KR100475476B1

KR100475476B1 - 미세입자를생산규모로제조하는방법

Info

Publication number: KR100475476B1
Application number: KR1019970708236A
Authority: KR
Inventors: 폴 에프. 헤르베르트; 마이클 에스. 헬리
Original assignee: 알케르메스 컨트롤드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 1995-05-18
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2006-03-27
Also published as: PT827396E; JP4226649B2; CN1184420A; NZ308763A; US7037450B2; EP0827396B1; CZ292969B6; AU5859296A; RU2159148C2; US5922253A; KR19990014891A; NO318237B1; EP0827396A1; CA2221496C; WO1996036317A1; SK283128B6; US20020135085A1; HU224194B1; SK153797A3; CN1153567C

Abstract

본 발명은 용액의 미세소적(microdroplet)으로부터 물질의 미세입자(microparticle)를 제조하는 방법에 관한 것인데, 용액은 용매에 용해되어 있는 물질을 포함한다. 방법은 미세소적을 동결 영역으로 유도하여 동결시키는 단계를 포함하는데, 동결 영역은 액화 가스에 의해 둘러싸여 있다. 그런 다음, 동결된 미세포적을 액상 비용매와 혼합하여 용매를 비용매로 추출함으로써 미세입자를 제조한다.

Description

미세입자를 생산규모로 제조하는 방법 {PRODUCTION SCALE METHOD OF FORMING MICROPARTICLES}

많은 질병 또는 질환은 가장 효과적인 예방, 치료 또는 진단 결과를 제공하기 위하여 생체 내에서 일정한 수준의 의약 또는 작용물질을 필요로 한다. 과거에, 의약은 1회 분량씩 간헐적으로 투여되어 투약 수준이 변동하는 결과를 초래하였다.

투약 수준을 일정하게 조절하려는 시도로서 최근에 의약을 포함하는 중합체 및 단백질 미소구체(microsphere)와 같은 많은 생분해성 물질의 사용이 있다. 이러한 미소구체의 사용은 의약의 방출을 개선하고 보다 균일하게 조절된 투약 수준을 제공하기 위하여 중합체의 본질적인 생분해성을 이용하므로써 의약의 조절된 방출을 개선한다.

그러나, 많은 이러한 방법에 의하면 방법과 장치를 조합시켜 사용하기 때문에 미소구체의 수율이 낮다. 더욱이, 몇가지 방법은 실험실 수준에서 상업적 제조 수준으로 규모를 증대시킬 수 없다.

따라서, 생물학적 활성물질의 손실이 적고 생성물 수율이 높으며 상업적 규모가 가능한 미소구체를 제조하는 방법에 대한 필요성이 존재하여 왔다.

발명의 요약

본 발명은 용액의 미세소적(microdroplet)으로부터 물질의 미세입자(microparticle)를 제조하는 방법에 관한 것이며, 용액은 용매에 용해되어 있는 물질을 포함한다. 본 발명의 방법은 미세소적을 동결 영역으로 유도하여 동결시키는 단계를 포함하는데, 동결 영역은 액화 가스에 의해 둘러싸여 있다. 그런 다음, 동결된 미세소적을 액상 비용매와 혼합하여 용매를 비용매내로 추출함으로써 미세입자를 제조한다.

본 발명은 다수의 장점을 가지는데, 예를 들면, 본 방법 및 장치는 높은 수율, 상업적 생산 수준의 조절 방출성 미세입자, 무균 처리를 위한 폐쇄 시스템, 미세입자 크기 조절 및 가공 조절 반복성을 제공한다.

게다가, 본 발명의 방법은 방법의 수행 동안에 온도 프로필을 더 잘 맞게 할 수 있도록 해준다.

도 1은 용매에 용해된 물질의 용액의 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 단면 측정면도이다.

도 2는 용매에 용해된 물질의 용액의 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 양태의 단면 측정면도이다.

도 3은 용매에 용해된 물질의 용액의 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 양태의 단면 측정면도이다.

도 4는 용매에 용해된 물질의 용액 미세소적을 액화 가스의 순환 흐름에 의해 냉각된 동결 영역 내에서 동결시킨 다음, 액상 비용매에 노출시켜 동결된 미세소적으로부터 용매을 추출하는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 따라, 물질의 미세입자를 제조하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 양태의 단면 측정면도이다.

이하, 본 발명의 장치 및 방법의 특징 및 기타 상세한 설명을 첨부된 도면을 참조하면서 보다 구체적으로 설명하고, 청구의 범위에 교시하고자 한다. 본 발명의 구체적인 양태가 실례로서 개시되나 본 발명의 제한으로서가 아닌 것으로 이해된다. 본 발명의 본질적인 특징이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 양태에서 사용될 수 있다.

본 발명은 물질의 용액으로부터 물질의 미세입자를 제조하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 본원에서 미세입자라 함은 약 1밀리미터 미만의 직경을 가지는 물질의 입자를 의미한다. 미세입자는 구형, 비구형 또는 불규칙형일 수 있다. 미세입자는 미세구체인 것이 바람직하다.

본 발명의 미세입자를 제조하기에 적합한 물질은 예를 들면, 중합체, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 작은 분자 약물 및 전구약물을 포함한다.

또한, 미세입자는 미세입자내에 분산되는 하나 이상의 추가 물질을 포함할 수 있다. 물질이 중합체를 포함하는 경우에, 그 중합체 용액은 적어도 하나의 생물학적 활성물질을 포함한다.

본원에서 생물학적 활성물질이라 함은 투여되었을 때 또는 물질대사 후에 상기 물질의 형태로 생체 내에서 치료, 예방 또는 진단 특성을 가지는 물질 또는 이의 대사산물을 의미한다(예를 들면, 히드로코티손 숙시네이트와 같은 전구 약물).

본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 본 발명의 장치의 한 양태가 도 1에 예시되어 있다. 상기 장치는 측벽(12), 용기 상면(14), 용기 바닥(16) 및 내부벽(18)을 가지는 통상적으로 원통형인 용기(10)을 포함한다. 측벽(12) 및 용기 바닥(16)은 일반적으로 외부 환경으로부터 용기(10)으로의 열 누출을 최소화하기 위하여 통상적인 단열 방법을 사용하여 단열되며, 그렇게 함으로써 용기(10) 내의 온도 조절이 개선된다. 통상적인 단열 방법은 예를 들면, 측벽(12) 및 용기 바닥(16)의 외부 표면을 감싸기 위하여 적어도 한 층의 단열 물질(17)을 적용하는 것을 포함한다. 단열의 다른 수단은 예를 들면, 측벽(12) 및 용기 바닥(16)을 방사선 차폐물로 진공 재킷팅(jacketing)하는 것을 포함한다. 적합한 단열물질로는 광섬유(mineral fiber), 폴리스티렌, 폴리우레탄, 고무 발포체, 발사 나무 또는 코르크판과 같은 통상적인 단열물질이 있다.

