CZ284417B6 - Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem amifostinu, amifostin, prostředek s obsahem amifostinu, způsob jeho výroby a léková forma krystalického amifostinu - Google Patents

Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem amifostinu, amifostin, prostředek s obsahem amifostinu, způsob jeho výroby a léková forma krystalického amifostinu Download PDF

Info

Publication number
CZ284417B6
CZ284417B6 CZ95230A CZ23095A CZ284417B6 CZ 284417 B6 CZ284417 B6 CZ 284417B6 CZ 95230 A CZ95230 A CZ 95230A CZ 23095 A CZ23095 A CZ 23095A CZ 284417 B6 CZ284417 B6 CZ 284417B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amifostine
composition
temperature
crystalline
ethanol
Prior art date
Application number
CZ95230A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ23095A3 (en
Inventor
Paul E. Kennedy
Roger A. Rajewski
John M. Baldoni
Original Assignee
U.S. Bioscience, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26795942&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ284417(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/099,298 external-priority patent/US5424471A/en
Application filed by U.S. Bioscience, Inc. filed Critical U.S. Bioscience, Inc.
Publication of CZ23095A3 publication Critical patent/CZ23095A3/cs
Publication of CZ284417B6 publication Critical patent/CZ284417B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby farmaceutického prostředku s obsahem krystalického amifostinu a popřípadě farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Tento prostředek má zvýšenou stálost při teplotě 4 .degree. C až teplotě místnosti po dobu alespoň dva roky, což je podstatné zvýšení ve srovnání se známými prostředky s obsahem amorfního amifostinu, sušeného ve vakuu. Rekonstituovaný prostředek podle vynálezu je vhodný jako látka chránící proti účinkům záření nebo chemických látek. Řešení se týká také lékové formy s obsahem krystalického amifostinhydrátu jako účinné látky v prostředku podle vynálezu, amifosfinu se zvýšenou stálostí, prostředku s obsahem amifostinu a způsobu jeho výroby. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku s obsahem sterilního krystalického amifostintrihydrátu, určený k injekčnímu podání. Vynález se rovněž týká způsobu výroby tohoto prostředku.
Dosavadní stav techniky
Účinná látka S-2-(3-ammopropylamino)ethyldihydrogenfosforthioát, která je známa také jako amifostin, ethiofos, EthyoÚ, NSC 296961 a WR-2721 a dále bude v průběhu přihlášky uváděno jako amifostin a také další látky tohoto typu byly popsány v US patentovém spisu č. 3 892 824 (Piper a další). Uvedený patentový spis popisuje také známé postupy pro výrobu krystalické formy amifostinu. Tyto krystalické formy amifostinu jsou poměrně stálé při teplotě místnosti po dobu několika let a při teplotě 50 °C několik měsíců. Uvedené látky byly původně vyvinuty jako ochranné látky proti záření, zvláště proti rtg-záření nebo jadernému záření, zejména pokud může k zasažení takový m zářením dojít v průběhu válečných konfliktů.
Kromě svého použití proti účinkům záření má amifostin podle výsledků provedených zkoušek také dobré použití jako ochranná látka nejen proti záření, nýbrž i proti chemickým látkám při mírovém využití, například jako ochrana proti nežádoucím účinkům, které mohou vzniknout v průběhu léčení zhoubných nádorů ozářením a při použití různých chemotherapeutických látek, například alkylačních činidel, jako cyklofosfamidu, cisplatin, karboplatin, doxorubicinu a derivátů těchto látek a také mitomycinu a jeho derivátů. Podobně bylo také popsáno, že amifostin již byl použit klinicky k ochraně nemocných, infikovaných HIV (AIDS) před nepříznivými vedlejšími účinky při léčbě 3'-azido-3'-deoxythymidinem, AZT. Amifostin a jeho deriváty mají požadovaný ochranný účinek, aniž by v podstatné míře došlo k ovlivnění příznivých účinků podávaných léčebných látek. Tento účinek je alespoň zčásti způsoben selektivním příjmem thiolové skupiny, která je ochrannou skupinou, do normální neporušené tkáně.
Pod pojmem amifostin k léčebným účelům se rozumí látka, předem vy sušená ve vakuu, dodávaná také ve formě trihydrátu. Běžně dodávané sterilní prostředky s obsahem aminofostinu budou dále uváděny jako amorfní amifostin, kdežto forma, která je podstatou vynálezu bude uváděna jako krystalický amifostin, aby bylo možno obě tyto formy od sebe slovně odlišit. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou uváděná množství této látky přepočítána na bezvodou bázi.
Přestože má amifostin celou řadu výhodných vlastností, vznikají značné problémy při pokusech zpracovat tuto látku na stálý sterilní prostředek, který by bylo možno vhodným způsobem podávat.
Současný způsob výroby a balení amifostinu spočívá v tom, že se tato látka plní do předem sterilizovaných nádobek ve formě sterilizovaného vodného roztoku s obsahem amifostinu v předem stanoveném objemu, nádobky i s obsahem se zchladí a pak se rozpouštědlo odstraní lyofilizací, čímž vznikne v každé nádobce předem stanovené množství suchého amifostinu, jak bylo popsáno v publikaci L. Lachman a další, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. str. 62-63, 1986. Při tomto postupu jsou vyřešeny podstatné praktické problémy, týkající se balení pevného amifostinu za sucha ve formě shluků nebo ve formě volně sypného prášku. Takové plnění je spojeno s obtížemi při manipulaci s práškovým materiálem vzhledem k tomu, že práškový materiál je nutno mlít na přijatelnou velikost částic a dostatečnou sypnost za
- 1 CZ 284417 B6 aseptických podmínek, další nesnází je naplnění přesné dávky pevného amifostinu do každé nádobky.
Avšak běžně dodávaný farmaceutický prostředek s obsahem amifostinu obvykle obsahuje amorfní formu, získanou lyofilizací, tato forma však není stálá za různých teplotních podmínek, zejména při vyšší teplotě. V důsledku toho je nutno udržovat lyofilizovaný materiál na teplotě -20 °C a také jej přepravovat při teplotě -70 až -20 °C tak, aby nedošlo k rozkladu farmaceutického prostředku. Nutnost udržování nízkých teplot v průběhu skladování a dopravy je velkou nevýhodou běžně dodávaných, ve vakuu sušených forem amifostinu. Při skladování a přepravě těchto farmaceutických prostředků vznikají zvláštní náklady na balení a chlazení. Mimoto není možné zásobovat těmito prostředky zdravotnická zařízení, která nejsou vybavena mrazicím zařízením pro skladování a tato zařízení tedy nemohou používat amifostin pro své nemocné, jde zejména o zdravotnická zařízení ve vývojových zemích. Avšak vzhledem k tomu, že prozatím nebyl k dispozici žádný jiný farmaceutický prostředek, byly klinické pokusy prováděny při použití uvedeného prostředku.
Je zřejmé, že by bylo zapotřebí vyvinout lékovou formu s dostatečnou stálostí při teplotě místnosti nebo za méně silného chlazení, tak jak tomu je v případě jiných farmaceutických prostředků.
Vynález si klade za úkol navrhnout nový postup, jímž by bylo možno získat pevný farmaceutický prostředek s obsahem amifostinu, sušeného ve vakuu, popřípadě s farmaceutickými pomocnými látkami, jako je manitol a se zlepšenou stálostí ve srovnání se známým farmaceutickým prostředkem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek s obsahem amifostinu, který obsahuje sterilní krystalický amifostintrihydrát s krystalickou strukturou, obsahující prostorovou skupinu P212I2I s rozměry a = 8,46 x 10'l0m, b = 21,55 x 10’l0m a c = 6.76 x 10'10m, vhodný pro rekonstituci ve farmaceuticky přijatelném nosném prostředí na produkt, prosty částicového materiálu, určený pro injekční podání.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby tohoto farmaceutického prostředku, který spočívá v tom, že se
a) připraví prostředek, obsahující amifostin, ethanoi a vodu s množstvími amifostinu, ethanolu a vody, při nichž vzniká při teplotě místnosti až teplotě 10 °C roztok, prostý pevných částic, avšak v němž vzniká krystalická sraženina amifostinu po zchlazení na teplotu nižší než 0 °C,
b) prostředek se zchladí na teplotu nižší než 0 °C na dobu, dostatečnou pro vysrážení krystalického amifostinu, a
c) výsledná směs se suší ve vakuu.
V dalším případném stupni způsobu podle vynálezu je možno plnit farmaceutický prostředek v přítomnosti sterilního inertního plynu, jako argonu, dusíku nebo hélia. Teplota, na níž se prostředek chladí k vysrážení krystalické účinné látky je v oblasti eutektického bodu prostředku. Prostředek může s výhodou obsahovat pomocné látky, například mannitol.
Ve zvláštním provedení způsobu podle vynálezu se teplota směsi, získané ve stupni b) zvýší na teplotu v rozmezí 1 až 20 °C nad eutektickou teplotu prostředku s následným zchlazením z této
- 2 CZ 284417 B6 teploty zpět na eutektickou teplotu nebo nižší dříve, než se uskuteční ve stupni c) sušení farmaceutického prostředku ve vakuu. Ve specifických případech se může eutektická teplota farmaceutického prostředku pohybovat přibližně v rozmezí -80 až 0 °C, takže teplota, na kterou je zapotřebí směs zahřát před opětným zchlazením na eutektickou teplotu se může pohybovat v rozmezí -30 až 10 °C.
Způsobem podle vynálezu se získá prostředek, který obsahuje 50 až 400 mg účinné látky na ml prostředku, přibližně 1 až 35 % objemových alkoholu a přibližně 65 až 99 % objemových vody. S výhodou obsahuje prostředek přibližně 125 až 250 mg účinné látky na ml. přibližně 5 až 20 % objemových alkoholu a přibližně 80 až 95 % objemových vody. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje prostředek přibližně 100 mg účinné látky na ml, přibližně 10 % objemových alkoholu a přibližně 90 % objemových vody.
