie można też zmieszać z innymi zarobkami, takimi jak stabilizatory, środki regulujące rozpuszczalność i środki powodujące pęcznienie. Stabilizatory dodaje się dla podtrzymania działania środka w czasie trwania okresu uwalniania środka. Odpowiednie stabilizatory obejmują na przykład, węglowodany, aminokwasy, kwasy tłuszczowe i środki powierzchniowo-czynne i znane są specjalistom z tej dziedziny techniki. Ilość użytego stabilizatora opiera się na stosunku do ilości środka, w proporcji wagowej. Dla aminokwasów, kwasów tłuszczowych i węglowodanów, takich jak sacharoza, laktoza, mannit, dekstran i heparyna, stosunek molowy węglowodanu do środka wynosi zwykle między około 1:10 i około 20:1. Dla środków powierzchniowo-czynnych, tak jak środki powierzchniowoczynne Tween® i Pluronic®, stosunek molowy środka powierzchniowo-czynnego do środka wynosi zwykle pomiędzy około 1:1000 i około 1:20.
W innej realizacji środek biologicznie czynny może być liofilizowany ze składnikiem w postaci kationu metalu, aby stabilizować środek i kontrolować prędkość uwalniania środka biologicznie czynnego z mikrocząstki, jak przedstawiono w opisie patentowym US 5711968, którego treść włącza się tu jako odnośnik.
Środki regulujące rozpuszczalność dodaje się dla zmodyfikowania rozpuszczalności środka. Odpowiednie środki regulujące rozpuszczalność obejmują środki kompensujące, takie jak albumina i protamina, których można użyć do kontrolowania prędkości uwalniania środka z podłoża polimerowego lub białkowego. .Stosunek wagowy środka regulującego rozpuszczalność do środka biologicznie czynnego wynosi zwykle pomiędzy około 1:99 i około 20:1.
Środki spęczniające obejmują zwykle materiały chemicznie obojętne. Odpowiednie środki spęczniające są znane specjalistom z tej dziedziny techniki.
Ponadto podłoże polimerowe może zawierać rozproszony składnik kationu metalu, w celu modulowania uwalniania środka biologicznie czynnego z podłoża polimerowego, zgodnie z opisem patentowym US 5656297 i z publikacją WO 95/29664 (PCT/US95/05511), których treść włącza się tu jako odnośnik.
W jeszcze innej realizacji co najmniej jeden środek porotwórczy, taki jak sól rozpuszczalna w wodzie, cukier lub aminokwas, wchodzi w skład mikrocząstki, aby zmodyfikować jej mikrostrukturę. Udział środka porotwórczego dodanego do roztworu polimeru wynosi pomiędzy około 1% wagowych i około 30% wagowych. Korzystne jest, aby co najmniej jeden środek porotwórczy wchodził w skład polimerowego podłoża nie ulegającego rozkładowi biologicznemu.
Rys. 3 przedstawia jeszcze inną realizację aparatu, odpowiedniego dla realizacji sposobu według wynalazku. Aparat na rys. 3 ma wiele takich samych składników jak na rys. 1 i takie same składniki oznaczono takimi samymi numerami. W tym aparacie sekcja zamrażania 20 znajduje się w naczyniu zamrażającym 202 i jest zasadniczo ograniczona ścianą boczną 12, szczytem naczynia 14 i dnem naczynia zamrażającego 204. Sekcja ekstrakcji 22 znajduje się, podobnie, w naczyniu ekstrakcyjnym 206 i jest zasadniczo ograniczona ścianą boczną 12(a), szczytem naczynia ekstrakcyjnego 208 i dnem naczynia 16. Naczynie zamrażające 202 znajduje się zwykle
184 484 powyżej naczynia ekstrakcyjnego 206. Kanał 210 znajduje się pomiędzy naczyniem zamrażającym 202 i naczyniem ekstrakcyjnym 206. Kanał 210 obejmuje wlot kanału 212, umieszczony na lub przy dnie naczynia zamrażającego 204, i wylot kanału 214, umieszczony w lub przy szczycie naczynia ekstrakcyjnego 208. Kanał 210 zapewnia trójfazowy przepływ w szczególności ciał stałych, cieczy i gazów pomiędzy sekcją zamrażania 20 i sekcją ekstrakcji 22.