상기 양태에서, 용기 상면(14)은 통상적으로 단열되지 않아, 용기 상면(14)이나 그 근처에 설치된 상기 장치의 구성 요소가 용기(10)으로의 열 누출에 의해 가온될 수 있게 해준다. 또는, 용기 상면(14) 역시 적합한 단열 물질로 단열될 수 있다.

용기(10)은 용기(10) 내부의 증기 소독동안의 조건을 견딜 수 있고, 또한, 미세입자(11)을 제조하기 위해 본 발명의 방법을 수행하는 동안의 용기(10) 온도 및 가스 압력을 견딜 수 있는 물질로 제작된다. 용기(10)에 적합한 물질은 예를 들면, 스테인레스 스틸, 폴리프로필렌 및 유리를 포함한다.

상기 양태에서, 용기(10)은 동결 구간(20) 및 추출 구간(22)으로 분할된 단일 일원(一元)의 용기이다. 동결 구간(20)은 측벽(12), 용기 상면(14) 및 내부벽(18) 내에 설치되어 있고, 실질적으로 그들에 의해 둘러싸여 있다. 추출 구간(22)은 측벽(12), 용기 바닥(16) 및 내부벽(18)내에 설치되어 있고, 실질적으로 그들에 의해 둘러싸여 있다.

또 다른 양태에서, 동결 구간(20) 및 추출 구간(22)은 개별 용기를 포함하는데, 동결 구간 용기는 일반적으로 추출 구간 용기 위에 설치되고, 동결 구간 용기의 바닥은 추출 구간 용기의 상면 또는 측면에 연결된다.

또한 용기(10)은 액화가스를 동결 구간(20)으로 유도하여 액화가스 흐름(24)를 형성하기 위한 수단을 포함한다. 액화가스 흐름(24)은 액화가스의 분무 및/또는 적어도 하나의 액화가스의 흐름으로 구성된다. 액화가스 흐름(24)는 동결 구간(20)에서 용기 상면(14)이나 그 근처에서 시작하여, 일반적으로 하향하여 내부벽(18)쪽으로 흐른다. 동결 구간(20)내에서, 액화가스 흐름(24)의 적어도 일부는 실질적으로 측벽(12)에 평행하게 흐른다. 액화가스 흐름(24)는 통상적으로 측벽(12)나 그 근처에 설치된다. 측벽(12)는 일반적으로 액화가스 흐름(24)에 의해 적셔지는 것이 바람직하다. 더욱이, 액화가스 흐름(24)는 동결 구간(20)의 방사상 중심선 주위에 대체로 설치되는 동결 영역(26)을 실질적으로 순환한다. 액화가스 흐름(24)가 동결 영역(26) 주위의 순환 흐름에서 갭을 가지는 정도는 사용되는 액화가스 유도 수단의 형태 및 수에 좌우된다.

적어도 하나의 적합한 액화가스 유도 수단은 용기 상면(14)이나 그 근처에, 용기 상면(14)의 중심으로부터 방사상으로 이격된 위치에 설치된다. 액화가스 유도 수단의 방사상 이격은 액화가스 유도 수단이 미세소적(28)이 형성되는 용액의 일부를 미세소적 형성 수단(30)에서 동결시켜 미세소적 형성 수단(30)을 적어도 부분적으로 막히게 하는 것과 같이 미세소적(28)의 형성에 현저하게 간섭하지 않는다면 충분하다. 또한, 액화가스 유도 수단은 미세소적(28)의 상당한 부분이 상기 액화가스 유도 수단에 충돌한다면 간섭될 수 있다.

도 1에 도시된 양태에서, 적합한 액화가스 유도 수단은 라인 방출이거나 바람직하게는 팬 방출을 가지는 적어도 2개의 분무 노즐(32)(예를 들면. 약 20psig의 액화가스 압력에 작동되는 플러드 제트 분무기(flood jet atomizer) 모델 1/8-K-SS-1; Spray System Co., Wheaton, IL)를 포함하는데, 그것은 액화가스 흐름(24)의 적어도 일부를 형성하기 위하여 액화가스를 분무할 수 있다. 분무 노즐(32)들은 동결 구간(20)내에 용기 상면(14)에 설치되고, 용기 상면(14)의 중앙 주위에 중심을 두거나 상기 용기 상면 중앙으로부터 방사상으로 이격되는 경우에는 미세소적 형성 수단(30) 주위에 중심을 둔 원 근처의 위치에 거의 동일한 간격으로 이격되어 있다. 사용되는 분무 노즐(32)의 수는 노즐 방출의 원호 및 노즐(32)로부터 액화가스 흐름(24)의 측벽(12)에 있는 충돌점까지의 거리에 좌우될 것이다.

동결 구간(20)의 상면 중앙으로부터 동일 간격으로 이격된 두 개의 분무 노즐(32)을 사용하는 경우, 순환하는 액화가스 흐름(24)는 통상적으로 약 180^o 떨어진 두 개의 갭을 가질 것인데, 그것은 분무 노즐(30)이 일반적으로 180^o 보다 더 큰 원호에서는 분무할 수 없기 때문이다. 한 바람직한 양태에서, 적어도 세 개의 분무 노즐이 통상적으로 순환 흐름에서 임의의 현저한 갭 없이 동결 영역(26)를 순환하는 액화가스 흐름(24)을 형성하도록 동결 구간(20)에 설치된다.

통상적으로, 동일 간격으로 이격된 세 개의 분무 노즐(32)은 360ㅀ액화가스 흐름(24)를 제공할 것이다. 보다 바람직한 양태에서, 여섯 개의 분무 노즐이 동결 구간(20)의 중심 주위에 동일 간격으로 설치된다.

액화가스 유도 수단은 적어도 하나의 액화가스 입구(34)로부터 액화가스를 수용한다. 액화가스 입구(34)는 액화가스원(36)과 액화가스 유도 수단 사이에 유체 연통을 제공한다. 액화가스 흐름을 액화가스 유도 수단으로 유도할 수 있는 다른 적합한 액화가스 도입 수단이 액화가스 입구(34) 대신에 또는 그것과 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

도 2는 본 발명의 장치의 적합한 액화가스 유도 수단의 또 다른 양태를 도시한다. 도 2의 장치는 도 1과 동일한 구성요소를 다수 가지며, 동일한 구성요소는 동일한 숫자로 표시된다. 상기 장치에서, 적합한 액화가스 유도 수단은 위어(weir)(102) 및 액화가스 공간(104)를 포함한다. 위어(102)는 동결 구간(20) 내에 측벽(12)와 동결 영역(26) 사이에 설치된다. 위어(102)는 내부벽(18) 또는 측벽(12)으로부터 신장되어 용기 상면(14)쪽으로 상향 신장된다. 한 양태에서, 위어(102)의 상부는 용기 상면과 접촉하지 않으므로, 액화가스가 위어(102)의 상부를 넘어 동결 구간(20)내로 흐르도록 해준다. 또는, 위어(102)가 용기 상면(14)에 접촉하는 경우에는, 위어(102)는 액화가스가 위어(102)의 상부 구간을 통하여 동결 구간(20)내로 흐르도록 하기 위하여 다공성이거나 위어(102)의 상부에서 슬롯팅(slotting)(미도시)되어 있다.