Teplota v různých stupních, při nichž se provádí chlazení a sušení ve vakuu, se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na specifických poměrech aminoalkyldihydrogenfosforthioátu k alkoholu a k vodě. Avšak obvykle se teplota ve stupních b) a c) pohybuje v rozmezí -40 až -5 °C, s výhodou je přibližně -20 °C.
Ve specifickém provedení způsobu podle vynálezu postup zahrnuje také sterilizační stupeň. Tuto sterilizaci je možno uskutečnit celou řadou postupů, které jsou v oboru známy, například zahříváním směsi v autoklávu, ozářením prostředku pomocí gamma-záření. překrystalováním za aseptických podmínek nebo sterilizací roztoku pomocí filtrace, například při použití filtru s průměrem otvorů 0.2 mikrometrů. Dále je nutno uvést, že krystalický aminoalkyldihydrogenfosforthioát může být bezvodý nebo může obsahovat krystalizační rozpouštědlo. Například krystalický amifostin může být s výhodou bezvodý nebo může mít formu solvátů nebo hydrátu, například monohydrátu nebo trihvdrátu. Hydráty obvykle obsahují 1 až 5, s výhodou 1 až 3 moly krystalizační vody.
V dalším možném provedení způsobu výroby farmaceutického prostředku je možno rozpustit aminoalkyldihydrogenfosforthioát například amifostin spolu s jakýmkoliv požadovaným pomocným prostředkem ve vodě pro injekční použití podle US lékopisu a vý sledný roztok je pak možno sterilizovat pomocí filtrace. Pak se přidá požadované množství sterilního alkoholu, například sterilního ethanolu, který odpovídá požadavkům US lékopisu, čímž se získá prostředek, který je pak možno zchladit nebo zahřívat svrchu uvedeným způsobem.
Farmaceutické prostředky, získané způsobem podle vynálezu mohou dále obsahovat pomocné látky, přijatelné z farmaceutického hlediska. Vhodné pomocné látky zahrnují například chlorid sodný, propylenglykol, sacharózu, dextrózu, sorbitol, inositol, mannitol, glycin, arginin nebo jiné aminokyseliny, s výhodou mannitol a nejvýhodněji mannitol RF.
V jednom z výhodných provedení se způsob podle vynálezu provádí tak, že se
a) připraví prostředek, obsahující 50 až 300 mg amifostinu na 1 ml, přibližně 3 až 30% objemových ethanolu, přibližně 70 až 97 % objemových vody a popřípadě přibližně 5 až 300 mg farmaceuticky přijatelného pomocného prostředku na 1 ml za vzniku roztoku, prostého pevných částic při teplotě místnosti až teplotě přibližně 10 °C. avšak po zchlazení pod 0 °C v prostředku vznikne krystalická sraženina amifostinu,
b) směs se zchladí na teplotu v rozmezí přibližně -40 až -5 °C na dobu, dostatečnou pro vysrážení krystalického amifostinu a
c) výsledná směs se suší ve vakuu za vzniku pevného prostředku s obsahem krystalického amifosfinu při zvýšené tepelné stálosti.
- 3 “
Obecně se postupy, prováděné po stupni a) a před stupněm c) uskuteční v průběhu přibližně půl až 72 hodin, s výhodou v průběhu 2 až 24 hodin. Ty postupy, které se provádějí v rámci stupně c), jsou prováděny v průběhu časového období 1 až 72 hodin, s výhodou v průběhu 10 až 20 hodin. Mimoto se sušení ve vakuu ve stupni c) provádí při hodnotách 1,33 až 133 Pa, 5 s výhodou 19,8 Pa.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sterilního farmaceutického prostředku se zvýšenou teplotní stálostí, v němž účinná složka, to znamená krystalický aminoalkyldihydrogenfosforthioát, například amifostin, zůstává stálá alespoň 2 roky při teplotě přibližně 4 °C. io S výhodou zůstává krystalický aminoalkyldihydrogenfosforthioát, například amifostin stálý při teplotě místnosti nejméně 2 roky. To znamená, že se získává sterilní prostředek se zvýšenou tepelnou stálostí s obsahem krystalického amifostinu, tento prostředek může být rekonstituován přidáním nosného prostředí, přijatelného z farmaceutického hlediska za vzniku injekčního prostředku, prostého pevných částic. S výhodou se sterilní prostředek vyrábí jako prostředek, 15 rozdělený na jednotlivé sterilní dávky se zvýšenou teplotní stálostí, které obsahují přibližně 10 až 10 000 mg krystalického amifosfinu a popřípadě ještě přibližně 10 až 10 000 mg pomocného prostředku, přijatelného z farmaceutického hlediska, takto získaný prostředek je možno rekonstituovat přidáním nosného prostředí, přijatelného z farmaceutického hlediska na produkt, prostý pevných částic a vhodný pro injekční podání. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje 20 takto získaný prostředek, rozdělený na sterilní jednotlivé dávky přibližně 100 až 1000 mg krystalického amifosfinu a přibližně 100 až 1000 mg pomocného prostředku. V nej výhodnějším provedení obsahuje sterilní prostředek, rozdělený na jednotlivé dávky přibližně 500 mg krystalického amifosfinu a přibližně 500 mg mannitolu. Nosné prostředí je možno volit ze široké škály nosných prostředí, přijatelných z farmaceutického hlediska a může tedy jít například 25 o vodu pro injekční podání podle US lékopisu, o fyziologický roztok chloridu sodného podle US lékopisu, o 5 % dextrosu ve vodě podle US lékopisu nebo o vodné pufry.
Takto zpracované farmaceutické prostředky, získané způsobem podle vynálezu je možno použít k ochraně proti radioaktivnímu záření nebo proti působení chemických látek, v těchto případech 30 se podává účinné množství farmaceutického prostředku, obsahující krystalický aminoalkyldihydrogenfosforthioát svrchu uvedeného obecného vzorce, například amifostin po rekonstituci krystalického prostředku v nosném prostředí, přijatelné z farmaceutického hlediska. Takto rekonstituovaný farmaceutický prostředek je možno podávat parenterálné. V případě potřeby je rekonstituovaný farmaceutický prostředek možno podávat nitrožilně. nitrosvalově, podkožně, do 35 tělesných dutin nebo intrathekálně.
Vynález bude dále popsán podrobněji nejprve v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je graficky znázorněna rozpustnost pro amifostin WR-2721 v roztocích s obsahem vody a ethanolu za různých teplotních podmínek, na ose úseček je uvedena teplota ve stupních Celsia, na ose pořadnic množství trihydrátu amifostinu v mg/ml.
Na obr. 2 je znázorněna graficky závislost rozpustnosti amifostinu na koncentraci ethanolu, na ose úseček je znázorněno množství ethanolu v % objemových, na ose pořadnic množství trihydrátu amifostinu v mg/ml.
Na obr. 3 jsou znázorněny výsledky TGA pro krystalická amifostin v 10 % ethanolu ve vodě.
Na obr. 4 je znázorněn průběh TGA pro čistý amifostin.
-4CZ 284417 B6
Na obr. 5 je znázorněna diferenciální kalorimetrie DSC pro krystalický amifostin při použití 10 % ethanolu ve vodě.
Na obr. 6 je znázorněna diferenciální kalorimetrie pro čistý amifostin.
Na obr. 7 je znázorněn průběh FTIR pro krystalický amifostin při použití 10 % ethanolu ve vodě.
Na obr. 8 je znázorněn průběh FTIR při použití krystalického amifostinu.
Na obr. 9 je znázorněna difrakce rtg-paprsků při použití krystalického amifostinu ve směsi 10 % ethanolu ve vodě.
Na obr. 10 je znázorněna difrakce rtg-záření při použití čistého amifostinu.
Na obr. lije znázorněn průběh TG A pro krystalický amifostin, který byl zpracován společně s mannitolem při použití 10 % ethanolu ve vodě.
Na obr. 12 je znázorněn průběh diferenciální kalorimetri pro krystalický amifostin, který byl zpracován spolu s mannitolem při použití 10% ethanolu ve vodě.
Na obr. 13 je znázorněna molekulová a kry stalická struktura amifostinu, sušeného ve vakuu.
Podrobný popis výhodných provedení
Až dosud dostupný farmaceutický prostředek s obsahem amifostinu, EthyolR, je tepelně nestálý. Vzhledem k nestálosti tohoto prostředku je nezbytné jej skladovat i přepravovat při velmi nízkých teplotách, aby nedošlo k degradaci účinné látky v produktu.
Vynález poprvé uvádí stálý, ve vakuu usušený farmaceutický prostředek s obsahem amifostinu, který je možno běžně přepravovat a skladovat při teplotě 4 °C až teplotě místnosti po dlouhá časová období bez podstatnější degradace produktu, jde tedy o roztok, jehož potřeba byla dlouho zřejmá. Prostředek je možno přepravovat a skladovat v nemocnicích po celém světě i v případě, že tyto nemocnice nejsou vybaveny skladovacím mrazicím zařízením, tak jako to bylo až dosud nutné v případě známého prostředku.
Neočekávaně bylo zjištěno, že sterilní a stálý produkt s obsahem krystalického amifostinu, popřípadě s obsahem pomocné látky nebo látek, například mannitolu je možno připravit tak, že se ve vakuu suší amifostin z roztoku ve směsi vody a ethanolu s obsahem ethanolu přibližně 1 až 35 % objemových.
