SK283128B6 - Spôsob vytvárania mikročastíc materiálu - Google Patents

Abstract

Spôsob vytvárania mikročastíc materiálu z mikrokvapiek roztoku, ktorý obsahuje materiál rozpustený v rozpúšťadle, zahŕňa kroky smerovania mikrokvapiek do zmrazovacej zóny alebo nádoby, ktorá je obklopená skvapalneným plynom a kde mikrokvapky mrznú. Zmrznuté mikrokvapky sú potom miešané s kvapalným extrakčným rozpúšťadlom, pričom pôvodné rozpúšťadlo je extrahované do extrakčného rozpúšťadla, čím sa vytvoria mikročastice.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu vytvárania mikročastíc materiálu z mikrokvapiek roztoku materiálu a rozpúšťadla. Tieto mikročastice sa používajú na prípravu liekov zabezpečujúcich konštantnú hladinu liekov alebo prostriedkov in vivo na získanie najefektívnejších preventívnych, liečebných alebo diagnostických výsledkov.

Doterajší stav techniky

Snahy o riadenie a kontrolu rovnováhy hladín liekov nedávno zahrnuli použitie mnohých biologicky degradovateľných látok, ako sú napr. polyméme proteínové mikroguľôčky obsahujúce daný liek. Používanie týchto mikroguľôčok zlepšilo riadené uvoľňovanie liekov využívaním vrodenej biologickej degradovateľnosti polyméru na zlepšenie uvoľňovania daného lieku a na poskytnutie rovnomernejšej, riadenej hladiny liekov.

Ale mnohé z týchto spôsobov majú za následok nízke výťažky mikroguľôčok, ktoré sú spôsobené kombináciou použitých metód a zariadení. Okrem toho niektoré procesy nemôžu byť prenesené z meradla experimentálnej úrovne na úroveň komerčného výrobného procesu.

Preto je potrebný spôsob tvorby mikroguľôčok s nižšími stratami biologicky účinnej látky, s vyššími výťažkami produktu a využiteľnosti na komerčnej úrovni.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob vytvárania mikročastíc materiálu z mikrokvapiek roztoku materiálu a rozpúšťadla, v ktorom (a) mikrokvapky smerujú do zmrazovacej zóny alebo zmrazovacej nádoby obsahujúcej skvapalnený plyn, čím mikrokvapky zmrznú; a (b) zmrznuté mikrokvapky sa v extrakčnej zóne alebo nádobe spájajú s kvapalným extrakčným rozpúšťadlom na extrakciu rozpúšťadla do extrakčného rozpúšťadla za vzniku mikročastíc, pričom zmrazovacia a extrakčná zóna alebo nádoba sú oddelené.

Materiál podľa vynálezu obsahuje biologicky účinnú látku, alebo stabilizovanú biologicky účinnú látku, ako napríklad proteín, peptid, liek alebo proliek.

Táto biologicky účinná látka je vybraná zo skupiny skladajúcej sa z proteinov podobných imunoglobulínu, interleukínov, interferónov, erytropoietínu, protilátok, cytokínov, hormónov, antigénov, rastových faktorov, nukleáz, nádorového nckrotického faktora, faktorov stimulujúcich bunky, inzulínu, enzýmov, génov potláčajúcich nádory, protizmyslových molekúl, antibiotík, steroidov, dokongestív, neuroaktivnych látok, anestetík, sedatív, kardiovaskulárnych látok, protinádorových látok, antineoplastík, antihistamínov a vitamínov.

Výhodne materiál podľa vynálezu ďalej obsahuje polymér, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z polylaktidu (ov), polyglykolidu (ov), kopolymérov z polylaktidu (ov) s glykolidom (mi), polymérnych kyselín mliečnych, polymérnych kyselín glykolových, polykarbonátov, polyesteramidov, polyanhydridov, polyaminokyselin, polyortoesterov, polyacetálov, polykyanoakrylátov, polyéteresterov, polykaprolaktónu (ov), polydioxanónu (ov), polyalkylénalkylátu (ov), polyuretánov, ich zmesí a kopolymérov.

Teplota v spôsobe podľa vynálezu je v kroku (a) nižšia ako teplota v kroku (b). Skvapalnený plyn sa rozprašuje do zmrazovacej zóny alebo nádoby, čím sa vytvárajú mikrokvapky, ktoré sa zhromažďujú na dne zmrazovacej zóny a lebo nádoby a potom smerujú do extrakčnej zóny alebo nádoby.

Vynález má množstvo výhod, poskytuje vysoké výťažky, umožňuje komerčnú úroveň výroby mikročastíc s riadeným uvoľňovaním, uzavretý systém na sterilné spracovanie, riadenie veľkosti mikročastíc a reprodukovateľnosť riadenia procesu.

Okrem toho daný spôsob vynálezu dovoľuje väčšie prispôsobenie teplotných profilov počas jeho vykonávania.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je bokorysné znázornenie priečneho rezu zariadenia daného vynálezu, ktoré je vhodné na tvorbu mikročastíc materiálu v rozpúšťadle vnútri zmrazovacej zóny ochladzovanej obklopujúcim tokom skvapalneného plynu a potom extrakciou rozpúšťadla zo zmrznutých mikrokvapiek účinkom kvapalného extrakčného rozpúšťadla.

Obr. 2 je bokorysné znázornenie priečneho rezu ďalšieho uskutočnenia zariadenia podľa vynálezu vhodného na tvorbu mikročastíc materiálu podľa spôsobu opísanom vo vynáleze zmrazovaním mikročastíc roztoku materiálu v rozpúšťadle vnútri zmrazovacej zóny ochladzovanej obklopujúcim tokom skvapalneného plynu a potom extrakciou rozpúšťadla zo zmrznutých mikrokvapiek pôsobením kvapalného extrakčného rozpúšťadla.

Obr. 3 je bokorysné znázornenie priečneho rezu ešte ďalšieho uskutočnenia zariadenia podľa vynálezu vhodného na tvorbu mikročastíc materiálu podľa spôsobu opísaného v tomto vynáleze zmrazovaním mikrokvapiek roztoku materiálu v rozpúšťadle vnútri zmrazovacej zóny ochladzovanej obklopujúcim tokom skvapalneného plynu a potom extrakciou rozpúšťadla zo zmrznutých mikrokvapiek účinkom kvapalného extrakčného rozpúšťadla.

Obr. 4 bokorysné znázornenie priečneho rezu alternatívneho uskutočnenia zariadenia podľa vynálezu vhodného na tvorbu mikročastíc materiálu podľa spôsobu opísaného v tomto vynáleze zmrazovaním mikrokvapiek roztoku materiálu v rozpúšťadle vnútri zmrazovacej zóny ochladzovanej obklopujúcim tokom skvapalneného plynu a potom extrakciou rozpúšťadla zo zmrznutých mikrokvapiek účinkom kvapalného extrakčného rozpúšťadla.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vlastnosti a iné podrobnosti zariadenia a spôsobu vynálezu budú teraz podrobnejšie opísané s odkazom na sprevádzajúce výkresy a patentové nároky. Konkrétne uskutočnenia je potrebné chápať nie ako obmedzenia vynálezu. Základné charakteristické rysy tohto vynálezu sa môžu použiť v rôznych obmenách bez toho, aby sa odchyľovali od oblasti vynálezu.

Daný vynález sa vzťahuje na spôsob a zariadenie na tvorbu mikročastíc príslušného materiálu z roztoku tohto materiálu. Mikročastica, ako je tu definovaná, obsahuje časticu materiálu, ktorá má priemer menší ako jeden milimeter. Mikročastica môže mať guľový, neguľový alebo nepravidelný tvar. Dáva sa prednosť, aby mikročastica bola mikroguľôčkou.

Materiály vhodné na tvorbu mikročastíc podľa tohto vynálezu obsahujú napríklad polyméry, peptidy, polypeptidy, proteíny, malé molekulárne lieky a prolieky.

Mikročastice tiež môžu obsahovať jednu alebo viac prídavných látok, ktoré sú dispergované vnútri danej mikročastice. Tam, kde materiál obsahuje nejaký polymér, roztok polyméru obsahuje aspoň jednu biologicky účinnú látku.