Ewentualnie, kanał 210 obejmuje trójfazowe urządzenie mieszające 216 dla zmieszania trzech faz w trójfazowym przepływie, dzięki czemu co najmniej część zamrożonych mikrokropelek 44 zawarta w fazie gazowej będzie wychwycona w fazie ciekłej, zwiększając wydajność produktu przez zmniejszenie straty zamrożonych mikrokropelek 44 unoszonych z gazami odpowietrzającymi przez wylot gazu 52. Odpowiednie trójfazowe urządzenia mieszające 216 obejmują kaskadową przegrodę lub korzystnie jeden lub więcej elementów statycznego mieszalnika (np. Model# KMR-SAN; Chemineer, Inc.). Korzystne trójfazowe urządzenie mieszające 216 zapewnia przepływ wężykowaty. Bardziej korzystnie, trójfazowe urządzenie mieszające 216 zawiera szereg posobnych elementów statycznego mieszalnika, wystarczających dla stworzenia przepływu burzliwego, zwykle cztery elementy.
W dalszej realizacji, źródło roztworu 40 obejmuje zbiornik mieszania 218, posiadający drugie urządzenie mieszające (nie pokazane na rysunku) i pętlę rozdrabniania 222. Dowolne urządzenie do mieszania roztworu, zawiesiny lub emulsji jest odpowiednie jako drugie urządzenie mieszające. Mieszanie o dużej sile ścinającej jest korzystne dla drugiego urządzenia mieszającego.
Pętla rozdrabniania 222 obejmuje wlot rozdrabniania 224, umieszczony na lub przy dnie zbiornika dyspersji 218, wylot rozdrabniania 226, umieszczony w zbiorniku dyspersji 218, zwykle ponad wlotem rozdrabniania 224. Pętla rozdrabniania zawiera także urządzenie rozdrabniające 228, umieszczone pomiędzy wlotem rozdrabniania 224 i wylotem rozdrabniania 226, które zmniejsza lub mikronizuje wielkość cząstek zawieszonych w roztworze materiału; tworzy drobniejsze, bardziej zmieszane emulsje niemieszalnych cieczy. Odpowiednie urządzenia rozdrabniające 228 obejmują urządzenia zdolne do rozdrabniania ciała stałego do średnicy między około 1 mikrometra, lub mniej, około 10 mikrometrów. Przykłady odpowiednich urządzeń rozdrabniających obejmują homogenizatory typu wirnik/stojan, młyny koloidalne, młyny kulowe, mieszarki masy formierskiej, młyny medialne, homogenizatory wysokociśnieniowe.
W alternatywnej realizacji, rozdrabnianie zachodzi w zbiorniku mieszania 218 przy użyciu energii rozrywającej, takiej jak dostarczana przez sondę dźwiękową, mieszalnik lub homogenizator o dużej silę ścinającej.
Te-mperaturę w zbiorniku dyspersji 218 i/lub w pętli rozdrabniania 222 zwykle kontroluje się, gdy znajdują się w nich białka lub inne materiały wrażliwe na ciepło, sposobem znanym w technice, aby zmniejszyć denaturację białka.
W sposobie przedstawionym na rys. 3, odparowany gaz, skroplony gaz i zamrożone mikrokropelki 44 są kierowane z sekcji zamrażania 20 i przez kanał 210, zawierający trójfazowe urządzenie mieszające 216, korzystnie cztero- lub więcej elementowe, statyczny mieszalnik, aby zmniejszać burzliwie trzy fazy i wypłukać zamrożone mikrokropelki 44, porwane w fazie gazowej, do skroplonego gazu, zwiększając przez to wydajność.
W innej realizacji, roztwór zawierający dodatkową substancję, która występuje w postaci stałej lub tworzy emulsję z rozpuszczalnikiem, podlega recyrkulacji przez urządzenie do rozdrabniania 228, takie jak homogenizator, aby mikronizować stałe cząstki, korzystnie do średnicy około 1-10 mikrometrów lub aby dalej zmieszać emulsję tworząc mniejsze kropelki emulsji.
Rozdrabnianie nie jest wymagane, gdy w roztworze nie ma zawieszonych cząstek lub gdy pożądane są większe zawieszone cząstki.
Alternatywnie, drugie urządzenie mieszające może być stosowane jako urządzenie rozdrabniające, wówczas gdy jako drugie urządzenie mieszające stosuje się mieszalnik o dużej prędkości/dużej sile ścinającej.