Při počátečních zkouškách byla nejprve stanovena
1) rozpustnost amifostinu v mg/ml ve směsích s různým poměrem vody a ethanolu,
2) rozpustnost amifostinu ve směsi vody a ethanolu při různých teplotách,
3) vhodná teplota v lyofilizačním zařízení, nutná pro vysrážení amifostinu před sušením ve vakuu a
4) koncentrace ethanolu. jíž je zapotřebí k vytvoření přesyceného roztoku, v němž po zchlazení na požadovanou teplotu v lyofilizačním zařízení dojde k vysrážení amifostinu v krystalické formě.
- 5 CZ 284417 B6
Ze svrchu uvedených zkoušek, které budou podrobněji rozvedeny v příkladové části přihlášky, bylo zjištěno, že výhodná koncentrace bezvodého amifostinu byla 100 mg/ml v přibližně 10% vodném ethanolu. Dále bylo zjištěno, že k vysrážení amifostinu dochází s výhodou při teplotě přibližně -20 °C.
Aby bylo možno získat dobře zpracovatelný filtrační koláč, je zapotřebí, aby se podíl ethanolu ve směsi ethanolu a vody pohyboval v rozmezí 1 až 35% objemových ethanolu, jde například o poměr ethanolu a vody 1 : 99 nebo 35 : 65. Teplota v lyofilizačním zařízení se může pohybovat v rozmezí -40 až -10 °C, výhodná teplota je přibližně -20 °C. Výsledky předběžných zkoušek se ίο staly důležitým podkladem pro úpravu koncentrace amifostinu, koncentrace ethanolu a teploty pro různé kombinace objemu zásobníku a velikosti náplně.
Obvykle se postupuje tak, že se lyofilizační zařízení předchladí na teplotu -30 až -15 °C, s výhodou -20 °C. Nádobky se naplní a teplota se znovu upraví na tutéž hodnotu a pak se 15 nádobky s obsahem na této teplotě udržují po dobu přibližně 20 hodin. V závislosti na koncentraci ethanolu a amifostinu nebo anifostinu a pomocné látky v roztocích a v závislosti na koncentraci ethanolu se bude měnit také teplota, jíž je zapotřebí k vysrážení účinné látky. Pak se vysráží krystalický amifostin, načež se prostředek zmrazí.
Jakmile dojde ke zmrazení prostředku, je možno prostředek sušit k odstranění hlavního podílu vody a ethanolu. Obvy kle se tlak sníží na přibližně 19,8 Pa. Primární cyklus sušení je ukončen přibližně po více než 2 hodinách při teplotě přibližně -20 ± 2 °C. V průběhu sekundárního sušeni se prostředek udržuje na teplotě přibližně -20 až 10 °C, s výhodou na teplotě vyšší než v průběhu primárního sušení po dobu přibližně 40 až 50 hodin k usnadnění sekundárního stupně sušení, to 25 znamená odstranění zbytků vody a ethanolu. Jakmile parciální tlaky vody a ethanolu dosáhnou stálé úrovně, považuje se sušení za ukončené. Tímto způsobem je možno získat produkty, sušené ve vakuu s obsahem krystalického amifostinu se zvýšenou stálostí ve srovnání se známým prostředkem s obsahem amorfního amifostinu. Nádobky s obsahem tohoto prostředku je možno skladovat a přepravovat při teplotě 4 °C až teplotě místnosti, aniž by došlo k podstatnější degradaci produktu.
K prostředku je možno přidávat pomocné prostředky, zejména ke zvýšení množství pevného podílu v prostředku. Z pomocných látek, vhodných pro toto použití jednotlivě nebo ve směsi je možno uvést fosforečnan sodný nebo draselný, chlorid sodný, kyselinu citrónovou, kyselinu 35 vinnou, želatinu a různé uhlohydráty, jako jsou dextróza, sacharóza, sorbitol, inositol, mannitol a dextran. Mimoto je možno užít ještě jiné látky, běžně k těmto účelům užívané.
Pevné prostředky s obsahem krystalického amifostinu, sušeného ve vakuu mohou být uloženy do nádobek s obsahem jednotlivé dávky aseptickým plněním vhodných nádobek sterilním roztokem, to předem sušeným ve vakuu na požadovaný obsah amifostinu. Nádobka s obsahem jedné dávky amifosfinu se hermeticky uzavře. Tyto nádobky dovolují rychlé rozpouštěni pevného prostředku při rekonstituci vhodným sterilním ředidlem in šitu za vzniku sterilního roztoku s koncentrací amifostinu, vhodnou pro okamžité podání. Pojem vhodná nádobka, tak jak je v průběhu přihlášky používán, znamená nádobku, vhodnou pro uložení sterilního materiálu, například 45 lahvičku, do níž je možno uložit produkt, sušený ve vakuu a pak jej hermeticky uzavřít zátkou.
Nádobka musí mít vhodnou velikost v závislosti na objemu roztoku po rekonstituci produktu, sušeného ve vakuu a musí být vyrobena z vhodného materiálu, obvykle jde o sklo typu 1. Zátka je tvořena například sterilní pryží nebo ekvivalentním materiálem tak, aby bylo možno zátkou vstřiknout příslušné ředidlo, například sterilní vodu pro injekční podání podle US lékopisu, fyziologický roztok chloridu sodného podle US lékopisu nebo 5% roztok dextrózy ve vodě podle
US lékopisu pro rekonstituci amifostinu na požadovaný roztok. Požadavky na vhodnost velikosti a materiálu nádobek pro farmaceutické produkty jsou v oboru známé.
-6CZ 284417 B6
Pevným prostředkem podle vynálezu byly zlepšeny fyzikální vlastnosti produktu, avšak neočekávaně bylo prokázáno, že získaný snadno rozpustný produkt má také zlepšenou tepelnou stálost ve srovnání s dosud známými běžně užívanými prostředky. Při sledování zlepšení chemické stálosti při sušení ve vakuu se srovnává stálost pevného materiálu po sušení ve vakuu se stálostí roztoku farmaceutického prostředku. Prostředek podle vynálezu však má vyšší stálost než pevné produkty s obsahem téže účinné látky, získané odlišným způsobem, jak bude dále popsáno v příkladové části.
Farmaceutické prostředky, získané způsobem podle vynálezu jsou vhodné pro parenterální podání, například nitrožilní, nitrosvalové, intrathekální a podkožní podání nebo pro podání do tělesných dutin.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Předběžné pokusy
V tomto příkladu se popisují výsledky pokusů, při nichž byly vy hodnoceny různé parametry , například koncentrace amifostinu. koncentrace ethanolu a teplota tak, aby bylo možno získat sterilní, ve vakuu sušený krystalický amifostin jako takový, nebo ve směsi s farmaceutickými pomocnými látkami při sušení roztoku účinné látky ve směsi vody a ethanolu.
A: Příprava roztoku
Do zkumavek, opatřených šroubovacími uzávěry byly uloženy následující kapaliny:
a) 5000 mikrolitrů vody
b) 4750 mikrolitrů vody a 250 mikrolitrů ethanolu
c) 4500 mikrolitrů vody a 500 mikrolitrů ethanolu
d) 4250 mikrolitrů vody a 750 mikrolitrů ethanolu
e) 4000 mikrolitrů vody a 1000 mikrolitrů ethanolu
Do každé zkumavky se přidává amifostin tak dlouho, až se pevná látka přestane rozpouštět a zbude nerozpuštěný podíl. Pak se roztok zpracovává 30 sekund ultrazvukem. V případě, že se veškerý- amifosfin rozpustí, přidává se další množství této látky opět tak dlouho, až zbývá nerozpuštěný podíl. Pak se zkumavky 30 minut energicky protřepávají při teplotě 25 °C.
B: Příprava standardních roztoků
Připraví se 10 ml následujících roztoků účinné látky ve vodě:
a) 0,05 mg/ml
b) 0,1 mg/ml
- 7 CZ 284417 B6
c) 0,3 mg/ml
d) 0,5 mg/ml
Při použití UV spektrofotometru se každý roztok změří proti vodě při 190 až 290 nm. Absorbance se zaznamenává při 200 nm nebo 210 nm. Pak se provede lineární analýza regrese standardních údajů při 200 nm nebo 210 nm, čímž se získá odpovídající grafický vztah.
C: Analýza vzorků roztoku
Odebere se přibližně 0,5 ml každého roztoku a roztok se odstředí k usazení pevného podílu. Pak se každý vzorek zflitruje při použití filtru s průměrem otvorů 0,45 mikrometrů k odstranění přebytečných částic v případě potřeby. Každý vzorek se zředí vodou na koncentraci 0,3 až 0,4 mg/ml. Na UV spektrofotometru se každý vzorek sleduje v rozmezí 190 až 290 nm. Hodnoty pro každý vzorek se odečtou při 200 nebo 210 nm. Podle standardní křivky a ředění se vypočítá koncentrace účinné látky v každém roztoku. Pak se roztok zchladí vždy na následující nižší teplotu a při této teplotě se udržuje 1 hodinu, načež se měření opakuje. V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky rozpustnosti amifostinu ve směsi ethanolu a vody při různých teplotách. Tytéž vztahy jsou vy hodnoceny graficky na obr. 1 a 2.
Tabulka 1
Průměrná rozpustnost amifostintrihydrátu ve směsi ethanolu a vody v mg/ml
25 °C 10 °c 5 °C 0°C -5 °C -10 °C
voda 425,7 264.0 251,2 204,7 199,8 ND
1 % ethanol 396,0 256.3 238,7 195,1 184,2 ND
2 % ethanol 370,9 241.7 226,6 189,6 177,2 186,1
3 % ethanol 389.0 220.4 204,7 162,4 154,1 ND
4 % ethanol 308.8 172.4 161,9 131,1 123,3 117,4
5 % ethanol 302,9 152.7 144.7 115,0 111,7 101,7
10 % ethanol 188.0 84.5 76,2 57,6 55,3 52,5
15 % ethanol 106.3 36,6 34,7 26,6 25,7 22,5
20 % ethanol 68,8 19.5 23,4 13,4 12,2 11,5
ND = nebylo provedeno.