액화가스 공간(104)는 동결 구간(20)내에, 위어(102)와 측벽(12)사이에 설치된다. 액화가스 공간(104)는 적어도 하나의 액화가스 입구(34)로부터 액화가스를 수용한다. 그런 다음, 액화가스는 위어(102)를 넘거나 통과하여 동결 구간(20)의 중심쪽으로 추가로 유도된다.

다시 도 1을 참고로, 용기(10)은 적합한 용액으로부터 미세소적(28)을 형성하기 위하여 동결 구간(20)내에 용기 상면(14)에 설치된 미세소적 형성 수단(30)을 또한 포함한다. 본원에서, 미세소적은 동결 및 후속되는 용액의 용매의 추출 후에 미세입자를 형성하는 용액의 방울로서 정의된다. 적합한 미세소적 형성 수단(30)의 예는 분무기, 노즐 및 다양한 게이지 니들을 포함한다. 적합한 분무기는 예를 들면, 외부 공기(또는 가스) 분무기(예: Model Sue15A; Spray Systems Co., Wheaton, IL), 내부 공기 분무기(예: SU12; Spray Systems Co.), 회전 분무기(예: 디스크, 보울, 컵 및 휠; Niro, Inc., Columbia, MD) 및 초음파 분무기(예: Atomizing Probe 630-0434; Sonics & Materials, Inc., Danbury, CT)를 포함한다. 적합한 노즐은 가압 분무 노즐(예: Type SSTC Whirl Jet Spray Drying Nozzles; Spray Systems Co., Wheaton, IL)을 포함한다. 미세소적(28)을 형성하기 위하여 사용되는 통상적인 게이지 니들은 약 16 내지 약 30의 게이지를 가지는 니들을 포함한다.

바람직한 양태에서, 미세소적 형성 수단(30)은 공기 분무기인데, 이는 1 마이크로미터 내지 300 마이크로미터의 직경 범위를 가지는 미세입자(11)를 형성할 수 있다. 평균 미세입자 크기는 공기 분무기에 공급되는 분무 가스(예를 들면, 질소 가스)의 압력을 조정하여 변화시킬 수 있다. 가스 압력이 증가하면 평균 미세입자 직경은 감소한다.

미세소적 형성 수단(30)은 동결 구간(20)에서의 증기 소독 및 또한 차가운 온도를 견딜 수 있는 물질 또는 물질의 조합으로 제조된다.

미세소적 형성 수단(30)은 적어도 하나의 용액 입구(38)로부터 용액을 수용한다. 용액 입구(38)은 용액원(40)과 동결 구간(20)사이에 유체 연통을 제공한다. 란스(lance) 또는 용액을 차가운 환경내로 주입할 수 있는 기타 장치와 같은 다른 적합한 용액 도입 수단(40)이 용액 입구(38) 대신 사용되거나 그와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

용기(10)은 또한 적어도 하나의 3상 포트(42)를 포함하는데, 그것은 내부벽(18)에 설치되어 동결 구간(20)과 추출 구간(22)사이에 유체 연통을 제공한다. 3상 포트(42)는 동결된 미세소적(44), 액화가스 및 휘발가스의 조합이 동결 구간(20)으로부터 추출 구간(22)로 흐르게 할 수 있도록 그 크기가 조절된다.

추출 구간(22)는 액화가스를 동결된 미세소적(44)로부터 분리하기 위한 수단을 포함한다. 한 양태에서, 적합한 분리수단은 추출 구간(22)을 가열하기 위한 수단을 포함하는데, 이 수단은 액화가스를 휘발시켜 그것을 일반적으로 추출 구간(22)의 하부에 함유된 동결된 미세소적(44)으로부터 분리한다. 상기 가열수단은 또한 동결된 미세소적(44)내에서 동결된 용매를 가온하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 가열수단은 측벽(12) 및 용기 바닥(16)을 통한 외부 환경으로부터의 열 누출을 포함할 수 있다. 선택적으로, 가열수단은 예를 들면, 추출 구간(22)내의 온도를 조절하여 먼저 액화가스를 휘발시킨 다음 계속해서 동결된 미세소적(44) 내의 용매를 가온하여 용매 추출 속도를 조절하도록 유체가 순환될 수 있게 해주는 가열 코일과 같은 전기적 수단 또는 재순환하는 열 교환기 튜브(46)을 포함할 수 있다.

또 다른 분리수단은 추출 구간(22)의 하부로부터 신장되는 여과되는 바닥 탭(bottom tap)(48)을 포함한다. 필터(50)을 포함하고 미세입자(11)의 직경보다 작은 기공 크기, 통상적으로 1마이크로미터 이하의 크기를 가지는 여과되는 바닥 탭(48)은 추출 구간(22)내에 동결된 미세소적(44) 및 가능하게는 미세입자(11)을 보유하면서, 추출 구간(22)으로부터 액화가스와 같은 액체를 제거하는데 적합하다.

추출 구간(22)내에 내부벽(18)에 설치된 가스 출구(52)는 액화가스를 휘발시킴으로써 생성되는 가스를 용기(10) 밖으로 유도하는데 적합하다. 가스 출구(52)는 선택적으로 용기(10)내의 압력을 감소시키기 위한 수단, 예를 들면 가스를 모는데 적합한 진공 송풍기(예: CP-21 low temperature blower, Barber Nichols, Arvada, CO) 또는 진공 펌프(예: E2M18 vacuum pump, Edwards High Vacuum International, Crawley, West Sussex, England)을 포함할 수 있다. 더욱이, 가스 출구(52)는 통상적으로 무균 공정을 유지하고 제조된 미세입자(11)이 무균성 요건을 충족시킨다는 것을 보장하기 위하여 가스 흐름 경로에 필터(53)(예를 들면, 0.2마이크로미터 무균 필터)를 포함한다.

용기(10)은 추출 구간(22) 및/또는 동결 구간(20)에 설치된 가스 출구(52)를 선택적으로 포함할 수 있다 (미도시됨). 동결 구간(20)으로부터 배출되는 가스는 생성되는 미세입자(11)의 수율을 감소시킬 수 있는 가스 순환 흐름을 야기시킬 수 있기 때문에, 어떠한 가스 출구도 동결 구간(20)에 설치되지 않는 것이 바람직하다.

아울러, 용기(10)은 액화가스의 휘발에 의해 야기되는 초과압력으로부터 용기(10)내 물질의 완전성을 보호하기 위하여 적어도 하나의 초과압력 보호 장치(미도시)를 선택적으로 포함할 수 있다. 통상적인 초과압력 보호 장치는 예를 들면, 럽쳐 디스크(rupture disk) 또는 압력 릴리이프 밸브를 포함한다.