Biologicky účinnou látkou, ako je tu definovaná, je látka alebo metabolit danej látky, čo má liečebné, preventívne alebo diagnostické vlastnosti in vivo, vo forme uvedenej látky pri jej podaní alebo jej metabolizmu (napr. proliek ako je jantaran hydrokortizónu).

Jedno stelesnenie zariadenia podľa daného vynálezu, čo je vhodné na realizáciu spôsobu vynálezu, je vyobrazené na obr. 1. Uvedené zariadenie obsahuje nádobu 10, v typickom prípade v tvare valca, majúcu bočnú stenu 12, vŕšok nádoby 14, spodok nádoby 16 a vnútornú stenu 18. Bočná stena 12 a spodok nádoby 16 sú obvykle izolované, s použitím bežných izolačných spôsobov, aby boli minimalizované úniky tepla z vonkajšieho prostredia do nádoby 10. Bežné izolačné spôsoby obsahujú napr. aplikáciu aspoň jednej vrstvy izolačného materiálu 17 na pokrytie vonkajších povrchov bočnej steny 12 a spodku nádoby 16. Iné prostriedky izolácie obsahujú napr. bočnú stenu 12 s vákuovým opláštením a spodok nádoby 16 s tienením proti radiácii. Vhodné izolačné materiály obsahujú bežné izolačné materiály ako minerálne vlákno, polystyrén, polyuretán, hubovité pryže, balzové drevo alebo korková doska.

V tomto stelesnení vršok nádoby 14 nie je väčšinou izolovaný, čím sa umožňuje, aby komponenty uvedeného zariadenia, rozmiestneného na alebo pri vršku nádoby 14, boli zahrievané únikom tepla do nádoby 10. Vršok nádoby 14 môže byť alternatívne tak isto izolovaný vhodným materiálom.

Nádoba 10 je vyrobená z materiálu, ktorý môže odolávať príslušným podmienkam počas parnej dezinfekcie vnútri nádoby 10 a tak isto môže odolávať teplotám a tlakom plynu vyskytujúcim sa v nádobe 10 počas realizácie spôsobu daného vynálezu pre tvorbu mikročastíc 11. Vhodné materiály na nádobu 10 obsahujú napr. nehrdzavejúcu oceľ, polypropylén a sklo.

Nádoba 10 v tomto stelesnení je jediná komplexná nádoba rozdelená na zmrazovaciu časť 20, je umiestnená vnútri a v podstate je uzatvorená bočnou stenou 12, vrškom nádoby 14 a vnútornou stenou 18. Extrakčná časť 22 je umiestnená vnútri a v podstate je uzatvorená bočnou stenou 12, spodkom nádoby 16 a vnútornou stenou 18.

V alternatívnom stelesnení obsahujú zmrazovacie sekcie 20 a extrakčné sekcie 22 oddelené nádoby, kde nádoba zmrazovacej sekcie je všeobecne umiestnená nad nádobou extrakčnej sekcie a kde spodok nádoby zmrazovacej sekcie je spojený s vrškom alebo bokom nádoby extrakčnej sekcie.

Nádoba 10 obsahuje tiež prostriedky na smerovanie skvapalneného plynu do zmrazovacej časti 20, aby vznikol tok skvapalneného plynu 24. Tok skvapalneného plynu 24 sa skladá z rozprašovania, skvapalneného plynu a/alebo aspoň jedného prúdu skvapalneného plynu. Tok skvapalneného plynu 24 začína v zmrazovacej sekcii 20 na alebo pri vršku nádoby 14 a potom prúdi všeobecne dolu v smere k vnútornej stene 18. Vnútri zmrazovacej sekcie 20 aspoň časť toku skvapalneného plynu 24 potečie v podstate rovnobežne s bočnou stenou 12. Tok skvapalneného plynu 24 je v typickom prípade umiestnený na alebo pri bočnej stene 12. Je výhodné, že bočná stena 12 je všeobecne zmáčaná tokom skvapalneného plynu 24. Okrem toho tok skvapalneného plynu 24 v podstate obklopuje zmrazovaciu zónu 26, ktorá je rozmiestnená približne okolo radiálnej osi zmrazovacej sekcie 20. Rozsah, v akom má tok skvapalneného plynu medzery v obklopujúcom toku okolo zmrazovacej zóny 26, je závislý od typu a počtu použitých prostriedkov na smerovanie skvapalneného plynu.

Je aspoň jeden vhodný prostriedok na smerovanie skvapalneného plynu umiestnený na alebo v blízkosti vršku nádob 14 na mieste, ktoré je radiálne posunuté od stredu vršku nádoby 14. Radiálny posun smerovacieho prostriedku skvapalneného plynu je dostatočný, ak prostriedok na smerovanie skvapalneného plynu výrazne neprekáža tvorbe mikrokvapiek 28, ako napr. zmrazovaním časti roztoku, z ktorej sú mikrokvapky 28 tvorené na prostriedku tvoriacom mikrokvapky 30, čím sa aspoň čiastočne upchávajú prostriedky na tvorbu mikrokvapiek 30. Prostriedkom na smerovanie skvapalneného plynu môže tak isto vadiť, ak význačná časť mikrokvapiek 28 naráža na uvedené prostriedky na smerovanie skvapalneného plynu.

V stelesnení, vyobrazenom na obr. 1, obsahujú vhodné prostriedky na smerovanie skvapalneného plynu aspoň dve rozprašovacie dýzy 32 majúce priamy výtok alebo radšej vetrákový výtok (napr. model rozprašovača s prchlcovanou dýzou 1/8-K-SS-l, ovládaný tlakom skvapalneného plynu cca (20 psig) - 0,373 kg/6,5.10'⁴ m²; Spray Systems Co., Wheatom, IL), ktoré sú schopné rozprašovať skvapalnený plyn tak, aby tvorili aspoň časť toku skvapalneného plynu 24. Rozprašovacie dýzy 32 sú umiestnené v zmrazovacej časti 20 na vršku nádoby 14 a sú zhruba umiestnené približne v rovnakých vzdialenostiach v polohách umiestnených približne na kruhu vycentrovanom na stred vrška nádoby 14 alebo vycentrovanom na prostriedok, ktorý tvorí mikrokvapky 30, ak je radiálne posunutý z uvedeného stredu vrška nádoby. Počet používaných rozprašovacích dýz 32 bude závisieť od oblúku výtoku z dýzy a vzdialenosti od dýzy 32 k nárazovému bodu na bočnej stene 12 toku skvapalneného plynu 24.

V prípade dvoch rozprašovacích dýz 32 posunutých v rovnakých vzdialenostiach od stredu vršku zmrazovacej časti 20 bude mať obklopujúci tok skvapalneného plynu 24 v typickom prípade dve medzery asi 180° od seba, čo je spôsobené obvyklou neschopnosťou rozprašovacej dýzy 30 vykonávať rozprašovanie do väčšej časti ako je oblúk 180°. V uprednostnenom stelesnení sú aspoň tri rozprašovacie dýzy umiestnené v zmrazovacej časti 20 tak, aby tvorili tok skvapalneného plynu 23, ktorý obklopuje zmrazovaciu zónu 24 v typickom príklade bez akýchkoľvek významných medzier v obklopujúcom toku.

V typickom prípade tri rozprašovacie dýzy 32 umiestnené v rovnakých vzdialenostiach poskytnú tok skvapalneného plynu 24 v rozsahu 360°. Vo výhodnejšom stelesnení je okolo stredu zmrazovacej zóny 20 v rovnakých vzdialenostiach rozmiestnených šesť rozprašovacích dýz.

Zariadenie na smerovanie skvapalneného plynu dostáva tento plyn minimálne z jedného prívodu skvapalneného plynu. Prívod skvapalneného plynu 34 zabezpečuje kvapalné spojenie medzi zdrojom skvapalneného plynu 36 a daným zariadením na jeho smerovanie. Samozrejme, že namiesto alebo v spojení s prívodom skvapalneného plynu 34 sa môžu používať iné vhodné prostriedky na privádzanie skvapalneného plynu, ktoré môžu usmerňovať tok skvapalneného plynu na zariadenie na smerovanie tohto plynu.