Výsledky pokusů v tomto příkladu prokazují, že rozpustnost amifostinu je silně závislá jak na množství ethanolu jako pomocného rozpouštědla, tak na teplotě. Obvykle se stupeň přesy cení, k němuž dochází při poklesu teploty daného roztoku amifostinu snižuje se zvy šujícím se množstvím ethanolu. Tato závislost je využita v následujících příkladech 2 a 3 tak, aby byl získán krystalický amifostin.
Příklad 2
Příprava krystalického amifostinu bez mannitolu
Ke 130 ml vody se při teplotě 25 °C za míchání přidá 21,25 g amifostintrihydrátu, což je množství, ekvivalentní 17,0 g bezvodého amifostinu. Po úplném rozpuštění amifostinu se k roztoku za míchání přidá 17 ml absolutního ethanolu podle US lékopisu. Pak se roztok doplní
-8CZ 284417 B6 vodou na objem 170 ml. Výsledný roztok se sterilizuje filtrací přes filtr s průměrem ok 0,22 mikrometrů. Do každé z 33 lahviček s objemem 10 ml se uloží vždy 5 ml zfiltrovaného roztoku, takže každá lahvička obsahuje 500 mg amifostinu, vztaženo na bezvodou bázi ve směsi ethanolu a vody v poměru 10:90. Lahvičky se uzavřou zátkami a vzorky se suší ve vakuu následujícím způsobem. Lahvičky se uloží do lyofilizačního zařízení, předem zchlazeného na -20 °C na dobu 17 hodin při atmosférickém tlaku, pak se prostor evakuuje a udržuje 28 hodin na teplotě -20 °C. V průběhu této doby jsou lahvičky otevřeny. Po uplynutí této doby se prostor naplní dusíkem a nádobky se rychle ručně zazátkují. Tímto způsobem se získá tepelně stálý lyofilizovaný produkt, uložený v lahvičkách, obsahující přibližně 500 mg krystalického amifostinu.
Příklad 3
Způsob výroby krystalického amifostinu
Ke 150 ml vody se při teplotě 25 °C přidá přibližně 20 g mannitolu. Ke vzniklému roztoku se za míchání přidá přibližně 25 g amifostintrihydrátu, což je množství, ekvivalentní 20 g bezvodé báze. Po úplném rozpuštění se přidá 20 ml bezvodého ethanolu podle US lékopisu za míchání. Pak se roztok doplní vodou na 200 ml. Výsledný roztok se sterilizuje filtrací přes filtr s průměrem ok 0,2 mikrometrů a vždy 5 ml roztoku se uloží do každé ze 40 nádobek s obsahem 10 ml. Vzorky se uloží do lyofilizačního zařízení při teplotě místnosti a pak se teplota snižuje rychlostí 2 °C za minutu až na 25 °C a na této teplotě se udržuje 90 minut k zahájení kry stalizace amifostinu. Po této době se teplota opět zvýší nad eutektický bod rychlostí 2 'C za minutu až na -5 °C a na této teplotě se udržuje celkem 10 hodin. Pak se teplota opět sníží na -25 °C tak, aby teplota produktu byla nižší než -18 °C po dobu delší než 60 minut. Po této době se upraví tlak v lyofilizačním zařízení na přibližně 19,8 Pa. Teplota se zvýší na -20 °C a vzorky se suší 14 hodin. Po této době se teplota nádoby vyrovná s teplotou celého zařízení, což znamená, že primární sušení je ukončeno. Nádobky se ponechají při tlaku 19,8 Pa a teploty zařízení -20 °C v zařízení ještě 13,4 hodin, aby bylo možno zajistit odstranění vody, nevytvářející hydrát. Pak se prostor naplní dusíkem a nádobky se mechanicky zazátkují. Tímto způsobem se získá tepelně stálý, ve vakuu usušený produkt, uložený v nádobkách, obsahujících přibližně 500 mg amifostinu, vztaženo na bezvodou bázi a 500 mg mannitolu.
Příklad 4
Zkoušky na stálost krystalického amifostinu. sušeného ve vakuu
Několik uzavřených, dusíkem naplněných lahviček s obsahem krystalického amifostinu ve směsi ethanolu a vody v poměru 10:90, tak jak byly připraveny v příkladu 2 se zahřívá na teplotu 50 °C až 35 dnů ke stanovení tepelné stálosti krystalického amifostinu.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2. Všechny údaje jsou uváděny v procentech počáteční koncentrace, která se považuje za 100 %.
-9CZ 284417 B6
Tabulka 2
pokus doba při 50 °C (dny) % počáteční koncentrace
1 0 100,0
3 106,3
35 96,9
2 0 100,0
3 97,2
7 101,1
14 93,9
21 71,1
3 0 100,0
-> 103,6
7 101,8
14 97,5
21 86,7
Pro srovnání byl také běžně dodávaný prostředek s obsahem amorfního amifostinu podroben obdobným zkouškám tak, že byl zahříván při teplotě 50 °C po dobu až 28 dnů. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 3. Všechny údaje jsou opět uváděny v procentech počáteční koncentrace, která je považována za 100 %.
Tabulka 3 doba při 50 °C (dny)% počáteční koncentrace
0 100,0
14 2,8
28 1,5
0 100,0
14 2.0
28 1.4
0 100,0
14 1,7
28 1,4
Z výsledků těchto zkoušek je zcela zřejmé, že i mezi pevnými prostředky je možno dosáhnout podstatného zvýšení tepelné stálosti pro krystalický produkt, získaný svrchu uvedeným postupem.
Příklad 5
Výhodný způsob výroby krystalického amifostinu
Zpracování amofostinu s mannitolem (100 mg každé z těchto látek, vztaženo na bezvodý produkt/ml)
3,5 litrů roztoku s obsahem svrchu uvedených látek se získá následujícím způsobem:
1. 350 g mannitolu podle US lékopisu se rozpustí za míchání teflonovým magnetickým míchadlem v přibližně 2300 ml vody Nanopure při teplotě místnosti v tlakové nádobě z nerezové oceli.
- 10CZ 284417 B6
2. Ke vzniklému roztoku se přidá 438,3 g amifostintrihydrátu, rozpouštění se usnadní energickým mícháním.
3. Po úplném rozpuštění amifostinu se k roztoku za energického míchání pomalu přidá 525 ml bezvodého ethanolu podle US lékopisu. Ke srážení amifostinu dochází v místě přidávání, amifostin se však opět rychle rozpouští při ředění ethanolu mícháním.
4. Po ukončeném přidávání ethanolu se roztok zředí 3500 ml vody Nanopure.
5. Roztok se zfiltruje přes filtr Millipore-40 pod tlakem 0,07 MPa.
6. 5 ml výsledného roztoku se přenese vždy do každé ze 660 lahviček s objemem 10 ml (Wheaton E-2910-B47B). Lahvičky se částečně uzavřou zátkami ze šedé butylové pryže Tompkins PT23B0857 F2, a pak se suší ve vakuu.
Sušení směsi amifostinu a mannitolu (vždy 100 mg každé z bezvodých látek/ml) ve vakuu
1. Nádobky se uloží do zařízení při teplotě 25 °C,aby nedošlo k zahájení srážení amifostinu.
2. Teplota v zařízení se snižuje rychlostí 2 3C za minutu až na -35 °C. Jakmile se dosáhne této teploty zařízení, udržuje se zařízení na této teplotě 240 minut k zajištění zmrazení roztoku ve všech nádobkách. V průběhu tohoto stupně procházejí všechny vzorky eutektickým bodem přibližné -16 'C.
3. Na konci doby 240 minut se teplota v zařízení zvyšuje rychlostí 2 °C za minutu v průběhu 25 minut až na teplotu 0 °C. Jakmile se této teploty dosáhne, udržuje se zařízení na této teplotě 600 minut.
4. Na konci uvedené doby 600 minut se teplota v zařízení opět sníží až na -35 °C rychlostí 2 °C za minutu. Jakmile je této teploty dosaženo, udržuje se zařízení na této teplotě 180 minut.
5. Po uplynutí uvedené doby se počne zařízení evakuovat. K evakuaci dochází při teplotě kondenzačního zařízení nižší než -40 °C. Jakmile tlak v zařízení dosáhne hodnoty nižší než 19,8 Pa, zvýší se teplota v zařízení na -20 °C rychlostí 2 °C za minutu a zařízení se udržuje při tlaku 19,8 Pa v přítomnosti dusíku. Produkt se při uvedeném tlaku ponechá v zařízení po dobu 12 až 24 hodin, tak dlouho, až se teplota produktu vyrovná s teplotou zařízení. Pak se zařízení opět naplní dusíkem a nádobky se zazátkují.
Hermeticky uzavřené, dusíkem naplněné nádobky s objemem 10 ml as obsahem krystalického amifostinu, sušeného ve vakuu způsobem podle příkladu 5 byly vystaveny působení teploty 40 °C po dobu 4 týdnů. Pro krystalický amifostin, sušený 12 hodin při teplotě -20 °C bylo možno prokázat, že na konci uvedené doby obsahoval prostředek ještě 93 % původního obsahu amifostinu. V případě krystalického amifostinu, který byl sušen při teplotě -20 °C celkem 24 hodin, bylo na konci uvedené doby možno prokázat ještě 84 % původního amifostinu.