Rys. 4 przedstawia jeszcze inną realizację aparatu odpowiednią dla prowadzenia sposobu według wynalazku. Aparat na rys. 4 posiada wiele elementów takich samych jak na rys. 1 i 3, a takie same elementy są oznaczone tymi samymi numerami. Ten aparat obejmuje szereg
184 484 naczyń zamrażających 202, każde zawierające oddzielną sekcję zamrażania 20. Aparat zawiera także jedno naczynie ekstrakcyjne 206, posiadające sekcję ekstrakcji 22. Trójfazowy przepływ z każdej sekcji zamrażania 20 do sekcji ekstrakcji 22 zapewniają oddzielne kanały 210. Każdy kanał 210 obejmuje oddzielne trójfazowe urządzenie mieszające 216.
W sposobie przedstawionym na rys. 4, zamrożone mikrokropelki 44 tworzą się w każdej sekcji zamrażania, a następnie są przesyłane do wspólnej sekcji ekstrakcji 22.
Kompozycję wytworzoną zgodnie ze sposobem według wynalazku można podawać ludziom lub zwierzętom doustnie, w postaci czopków, zastrzyków lub wszczepów, podskórnie, domięśniowo, dootrzewnowo, doczaszkowo i śródskórnie, do błon śluzowych, jak donosowo lub przy pomocy czopka lub podając in situ (np. przez wlew lub rozpylony aerozol), zapewniając pożądaną dawkę środka biologicznie czynnego w oparciu o znane parametry leczenia różnych stanów medycznych.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania mikrocząstek materiału z mikrokropelek roztworu materiału i rozpuszczalnika, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) kierowania mikrokropelek do naczynia lub strefy zamrażania zawierającej skroplony gaz, gdzie następuje zamrażanie mikrokropelek; i
b) zetknięcia zamrożonych mikrokropelek w sekcji ekstrakcji lub naczyniu z ciekłym nie-rozpuszczalnikiem dla ekstrakcji rozpuszczalnika do nie-rozpuszczalnika, z utworzeniem w ten sposób wspomnianych mikrocząstkzk, przy czym strefa zamrażania i sekcja ekstrakcji są oddzielone ścianką wewnętrzną, lub naczynie zamrażające i naczynie do ekstrakcji są oddzielne.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał obejmuje środek biologicznie czynny lub stabilizowany środek biologicznie czynny, taki jak białko, stabilizowane białko, peptyd, lek lub pro-lek.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wspomniany środek biologicznie czynny wybiera się z grupy złożonej z białek podobnych do immunoglobuliny, interleukin, interferonów, erytropoetyny, antyciał, cytokin, hormonów, antygenów, czynników wzrostu, nukleaz, czynników martwicy guzów, czynników stymulacji kolonii, insuliny, enzymów, genów tłumienia guzów, cząsteczek antysensowych, antybiotyków, steroidów, leków zmniejszających przekrwienie, środków neuroaktywnych, środków znieczulających, środków uspokajających, środków sercowo-naczyniowych, środków przeciw guzom, środków przeciwnowotworowych, środków antyhistaminowych i witamin.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że materiał zawiera także polimer.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że wspomniany polimer wybiera się z grupy złożonej z poli(laktyd)ów, poli(glikolid)ów, poli(laktydoko-glikolid)ów, kwasów polimlekowych, kwasów poliglikolowych, poliwęglanów, poliestroamidów, polibezwodników, poli(amino-kwasów), poliortoestrów, poliacetali, policyjanoakrylanów, polieteroestrów, polikaprolaktonu, poli(dioksanon)ów, poli(alkilenoalkilan)ów, poliuretanów, ich mieszanek i ich kopolimerów.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie (a) jest niższa niż temperatura w etapie (b).