추출 구간(22)는 또한 내부벽(18)에 및/또는 측벽(12)내에 설치된 적어도 하나의 비용매 입구(54)를 포함한다. 추출 구간(22)는 비용매 입구(54)로부터 액상 비용매를 흐름이나 분무 형태로 수용한다. 바람직하게는, 추출 구간(22)에서 비용매는 추출 구간(22)의 적어도 하부에 설치된 추출 배드(bath)(56)을 형성한다. 비용매 입구(54)는 차가운 비용매원(58)과 추출 배드(56)사이에 유체 연통을 제공한다. 란스(lance) 또는 액체를 차가운 조건하에서 도입시킬 수 있는 기타 장치와 같은, 액체를 차가운 조건하에서 용기내로 도입시키기 위한 다른 적합한 수단이 비용매 입구(54) 대신 사용되거나 그와 조합하여 사용될 수 있다.

또 다른 양태에서, 동결된 미세소적(44)와 비용매를 혼합시키기 위한 적합한 혼합수단(60)이 추출 배드(56)에 설치된다. 혼합수단(60)은 동결된 미세소적(44)가 추출 구간(22)의 바닥에서 응집되는 경우 일어날 수 있는 것과 같은 추출 배드(56)내 추출 구배의 형성 가능성을 감소시키기 위하여 제공된다. 적합한 혼합수단(60)의 예는 터빈(예를 들면, 약 0-175rpm으로 작동하는 A310 임펠러가 구비된 Lightning Sealmaster P6X05E), 선박용 임펠러, 패들 혼합기 또는 저전단응력 펌프가 구비된 외부 재순환 루프와 같은 저전단응력 혼합 장치를 포함한다.

용기(10)은 추출 구간(22)의 하부로부터 신장되는 바닥 탭(62)을 추가로 포함한다. 바닥 탭(62)는 용기(10)로부터 미세입자(11) 및 비용매와 같은 액체를 분리하는데 적합하다. 또는, 딥 튜브(dip tube, 미도시)가 용기(10)로부터 미세입자(11) 및 액체를 분리하기 위하여 사용될 수 있다.

약물 전달을 위해 필요한 경우, 본 발명의 장치의 관련된 내부는 최종 생성물의 멸균성을 확실하게 하기 위하여 각각의 사용 사이에 소독되고 살균되거나, 멸균된다.

본 발명의 방법에서, 물질의 미세입자는 적합한 용매에 용해된 물질의 용액으로부터 제조된다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 물질은, 입수가능한 비용매가 용매 보다 융점이 낮고 동결된 미세입자로부터 고체 및/또는 해동된 액상 용매를 추출하기에 충분할 정도로 용매와 혼화성인 경우, 임의의 가용성 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 방법에서 사용되는 물질은 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 중합체, 작은 분자 약물 및 전구 약물을 포함한다.

또한, 어떠한 형태의 적합한 중합체라도 미세입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 방법에서 사용되는 중합체는 생체 적합성이다. 중합체 및 물질대사 산물과 같은 중합체의 어떠한 분해 생성물이 중합체가 투여된 인간 또는 동물에게 무독성이고, 주사 부위에서 면역 반응과 같은 수용자 신체에 대한 현저한 유해효과 또는 부작용을 나타내지 않는다면, 그 중합체는 생체적합성이다. 생체적합성 중합체는 생분해성 중합체, 비생분해성 중합체, 그들의 블렌드 또는 그들의 공중합체일 수 있다.

적합한 생체 적합성, 비생분해성 중합체는 예를 들면, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트와 다른 아크릴 치환된 셀룰로오스 아세테이트의 중합체, 비분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐이미다졸), 클로로술포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 그들의 블렌드 및 공중합체를 포함한다.

적합한 생체적합성, 생분해성 중합체는 예를 들면, 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리카보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리안히드라이드, 폴리(아미노산), 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌알킬레이트), 폴리우레탄, 그들의 블렌드 및 공중합체를 포함한다. 폴리(락티드), 락티드와 글리콜리드의 공중합체, 그들의 블렌드 또는 그들의 혼합물을 포함하는 중합체가 보다 바람직하다. 상기 중합체는 단일의 이성체 타입의 단량체 또는 이성체의 혼합물로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 중합체는 차폐되거나 비차폐된 중합체 또는 차폐된 중합체와 비차폐된 중합체의 블렌드일 수 있다. 당업계에서 통상적으로 정의되는 것과 같이, 비차폐된 중합체는 구체적으로 유리 카르복실 말단기를 가지고 있다. 또한, 당업계에서 통상적으로 정의되는 것과 같이, 차폐된 중합체는 구체적으로 차폐된 카르복실 말단기를 가지고 있다. 일반적으로, 차폐기는 중합반응의 개시제로부터 유도되는데, 통상적으로 알킬 라디칼이다.

본 발명에서 사용되는 중합체의 허용되는 분자량은 미세입자의 용도, 원하는 중합체의 분해 속도, 기계적 강도와 같은 물리적 성질 및 용매내에서 중합체의 용해속도와 같은 인자를 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로, 치료적 용도를 가지는 중합체성 미세입자의 허용되는 분자량 범위는 약 2,000달톤 내지 약 2,000,000달톤이다.

훨씬 더 바람직한 양태에서, 중합체는 약 1:1의 락티드:글리콜리드 비 및 약 5,000달톤 내지 70,000달톤의 분자량을 가지는 폴리(락티드-코-글리콜리드)이다. 훨씬 더 바람직한 양태에서, 본 발명에 사용되는 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 분자량은 약 5,000달톤 내지 약 42,000달톤의 분자량을 가진다.

통상적으로, 적합한 중합체 용액은 약 1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)의 적합한 생체적합성 중합체를 포함하는데, 이때 생체적합성 중합체는 통상적으로 적합한 중합체 용매에 용해되어 있다. 바람직하게는, 중합체 용액은 약 5%(w/w) 내지 약 20%(w/w)의 중합체를 포함한다.

미세입자는 연속 동결과 추출 공정에 의해 제조되거나, 동결된 미세소적의 배취(batch)가 첫 번째 단계에서 형성된 다음, 독립된 두 번째 단계에서 배취에 있는 동결된 미세소적이 추출되어 미세입자가 제조되는 배취 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 방법에서, 동결 영역(26)은 실질적으로 액화가스 흐름(24)에 의해 순환되는 동결 구간(20)의 일부를 포함한다. 동결 영역(26)은 적합한 액화가스의 흐름(24)를 실질적으로 하향된 적어도 두 개의 분무 노즐(32)로부터 측벽(12)쪽으로 유도함으로써 용기(10)의 동결 구간(20)내에 형성된다. 통상적으로, 분무 노즐(32)로부터 방출되는 액화가스는 액화가스가 측벽(12)에 충돌하여 측벽(12)의 내부면을 따라 액화가스 흐름(24)를 형성시킴으로써 측벽(12)를 적시게 될 정도로 기울어진다. 바람직한 양태에서, 여섯 개의 분무 노즐(32)의 각각으로부터의 액화가스는 측벽(12)에 대해 측벽(12)와 약 30ㅀ미만의 각도로 배향되어, 측벽(12)으로부터 액화가스가 튀거나 편향되는 것을 감소시킨다.

또는, 액화가스 흐름(24)는 분무 노즐(32)로부터 내부벽(18)으로 신장하는 액화가스의 독립벽을 효과적으로 형성하기 위하여 측벽(12)의 내부 표면에 대해 실질적으로 평행하게 유도되지만 그로부터 이격되어 있다.