Obr. 2 zobrazuje iné stelesnenie vhodného prostriedku k smerovaniu skvapalneného plynu pri zariadení tohto vynálezu. Zariadenie podľa obr. 2 má veľa rovnakých prvkov ako v prípade obr. 1 a tie isté prvky sú označené rovnakými číslicami. V uvedenom zariadení obsahuje vhodný prostriedok na smerovanie skvapalneného plynu prepad 102 a priestor skvapalneného plynu 104. Prepad 102 je umiestnený vnútri zmrazovacej časti 20 medzi bočnou stenou 12 a zmrazovacou zónou 26. Prepad 102 sa rozprestiera od vnútornej steny 18, alebo, alternatívne, od bočnej steny 12 a tiahne sa nahor smerom k vršku nádoby 14, čím sa umož ňuje tok skvapalneného plynu cez vršok prepadu 102 a ďalej do zmrazovacej časti 20. Alternatívne tam, kde sa prepad 102 dotýka vršku nádoby 14, je prepad 102 na svojom vršku (nie je vidieť) porézny alebo štrbinový, aby bo! umožnený tok skvapalneného plynu cez hornú časť prepadu 102 a ďalej do zmrazovacej časti 20.

Priestor skvapalneného plynu 104 je umiestnený vnútri zmrazovacej časti 20 medzi prepadom 102 a bočnou stenou 12. Priestor či medzera skvapalneného plynu 104 dostáva skvapalnený plyn minimálne z jedného prívodu skvapalneného plynu 34. Skvapalnený plyn je potom nasmerovaný cez alebo skrz prepad 102 ďalej smerom na stred zmrazovacej časti 20.

Ak sa vrátime nazad k obr. 1, obsahuje nádoba 10 také zariadenie na tvorenie mikrokvapiek 30, čo je umiestnené v zmrazovacej časti 20 na vršku nádoby 14, v ktorom sa tvoria mikrokvapky 28 z vhodného roztoku. Mikrokvapka je tu definovaná ako kvapka roztoku, ktorý' bude po zmrazení a nasledovnej extrakcii daného rozpúšťadla z roztoku tvoriť príslušnú mikročasticu. Príklady vhodných zariadení na vznik mikrokvapiek 30 zahrnujú rozprašovače, dýzy a rôzne kalibračné ihly. Vhodné rozprašovače zahrnujú napr. rozprašovače vonkajšieho vzduchu (alebo plynu) (napr. model SUE15; Spray Systém Co., Wheaton IL), rozprašovače vnútorného vzduchu (napr. SU12; Spray Systems Co.), rotačné rozprašovače (napr. kotúče, misky, hlavy a kolesá; Niro Inc., Columbia, MD) a ultrazvukové rozprašovače (napr. Atomizing Próbe 630-0434: Sonics & Matcrials, Inc., Danbury, CT). Vhodné dýzy obsahujú tlakové rozprašovacie dýzy (napr. Type SSTC Whirl Jet Spray Drying Nozzles; Spray Systems Co., Wheaton, IL). Typické ihlové mierky používané na tvorbu mikrokvapiek 28 obsahujú ihly s mierkami približne v oblasti medzi zariadením na tvorbu mikrokvapiek 30 a spodkom nádoby 16.

Vo vhodnom stelesnení je prostriedkom na tvorbu mikrokvapiek 30 rozprašovač vzduchu, ktorý môže tvoriť mikročastice 11, majúce priemer v rozmedzí medzi 1 mikrometrom alebo menej a približne 300 mikrometrami. Priemerná veľkosť mikročastíc sa môže meniť nastavením tlaku rozprašovaného plynu dodávaného na rozprašovač vzduchu (napr. dusíka). Zväčšený tlak plynu má za následok menšie priemerné priemery mikročastíc.

Zariadenie na tvorbu mikročastíc 30 je vyrábané z materiálu alebo kombinácii materiálov, čo môžu odolávať parnej dezinfekcii a rovnako aj nízkym teplotám vyskytujúcim sa v zmrazovacej časti 20.

Zariadenie na tvorbu mikrokvapiek 30 dostáva roztok aspoň z jedného prívodu roztoku 38. Prívod roztoku 38 zabezpečuje spojenie kvapaliny medzi zdrojom roztoku 40 a zmrazovacou sekciou 20. Samozrejme, že namiesto prívodu roztoku 38 alebo v spojení s ním, sa môže použiť iný vhodný prostriedok na privádzanie roztoku, ako napríklad prívodná rúrka, alebo iné zariadenie, schopné vstrekovať roztok do chladného prostredia.

Nádoba 10 obsahuje tak isto aspoň jeden trojfázový vstupný otvor 42, čo je umiestnený pri vnútornej stene 18 a zabezpečuje kvapalinové spojenie medzi zmrazovacou časťou 20 a extrakčnou časťou 22. Trojfázový vstupný otvor 42 je dimenzovaný tak, aby dovolil prietok kombinácie zmrznutých mikrokvapiek 44, skvapalneného plynu a odpareného plynu zo zmrazovacej časti 20 do extrakčnej časti 22.

Extrakčná časť 22 obsahuje zariadenie na separáciu skvapalneného plynu od zmrznutých mikrokvapiek 44, V jednom stelesnení obsahuje vhodné separačné zariadenie prostriedok na ohrev extrakčnej časti 22, ktorý potom odparuje skvapalnený plyn, čím ho oddeľuje od zmrznutých mikrokvapiek 44, ktoré sú obvykle obsiahnuté vnútri dolnej časti extrakčnej sekcie 22. Uvedený ohrev sa môže používať aj na ohrievanie rozpúšťadla zamrznutého vnútri zmrznutých mikrokvapiek 44. Vhodné zariadenie na ohrev môže zahrnovať unikanie tepla z vonkajšieho okolitého prostredia bočnou stenou 12 a spodkom nádoby 16. Podľa voľby môže vykurovacie zariadenie obsahovať napr. elektrické zariadenie ako vykurovacie hady (či ohrievacie trubice) alebo recirkulačné trubice tepelného výmenníka 46, ktorými môže obiehať kvapalina na riadenie teploty vnútri extrakčnej časti 22, aby najskôr odparovala skvapalnený plyn a potom nasledovne ohrievala rozpúšťadlo v zmrznutých mikrokvapkách 44 na riadenie rýchlosti extrakcie rozpúšťadla.

Alternatívne odlučovacie zariadenie obsahuje filtrovaný spodný kohút 48, ktoiý obsahuje filter 50, majúci veľkosť pórov menšiu ako je priemer mikročastíc 11, v typickom prípade < 1 pm, je vhodný na odstraňovanie kvapalín, ako je skvapalnený plyn, z extrakčnej časti 22, zatiaľ čo zmrznuté mikrokvapky 22 a eventuálne mikročastice 11 sú zadržané v extrakčnej časti 22.

Vývod plynu 52, ktorý je umiestnený v extrakčnej časti 22 pri vnútornej stene 18, je vhodný na smerovanie plynu produkovaného odparovaním skvapalneného plynu von z nádoby 10. Vývod plynu 52 môže podľa voľby obsahovať zariadenie na znižovanie tlaku vnútri nádoby 10, napr. vákuové dúchadlo či ventilátor (napr. nízkoteplotný ventilátor CP-21, Barber Nichols, Arvada, CO) alebo vákuovú vývevu (napr. vákuovú vývevu E2M18, Edwards High Vacuum Intemational, Crawley, West Sussex, England), vhodné na vytlačovanie plynov. Okrem toho vývod plynu 52 obsahuje väčšinou filter 53 (napr. sterilný filter 0,2 pm) v ceste toku plynu na podporu sterilného procesu a na zabezpečenie istoty, že vzniknuté mikročastice 11 vyhovujú požiadavkám sterility.

Nádoba 10 môže podľa voľby obsahovať vývody plynu 52 umiestnené v extrakčnej časti 22 a/alebo zmrazovacej časti 20 (nie je vidieť). Uprednostňuje sa to, aby v zmrazovacej časti 20 neboli umiestnené žiadne vývody plynov, pretože odvetrávanie plynov zo zmrazovacej časti 20 môže mať za následok cirkulačné prúdenie plynov, ktoré môže znížiť výťažnosť produkovaných mikročastíc 11.