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że skroplony gaz natryskuje się w sekcji zamrażania lub w naczyniu do zamrażania.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mikrokropelki tworzy się przez atomizację roztworu materiału w sekcji zamrażania lub w naczyniu do zamrażania.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zamrożone mikrokropelki zbiera się na dnie sekcji zamrażania lub naczynia do zamrażania i kieruje do sekcji ekstrakcji lub do naczynia ekstrakcyjnego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/443,726 US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Production scale method of forming microparticles |
| PCT/US1996/006889 WO1996036317A1 (en) | 1995-05-18 | 1996-05-15 | Production scale method of forming microparticles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323382A1 PL323382A1 (en) | 1998-03-30 |
| PL184484B1 true PL184484B1 (pl) | 2002-11-29 |
Family
ID=23761943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323382A PL184484B1 (pl) | 1995-05-18 | 1996-05-15 | Sposób wytwarzania mikrocząstek w skali produkcyjnej |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5922253A (pl) |
| EP (1) | EP0827396B1 (pl) |
| JP (1) | JP4226649B2 (pl) |
| KR (1) | KR100475476B1 (pl) |
| CN (1) | CN1153567C (pl) |
| AT (1) | ATE236618T1 (pl) |
| AU (1) | AU701992B2 (pl) |
| BR (1) | BR9608370A (pl) |
| CA (1) | CA2221496C (pl) |
| CZ (1) | CZ292969B6 (pl) |
| DE (1) | DE69627320T2 (pl) |
| DK (1) | DK0827396T3 (pl) |
| ES (1) | ES2197239T3 (pl) |
| HK (1) | HK1008937A1 (pl) |
| HU (1) | HU224194B1 (pl) |
| MX (1) | MX9708777A (pl) |
| NO (1) | NO318237B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ308763A (pl) |
| PL (1) | PL184484B1 (pl) |
| PT (1) | PT827396E (pl) |
| RU (1) | RU2159148C2 (pl) |
| SK (1) | SK283128B6 (pl) |
| WO (1) | WO1996036317A1 (pl) |
Families Citing this family (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| SE9801288D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
| GB9819272D0 (en) * | 1998-09-03 | 1998-10-28 | Andaris Ltd | Microparticles |
| EP1658840A1 (en) * | 1999-04-05 | 2006-05-24 | Mannkind Corporation | Methods for fine powder formation |
| ES2261195T3 (es) * | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corporation | Metodo de formacion de particulas finas. |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US6444223B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-09-03 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6284283B1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-09-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof |
| US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
| GB0004827D0 (en) * | 2000-02-29 | 2000-04-19 | Quadrant Holdings Cambridge | Compositions |
| ATE326222T1 (de) | 2000-03-15 | 2006-06-15 | Wolfgang Sadee | Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| US6719970B1 (en) * | 2000-07-10 | 2004-04-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of generating cartilage |
| WO2002009669A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby |
| US6479065B2 (en) | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| KR100902625B1 (ko) | 2000-08-15 | 2009-06-15 | 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 | 마이크로입자 |
| US6824822B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| EP2295578A3 (en) | 2000-10-31 | 2011-07-06 | Eisai Inc. | Cyp1b1 nucleic acids and methods of use |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| ES2427930T3 (es) * | 2001-05-23 | 2013-11-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos |
| JP4510384B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 骨折治癒促進用組成物 |
| US6730772B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-05-04 | Venkatram P. Shastri | Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides |
| KR100840219B1 (ko) * | 2001-08-03 | 2008-06-23 | 도레이 가부시끼가이샤 | 수지 조성물 및 그것으로 이루어진 성형품, 필름 및 섬유 |
| AU2002342241B2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-07-19 | Novartis Ag | Spray drying methods and compositions thereof |
| NZ535008A (en) * | 2002-02-08 | 2005-09-30 | Alkermes Inc | Polymer-based compositions for sustained release |
| CA2476452A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Zycos Inc. | Electroporation methods for introducing bioactive agents into cells |
| US6923175B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-08-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| AU2003213955A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Valorisation - Recherche, Societe En Commandite | Functionalized polymers and their biomedical and pharmaceutical uses |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| DE10243483A1 (de) * | 2002-09-19 | 2004-04-08 | Messer Griesheim Gmbh | System zum Mikropelletieren von Lösungen bzw. Schmelzen |
| AU2003286472A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
| US6800663B2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
| US7658998B2 (en) * | 2003-01-22 | 2010-02-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
| US20040197413A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Genteric, Inc. | Spray dry coacervation systems and methods |
| AU2004245057B2 (en) * | 2003-06-04 | 2008-07-31 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Polymorphic forms of naltrexone |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| US7208106B2 (en) * | 2003-10-24 | 2007-04-24 | Ferro Corporation | Method of forming particles |
| US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
| US20050220887A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-10-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for milling frozen microparticles |
| US20050245461A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US20050245541A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| KR101040415B1 (ko) | 2004-04-15 | 2011-06-09 | 알케르메스,인코포레이티드 | 중합체 기재 지속적 방출 방법 |