액화가스는 액화가스원(36)으로부터 액화가스 입구(34)를 통하여 분무 노즐(32)로 제공된다.

본 방법에 사용하는데 적합한 액화가스는 액체 아르곤(-185.6℃), 액체 질소(-195.8℃), 액체 헬륨 또는 용액인 미세소적(28)을 동결시킬 만큼 충분히 낮은 온도를 가지는 임의의 다른 액화가스를 포함하는데, 미세소적(28)은 동결 영역(26) 또는 액화가스 흐름(24)에 포함된다. 액체 질소가 바람직하다.

도 2에 도시된 또 다른 양태에서, 동결 영역(24)는 액화가스를 액화가스원(36)으로부터 액화가스 입구(34)를 통하여 액화가스 공간(104)로 유도함으로써 동결 구간(20)내에 형성되는데, 이때 액화가스는 위어(102)를 넘거나 위어(102)에 있는 슬롯(미도시)을 통과하여 액화가스 흐름(24)를 형성한다. 그 후, 액화가스 흐름(24)은 위어(102)의 내부 표면을 따라 실질적으로 하향 유동한다.

다시 도 1을 참고로, 용액인 미세소적(28), 바람직하게는 중합체의 용액은 동결 영역(26)을 통하여 실질적으로 하향 유도되는데, 이때 미세소적(28)은 동결되어 동결된 미세소적(44)를 형성한다. 미세소적(28)의 일부는 액화가스 흐름(24)에 있는 액화가스와 접촉함으로써 동결될 수 있다. 미세소적(28)은 용액을 용액원(40)으로부터 용액 입구(38)를 통하여 적합한 미세소적 형성 수단(30)으로 유도함으로써 미리 형성되었다. 통상적으로, 동결 구간(20)내에서, 액화가스의 적어도 일부가 열 유입(in-leakage) 및/또는 미세소적(28)로부터 액화가스로의 열전달 때문에 휘발될 것이다.

그런 다음, 휘발가스, 액화가스 및 동결된 미세소적(44)의 3상 흐름은 동결 구간(20)의 바닥으로부터 추출 구간(22)으로 3상 포트(42)를 통하여 흐른다.

한 양태에서, 동결된 미세소적(44)의 적어도 일부는 액화가스 흐름(24)내에 동반되는데, 이때 동결된 미세소적(44)이 추출 구간(22)으로 운반된다. 액화가스 흐름(24)내에 동결된 미세소적(44)을 동반하는 것은, 측벽(12) 및/또는 내부벽(18)에 부착시키는 것과 같이 동결 구간(20)내에 잔류될 수 있는 동결된 미세소적(44)을 추출 구간(22)내로 수송하고/하거나 용기(10)로부터 가스 출구(52)를 통하여 공수되는 동결된 미세소적(44)의 손실을 감소시킴으로써 본 발명의 방법에 따라서 제조되는 미세입자(11)의 최종수율을 개선시킬 수 있다.

그런 다음, 액화가스는 적합한 분리 수단에 의해 동결된 미세소적(44)으로부터 분리되어, 동결된 미세소적(44)을 추출 구간(22)의 하부에 남게 한다.

한 양태에서, 액화가스는 동결된 미세소적(44)의 융점 미만이나, 액화가스의 비점 이상인 온도로 가열되는데, 그렇게 함으로써 액화가스는 증발되고 동결된 미세소적(44)로부터 분리된다.

또는, 액화가스는 가스 출구(52)를 통하여 추출 구간(22)를 부분적으로 진공하고 액화가스를 액화가스의 비점 미만이나 액화가스의 증기압을 증가시키기에 충분한 온도로 가열하여 액화가스를 증발시킴으로써 분리된다.

가열후에, 액화가스는 휘발되므로, 액화가스는 동결된 미세소적(44)로부터 분리된다. 액화가스는 외부 환경으로부터의 측벽(12) 및 용기 바닥(16)을 통한 열 유입에 의해 가열될 수 있다. 바람직하게는, 추출 구간(22)는 전기적 열원에 의하거나 질소 가스 또는 질소 가스/액화 질소 혼합물과 같은 가온 유체를 열교환 튜브(46)을 통하여 재순환시킴으로써 가열된다. 게다가, 먼저 조절된 방식으로 액화가스를 휘발시킨 다음, 계속해서 동결된 미세소적(44)내에 있는 용매를 서서히 가온하여 용매를 액상 비용매내로 추출하기 위하여 추출 구간(22)내 온도를 조절하도록 유체는 열교환 튜브(46)을 통하여 순환된다.

또는, 액화가스는 그것을 필터(50)을 통과시킨 다음 여과된 바닥 탭(48)을 통하여 추출 구간(22) 밖으로 유도함으로써 동결된 미세소적(44)로부터 분리된다. 필터(50)을 통하여 액화가스를 유도하므로써 추출 구간(22)의 저부내에 동결된 미세소적(44)을 보유시키면서 추출 구간(22)으로부터 액화가스를 제거한다.

액화가스가 그것을 휘발시키기 위한 가열에 의해 분리되는 경우에, 생성되는 휘발가스는 적어도 하나의 가스 출구(52)를 통하여 추출 구간(22) 밖으로 유도된다. 용기(10)내의 압력은 추출 구간(22)내에서 휘발되는 액화가스의 양 및 가스 출구(52)를 통한 가스의 방출 속도에 주로 의존한다. 용기(10)은 대기압 보다 높은 압력, 대기압 또는 대기압 보다 낮은 압력에서 조작될 수 있다. 본 발명을 수행하기 위한 압력 상한은 용기(10)의 압력 평가치에 의존한다.

본 발명의 방법은 부분 진공하에서 동결된 미세소적(44)의 형성 동안에 수행되는 것이 바람직하다. 추출 구간(22)내에서, 즉 용기(10) 전체에서의 부분 진공은 추출 구간(22)의 가스 출구(52)를 통하여 흡입하기 위한 펌프 또는 송풍기를 사용하는 것과 같이 당업자에게 공지된 수단에 의해 달성된다.

동결된 미세소적(44)는 액화가스로부터 분리된 다음, 동결된 미세소적(44)의 융점 미만의 온도인 적합한 차가운 액상 비용매와 접촉된다. 바람직한 양태에서, 동결된 비용매는 동결된 미세소적(44)의 융점 미만으로 유지되고, 고체상으로부터 액상 비용매내로 추출되어 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 다공성 미세입자(11)를 형성한다. 고체상 용매의 추출은 추출 공정을 지연시켜, 추출 및 미세입자(11) 형성의 더욱 우수한 조절을 제공한다.