Okrem toho môže nádoba 10 podľa voľby obsahovať aspoň jedno zariadenie na ochranu proti pretlaku (nie je ukázané), ktoré chráni materiálovú celistvosť nádoby 10 proti pretlakovaniu spôsobenému odparovaním skvapalneného plynu. Typické zariadenie proti nadmernému tlaku obsahujú napr. ochranné kotúče alebo odlahčovacie či bezpečnostné tlakové ventily.

Extrakčná časť 22 obsahuje tiež aspoň jeden prívod extrakčného rozpúšťadla 54 umiestnený pri vnútornej stene 18 a/alebo v bočnej stene 12. Extrakčná časť 22 dostáva kvapalné extrakčná rozpúšťadlo z prívodu extrakčného rozpúšťadla 54 vo forme prúdu alebo postreku. Toto rozpúšťadlo v extrakčnej časti 22 uprednostnené tvorí extrakčný kúpeľ 56, ktorý je umiestnený minimálne v dolnej časti extrakčnej časti 22. Prívod extrakčného rozpúšťadla 54 zabezpečuje kvapalné spojenie medzi zdrojom studeného extrakčného rozpúšťadla 58 a extrakčnou častou 56. Samozrejme, že namiesto alebo v spojení s prívodom extrakčného rozpúšťadla 54 sa môžu použiť na privádzanie kvapaliny do nádoby za studená iné vhodné zariadenia, ako napríklad prívodná rúrka, alebo iné tohto schopné zariadenia.

V inom stelesnení je v extrakčnom kúpeli 56 umiestnené vhodné miešacie zariadenie 60 na miešanie zmrznutých mikrokvapiek 44 a kvapalného extrakčného rozpúšťadla. Miešacie zariadenie 60 je poskytnuté preto, aby bola zníže ná možnosť vzniku extrakčných gradientov vnútri extrakčného kúpeľa 56, aké by sa mohli vyskytnúť, keby sa zmrznuté mikrokvapky 44 nahromadili na dne extrakčnej časti 22. Príklady vhodných miešacích zariadení 60 zahrnujú miešacie zariadenia s nízkym šmykom či strihom, ako sú napr. turbína (napr. Lightning Sealmaster P6X05E s obežným kolesom A310 pracujúci približne pri 0-175 otáčkach/minúta), lodné obežné koleso, lopatková miešačka alebo vonkajšia recirkulačná slučka obsahujúca čerpadlo s nízkym šmykom (strihom).

Nádoba 10 ďalej obsahuje spodný vypúšťací kohút 62, ktorý prebieha z dolnej časti extrakčnej časti 22. Spodný kohút 62 je vhodný na odstraňovanie mikročastíc 11 a kvapalín, ako je extrakčné rozpúšťadlo, z nádoby 10. Okrem toho môžu byť na odstraňovanie mikročastíc 11a kvapalín z nádoby 10 použité ponorné rúrky (nie sú ukázané).

Ak je to nutné na dodávanie liekov, sú dôležité vnútorné časti zariadení tohto vynálezu po každom použití čistené a dezinfikované alebo sterilizované, aby bola zabezpečená sterilita konečného produktu.

V danom spôsobe tohto vynálezu sú mikročastice materiálu tvorené z roztoku materiálu vo vhodnom rozpúšťadle. Materiály vhodné na používanie v tomto spôsobe môžu obsahovať akékoľvek rozpustné materiály, za predpokladu, že je k dispozícii extrakčné rozpúšťadlo, ktoré má nižší bod topenia ako pôvodné rozpúšťadlo a ktoré má dostatočnú miešateľnosť s týmto rozpúšťadlom na extrakciu pevnej látky a/alebo rozmrazeného kvapalného rozpúšťadla zo zmrznutej mikročastice. Materiály uprednostnené použité v tomto spôsobe obsahujú peptidy, polypeptidy, proteíny, polyméry, malé molekulárne lieky a prolieky.

Na tvorbu mikročastice sa môže použiť rovnako aj akýkoľvek typ vhodného polyméru. Vo výhodnom stelesnení je polymér použitý v tomto spôsobe biologicky kompatibilný. Polymér je biologicky kompatibilný, ak polymér a akékoľvek degradačné produkty nie sú toxické pre ľudí či zvieratá, ktorými je daný polymér podávaný a nemajú tak isto žiadne významné škodlivé alebo nevhodné účinky na organizmus príjemcu ako je imunologická reakcia v mieste injekcie. Biologicky kompatibilnými polymérmi môžu byť biologicky degradovateľné polyméry, biologicky nedegradovateľné polyméry alebo ich zmesi či kopolyméry.

Vhodne biologicky kompatibilné, biologicky nedegradovateľné polyméry obsahujú napr. polyakryláty, polyméry etylénvinylacetátov a iné acylsubstituované acetylcelulózy, nedegradovateľné polyuretány, polystyrény, poklyvinylchlorid, polyvinylfluorid, poklyvinylimidazol, chlorosulfónové polyolefíny, polyetylénoxid a iné zmesy a kopolyméry·

Vhodné biologicky kompatibilné, biologicky degradovateľné polyméry obsahujú napr. polylaktid(y), polyglykolid(y), kopolyméry polyaktidu(ov) s polyglykolidom(y), polyméry kyseliny mliečnej, polyméry kyseliny glykolovej, polykarbonáty, polyesteramidy, polyanhydridy, polyaminokyseliny, polyortoestery, polyacetály, polykyanoakryláty, polyéterestery, polykaprolaktón, polydioxanón(y), polyalkylénalkylát(y) polyuretány, ich zmesi a kopolyméry. Polyméry obsahujúce polylaktidy, kopolyméry laktidov a glykolidov, ich zmesi sú výhodnejšie. Uvedené polyméry môžu byť tvorené z monomérov jediného izomerického typu alebo zmesi izomérov.

Polymér použitý v tomto spôsobe môže byť blokovaný alebo neblokovaný polymér alebo zmes blokovaných a neblokovaných polymérov. Neblokovaný polymér je klasicky definovaný ako druh majúci špecificky voľné karboxylové koncové skupiny. Blokovaný polymér je rovnako tak isto klasicky definovaný druhom, ktorý má špecificky blokova né karboxylové koncové skupiny. Všeobecne je blokovacia skupina odvodená z iniciátora polymerizačnej reakcie aje to väčšinou alkylový radikál.

Prijateľné molekulárne hmotnosti pre polyméry použité v tomto vynáleze môžu byť určené osobou majúcou faktické schopnosti a zručnosti v tejto technike, ktorá berie do úvahy faktory ako používanie mikročastíc, žiaducu rýchlosť degradácie polyméru, fyzikálne vlastnosti ako mechanickú pevnosť a rýchlosť rozpúšťania polyméru v rozpúšťadle. Väčšinou je prijateľný rozsah molekulových hmotností pre polymérne mikročastice majúce liečebné použitie medzi 2.000 Daltonmi až 2,000.000 Daltonmi.

V ešte výhodnejšom stelesnení je polymérom kopolymér laktidu s glykolidom s pomerom laktid : glykolid 1 : 1 a molekulovou hmotnosťou od 5.000 Daltonov do 70.000 Daltonov. V ďalšom ešte výhodnejšom stelesnení má molekulová hmotnosť kopolyméru laktidu s glykolidom v tomto vynáleze od 5.000 Daltonov do 40.000 Daltonov.

V charakteristickom prípade obsahuje vodný roztok polyméru niečo medzi asi 1 hmotn. % a asi 30 hmotn. % vhodného biologicky kompatibilného polyméru, kde je biologicky kompatibilný polymér vzorovo rozpustený vo vhodnom rozpúšťadle polyméru. Vo výhodnejšom prípade obsahuje roztok polyméru zhruba 5 hmotn. % až zhruba 20 hmotn. % polyméru.

Mikročastice môžu byť tvorené buď kontinuálnym zmrazovacím a extrakčným procesom alebo dávkovitým procesom, v ktorom príslušná dávka zmrznutých mikrokvapiek je tvorená v prvom kroku a potom v druhom kroku sú zmrznuté mikrokvapky v danej dávke extrahované tak, aby vznikali príslušné mikročastice.