| US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| MXPA06012241A (es) * | 2004-04-23 | 2007-03-07 | Amgen Inc | Polimeros de acido polilactico de bajo peso molecular. |
| CN1997356A (zh) * | 2004-04-23 | 2007-07-11 | 安姆根有限公司 | 持续释放制剂 |
| US20050260272A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| WO2005120454A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Scil Technology Gmbh | Composite material for use as protein carrier |
| EP1604693A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Scil Technology GmbH | In situ forming scaffold, its manufacturing and use |
| US8541028B2 (en) | 2004-08-04 | 2013-09-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
| DK1791542T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery |
| US7733294B2 (en) * | 2004-11-03 | 2010-06-08 | Sony Corporation | Method and system for wireless transmission |
| TW200621310A (en) * | 2004-11-10 | 2006-07-01 | Univ Groningen | A process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freeze drying |
| US20070098864A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-05-03 | Zijlstra Gerrit S | Process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freezing drying |
| US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
| US20060153786A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-07-13 | Talima Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US7252834B2 (en) | 2005-04-25 | 2007-08-07 | Clemson University Research Foundation (Curf) | Elastin stabilization of connective tissue |
| MX2007013213A (es) * | 2005-04-25 | 2007-12-12 | Amgen Inc | Composiciones de liberacion prolongada de peptidos biodegradables que contienen porogenos. |
| RU2390325C2 (ru) | 2005-09-14 | 2010-05-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ приготовления лекарственного препарата, основанный на увеличении сродства активных агентов к поверхностям кристаллических микрочастиц |
| KR20080096809A (ko) | 2006-02-22 | 2008-11-03 | 맨카인드 코포레이션 | 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법 |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| US20080075777A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-03-27 | Kennedy Michael T | Apparatus and methods for preparing solid particles |
| TWI318894B (en) * | 2006-08-07 | 2010-01-01 | Ind Tech Res Inst | System for fabricating nano particles |
| EP2363112B8 (en) | 2006-08-09 | 2018-11-21 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| ATE475686T1 (de) | 2006-10-31 | 2010-08-15 | Surmodics Pharmaceuticals Inc | Kugelförmige polymer-teilchen |
| US20080098900A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Babatunde Aremu | Beverage manufacture using a static mixer |
| GB0625322D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Pharmakodex Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU2008231093A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
| GB0707612D0 (en) * | 2007-04-19 | 2007-05-30 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| WO2008156356A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Feyecon Development & Implementation B.V. | Preparation of a pharmaceutically active ingredient comprising a desolventising step |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| SG182232A1 (en) * | 2007-06-25 | 2012-07-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Microspheres having core/shell structure |
| US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
| CA2702680A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
| CA2709712C (en) | 2007-12-20 | 2016-05-10 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| JP2009207120A (ja) * | 2008-02-01 | 2009-09-10 | Ricoh Co Ltd | 画像形成装置管理システム及び画像形成装置管理方法 |
| US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| WO2009105265A2 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Vatrix Medical, Inc. | Treatment of aneurysm with application of connective tissue stabilization agent in combination with a delivery vehicle |
| MX2010008799A (es) | 2008-03-05 | 2010-09-07 | Sanofi Pasteur | Proceso para estabilizar una composicion de vacuna que contiene adyuvante. |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US9364619B2 (en) | 2008-06-20 | 2016-06-14 | Mannkind Corporation | Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| EP2143440A1 (fr) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Sanofi Pasteur | Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US20100119605A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Isenburg Jason C | Compositions for tissue stabilization |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US20100189800A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Peter Markland | Continous double emulsion process for making microparticles |
| US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
| KR20200028501A (ko) | 2009-06-12 | 2020-03-16 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| AU2010298733B2 (en) | 2009-09-28 | 2014-10-09 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20110218517A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-09-08 | Ogle Matthew F | In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| GB201016436D0 (en) * | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| US8911468B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-12-16 | Vatrix Medical, Inc. | Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| EP2694402B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-03-22 | MannKind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| EP2709711B8 (en) | 2011-05-18 | 2017-03-22 | Vatrix Medical, Inc. | Coated balloons for blood vessel stabilization |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| JP6312262B2 (ja) | 2012-07-12 | 2018-04-18 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| CN105377355A (zh) | 2013-03-14 | 2016-03-02 | 拇趾公司 | 治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法 |