Příklad 6
Nejvýhodnější způsob výroby krystalického amifostinu
Bylo prokázáno, že nejstálejší ve vakuu sušený krystalický amifostin je možno získat tak, že se ve vakuu suší směs amifostinu a mannitolu ve směsi ethanolu a vody s obsahem 15 %
- 11 CZ 284417 B6 objemových ethanolu. Způsob je obdobný jako způsob, popsaný v příkladu 5 až na to, že se ke zpracovávanému roztoku přidává nižší množství bezvodého ethanolu.
Specifický způsob sušení ve vakuu za vzniku velmi stálého krystalického amifostinu byl zjištěn po řadě pokusů, při nichž byl vyhodnocen vliv změn teploty při konečném sušení, vliv doby konečného sušení a rychlost počátečního zchlazování nádobek s obsahem roztoku až na teplotu -35 °C. Bylo prokázáno, že obecně je stálost krystalického amifostinu nejvyšší v případě, že se užije teploty -20 °C při konečném sušení a doba konečného sušení se pohybuje v rozmezí 12 a 24 hodin. Mimoto je stálost krystalického amifostinu vyšší v případě, že počáteční zchlazení na -35 °C trvá déle, 160 minut místo původních 45 minut.
V závislosti na uvedených zkouškách je možno uvést následující postup sušení produktu ve vakuu j ako nej výhodněj š i:
1. Nádobky se uloží do zařízení při teplotě přibližně 25 °C, aby nedošlo k předčasnému srážení amifostinu.
2. Teplota v zařízení se sníží z 25 °C na 0 °C v průběhu 20 minut, z 0 °C na -20 °C v průběhu 60 minut a pak z -20 °C na -35 °C v průběhu 80 minut. Jakmile se teplota zařízení sníží na uvedenou hodnotu, udržuje se stále na této hodnotě po dobu 24 minut, aby došlo ke zmrznutí roztoku ve všech nádobkách. V průběhu tohoto postupu procházejí všechny vzorky eutektickým bodem, který je přibližně -16 °C.
3. Na konci uvedené doby 240 minut se zvýší v průběhu 25 minut teplota zařízení na 0 CC. Po dosažení této teploty se zařízení udržuje na této stálé teplotě celkem 600 minut.
4. Na konci uvedené doby 600 minut se teplota v zařízení znovu sníží v průběhu 15 minut z 0 na -5 °C a pak v průběhu 120 minut z teploty -15 na -35 °C. Jakmile je uvedené hodnoty dosaženo, udržuje se zařízení na této teplotě ještě 180 minut.
5. Po uplynutí uvedené doby se zapne kondenzační zařízení. Jakmile je teplota kondenzačního zařízení nižší než -40 °C, evakuuje se postupně zařízení až pod 19.8 Pa a teplota zařízení se zvýší z-35 na -20 °C rychlostí 2 °C za minutu, přičemž tlak v zařízení se vy čerpáváním dusíku udržuje na 19.8 Pa.
6. Produkt, uložený v lahvičkách se v zařízení udržuje při tlaku 19,8 Pa ještě 12 až 24 hodiny poté, kdy se teplota produktu vyrovná s teplotou zařízení. Pak se zařízen znovu naplní dusíkem a nádobky se zazátkují.
Aniž by bylo nutno se vázat na jakékoliv teoretické vysvětlení, tvoří se patrně v průběhu stupně 2. svrchu uvedeného postupu ve zmrazeném roztoku krystalky amifostinu. které jsou očkovacím materiálem, ave stupni 3. rostou a kolem nich se tvoří další krystalky, čímž dochází k úplnému vykrystalizování amifostinu z částečné zmrazeného roztoku.
Krystalický amifostin byl získán v průběhu svrchu uvedeného postupu při použití 12,5% ethanolového roztoku, přičemž v průběhu jednoho pokusu bylo konečné sušení prováděno 12 hodin a ve druhém pokusu 24 hodin. Oba vzorky byly zahřátý na 40 °C na dobu 8 týdnů, po této době nebylo možno prokázat žádný úbytek pro produkt, sušený 12 hodin, u produktu, sušeného 24 hodin došlo k 2 % úbytku produktu.
- 12 CZ 284417 B6
Příklad 7
Výhodný způsob testování stálosti krystalického amifosfinu
Hermeticky uzavřené, dusíkem naplněné lahvičky s objemem 10 ml s obsahem krystalického amifostinu, sušeného ve vakuu, získaného způsobem podle příkladu 6, byly zahřívány 8 týdnů na teplotu 40 °C.
Bylo prokázáno, že dříve prováděné zkoušky na stálost při teplotě 50 °C způsobily rozklad krystalického amifostinu v uzavřených nádobkách způsobem, který nebylo možno snadno uvést do korelace se stálostí kry stalického amifostinu za typických podmínek pro jeho skladování, to znamená při teplotě přibližně 4 °C. Avšak výsledky zkoušek na stálost, provedených při teplotě 40 °C a nižších, je možno uvést do korelace se stálostí krystalického amifostinu za podmínek, typických pro jeho skladování. Stálost jeden měsíc při teplotě 30 °C je například v korelaci se stálostí 18 měsíců při teplotě 4 °C, stálost 2 až 3 týdny při teplotě 40 °C je v korelaci se stálostí 18 měsíců při teplotě 4 °C a stálost 8 až 12 týdnů při teplotě 40 °C je v korelaci se stálostí 18 měsíců při teplotě 25 °C, obecná diskuse předpovědi stálosti při určitých teplotách byla popsána v publikaci L. Lachman a další, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, str. 766 až 67.
Na konci doby zahřívání by l kry stalický amifostin v nádobkách zkoumán na obsah vody, obsah thiolu a obsah amifostinu. Obsah vody byl stanoven titrací podle Karl Fischer. Vzhledem k tomu, že při vyšší teplotě může dojít k hydrolýze amifostinu za vzniku 2-/(3-aminopropy 1)amino/ethanthiolu a kyseliny fosforečné, je stanovení množství thiolu ukazatelem stálosti amifostinu. Analýza thiolu a amifostinu byla prováděna následujícím způsobem:
1. Příprava standardů a vzorků
V tomto případě může být nutné upravit hmotnost nebo objem tak, aby konečná koncentrace zůstávala stejná. Roztoky je nutno okamžitě po přípravě skladovat v mrazícím zařízení a/nebo v chlazeném zařízení pro uchovávání vzorků.
1.1. Příprava standardních roztoků amifostinu, 3 mg/ml, methanol/voda 50 : 50
Přesně se naváží přibližně 30,0 mg amifostinu do volumetrických nádobek s obsahem 10 ml. Přidá se 5 ml vody, a po rozpuštění účinné látky se objem doplní methanolem. Roztok je možno použít do 24 hodin při uchovávání při teplotě 4 °C.
1.2. Příprava standardního roztoku 2-/(3-aminopropyl)amino/ethantioldihydrochloridu s obsahem 0,012 mg/ml volné báze, methanol/voda 50 : 50
Přesně se naváží přibližně 1,85 mg uvedeného dihydrochloridu thiolu do volumetrické nádobky s objemem 100 ml. Přidá se 50 ml vody, po rozpuštění thiolu se objem doplní methanolem. Roztok lze použít do 24 hodin při uchovávání při teplotě 4 °C.
1.3. Příprava amifostinu
A. Příprava vzorku 3 mg/ml, methanol/voda 50 : 50
Přesně se naváží 30,0 mg amifostinu do volumetrické nádobky s objemem 10 ml. Přidá se 5 ml vody a po rozpuštění se objem doplní methanolem. Roztok lze použít do 24 hodin při jeho uchování při 4 °C.
- 13 CZ 284417 B6
B. Příbuzné látky, 15 mg/ml, voda.
Přesně se naváží přibližně 150,0 mg amifostinu do volumetrické nádobky s objemem 10 ml. Po rozpuštění se objem doplní vodou. Roztok je použitelný 24 hodin při jeho uchovávání při 4 °C.
1.4. Příprava amifostinu pro injekční podání 4,8 mg/ml, methanol/voda 50 : 50
Obsah jedné lahvičky s produktem se rozpustí v při bližně 9 ml vody. Vzorek se kvantitativně přenese do volumetrické nádobky s objemem 25 ml a zředí se vodou. 6 ml tohoto roztoku se přenese do volumetrické nádobky s objemem 50 ml, přidá se 19 ml vody a objem se doplní methanolem. Roztok je možno použít do 24 hodin při jeho uchovávání při 4 °C.
2. Vhodnost systému
Amifostin (použití standardního roztoku ze stupně 1.1)
% RSD při 6 opakovaných injekcích amifostinu faktor doznívání teoretická hodnota pro destičky <2 <2 > 1,000
2-/(3-aminopropyl)aminc/ethanthioldihydrochlorid (WR-1065) při použití standardního roztoku ze stupně 1.2
% RSD při 6 injekcích faktor doznívání teoretická hodnota pro destičky <4 <2 > 7,000
3. Zařízení a materiály (jak je dále uvedeno nebo ve formě ekvivalentu) Zařízení
HPLC systém s LfV detektorem
Materiály
Standard amifostinu koncentrovaná kyselina fosforečná pro účely HPLC methanol (MeOH) pro HPLC čištěná voda: 16 mega ohm nebo vyšší hodnota sodná sůl kyseliny 1-oktansulfonové (OSA) pro HPLC.
Podmínky při HPLC
Sloupec:
náplň TosoHaas TSK ODS-BOTM s uzávěrem (USP LI) rozměry: 4,6 x 250 mm velikost částic: 5 mikrometrů
Mobilní fáze: methanol/vodná kyselina fosforečná o pH 3,0,3,5 mM OSA (50/50)
1. Rozpustí se 0,38 g OSA v 500 ml vodné kyseliny fosforečné o pH 3,0,
2. roztok se zředí methanolem na 1000 ml a
3. mobilní fáze se zfiltruje a zbaví plynů.