V tomto spôsobe obsahuje zmrazovacia zóna 26 tú časť zmrazovacej časti 20, ktorá je v podstate obklopená tokom skvapalneného plynu 24. Zmrazovacia zóna 26 je tvorená vnútri zmrazovacej časti 20 nádoby 10 tým, že tok 24 vhodného skvapalneného plynu je z aspoň dvoch rozprašovacích dýz 32 smerovaný hlavne dole smerom k bočnej stene 12. V typickom prípade je skvapalnený plyn vypúšťaný z rozprašovacích dýz 32 bokom v uhle tak, aby dopadal na bočnú stenu 12 a tvoril tak tok skvapalneného plynu 24 pozdĺž jej vnútorného povrchu, čím sa bočná stena navlhčuje. Vo výhodnom stelesnení je skvapalnený plyn z každej zo šiestich rozprašovacích dýz 32 smerovaný proti bočnej stene 12 v uhle menšom než 30°, aby sa znížilo rozstrekovanie alebo odkláňame skvapalneného plynu preč z bočnej steny 12.

V inom prípade je tok skvapalneného plynu 24 smerovaný hlavne paralelne s vnútorným povrchom bočnej steny 12, ale posunutý od tohto povrchu tak, aby vznikala účinne nezávislá stena skvapalneného plynu tiahnuca sa od rozprašujúcich dýz 32 k vnútornej stene 18.

Skvapalnený plyn je privádzaný k rozprašovacím dýzam 32 zo zdroja skvapalneného plynu 36 prívodom skvapalneného plynu 34.

Skvapalnené plyny, vhodné na používanie pri tomto spôsobe obsahujú kvapalný argón (-185,6 °C), kvapalný dusík (-195,8 °C), kvapalné hélium alebo akýkoľvek iný skvapalnený plyn majúci dostatočne nízku teplotu na zamrznutie mikrokvapiek 28 z roztoku, keď sú mikrokvapky 28 obsiahnuté v zmrazovacej zóne 26 alebo v toku skvapalneného plynu 24. Výhodnejší je kvapalný dusík.

V ďalšom stelesnení zobrazenom na obr. 2 je v zmrazovacej časti 20 tvorená zmrazovacia zóna 24 tým, že je skvapalnený plyn smerovaný zo svojho zdroja 36 cez prívod skvapalneného plynu 34 a do priestoru skvapalneného plynu 104, kde potom skvapalnený prúdi cez prepad 102 medzi štrbinami (nie sú vidieť) v prepade 102 tak, že je tvorený tok skvapalneného plynu 24. Tok skvapalneného plynu 24 potom prúdi hlavne dole pozdĺž vnútorného povrchu prepadu 102.

Pri pohľade späť na obr. 1 sú potom mikrokvapky 28 roztoku, prednostne roztoku príslušného polyméru, smerované cez zmrazovaciu zónu 26 v podstate smerom dole, kde mikrokvapky 28 mrznú a vytvárajú zmrznuté mikrokvapky 44. Časť mikrokvapiek 28 môže zmrznúť spojením skvapalneného plynu s tokom skvapalneného plynu 24. Mikrokvapky 28 boli predtým tvorené smerovaním roztoku zo zdroja roztoku 40 cez prívod roztoku 38 do vhodného zariadenia na tvorenie mikrokvapiek 30. V charakteristickom prípade sa bude vnútri zmrazovacej časti 20 aspoň časť skvapalneného plynu vyparovať, čo je spôsobené unikaním tepla a/alebo prenosom tepla z mikrokvapiek 28 na skvapalnený plyn.

Trojfázový tok vypareného plynu, skvapalneného plynu a zmrznutých mikrokvapiek 44 potom prúdi odo dna zmrazovacej časti 20 a cez trojfázový vstupný otvor 42.

V inom stelesnení je aspoň časť zmrznutých mikrokvapiek 44 strhnutá do toku skvapalneného plynu 24, ktorý potom nesie zmrznuté mikrokvapky 44 do extrakčnej časti 22. Strhávanie zmrznutých mikrokvapiek 44 do toku skvapalneného plynu 24 môže podľa daného spôsobu vynálezu zlepšiť konečný výťažok vytvorených mikročastíc 11 tým, že do extrakčnej časti 22 budú transportované zmrznuté mikrokvapky 44, ktoré by inak mohli zostať vnútri zmrazovacej časti 20 ako napr. ich priľnutie k bočnej stene 12 a/alebo znížením straty vo vzduchu so vznášajúcich sa zmrznutých mikrokvapiek 44 z nádoby 10 cez vývod plynu 52.

Skvapalnený plyn je potom odlučovaný zo zmrznutých mikrokvapiek 44 vhodným odlučovacím zariadením, pričom sa nechajú zmrznuté mikrokvapky 44 umiestnené v dolnej časti extrakčnej časti 22.

V ďalšom stelesnení je skvapalnený plyn zahrievaný na teplotu pod bodom topenia zmrznutých mikrokvapiek 44, ale na alebo nad bod varu skvapalneného plynu, čím je skvapalnený plyn odparovaný a odlučovaný zo zmrznutých mikrokvapiek 44.

Ďalej môže byť skvapalnený plyn separovaný vytvorením čiastočného vákua v extrakčnej časti 22 cez vývod plynu 52 a ohriatím skvapalneného plynu na teplotu pod bodom varu skvapalneného plynu, ktorá je ale dostatočne vysoká na zvýšenie tlaku pary skvapalneného plynu, čím sa skvapalnený plyn odparuje.

Po ohreve je skvapalnený plyn vyparovaný, čím sa tento plyn odlučuje od zmrznutých mikrokvapiek 44. Skvapalnený plyn môže byť ohrievaný unikaním tepla z vonkajšieho okolia bočnou stenou 12 a dnom nádoby 16. Vo vhodnejšom prípade je extrakčná časť 22 zahrievaná elektrickým zdrojom tepla alebo recirkuláciou teplejšej tekutiny, ako napr. plynného dusíka alebo zmesou plynného a skvapalneného dusíka, rúrami tepelného výmenníka 46 pri teplote pod bodom topenia zmrznutých mikrokvapiek 44. Okrem toho, aby bola umožnená extrakcia rozpúšťadla do kvapalného extrakčného rozpúšťadla, môže trubicami tepelného výmenníka 46 cirkulovať tekutina na účely riadenia teploty vnútri extrakčnej časti 22 najskôr na odparovanie skvapalneného plynu riadeným spôsobom a potom nasledovne na pomalé zahrievanie rozpúšťadla v zmrznutých mikrokvapkách 44.

Skvapalnený plyn je alternatívne odlučovaný zo zmrznutých mikrokvapiek 44 jeho nasmerovaním cez filter 50 a potom z extrakčnej časti 22 filtrovaným spodným vypúšťacím kohútom 48 preč. Nasmerovanie skvapalneného plynu filtrom 50 tým odstraňuje skvapalnený plyn z extrakčnej časti 22, zatiaľ čo zmrznuté mikrokvapky 44 sú zadržiavané vnútri spodnej časti extrakčnej časti 22.

V prípade, že skvapalnený plyn je odlučovaný tým, že ohrevom dochádza k jeho odparovaniu, je výsledný odparený plyn nasmerovaný von z extrakčnej časti pomocou aspoň jedného vývodu plynu 52. Tlak vnútri nádoby 10 je závislý hlavne od množstva skvapalneného plynu, ktorý je odparovaný vnútri extrakčnej časti 22, a od rýchlosti výtoku plynu daným vývodom 52. Nádoba 10 môže byť prevádzkovaná pri tlakoch vyšších, rovnakých alebo nižších ako je atmosférický tlak. Horná tlaková hranica na uskutočnenie tohto spôsobu je závislá od tlakovej zaťažiteľnosti nádoby 10.

Je výhodou, keď je tento spôsob vynálezu, počas tvorby zmrznutých mikrokvapiek 44, vykonávaný pri podmienkach čiastočného vákua. Dosiahnutie čiastočného vákua vnútri extrakčnej časti 22, a tým v celej nádobe 10 je zabezpečené prostriedkami známymi osobe s vedomosťami a schopnosťami v danej technike, ako sú napr. čerpadlo alebo dúchadlo či ventilátor, ktoré docieľujú sanie cez vývod plynu 52 v extrakčnej časti 22.