또 다른 양태에서, 액상 비용매는 동결된 미세소적(44)의 융점 이상의 온도로 가온된다. 그렇게 함으로써, 동결된 미세소적(44)내의 용매는 해동된 다음, 비용매내로 추출된다. 따라서, 용매는 동결된 미세소적(44)내 용매의 부피, 동결된 미세소적(44)가 노출되는 비용매의 부피 및 동결된 미세소적(44)의 가온 속도와 같은 다양한 인자에 의존하여 고체 및/또는 액체로서 추출된다. 가온 속도에 의존하여, 제조되는 미세입자는 낮은 가온 속도에서 다공성이거나, 빠른 용매 추출에 따른 부분적인 입자 응축 때문에 극히 덜 다공성인 미세입자(11)일 수 있다.

비용매는 분무, 흐름 및/또는 추출 배드(56)의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 동결된 미세소적(44)은 추출 배드(56)의 비용매내에 침지된다.

적합한 비용매는 용액 중의 용매와 충분히 혼화성이어서 용매가 가온되었을 때 상기 용매를 동결된 미세소적(44)로부터 추출하여 미세입자(11)을 형성하는, 용액내에 있는 물질의 비용매로서 정의된다. 게다가, 비용매는 동결된 미세소적(44)의 융점 미만의 융점을 가진다.

또 다른 양태에서, 헥산과 같은 두 번째 비용매가 폴리(락티드-코-글리콜리드)와 같은 특정 중합체로부터의 용매 추출속도를 증가시키기 위하여 에탄올과 같은 첫 번째 비용매에 첨가된다.

바람직한 양태에서, 동결된 미세소적(44)의 적어도 일부는 비용매내에 동반되고, 이것은 동결된 미세소적(44)를 추출 배드(56)내로 수송함으로써 본 발명의 방법에 따라서 제조되는 미세입자(11)의 최종수율을 개선시킬 수 있다. 동결된 미세소적(44)는 그렇지 않으면 측벽(12))에 부착되고/되거나 용기(10)으로부터 가스 출구(52)를 통하여 공수된 동결된 미세소적의 손실로부터 공정 도중에 손실될 수 있다.

또 다른 양태에서, 동결된 미세소적(44)는 혼합수단(60)에 의해 추출 배드(56)내에서 교반되어 각각의 동결된 미세소적(44) 또는 미세입자(11)을 둘러싸고 있는 비용매내 용매의 농도 구배를 감소시켜 추출 공정의 효율을 개선시킨다.

또 다른 양태에서, 추출공정은 추출 구간(22)로 연속적으로 첨가하고, 그로부터 비용매의 개별적인 일정량을 배수하여, 용매를 각각의 개별적인 일정량내로 추출하는 것을 포함한다. 따라서, 추출은 단계적 방식으로 수행된다. 해동 속도는 용매와 비용매의 선택 및 추출 구간(22)내 비용매의 온도에 의존한다. 표 1은 본 방법에서 사용될 수 있는 예시적인 중합체/용매/비용매 시스템을 그들의 융점과 함께 제공한다.

적합한 중합체, 용매 및 비용매 시스템과 용매 및 비용매의 융점

중합체	용매(℃)	비용매(℃)
폴리(락티드)	염화메틸렌(-95.1)	에탄올(-114.5)
폴리(락티드)	클로로포름(-63.50)	메탄올(-97.5)
폴리(락티드-코-글리콜리드)	에틸 아세테이트(-83.6)	에탄올(-114.5)
	아세톤(-95.4)	에틸 에테르(-116.3)
	염화메틸렌(-95.1)	펜탄(-130)
	염화메틸렌(-95.1)	이소펜탄(-160)
폴리(카프로락톤)	염화메틸렌(-95.1)	에탄올(-114.5)
폴리(비닐알코올)	물(0)	아세톤(-95.4)
에틸렌-비닐아세테이트	염화메틸렌(-95.1)	에탄올(-114.5)

단백질의 경우에, 동결된 미세소적(44)는 중합체 용매가 미세입자를 제조하기 위하여 추출되는 동안에 서서히 해동되는 것이 바람직하다.

광범위한 크기의 미세구체가 예를 들면, 노즐 직경 또는 공기 분무기로의 공기 흐름을 변화시킴으로써 소적(droplet) 크기를 변화시켜 제조될 수 있다. 매우 큰 직경의 미세입자(11)이 요구될 때, 그들은 주사기를 통하여 직접 동결 영역(24)내로 압출될 수 있다. 또한, 중합체 용액의 고유점도를 증가시켜 미세입자 크기를 증가시킬 수도 있다. 상기 공정에 의해 제조되는 미세입자(11)의 크기는 직경이 약 1000 마이크로미터 보다 큰 직경에서 약 1마이크로미터 이하의 직경까지의 범위일 수 있다. 일반적으로, 미세입자는 인간 또는 기타 동물에게 주사하기에 적합한 크기일 것이다. 바람직하게는, 미세입자(11)의 직경은 약 180마이크로미터 미만일 것이다.

추출 후에, 미세입자(11)은 당업자에게 공지된 수단에 의해서 여과되고 비용매를 제거하기 위하여 건조된다. 중합체성 미세입자의 경우에, 상기 미세입자는 만니톨과 같은 첨가제가 미세입자 사이의 점착을 감소시키기 위해 존재하지 않는다면, 미세입자 사이의 점착을 최소화하기 위해 바람직하게는 그 유리전이 온도를 초과하여 가열되지 않는다.

또 다른 양태에서, 물질의 용액은 또한 용액 내에 분산되는 하나 이상의 추가 물질을 포함한다. 상기 추가 물질은 용액 내에 공용해되거나, 용액 내에 동결건조된 입자와 같은 고체 입자로서 현탁되거나, 용액과 비혼화성이고 용액과 혼합되어 에멀션을 형성하는 두 번째 용매에 용해됨으로써 분산된다. 용액에 현탁된 고체 입자는 직경이 300마이크로미터 보다 큰 거대 입자이거나, 직경이 약 1마이크로미터만큼 작은 미분 입자일 수 있다. 통상적으로, 추가 물질은 비용매에 불용성이어야만 한다.

물질이 중합체를 포함하는 경우, 중합체 용액은 적어도 하나의 생물학적 활성물질을 포함한다. 적합한 치료적 및/또는 예방적 생물학적 활성물질의 예로는 단백질, 예를 들어 면역 글로블린 유사 단백질; 항체; 시토킨(예를 들면, 림포킨, 모노킨 및 케모킨); 인터루킨 인터페론; 에리트로포이에틴; 호르몬(예를 들면, 성장 호르몬 및 부신피질자극 호르몬); 성장인자; 누클레아제; 종양 괴사 인자; 콜로니 자극 인자; 인슐린; 효소; 항원(예를 들면, 세균성 및 바이러스성 항원); 및 종양 억제 유전자가 있다. 다른 적합한 치료적 및/또는 예방적 생물학적 활성물질의 예로는 안티센스 분자(antisense molecule)와 같은 헥산; 항생제, 스테로이드, 충혈완화제, 신경활성 물질(neuroactive agent), 마취제, 진정제, 심장혈관제, 항암제, 항종양제, 항히스타민제, 호르몬(예를 들면, 티록신) 및 비타민과 같은 작은 분자가 있다.

적합한 진단적 및/또는 치료적 생물학적 활성물질의 예로는 방사성 동위원소 및 방사선 불투과성 물질이 있다.