| EP3587404B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-13 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3302354B1 (en) | 2015-06-03 | 2023-10-04 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
| RU2760007C2 (ru) | 2016-05-16 | 2021-11-22 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| KR101942449B1 (ko) * | 2016-12-13 | 2019-01-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생분해성 고분자의 다공성 미립자, 및 이를 포함하는 고분자 필러 |
| IL307966A (en) | 2017-01-03 | 2023-12-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
| CN110694532B (zh) * | 2019-09-16 | 2022-03-01 | 陕西中医药大学 | 一种药理学实验用的混合加热装置 |
| KR102283250B1 (ko) | 2020-12-24 | 2021-07-29 | (주)인벤티지랩 | 용매 제거 장치 및 이를 이용한 미소구체 제조 방법 |
| CN112774571A (zh) * | 2020-12-26 | 2021-05-11 | 深圳万和制药有限公司 | 高均匀性大粒径微丸的分散冷凝生产工艺 |
| US11606756B2 (en) | 2021-03-29 | 2023-03-14 | Snap Inc. | Scheduling requests for location data |
| CN114160040B (zh) * | 2021-12-09 | 2022-07-12 | 广州风行乳业股份有限公司 | 一种液氮深冷制粒设备 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL137652C (pl) * | 1962-07-11 | |||
| BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| US3928566A (en) * | 1970-08-14 | 1975-12-23 | Du Pont | Lyophilized biological products |
| JPS523342B2 (pl) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| SE370626B (pl) | 1973-03-02 | 1974-10-28 | U Sweger | |
| US4166800A (en) * | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| US4542025A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| US4804741A (en) * | 1984-05-23 | 1989-02-14 | Anver Bioscience Design, Inc. | Guayule rubber, resin and bagasse recovery and purification processes |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| WO1989003678A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| CA2030551C (en) * | 1989-05-01 | 1998-08-25 | Wayne Gombotz | Process for producing small particles of biologically active molecules |
| US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
| US5307640A (en) | 1993-01-25 | 1994-05-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Apparatus and method for producing frozen particles of a liquid |
| JPH06323712A (ja) | 1993-04-20 | 1994-11-25 | E I Du Pont De Nemours & Co | 霧化した極低温液滴の閉じ込め帯域を用いて凍結粒子を製造する方法および装置 |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US5989463A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
-
1995
- 1995-05-18 US US08/443,726 patent/US5922253A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-15 DE DE69627320T patent/DE69627320T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 KR KR1019970708236A patent/KR100475476B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 WO PCT/US1996/006889 patent/WO1996036317A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 CN CNB961939109A patent/CN1153567C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 NZ NZ308763A patent/NZ308763A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 EP EP96920210A patent/EP0827396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 AT AT96920210T patent/ATE236618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 ES ES96920210T patent/ES2197239T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 BR BR9608370A patent/BR9608370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 PL PL96323382A patent/PL184484B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 PT PT96920210T patent/PT827396E/pt unknown
- 1996-05-15 RU RU97119048/12A patent/RU2159148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 CZ CZ19973582A patent/CZ292969B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 JP JP53498896A patent/JP4226649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 SK SK1537-97A patent/SK283128B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 DK DK96920210T patent/DK0827396T3/da active
- 1996-05-15 HU HU9802489A patent/HU224194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 AU AU58592/96A patent/AU701992B2/en not_active Ceased
- 1996-05-15 CA CA002221496A patent/CA2221496C/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-14 MX MX9708777A patent/MX9708777A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 NO NO19975269A patent/NO318237B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-05 HK HK98109712A patent/HK1008937A1/xx unknown
-
1999
- 1999-05-05 US US09/305,413 patent/US6153129A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-06 US US09/587,821 patent/US6358443B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-06 US US10/006,991 patent/US6726860B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-23 US US10/784,474 patent/US7037450B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184484B1 (pl) | Sposób wytwarzania mikrocząstek w skali produkcyjnej | |
| Wanning et al. | Pharmaceutical spray freeze drying | |
| US6291013B1 (en) | Emulsion-based processes for making microparticles | |
| Bittner et al. | Ultrasonic atomization for spray drying: a versatile technique for the preparation of protein loaded biodegradable microspheres | |
| US6534094B2 (en) | Manufacturing process of microcapsules for sustained release of water soluble peptides | |
| KR20010110808A (ko) | 스프레이식 건조장치와 그 사용방법 | |
| CN109700780B (zh) | 一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法 | |
| Tan et al. | Particle formation using supercritical fluids: pharmaceutical applications | |
| M Al-fagih et al. | Recent advances using supercritical fluid techniques for pulmonary administration of macromolecules via dry powder formulations | |
| WO2009039281A2 (en) | Particle drying apparatus and methods for forming dry particles | |
| AU719944B2 (en) | Production scale method of forming microparticles | |
| WO2006016981A2 (en) | Production of porous materials by supercritical fluid processing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100515 |