Po oddelení zmrznutých mikrokvapiek 44 od skvapalneného plynu sú potom mikrokvapky 44 kontaktované s vhodným studeným kvapalným extrakčným rozpúšťadlom, ktoré má teplotu pod bodom topenia zmrznutých mikrokvapiek 44. Vo výhodnom stelesnení je zamrznuté extrakčné rozpúšťadlo udržované pod bodom topenia zmrznutých mikrokvapiek 44 a je extrahované z pevného stavu do kvapalného extrakčného rozpúšťadla, takže tvorí porézne mikročastice 11 počas približne 1 až 24 hodín. Extrakcia rozpúšťadla v pevnom stave spomaľuje extrakčný proces, čím je zabezpečená väčšia kontrola extrakcie a tvorby mikročastíc 11.

V inom stelesnení je zmrznuté extrakčné rozpúšťadlo zahrievané na teplotu okolo alebo nad bodom topenia zmrznutých mikrokvapiek 44. Pôvodné rozpúšťadlo v zmrznutých mikrokvapkách 44 sa tým rozmrazí a potom je extrahované do extrakčného rozpúšťadla. Dané rozpúšťadlo je tým extrahované ako pevná látka a/alebo kvapalina v závislosti od rôznych faktorov, ako sú napr. objem rozpúšťadla v zmrznutej mikrokvapke 44, objem extrakčného rozpúšťadla, ktorému je vystavená zmrznutá mikrokvapka 44, a rýchlosť zahrievania zmrznutej mikrokvapky 44. V závislosti od rýchlosti zahrievania môže byť vytvorená mikročastica tak isto pórovitá pri menších rýchlostiach ohrievania, alebo môžu byť mikročastice 11 významne menej pórovité, čo je spôsobené čiastočnou kondenzáciou častíc po rýchlej extrakcii rozpúšťadla.

Extrakčné rozpúšťadlo môže existovať vo forme postreku či v kvapľovej forme, vo forme prúdenia a/alebo extrakčného kúpeľa 56.

Vhodné extrakčné rozpúšťadlá sú definované ako extrakčné rozpúšťadla daného materiálu v roztoku, ktoré sú dostatočne zmiešateľné s pôvodným rozpúšťadlom roztoku na extrakciu uvedeného rozpúšťadla zo zamrznutých mikrokvapiek 44 počas ohrevu rozpúšťadla, čím sú tvorené príslušné mikročastice 11. Okrem toho, extrakčné rozpúšťadlo má bod topenia pod bodom topenia zamrznutých mikrokvapiek 44.

V inom stelesnení sú k prvému extrakčnemu rozpúšťadlu, ako napr. etanolu, pridávané druhé extrakčné rozpúšťadlá, ako napr. hexán, aby sa zväčšila rýchlosť alebo extrakcia rozpúšťadla z určitých polymérov, ako napr. kopolyméru laktidu s glykolidom.

Vo vhodnom stelesnení je aspoň časť zamrznutých mikrokvapiek 44 strhnutá do extrakčného rozpúšťadla, čo môže zlepšiť konečný výťažok produkovaných mikročastíc podľa tohto spôsobu vynálezu transportom zmrznutých mikrokvapiek 44 do extrakčného kúpeľa 56. Zamrznuté mikrokvapky mohli byť inak počas daného procesu stratené ich priľnutím na bočnej stene 12 a/alebo stratou vo vzduchu sa vznášajúcich mikrokvapiek 44 z nádoby 10 vývodom plynu 52.

V ďalšom stelesnení sú potom zamrznuté mikrokvapky 44 miešané v extrakčnom kúpeli 56 nejakým miešacím zariadením 60, aby sa zmenšil koncentračný gradient rozpúšťadla vnútri extrakčného rozpúšťadla obklopujúceho každú zamrznutú mikrokvapku 44 alebo mikročasticu 11, čím sa zlepšuje účinnosť extrakčného procesu.

V ešte inom stelesnení zahŕňa cxtrakčný proces nasledovné pridávanie do a vysúšanie separátnych podielov extrakčného rozpúšťadla z extrakčnej časti 22 na účely extrakcie pôvodného rozpúšťadla do každého separátneho podielu. Extrakcia je tak realizovaná krokovitým spôsobom. Rozmrazovacia rýchlosť je závislá od výberu pôvodných a extrakčných rozpúšťadiel a od teploty extrakčného rozpúšťadla v extrakčnej časti 22. Tabuľka 1 poskytuje príklady polymérov, rozpúšťadiel a extrakčných rozpúšťadiel, ktoré môžu byť používané v tomto spôsobe spolu s ich bodmi topenia.

Vhodné rozpúšťadla polymérov a systémov extrakčných rozpúšťadiel ε ich bodmi topenia

POLYMÉR	ROZPÚŠŤADLO (°C)	EXTRAKČNÉ (°C) ROZPÚŠŤADLO
Polyalkalid	Metylénchlorid (-95,1) Chloroform (-63,5)	Etanol (-114,5) Metanol (-97,5)
Kopolymér laktidu s glykolidom	Etylacetát (-83,6) Acetón (-95,4) Metylénchlorid (-95,1)	Etanol (-114,5) Etyléter (-116,3) Pentán (—130) Itopentan (-160)
Pclykaprolakton	Metylénchlorid (-95,1)	Etanol (-114,5)
Polyvinylalkohol	Voda (0)	Acetón (—95,4)
Etylénvinylacetát	Metylénchlorid (-95,1)	Etanol (-114,5)

Pre proteíny je vhodné, aby zamrznuté mikrokvapky 44 boli pomaly rozmrazované, zatiaľ čo je rozpúšťadlo polyméru extrahované na účely vytvorenia príslušnej mikročastice.

Široký rozsah mikroguľôčok môže byť dosiahnutý menením veľkosti kvapky, napr. zmenou priemeru dýzy alebo toku vzduchu. Ak sú skutočne veľké priemery mikročastíc 11 žiaduce, tieto môžu byť vytlačované injekčnou striekačkou priamo do zmrazovacej zóny 24. Zvyšovanie vlastnej viskozity roztoku polyméru môže mať tak isto za následok zväčšujúcu sa veľkosť mikročastíc. Veľkosť mikročastíc 11 vytvorených týmto procesom sa môže pohybovať v rozsahu približne od 1000 po približne 1 mikrometer alebo menej pre príslušný priemer. Mikročastica bude mať obyčajne veľkosť vhodnú pre injekciu človeka alebo zvieraťa. Najskôr sa počíta, že priemer mikročastíc 11 bude menej ako 180 mikrometrov.

Po extrakcii sú mikročastice 11 filtrované a sušené, aby sa odstránilo extrakčné rozpúšťadlo, zariadením známym pre uvedenú techniku. Pri polymérnej mikročastici nie je uvedená mikročastica zahrievaná nad svoju teplotu prechodu skla, aby sa minimalizovala priľnavosť medzi mikročasticiami, pokiaľ nie sú prítomné aditíva, ako napr. manit, na znižovanie adhézie medzi mikročasticiami.

V ďalšom stelesnení obsahuje roztok materiálu tak isto jednu alebo viac prídavných látok, ktoré sú rozptýlené vnútri daného roztoku. Uvedená prídavná látka je dispergovaná tak, že sa buď spoločne rozpustí v danom roztoku, či sa suspenduje ako pevná častica, ako napr. lyofilizované častice, vnútri roztoku, alebo je rozpustená v druhom rozpúšťadle, ktoré je nemiesiteľné s daným roztokom, a je zmiešaná s týmto roztokom, čím vytvorí príslušnú emulziu.

Pevné častice suspendované v danom roztoku môžu byť veľké častice s priemerom väčším ako 300 mikrometrov alebo rozomleté jemné čiastočky s priemerom približne 1 mikrometer. Väčšinou prídavné látky nemusia byť rozpustné v extrakčnom rozpúšťadle.

Tam, kde materiál obsahuje nejaký polymér, obsahuje roztok polyméru aspoň jednu biologicky účinnú látku. Príklady vhodných terapeutických a/alebo preventívnych biologicky účinných látok obsahujú proteíny, ako napr. proteíny obdobné ako imunoglobín: protilátky; cytokiny (napr. lymfokiny, monokiny a chemokiny); interleukilny; interferóny; erytopoietín; hormóny (napr. rastový hormón a adrenokortikotropný hormón); rastové faktory nukleázy; faktor odumretia nádoru (tumor necrosis); bunky stimulujúce faktory; inzulín; enzýmy; antigény (napr. bakteriálne a vírusové antigény); a nádory potlačujúce gény. Iné príklady vhodných terapeutických a/alebo profylaktických biologicky aktívnych látok zahŕňajú nukleové kyseliny, ako napr. protizmyslové molekuly; a malé molekuly, ako napr. antibiotiká, steroidy, dekongestanty, neuroaktívne látky, anestetiká, sedatíva, kardiovaskulárne látky, antinádorové látky, antineopolastiká, antihistamíny, hormóny (napr. tyroxín) a vitamíny.