본 공정에서 제조되는 미세구체는 중합체와 활성물질의 균질 또는 이질 혼합물일 수 있다. 균질 혼합물은 스테로이드와 같은 특징 소수성 약물의 경우에서 처럼, 활성물질 및 중합체 둘 모두가 용매에 가용성일 때 제조된다. 중합체와 활성물질의 분리된 영역을 가지는 이질 2상 시스템은 염화메틸렌에 존재하는 단백질과 같은 친수성 물질에서처럼, 활성물질이 중합체/용매에 불용성이고, 이것이 중합체/용매 용액에 현탁액 또는 에멀션으로서 도입될 때 제조된다.

미세입자의 특정 배취에 함유된 생물학적 활성물질의 양은 치료적, 예방적 또는 진단적으로 유효한 양인데, 그것은 당업자가 체중, 치료될 질환, 사용되는 중합체의 종류, 미세입자로부터의 방출속도와 같은 인자를 고려하여 결정할 수 잇다.

한 양태에서, 조절된 방출 중합체성 미세입자는 약 0.01%(w/w) 내지 약 50%(w/w)의 생물학적 활성물질을 포함한다. 사용되는 물질의 양은 물질의 원하는 효과, 계획된 방출 수준 및 물질이 방출되는 시간 길이에 따라 변할 것이다. 생물학적 활성물질에 대한 바람직한 로딩 범위는 약 0.1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)일 것이다.

필요에 따라, 다른 물질이 생물학적 활성물질과 함께 미세입자내로 혼입될 수 있다. 상기 물질의 예로는 염, 금속, 당, 계면활성제가 있다. 계면활성제와 같은 첨가제는 또한 미세입자의 응집의 가능성을 감소시키기 위하여 용매의 추출동안에 비용매에 첨가될 수도 있다.

생물학적 활성물질은 또한 안정화제, 가용화제(solubility agent) 및 팽창화제(bulking agent)와 같은 기타 부형제와 혼합될 수 있다. 안정화제는 물질의 방출동안에 물질의 효능을 유지시키기 위하여 가해진다. 적합한 안정화제로는 예를 들면, 당업자에게 공지된 탄수화물, 아미노산, 지방산 및 계면활성제가 있다. 사용되는 안정화제의 양은 물질의 중량비를 기본으로 한다. 아미노산, 지방산 및 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 덱스트란 및 헤파린과 같은 탄수화물의 경우에, 탄수화물 대 물질의 몰비는 통상적으로 약 1:10 내지 약 20:1이다. 계면활성제 트윈(Tween^TM) 및 플루로닉(Pluronic^TM)과 같은 계면활성제의 경우에, 계면활성제 대 물질의 몰비는 통상적으로 약 1:1000 내지 약 1:20이다.

또 다른 양태에서, 생물학적 활성물질은 물질을 안정화시키고 미세입자로부터 생물학적 활성물질의 방출 속도를 조절하기 위하여 금속 양이온 성분과 함께 동결건조될 수 있는데, 이러한 내용은 함께 계류중인 미국특허출원 제08/279,784호(1994년 7월 25일 출원)에 개시되어 있으며, 그 내용을 참조로서 본원에 첨부한다.

가용화제는 물질의 용해도를 변경시키기 위하여 첨가된다. 적합한 가용화제는 중합체성 또는 단백질 매트릭스로부터 물질의 방출 속도를 조절하기 위하여 사용될 수 있는 알부민 및 프로타민과 같은 착화제가 있다. 가용화제 대 생물학적 활성물질의 중량비는 일반적으로 약 1:99 내지 약 20:1이다.

팽창화제는 통상적으로 불활성 물질을 포함한다. 적합한 팽창화제가 당업자에게 공지되어 있다.

더욱이, 중합체성 매트릭스는 중합체성 매트릭스로부터 생물학적 활성물질의 방출을 조절하기 위하여 분산된 금속 양이온 성분을 포함할 수 있는데, 이러한 내용은 함께 계류중인 미국특허출원 제08/237,057호(1994년 5월 3일 출원) 및 함께 계류중인 국제출원 제 PCT/US95/05511(1995년 5월 3일 출원)에 개시되어 있으며, 그 내용을 참조로서 본원에 첨부한다.

또 다른 양태에서, 수용성 염, 당 또는 아미노산과 같은 적어도 하나의 기공 형성제가 미세입자의 미세구조를 변형시키기 위하여 포함된다. 중합체 용액에 첨가되는 기공 형성제의 비율은 약 1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)이다. 적어도 하나의 기공 형성제가 본 발명의 비생분해성 중합체성 매트릭스에 포함되는 것이 바람직하다.

도 3은 본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 양태를 도시하고 있다. 도 3의 장치는 도 1과 동일한 구성요소를 다수 가지며, 동일한 구성요소는 동일한 숫자로 표시된다. 본 장치에서, 동결 구간(20)은 동결 용기(202)내에 설치되고, 실질적으로 측벽(12), 용기 상면(14) 및 동결 용기 바닥(204)에 의해 둘러싸여 있다. 유사하게, 추출 구간(22)는 추출 용기(206)내에 설치되고, 실질적으로 측벽(12(a)), 추출 용기 상면(208) 및 용기 바닥(16)에 의해 둘러싸여 있다. 동결 용기(202)는 일반적으로 추출 용기(206) 위에 설치된다. 도관(210)은 동결 용기(202)와 추출 용기(206)사이에 설치된다. 도관(210)은 동결 용기 바닥(204)나 그 근처에 설치된 도관 입구(212) 및 추출 용기 상면(208)이나 그 근처에 설치된 도관 출구(214)를 포함한다. 도관(210)은 동결 구간(20)과 추출 구간(22)사이에 3상 연통 (구체적으로 고체, 액체 및 기체)을 제공한다.

임의로, 도관(210)은 3상 흐름의 3상을 혼합하기 위한 3상 혼합수단(216)을 포함하여, 이로써 기체상에 포함된 동결된 미세입자(44)의 적어도 일부가 액상에서 포획됨으로써, 가스 출구(52)를 통한 배출 가스로부터의 동결된 미세입자(44)의 손실을 감소시켜 생성물 수율을 증가시킨다. 적합한 3상 혼합수단(216)은 캐스캐이딩 배플(cascading baffle), 또는 바람직하게는, 무동작 혼합기(예를 들면, Model # KMR-SAN; Chemineer, Inc.)의 하나 이상의 구성요소를 포함한다. 바람직한 3상 혼합수단(216)은 난류(tortuous flow)를 제공한다. 보다 바람직하게는, 3상 혼합수단(216)은 난류를 생성하기에 충분한 다수의 직렬 무동작 혼합기 구성요소, 통상적으로 4개의 구성요소를 포함한다.

또 다른 양태에서, 용액원(40)은 두 번째 혼합수단(미도시) 및 파쇄 루프(fragmentation loop)(222)를 가지는 혼합 탱크(218)를 포함한다. 용액, 현탁액 또는 에멀션을 혼합하기 위한 임의의 수단이 두 번째 혼합수단으로서 적합하다. 고전단응력 혼합이 두 번째 혼합수단의 경우에 바람직하다.