Detekce: 220 nm absorbance rychlost průtoku: 1,0 ml/min vstřikovaný objem: 10 mikrolitrů teplota ve sloupci: teplota místnosti teplota vzorku: 4 °C úprava: zařízení se nastaví tak, aby bylo možno získat vrchol pro amifostin v rozsahu přibližně ío 80 % celé stupnice.
4. Provedení zkoušky
Vstřikne se vzorek a standardní roztok a zaznamenává se doba retence pro vrchol amifostinu, tato doba je přibližně 4 minuty. Doba retence pro vrchol amifostinu a vrchol pro zkušební vzorek by měly být v souladu v rozmezí 10 % tak, aby bylo možno potvrdit identifikaci amifostinu ve zkoumaném vzorku.
- 15 CZ 284417 B6
CM
Γ*Ί
Výpočty
plocha pro standard WR -1065 hmot, amifostinu mg 207,16
-16CZ 284417 B6
ΙΖΊ cn
SO r- o
Cl
X b
X a<
x
v~>
Ό
O
>
Λ rr
O O K
Οβ
E o o
1/Ί 'O
O □ Ό
Um
Λ Ό α λ •w cn cú j= u _o
Q.
r\o
II
i il
o -a o
Um cú x:
o jo Ή > o <u o
Uvést je nutno % pro WR-1065 a látky s plochou vyšší než 0,1 %. Uvádí se celkové množství všech příbuzných látek.
17CZ 284417 B6
Příklad 8
Výsledky zkoušky na stálost pro krystalický amifostin, sušený ve vakuu při teplotě 40 °C
V následující tabulce 4 jsou uvedeny typické výsledky, získané při zahřívání krystalického amifostinu, získaného způsobem z příkladu 6, zkoušky byly provedeny způsobem, uvedeným v příkladu 7.
Tabulka 4
Výsledky pro stálost krystalického amifostinu, sušeného ve vakuu při teplotě 40 °C šarže 812 doba% vody% thiolu% amifostinu
přijatelné hodnoty 10-14 % hmot. NMT 2,0 % hmot. 38-46 % hmot.
na počátku 12,1 0,5 44,5
po 1 týdnu 10,5 0,2 42,6
po 2 týdnech 10,1 0,2 42,5
po 3 týdnech 10,4 0.2 42.5
po 4 týdnech 10,2 0,2 41,2
po 8 týdnech 11,7 0,3 43,4
NMT = nejvýš
šarže 815
doba % vody % thiolu % amifostinu
přijatelné hodnoty 10-14 % hmot. NMT 2,0 % hmot. 3 8-46 % hmot.
na počátku 12,0 0,3 43,3
po 1 týdnu 11,7 0,2 43,6
po 2 týdnech 11,6 0,2 43,4
po 4 týdnech 11,5 0,3 43,0
Získané výsledky jasně prokazují zvýšenou stálost krystalického amifostinu, vyrobeného způsobem podle příkladu 6. Zvýšená stálost je zřejmá z nízké tvorby thiolu v procentech hmotnostních, nízká tvorba thiolu prokazuje velmi malý rozklad amifostinu hydrolýzou, při níž vzniká 2-/(3-aminopropyl)amino/ethanthiol. Mimoto je také velmi nízká ztráta vody z amifostinu v průběhu času. Tyto údaje silně kontrastují s nízkou stálostí amorfního amifostinu. sušeného ve vakuu, který se podstatně rozkládá v průběhu 14 dnů při teplotě 50 °C, jak je zřejmé z tabulky 3 v příkladu 4.
Příklad 9
Krystalická struktura amifostinu, sušeného ve vakuu
Byla stanovena molekulová a krystalová struktura krystalického amifostinu. sušeného ve vakuu. Analýza krystalů byla prováděna při teplotě místnosti při použití záření z mědi.
- 18 CZ 284417 B6
Struktura byla analyzována přímo a detailní výpočet byl prováděn metodou nejmenších čtverců a Fourierovou metodou. Všechny atomy, odlišné od vodíkových atomů byly analyzovány anisotropicky. Atomy vodíku, vázané na dusíkové atomy a na kyslíkové atomy vody, byly identifikovány podle Fourierových diferenčních map a isotropicky. Poloha zbývajících vodíkových atomů byla vypočítána při předpokladu ideální geometrie. Tyto vodíkové atomy nebyly přímo analyzovány vzhledem k nízkému odrazu v důsledku poměru parametru.
Sloučenina krystalizuje ve finální prostorové skupině P2t2i2i. Údaje, uvedené v tomto příkladu jsou odvozeny od enanciomemí struktury s nízkými hodnotami R (R = 0,036 a Rw = 0.042). Druhá enanciomemí struktura měla hodnotu R = 0,042 aRw = 0,051. Grafické znázornění molekulové struktury a krystalové struktury pro trihydrátamifostinu, sušený ve vakuu, je uvedeno na obr. 13.
Experimentální provedení
Získání údajů
Bezbarvý krystal C5H21N2O6PS tvaru ploché jehličky s přibližnými rozměry 0,350 x 0.050 x 0.030 mm byl upevněn na skelné vlákno. Všechna měření byla prováděna na difraktometru Rigaku AFC5R s grafitovým monochromatickým zářením Cu Kalia a s rotujícím anodovým generátorem o 12 kW.
Konstanty a orientace matrice pro získáni údajů podle metody nejmenších čtverců při použití úhlů pro 20 pečlivě do středu umístěných odrazů v oblasti 40,45 < 20 < 52.03° odpovídají orthorhombickému základnímu tvaru s následujícími rozměry:
a= 8,456 (2) x 10'10m b= 21,553 (2) x 10'I0m c= 6,758 (2) x I0'l0m V = (1231,6 (5) x 10'iOm)3
Pro Z = 4 a F.W. = 268,26 je vypočítaná hustota 1,447 g/cnť. V závislosti na hOO :h*2n
OkO : k 2n
Ool : 1 Ψ 2n a na úspěšné analýze struktury byla prostorová skupina stanovena jako
P2M (* 19)
Údaje byly shromážděny při teplotě 23 ± 1 °C při použití techniky omega-20 do maximální hodnoty 20 = 120,0°. Hodnoty omega pro několik intensivních odrazů, naměřené před odběrem všech údajů měly průměrnou šířku, rovnající se polovině výšky 0,21° při úhlu 6.0°. Měření (0,89 + 0,14 tan 0)° byla prováděna rychlostí 8,0° za minutu (omega). Slabé odrazy s hodnotami I< 15,0 delta (I)) byly znovu maximálně čtyřikrát analyzovány a údaje byly shromážděny tak. aby bylo zajištěno dobré statistické vyhodnocení. V každém místě odrazu bylo zaznamenáno také pozadí. Poměr vrcholu k pozadí byl 2:1. Průměr kolimátoru byl 0,5 mm a vzdálenost krystalu od detektoru byla 400 mm.
- 19 CZ 284417 B6
Úpravy údajů
Celkem bylo zaznamenáno 1120 odrazů. Intenzity tří reprezentativních odrazů, které byly naměřeny vždy po každých 150 odrazech, zůstávaly konstantní v průběhu získávání údajů, což ukazuje na stálost krystalů, nebylo nutno použít žádnou opravu na jejich rozpad.
Lineární koeficient absorpce pro Cu Kalfa je 37,1 cm1. V tomto případě byla použita enterická oprava na absorpci, důsledkem byly faktory pro přenos v rozmezí 0,89 až 1,0. Údaje byly upraveny s ohledem na polarizační účinky a na účinky podle Lorentze.
Podrobné výsledky pokusů
A. Údaje o krystalech
Empirický vzorec C5H21N2O6PS
molekulová hmotnost F.W. 268,26
barva a tvar krystalů bezbarvé ploché jehličky
rozměry krystalů v mm 0,350 x 0,050 x 0,030
krystalový systém orthorhombický
počet odrazů na jednotku stanovení (oblast 20) 20 (40.5 - 52,0°)
šířka vrcholu omega při polovině výšky 0,21
parametry mřížky a = 9,456 (2) χ I O’10 m b = 21.553 (2) x 10‘l0m c = 6,758 (2) x 10‘l0m V = (1231.6 (5)x 10'10m)3
prostorová skupina P212121 (*19)
hodnota Z 4
Dvypoč. 1,447 g/cm3
Fooo 576
M(CuKalfa) 37,10 cm’1
B. Měření intenzity
difraktometr Rigaku AFC5R
záření CuKalfa (lambda = 1,54178 x 10’10m)
teplota 23 °C
atenuátory Zr (faktory folie L: 3,8, 13,4 a 47,8)
úhel odběru 6,0°
otvor detektoru 6,0 mm horizontálně 6,0 mm vertikálně
vzdálenost detektoru od krystalu 40 cm
typ analýzy omega-20
rychlost analýzy 8,0°/min (omega) vždy 4x
šířka úseku (0,89 + 0,14 tan 0)°
20max 120,0°
počet měřených odrazů 1120 celkem
opravy Podle Lorentze a na polarizaci (faktory 0,89 - 1,00)
-20CZ 284417 B6
C. Analýza struktury analýza struktury typ výpočtu minimalizovaná funkce vážené nejmenší čtverce p-faktor anomální disperze počet pozorování (I > 3,00delta(l)) počet variabilních faktorů poměr odrazu/parametru zbytky: R a Rw hodnota indikátoru maximální poměr posun/chyba v konečném cyklu maximální vrchol v konečné diferenční mapě maximální vrchol v konečné diferenční mapě přímou metodou metoda nej menších čtverců
Σ W (|Fo| - |Fc|)2
4Fo2/delta2(Fo2)
0,03 všechny atomy, odlišné od vodíku
856
180
4,76
0,036, 0,042
1,37
0,00
0,30 c/(10'10m)3
-0.22 e/(10’10m)3
V následující tabulce budou uvedeny ještě polohové parametry aB (eq) pro krystalky výsledného produktu.
Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu dalších provedení, která nebyla sice podrobně popsána, přesto však spadají do rozsahu vynálezu. Z tohoto důvodu není možno použít popsaná provedení k omezení rozsahu vynálezu.
polohové parametry a B (eq) pro C(5)H(21)N(2)O(6)P(1) S( 1)
atom X y z B(eq)
S(D 0,5773(2) 0,67451(7) 0,3809(3) 3,13(6)
P(l) 0,5106(2) 0,59073(6) 0,2413(2) 2,14(5)
0(1) 0,3359(4) 0,5965(2) 0,1901(6) 2.8(2)
0(2) 0,5390(5) 0,5383(2) 0,3868(7) 3,1(2)
0(3) 0,6192(4) 0,5882(2) 0,0644(6) 3,2(2)
0(4) 0,8435(6) 0,6830(3) 0,970(1) 4,7(3)
0(5) 1,1634(7) 0,7064(3) 0,097(1) 4,5(3)
0(6) 1,2270(6) 0,5451(2) 0,8548(8) 4,0(2)
N(l) -0,1325(6) 0,4983(2) 0,2650(9) 2,4(2)
N(2) 0,2036(6) 0,6289(2) 0,5503(9) 2,6(2)
C(l) -0,0319(7) 0,554(3) 0,2978(9) 2.8(3)
C(2) -0,0611(7) 0,5820(3) 0,5004(9) 2,9(3)
C(3) 0,0296(7) 0,6415(3) 0,537(1) 2,9(3)
C(4) 0,2965(7) 0,6853(3) 0,604(1) 3,0(3)
C(5) 0,4721(7) 0,6719(3) 0,615(1) 3,4(3)
H(l) 0,796(8) 0,716(3) 0,94(1) 4(1)
H(2) 0,77(1) 0,650(4) 1,00(1) 10(2)
H(3) 1,08(1) 0,699(4) 0,04(1) 6(2)
H(4) 1,215(9) 0,675(3) 0,11(1) 5(2)
H(5) 1,147(8) 0,521(3) 0,87(1) 4(1)
H(6) 1,27(1) 0,559(4) 0,98(2) 10(2)
H(7) -0,24(1) 0,513(3) 0,28(1) 4(1)
H(8) -0,110(8) 0,484(3) 0,14(1) 4(1)
H(9) -0,104(8) 0,466(3) 0,34(1) 4(1)
-21 CZ 2844171 B6 polohové parametry a B (eq) pro C(5)H(21)N(2)O(6)P(1) S(l)
atom X y z B(eq)
H(10) 0,227(9) 0,594(4) 0,65(1) 7(2)
H(ll) 0,234(7) 0,617(2) 0,443(9) 2(1)
H(12) -0,0561 0,5845 0,1998 3,4
H(13) 0,0763 0,5429 0,2873 3,4
H(14) -0,1709 0,5905 0,5130 3,4
H(15) -0,0306 0,5524 0,5974 3,4
H(16) 0,0103 0,6696 0,4318 3,5
H(17) -0,0052 0,6594 0,6582 3,5
H(18) 0,2787 0,7165 0,5077 3,6
H(19) 0,2617 0,6998 0,7299 3,6
H(20) 0,5188 0,7016 0,7010 4,1
H(21) 0,4852 0,6315 0,6694 4,1
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek s obsahem amifostinu, vyznačující se tím, že obsahuje sterilní krystalický amifostintrihydrát s krystalickou strukturou, obsahující prostorovou skupinu P2i2i2b s rozměry a = 8,46 x 10'10m, b = 21,55 x 10‘i0m a c = 6,76 x 10‘10m, vhodný pro rekonstituci ve farmaceuticky přijatelném nosném prostředí na produkt, prostý částicového materiálu, určený pro injekční podání.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje ještě farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje pomocnou látku ze skupiny chlorid sodný, glycin, dextróza, sacharóza a mannitol.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceutickým prostředím pro rekonstituci je voda pro injekční podání nebo fyziologický roztok chloridu sodného.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako jednotlivou dávku obsahuje 10 až 10 000 mg krystalického amifostintrihydrátu sušeného ve vakuu a popřípadě 10 až 10 000 mg farmaceuticky přijatelné pomocné látky a je určen pro rekonstrukci ve farmaceuticky přijatelném prostředí na produkt, prostý pevných částic a vhodný pro injekční podání.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 1000 mg krystalického amifostintrihydrátu, sušeného ve vakuu a 100 až 1000 mg mannitolu.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 500 mg krystalického amifostintrihydrátu, sušeného ve vakuu a 500 mg mannitolu.
    - 22 CZ 284417 B6
  8. 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1 s obsahem amifostintrihydrátu v krystalické formě, vyznačující se tím, že se
    a) připraví prostředek, obsahující amifostin, ethanol a vodu s množstvími amifostinu, ethanolu a vody, při nichž vzniká při teplotě místnosti až teplotě 10 °C roztok, prostý pevných částic, avšak v němž vzniká krystalická sraženina amifostinu po zchlazení na teplotu nižší než 0 °C,
    b) prostředek se zchladí na teplotu nižší než 0 °C na dobu, dostatečnou pro vysrážení krystalického amifostinu, a
    c) výsledná směs se suší ve vakuu.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se po ukončeném sušení ve vakuu ve stupni c) farmaceutický prostředek převrství sterilním inertním plynem.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, žesek převrstvení užije plyn ze skupiny argon, dusík a helium.
  11. 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím. že se prostředek ve stupni b) zchladí na teplotu, odpovídající eutektickému bodu pro tento prostředek.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím. že se po uskutečnění stupně b) teplota výsledné směsi zvýší na 1 až 20 °C nad eutektickou teplotu, načež se směs znovu zchladí z této teploty zpět na eutektickou nebo nižší teplotu před prováděním stupně c).
  13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se eutektická teplota směsi pohybuje v rozmezí 0 až -80 °C.
  14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se v průběhu zahřívání směs zahřeje na teplotu -30 až 10 °C, přičemž eutektická teplota pro směs se pohybuje v rozmezí 0 až -80 °C.
  15. 15. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ve stupni a) užije 50 až 400 mg amifostinu na 1 ml prostředku, 1 až 35 % objemových ethanolu a 65 až 99 % objemových vody.
  16. 16. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ve stupni a) užije 125 až 250 mg amifostinu na 1 ml prostředku, 5 až 20 % objemových ethanolu a 80 až 95 % objemových vody.
  17. 17. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ve stupni a) užije 100 mg amifostinu na 1 ml prostředku, 10 % objemových ethanolu a 90 % objemových vody.
  18. 18. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ve stupni b) prostředek zchladí na teplotu v rozmezí -5 až -40 °C.
  19. 19. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ve stupni b) prostředek zchladí na teplotu -20 °C.
  20. 20. Způsob podle nároků 8 nebo 11, vyznačující se tím, že se získaný prostředek ještě sterilizuje.
    -23 CZ 284417 B6
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se sterilizace prostředku provádí filtrací prostředku po uskutečnění stupně a) před chlazením.
  22. 22. Způsob podle nároku 8 pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem amifostintrihydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) připraví prostředek s obsahem 50 až 300 mg amifostinu na 1 ml prostředku, 3 až 30 % objemových ethanolu 70 až 97 % objemových vody a popřípadě 5 až 300 mg farmaceuticky přijatelné pomocné látky na 1 ml prostředku, přičemž se při teplotě místnosti až teplotě 10 °C získá roztok, prostý pevných částic, avšak po zchlazení roztoku na teplotu nižší než 0 °C vzniká v roztoku sraženina krystalického amifostinu,
    b) roztok se zchladí na teplotu v rozmezí -5 až -40 °C na dobu, dostatečnou pro vznik krystalické sraženiny amifostinu a
    c) výsledná směs se suší ve vakuu.
  23. 23. Způsob podle nároků 8, 11 nebo 22, vyznačující se tím, že se stupeň nebo stupně, prováděné po stupni a) a před stupněm c) uskuteční v průběhu časového období 0,5 až 72 hodin.
  24. 24. Způsob podle nároků 8. 11, 12 nebo 22, vyznačující se tím. že se stupeň nebo stupně, prováděné po stupni a) a před stupněm c) uskuteční v průběhu časového období 2 až 24 hodin.
  25. 25. Způsob podle nároků 8, 11, 12 nebo 23, vyznačující provádí v průběhu časového období 1 až 72 hodin.
  26. 26. Způsob podle nároků 8. 11, 12 nebo 23, vyznačující provádí v průběhu časového období 10 až 20 hodin.
  27. 27. Způsob podle nároků 8, 11, 12 nebo 22, vyznačující provádí ve vakuu v rozmezí 1,33 až 133 Pa.