Príklady vhodných diagnostických a/alebo terapeutických biologicky účinných látok obsahujú rádioaktívne izotopy a žiarenie neprepúšťajúce látky.

Mikroguľôčky týmto procesom vytvorené môžu byť buď homogénne, alebo heterogénne zmesi polyméru a účinné látky. Homogénne zmesi sú produkované, ak účinná látka a polymér sú obidve rozpustné v danom rozpúšťadle, ako v prípade istých hydrofóbnych liekov, ako napr. steroidov. Heterogénne dvojfázové systémy majúce oddelené zóny polyméru a účinnej látky sú vytvárané, ak účinná látka nie je rozpustná v polymére/rozpúšťadle a je uvádzaná ako suspenzia alebo emulzia do roztoku polyméru s rozpúšťadlom, ako je to pri hydrofilných materiáloch, ako napr. proteínoch v metylénchloride.

Množstvo biologicky účinnej látky, ktorá je obsiahnutá v špecifickej dávke mikročastíc, je terapeuticky, profylaktický alebo diagnosticky účinné množstvo, ktoré môže byť určené osobou majúcou patričné vedomosti a skúsenosti v tomto odbore, ktorá berie do úvahy faktory ako telesnú hmotnosť, liečený stav, typ použitého polyméru a jej rýchlosť uvoľňovania z danej mikročastice. V inom stelesnení príslušná polymérna mikročastica s riadeným uvoľňovaním obsahuje približne 0,01 hmotn. % až približne 50 hmotn. % biologicky účinnej látky. Množstvo použitej látky sa bude meniť v závislosti od požadovaného účinku látky, plánovaných hladín uvoľňovania a časového rozpätia, počas ktorého sa daná látka bude uvoľňovať. Uprednostňovaný rozsah plnenia pre biologicky účinné látky je medzi približne 0,1 hmotn. % až približne 30 hmotn. %.

Ak je to žiaduce, môžu byť do mikročastíc s biologicky účinnými látkami začlenené iné materiály. Príkladmi týchto materiálov sú soli, kovy, cukry, povrchové aktívne látky. Aditíva, ako napr. povrchové aktívne látky, môžu byť tak isto pridávané k extrakčnému rozpúšťadlu počas extrakcie pôvodného rozpúšťadla, aby bola zmenšená možnosť agregácie mikročastíc.

Biologicky účinná látka môže byť tiež zmiešaná s inými látkami, ako sú napr. stabilizátory, rozpustnosť ovplyvňujúce činidlá a objem zväčšujúce látky. Stabilizátory sú pridávané na udržanie účinnosti danej látky počas trvania jej uvoľňovania. Vhodné stabilizátory zahŕňajú napr. karbohydráty, aminokyseliny, mastné kyseliny a povrchovo aktívne činidlá a sú známe tým, ktorí majú vedomosti a skúsenosti v tomto odbore. Množstvo použitého stabilizáto raje založené na pomere k danej látke na hmotnostnom základe. Pre aminokyseliny, mastné kyseliny a karbohydráty, ako napr. sacharóza, laktóza, mannit, dextran a heparín, je molámy pomer karbohydrátu k látke v typickom prípade medzi približne 1.10 a približne 1 : 20. Pre povrchovo aktívne činidlá, ako napr. povrchovo aktívne látky Tween™ a Pluronic™, je molámy pomer povrchovo aktívneho činidla k danej látke v charakteristickom prípade približne medzi 1 : 1000 a približne 1 : 20.

V inom stelesnení môže byť biologicky účinná látka lyofilizovaná nejakým kovovým katiónom na stabilizáciu tejto látky a na riadenie rýchlosti uvoľňovania biologicky účinnej látky z príslušnej mikročastice, ako je opísané v U.S. Patent Application, por. č. 08/279, 784, podanom 25.

7. 1994, poučenia ktorého sú sem začlenené príslušným odkazom.

Činidlá, ovplyvňujúce rozpustnosť, sú pridávané, aby bola zmenená rozpustnosť účinnej látky. Také vhodné činidlá zahŕňajú komplexotvorné činidlá, ako albumín a protamín, ktoré môžu byť použité na riadenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky z polymémej alebo proteínovej matrice. Hmotnostný pomer činidla ovplyvňujúceho rozpustný pomer k biologicky účinnej látky je všeobecne približne 1 : 99 a približne 20 : 1.

Látky na zväčšovanie objemu obsahujú väčšinou inertné materiály. Vhodné látky na zväčšovanie objemu sú známe tým, ktorí majú vedomosti a skúsenosti v danom odbore.

Polyméma matrica môže ďalej obsahovať rozptýlenú zložku kovového katiónu na účely zmiernenia uvoľňovania biologicky účinnej látky z polymémej matrice, ako je opísané v U. S. Patent Application, por. č. PCT/US95/05511, podanom 3. 5.1995, poučenia ktorého sú sem začlenené odkazom.

Ešte v inom stelesnení je aspoň jedna látka na tvorenie pórov, ako napr. nejaká vodorozpustná soľ, cukor alebo aminokyselina, obsiahnutá v mikročastici na modifikáciu mikroštruktúry mikročastice. Podiel pórotvorného činidla pridávaného k roztoku polyméru je medzi približne 1 hmotn. % až približne 30 hmotn. %. Uprednostňuje sa, aby aspoň jedna pórotvomá látka bola obsiahnutá v biologicky nedegradovateľncj polymémej matrici tohto vynálezu.

Obr. 3 vyobrazuje ešte jedno stelesnenie zariadenia podľa tohto vynálezu vhodného na uskutočnenie daného spôsobu vynálezu. Zariadenie na obr. 3 má veľa rovnakých prvkov ako na obr. 1 a rovnaké prvky sú označené tými istými číslicami. V tomto zariadení je zmrazovacia časť 20 umiestnená vnútri zmrazovacej nádoby 202 a je obklopená najmä bočnou stenou 12, vrškom nádoby 14 a dnom zmrazovacej nádoby 204. Extrakčná časť 22 je umiestnená obdobne vnútri extrakčnej nádoby 206 a jc obklopená najmä bočnou stenou 12, vŕškom extrakčnej nádoby 208 a dnom nádoby 16. Zmrazovacie nádoba 202 s extrakčnou nádobou 202 je všeobecne umiestnená nad extrakčnou nádobou 206. Medzi zmrazovacou nádobou 202 a extrakčnou nádobou 206 je umiestnená rúra 210. Táto rúra obsahuje prívod 212 umiestnený na alebo pri dne zmrazovacej nádoby 208. Rúrka 210 zabezpečuje trojfázové spojenie osobitne pevných látok, kvapalín a plynov medzi zmrazovacou časťou 20 a extrakčnou časťou 22.

Ako možnosť obsahuje rúra 210 miešacie zariadenie pre tri fázy 216 na miešanie troch fáz v toku troch fáz, čím aspoň časť zamrznutých mikrokvapiek 44 obsiahnutých vo vodnej fáze bude zachytená v kvapalnej fáze, a tak sa zväčší výťažok produktu znížením straty zamrznutých mikrokvapiek 44 z odvetrávania plynov cez vývod plynov 52. Vhodné trojfázové miešacie zariadenie 216 obsahuje kaskádnu priehradku alebo výhodne jeden alebo viac prvkov statickej miešačky (napr. model # KMR/SAn;Chemineer, Inc.). Dané trojfázové miešacie zariadenie 216 poskytuje komplikovaný tok (plný odbočiek). Vo výhodnejšom prípade obsahuje trojfázové miešacie zariadenie 216 rad do série zaradených statických miešacích prvkov dostatočných na vytváranie turbulentného toku, najčastejšie ide o štyri prvky.