파쇄 루프(222)는 분산 탱크(218)의 바닥이나 그 근처에 설치된 파쇄 입구(224) 및 분산 탱크(218)에서 일반적으로 파쇄 입구(224)보다 위에 설치된 파쇄 출구(226)을 포함한다. 파쇄 루프(222)는 또한 파쇄 입구(224)와 파쇄 출구(226)사이에 설치되고, 물질 용액에 현탁된 입자의 크기를 감소시키거나 미세화하며, 더 미세하고 잘 혼합된 비혼화성 액체의 에멀션을 형성시키는 파쇄 수단(228)을 포함한다. 적합한 파쇄 수단(228)은 고체를 약 1마이크로미터 이하 내지 약 10마이크로미터의 직경으로 파쇄할 수 있는 수단을 포함한다. 적합한 파쇄 수단(228)의 예로는 회전자/고정자 균질기, 콜로이드 밀, 볼 밀, 샌드 밀, 미디어 밀, 고압 균질기가 있다.

또 다른 양태에서, 파쇄는 음파 탐침(sonic probe), 고전단응력 혼합기 또는 균질기에 의해 제공되는 에너지와 같은, 파열 에너지를 사용함으로써 혼합 탱크(218)내에서 발생한다.

분산 탱크(218) 및/또는 파쇄 루프(222)의 온도는 통상적으로 단백질 또는 기타 감열성 물질을 포함할 때, 단백질 변성을 최소화하기 위하여 당업계에서 공지된 수단에 의해 조절된다.

도 3에 도시된 방법에서, 휘발가스, 액화가스 및 동결된 미세소적(44)는 동결 구간(20)으로부터 도관(210)을 통하여 유도되는데, 도관은 3상 혼합수단(216), 바람직하게는 4개 이상의 구성요소, 무동작 혼합기를 포함하여 3상을 격렬하게 혼합하고, 기체상에 동반된 동결된 미세소적(44)를 액화가스내로 스크러빙(scrubing)하여 수율을 개선시킨다.

또 다른 양태에서, 고체상으로 존재하거나 용매와 에멀션을 형성하는 추가물질을 함유하는 용액은 균질기와 같은 파쇄 수단(228)을 통하여 재순환되어, 고체 입자, 바람직하게는 직경이 약 1 내지 10 마이크로미터인 미립자를 미세화하거나, 더 작은 에멀션 소적을 형성시키기 위하여 에멀션을 추가로 블렌딩(blending)시킨다.

용액이 현탁된 입자를 가지고 있지 않거나, 더 큰 현탁된 입자가 요구될 때, 파쇄는 불필요하다.

대안적으로, 고속/고전단응력 혼합기가 두 번째 혼합수단으로 사용될 때와 같은 경우에, 두 번째 혼합수단이 파쇄 수단으로서 사용될 수 있다.

도 4는 본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 본 발명의 장치의 또 다른 양태를 도시한다. 도 4의 장치는 도 1 및 도 3과 동일한 구성요소를 다수 가지며, 동일한 구성요소는 동일한 숫자로 표시된다. 본 장치는 다수의 동결 용기(202)를 포함하는데, 각각은 개별적인 동결 구간(20)을 포함한다. 본 장치는 또한 추출 구간(22)를 가지는 하나의 추출 용기(206)을 포함한다. 3상 연통은 개별적인 도관(210)에 의해 각 동결 구간(20)으로부터 추출 구간(22)로 제공된다. 각 도관(210)은 개별적인 3상 혼합수단(216)을 포함한다.

도 4에 도시된 방법에서, 동결된 미세소적(44)는 각 동결 구간(20)에서 형성된 다음, 공통 추출 구간(22)로 이동된다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 조성물은 인간 또는 기타 동물에게 경구, 좌약, 주사 또는 이식, 피하, 근육내, 복강내, 두개내(intracranially) 및 피내 주입에 의하거나, 비강내 또는 좌약의 수단과 같이 점막에 투여하거나, 원위치(in situ) 전달(예를 들면, 관장 또는 에어러졸 분무에 의해서)에 의해 투여되어, 다양한 의료 상태의 치료를 위해 공지된 파라미터를 기초로 하여 생물학적 활성물질의 요구되는 용량을 제공한다.

균등물

당업자는 본원에 구체적으로 개시된 본 발명의 구체적인 양태와 동등한다수의 균등물을 인정하거나, 단지 일상적인 실험법을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구의 범위의 영역내에 포함될 것이다.

Claims

중합체와 중합체에 대한 용매의 혼합물의 미세소적(microdroplet)으로부터 중합체의 미세입자(microparticle)를 제조하는 방법으로서,

(a) 미세소적을 액체 아르곤, 액체 질소 및 액체 헬륨으로 구성된 군으로부터 선택된 액화 가스를 함유하는 동결 구간내로 유도하여, 미세소적을 동결시키는 단계; 및

(b) 동결된 미세소적을 동결 구간과 분리된 추출 구간에서 중합체에 대한 비용매와 접촉시켜서 중합체 용매를 비용매내로 추출함으로써 중합체의 미세입자를 제조하는 단계를 포함하며, 중합체가 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리카보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리안히드라이드, 폴리(아미노산), 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트), 폴리우레탄, 이들의 블렌드 및 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
중합체와 중합체에 대한 용매의 혼합물의 미세소적으로부터 중합체의 미세입자를 제조하는 방법으로서,

(a) 미세소적을 액체 아르곤, 액체 질소 및 액체 헬륨으로 구성된 군으로부터 선택된 액화 가스를 함유하는 동결 용기내로 유도하여, 미세소적을 동결시키는 단계; 및

(b) 동결된 미세소적을 동결 용기와 분리된 추출 용기에서 중합체에 대한 비용매와 접촉시켜서 중합체 용매를 비용매내로 추출함으로써 중합체의 미세입자를 제조하는 단계를 포함하며, 중합체가 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리카보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리안히드라이드, 폴리(아미노산), 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트), 폴리우레탄, 이들의 블렌드 및 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합물이, 면역 글로블린 유사 단백질, 인터루킨, 인터페론, 에리트로포이에틴, 항체, 시토킨, 호르몬, 항원, 성장인자, 누클레아제, 종양 괴사 인자, 콜로니 자극 인자, 인슐린, 효소, 종양 억제 유전자, 안티센스 분자, 항생제, 스테로이드, 충혈완화제, 신경활성 물질, 마취제, 진정제, 심혈관계용약, 항종양제, 항신생물제, 항히스타민제 및 비타민으로 구성된 군으로부터 선택되는 생물학적 활성물질 또는 안정화된 생물학적 활성물질을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)의 온도가 단계 (b)의 온도보다 낮음을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 액화 가스가 동결 구간 또는 용기내로 분무됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 미세소적이 혼합물을 동결 구간 또는 용기내로 분무함으로써 형성됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 동결된 미세소적이 동결 구간 또는 용기의 바닥에서 수집되어 추출 구간 또는 용기내로 유도됨을 특징으로 하는 방법.