V ďalšom stelesnení obsahuje zdroj roztoku 40 miešaciu nádrž 218, ktorá má druhé miešacie zariadenie (nie je vidieť) a rozomieľaciu (deliacu) sľučku 222. Pre druhé miešacie zariadenie jc vhodné akékoľvek zariadenie na miešanie roztoku, suspenzie alebo emulzie; uprednostňuje sa miešanie s vysokým strihom.

Deliaca sľučka 222 obsahuje deliaci prívod 224, ktorý je umiestnený v blízkosti dna disperznej nádrže 218, deliaci vývod 226, ktorý je umiestnený v disperznej nádrži 218 väčšinou vyvýšenej nad deliacim prívodom 224. Deliaca sľučka 222 tiež obsahuje deliace (rozomieľacie) zariadenie 228, ktoré je umiestnené medzi deliacim prívodom 224 a deliacim vývodom 226 a ktoré zmenšuje alebo rozomieľa veľkosť častíc suspendovaných v roztoku materiálu; a ktorý tvorí jemnejšie, lepšie zmiešané emulzie nemiesiteľných kvapalín. Vhodné deliace zariadenie 228 obsahuje zariadenie schopné rozomieľania pevnej látky na priemer medzi 1 mikrometrom alebo menej a 10 mikrometrami. Príklady vhodných deliacich zariadení 228 obsahujú rotorové/statorové homogenizátory, koloidné mlyny, guľové mlyny, kolové pieskové miešače, mlynčeky na biologické preparáty, vysokotlakové homogenizátory.

V ďalšom stelesnení prebieha rozomieľanie či delenie vnútri miešacej nádrže 218 použitím rozrušovacej energie, ktorá je napr. poskytovaná zvukovou sondou, vysokostrižnou miešačkou alebo homogenizátorom.

Teplota disperznej nádrže 218 a/alebo deliacej sľučky 222 je väčšinou, ak obsahuje proteíny alebo iné na teplo citlivé materiály, riadená zariadením známym v danom odbore techniky, aby bola minimalizovaná denaturácia proteínov.

V spôsobe zobrazenom na obr. 3 sú odparený plyn, skvapalnený plyn a zmrznuté mikrokvapky 44 smerované zo zmrazovacej časti 20 a cez trubicu 210, ktorá obsahuje trojfázové miešacie zariadenie 216 väčšinou zo štyroch alebo viac prvkov, statickú miešačku na turbulentné miešanie troch fáz a sterilných zamrznutých mikrokvapiek 44, ktoré boli strhnuté do plynnej fázy, do skvapalneného plynu, čím sa zlepšuje príslušný výťažok.

V inom stelesnení je roztok obsahujúci prídavnú látku, ktorá je v pevnej forme alebo ktorá tvorí emulziu s rozpúšťadlom, recirkulovaný cez rozomieľacie zariadenie 228, ako napr. homogenizátor, na rozomletie pevných častíc, väčšinou veľkosti priemeru zhruba 1-10 mikrometrov, alebo na ďalšie miešanie emulzie na účely vzniku menších emulzných kvapiek. Rozomieľanie nie je nutné, ak roztok nemá žiadne suspendované častice, alebo ak sú žiaduce väčšie suspendované častice.

V ďalšom môže byť ako rozomieľacie (deliace) zariadenie použité druhé miešacie zariadenie, ako napr. keď je ako druhé miešacie zariadenie použitá vysokorýchlostná/vysokostrižná miešačka.

Obr. 4 zobrazuje ešte ďalšie stelesnenie zariadenia vhodného na realizáciu daného spôsobu tohto vynálezu. Zariadenie podľa obr. 4 má veľa rovnakých prvkov ako na obr. 1 a 3 a tie isté prvky sú označené tými istými číslicami. Toto zariadenie obsahuje násobné zmrazovacie nádoby 202, z ktorých každá obsahuje samostatnú zmrazovaciu časť 20. Zariadenie tiež obsahuje jednu extrakčnú nádobu 206 majúcu extrakčnú časť 22. Trojfázové spojenie je pos kytované z každej zmrazovacej časti 20 na extrakčnú časť 22 samostatnými trubicami 210. Každá trubica 210 obsahuje samostatné trojfázové miešacie zariadenie 216.

V spôsobe zobrazenom na obr. 4 sú zmrznuté mikrokvapky 44 tvorené v každej zmrazovacej časti a potom sú prenášané do spoločnej extrakčnej časti 22.

Liek pripravený podľa spôsobu tohto vynálezu môže byť podávaný človeku alebo inej živej bytosti orálne, vo forme čapíku, injekcie alebo implantácie podkožnej, vnútrosvalovej, do podbrušnice, vnútrolebečne a intradermálne, podávaním do slizníc, ako napr. do nosa, alebo pomocou čapíkov alebo dodávaním in situ (napr. klystírom alebo aerosólovým sprejom) tak, aby bola zaistená žiaduca dávka biologicky účinnej látky podľa známych parametrov na liečenie rôznych interných stavov.

Tí, ktorí sú vzdelaní alebo znalí v danom odbore, rozpoznajú alebo môžu zistiť s použitím bežných experimentov mnohé ekvivalenty či analógie k špecifickým stelesneniam tohto, tu špecificky opísaného vynálezu. K tomu je potrebné povedať, že takéto ekvivalenty sú zahrnuté do rozsahu nasledujúcich nárokov.

polyéteresterov, polykaprolaktónu (ov), polydioxanónu (ov), polyalkylénalkylátu (ov), polyuretánov, ich zmesí a kopolymérov.

7. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že teplota v kroku (a) je nižšia ako teplota v kroku (b).

8. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že skvapalnený plyn sa rozprašuje do zmrazovacej zóny alebo nádoby.

9. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že mikrokvapky sa vytvárajú rozprašovaním roztoku materiálu do zmrazovacej zóny alebo nádoby.

10. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zmrazené mikrokvapky sa zhromažďujú na dne zmrazovacej zóny alebo nádoby a potom smerujú do extrakčnej zóny alebo nádoby.

výkresy

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   L Spôsob vytvárania mikročastíc materiálu z mikrokvapiek roztoku materiálu a rozpúšťadla, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky, v ktorých a) mikrokvapky smerujú do zmrazovacej zóny obsahujúcej skvapalnený plyn, čím mikrokvapky zmrznú; a b) zmrznuté mikrokvapky sa v extrakčnej zóne spájajú s kvapalným extrakčným rozpúšťadlom na extrakciu rozpúšťadla do extrakčného rozpúšťadla za vzniku mikročastíc, pričom zmrazovacia a extrakčná zóna sú oddelené.
2. 2. Spôsob vytvárania mikročastíc materiálu z mikrokvapiek roztoku materiálu a rozpúšťadla podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky, v ktorých c) mikrokvapky smerujú do zmrazovacej nádoby obsahujúcej skvapalnený plyn, Čím mikrokvapky zmrznú; a d) zmrznuté mikrokvapky sa v extrakčnej nádobe spájajú s kvapalným extrakčným rozpúšťadlom na extrakciu rozpúšťadla do extrakčného rozpúšťadla za vzniku mikročastíc, pričom zmrazovacia a extrakčná nádoba sú oddelené.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že materiál obsahuje biologicky účinnú látku alebo stabilizovanú biologicky účinnú látku, ako napríklad protein, peptid, liek alebo proliek.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky účinná látka je vybraná zo skupiny skladajúcej sa z proteínov podobných imunoglobulínu, interleukínov, interferónov, erytropoietínu, protilátok, cytokínov, hormónov, antigénov, rastových faktorov, nukleáz, nádorového nekrotického faktora, faktorov stimulujúcich bunky, inzulínu, enzýmov, génov potláčajúcich nádory, protizmyslových molekúl, antibiotík, steroidov, dokongestív, neuroaktívnych látok, anestetík, sedatív, kardiovaskulárnych látok, protinádorových látok, antineoplastík, antihistamínov a vitamínov.
5. 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že materiál ďalej obsahuje polymér.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , žc polymér jc vybraný zo skupiny skladajúcej sa z polylaktidu (ov), polyglykolidu (ov), kopolymérov z polylaktidu (ov) s glykolidom (mi), polymémych kyselín mliečnych, polymémych kyselín glykolových, polykarbonátov, polyesteramidov, polyanhydridov, polyaminokyselín, polyortoesterov, polyacetálov, polykyanoakrylátov,