  28. 28. Způsob podle nároků 8, 11, 12 nebo 22, vyznačující provádí ve vakuu 19,8 Pa.
    s e s e s e s e
    tím, že se stupeň c) tím. že se stupeň c) tím, že se stupeň c) tím, že se stupeň c)
  29. 29. Způsob podle nároku 8 pro výrobu prostředku s obsahem krystalického amifostintrihydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) připraví prostředek, obsahující 100 mg amifostinu na 1 ml prostředku, 100 mg farmaceuticky přijatelné pomocné látky na 1 ml prostředku a roztok ethanolu ve vodě s koncentrací ethanolu 12.5 % objemových ke vzniku roztoku, který je při teplotě místnosti prostý pevných částic.
    b) prostředek se zchladí z teploty místnosti v průběhu 160 minut na teplotu -35 °C,
    c) na teplotě -35 °C se prostředek udržuje 240 minut ke vzniku očkovacích krystalků amifostinu,
    d) prostředek se zahřeje v průběhu 25 minut na teplotu 0 °C,
    -24 CZ 284417 B6
    e) na teplotě 0 °C se prostředek udržuje 600 minut k zahřátí očkovacích krystalků a vysrážení krystalického amifostinu,
    f) prostředek se v průběhu 15 minut zchladí na teplotu v rozmezí 0 až -15 °C,
    g) prostředek se zchladí v průběhu 120 minut na teplotu -15 až -35 °C,
    h) prostředek se udržuje po dobu 180 minut na teplotě -35 °C, ío i) vzduch, obklopující prostředek se vyčerpá až na tlak nižší než 19,8 Pa,
    j) prostředek se v průběhu 54 hodin zahřeje na teplotu -35 až -20 °C,
    k) prostředek se udržuje ještě dalších 12 hodin až 24 hodin na teplotě -20 °C.
CZ95230A 1992-07-31 1993-07-30 Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem amifostinu, amifostin, prostředek s obsahem amifostinu, způsob jeho výroby a léková forma krystalického amifostinu CZ284417B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92292992A 1992-07-31 1992-07-31
US08/099,298 US5424471A (en) 1992-07-31 1993-07-29 Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ23095A3 CZ23095A3 (en) 1995-10-18
CZ284417B6 true CZ284417B6 (cs) 1998-11-11

Family

ID=26795942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95230A CZ284417B6 (cs) 1992-07-31 1993-07-30 Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem amifostinu, amifostin, prostředek s obsahem amifostinu, způsob jeho výroby a léková forma krystalického amifostinu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5591731A (cs)
EP (1) EP0655917B1 (cs)
JP (1) JP3503943B2 (cs)
CN (2) CN1070370C (cs)
AT (1) ATE261729T1 (cs)
AU (1) AU681858B2 (cs)
CA (1) CA2120133C (cs)
CZ (1) CZ284417B6 (cs)
DE (1) DE69333453T2 (cs)
DK (1) DK0655917T3 (cs)
ES (1) ES2215992T3 (cs)
HK (1) HK1010692A1 (cs)
HU (1) HU227122B1 (cs)
IL (1) IL106540A (cs)
IS (1) IS1843B (cs)
MX (1) MX9304627A (cs)
NO (2) NO309636B1 (cs)
NZ (1) NZ255182A (cs)
PL (1) PL178463B1 (cs)
PT (1) PT655917E (cs)
RU (1) RU2125880C1 (cs)
SG (1) SG47101A1 (cs)
SK (1) SK283318B6 (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6573253B2 (en) 1997-02-12 2003-06-03 Medimmune Oncology Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US6051563A (en) 1997-02-12 2000-04-18 U.S. Bioscience, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US5994409A (en) * 1997-12-09 1999-11-30 U.S. Bioscience, Inc. Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds
US6239119B1 (en) 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
US6017922A (en) * 1998-05-18 2000-01-25 U.S. Bioscience, Inc. Thermally stable trimetrexates and processes for producing the same
US6407278B2 (en) * 1998-11-16 2002-06-18 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same
US6384259B1 (en) * 1998-11-16 2002-05-07 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and dosage form
DE10043170C2 (de) * 2000-09-01 2002-10-24 Klinge Co Chem Pharm Fab Amifostin-Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung
CN1148192C (zh) * 2000-10-19 2004-05-05 南京振中生物工程有限公司 细胞保护剂氨磷汀制剂及其制备方法
US7053072B2 (en) * 2001-05-11 2006-05-30 Medimmune Oncology, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
US7629333B2 (en) * 2002-03-29 2009-12-08 Medimmune, Llc Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of same
CN1305478C (zh) * 2004-05-12 2007-03-21 天津市资福医药科技开发有限公司 氨磷汀冻干制剂及其制备方法
DK2343304T3 (en) 2005-02-16 2015-06-29 Anacor Pharmaceuticals Inc BIOCIDE BORONOPHTHALIDE COMPOUNDS
WO2007047315A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Albemarle Corporation Amifostine dihydrate crystalline composition
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
CA2933994A1 (en) 2006-02-16 2007-08-23 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
US20090239817A1 (en) * 2006-04-17 2009-09-24 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept Of Health Organic thiophosphate antiretroviral agents
US9585849B2 (en) 2006-04-17 2017-03-07 The Burlington Hc Research Group, Inc. Broad spectrum antiviral and methods of use
WO2008060441A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Scidose Llc Stable amifostine liquid concentrate
RU2547441C2 (ru) 2008-03-06 2015-04-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
WO2009140309A2 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
CN101412732B (zh) * 2008-09-02 2011-09-07 大连美罗药业股份有限公司 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法
CN101347412B (zh) * 2008-09-02 2011-07-27 大连美罗药业股份有限公司 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP2348863A4 (en) * 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
US9493489B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
BRPI0922566A2 (pt) * 2008-12-17 2017-03-28 Anacor Pharmaceuticals Inc polimorfo cristalino, composição farmacêutica, composto, e, métodos para preparar um composto, e para tratar uma doença.
WO2011017125A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-10 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
US9440994B2 (en) * 2009-08-14 2016-09-13 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011022337A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011037731A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
US9346834B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US8461134B2 (en) * 2009-11-11 2013-06-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
LT2501234T (lt) * 2009-11-20 2017-12-11 Tonix Pharma Holdings Limited Būdai ir kompozicijos, skirti simptomų, susijusių su potrauminiu streso sutrikimu, gydymui naudojant ciklobenzapriną
WO2011094450A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules
AP2012006482A0 (en) 2010-03-19 2012-10-31 Anacor Pharmacueticals Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoalagent
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
EA033311B1 (ru) 2010-09-07 2019-09-30 Анакор Фармасьютикалс, Инк. Производные бензоксаборола в качестве антибактериальных средств
US11998516B2 (en) 2011-03-07 2024-06-04 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine
TWI432204B (zh) * 2011-06-03 2014-04-01 Taiwan Hopax Chems Mfg Co Ltd 對抗自由基的醫藥組合物
CN102286020A (zh) * 2011-07-11 2011-12-21 大连美罗大药厂 一水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法
HRP20240648T1 (hr) 2013-03-15 2024-08-02 Tonix Pharma Holdings Limited Eutektičke formulacije ciklobenzaprin hidroklorida i manitola
CA2915708C (en) * 2013-06-18 2018-02-06 Aminomedix Inc. Compositions and methods for the preparation of kidney protective agents comprising amifostine and amino acids
CA2961822A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Tonix Pharma Holdings Limited Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride
US9931357B2 (en) * 2014-10-02 2018-04-03 Cytosorbents Corporation Use of gastrointestinally administered porous enteron sorbent polymers to prevent or treat radiation induced mucositis, esophagitis, enteritis, colitis, and gastrointestinal acute radiation syndrome
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
CN118267382A (zh) 2017-12-11 2024-07-02 通尼克斯制药控股有限公司 用于痴呆和神经变性病况中的激越、精神病和认知衰退的环苯扎林治疗
CN110616463B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备有机半导体分子单晶或无定型物的方法
CN110607552B (zh) * 2018-10-30 2024-02-20 中国科学院化学研究所 一种利用水溶液制备单晶或无定型物的方法
CN110735177B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法
CN110735176B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备配位化合物单晶或无定型物的方法
CN110606868A (zh) * 2018-10-30 2019-12-24 中国科学院化学研究所 一种制备多肽或蛋白质单晶或无定型物的方法
CN110607551B (zh) * 2018-10-30 2024-02-20 中国科学院化学研究所 一种制备食品添加剂单晶或无定型物的方法
CN110607553B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备粒径可调的药物或药物中间体单晶或无定型物的方法
EP3824880A1 (en) * 2019-11-25 2021-05-26 Clevexel Pharma Freeze-dried powder containing 2-[(3-aminopropyl)amino]ethanethiol and its use for preparing a thermogel
KR20240041506A (ko) * 2022-09-23 2024-04-01 주식회사 경보제약 아비박탐 나트륨 염의 안정한 일수화물 형태 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3892824A (en) * 1968-12-16 1975-07-01 Southern Res Inst S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates
JPS6041676B2 (ja) * 1977-09-21 1985-09-18 山之内製薬株式会社 Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法
US4424216A (en) * 1979-07-31 1984-01-03 The Rockefeller University Method for the reduction of mucin viscosity
ATE82505T1 (de) * 1984-08-08 1992-12-15 Survival Technology Absorptionsverbesserer.
CA2057900A1 (en) * 1989-05-24 1990-11-25 Philip S. Schein Method for protection from azt side effects and toxicity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2120133A1 (en) 1994-02-17
PL178463B1 (pl) 2000-05-31
SG47101A1 (en) 1998-03-20
NO309636B1 (no) 2001-03-05
CN1146428C (zh) 2004-04-21
NO20005775D0 (no) 2000-11-15
PL307298A1 (en) 1995-05-15
HK1010692A1 (en) 1999-06-25
EP0655917A4 (en) 1995-08-02
CN1307870A (zh) 2001-08-15
HU9500277D0 (en) 1995-03-28
AU681858B2 (en) 1997-09-11
PT655917E (pt) 2004-08-31
EP0655917A1 (en) 1995-06-07
US5591731A (en) 1997-01-07
AU4796693A (en) 1994-03-03
NO950343D0 (no) 1995-01-30
SK11395A3 (en) 1995-07-11
NZ255182A (en) 1996-12-20
ATE261729T1 (de) 2004-04-15
DK0655917T3 (da) 2004-07-26
HUT70191A (en) 1995-09-28
CA2120133C (en) 1998-06-09
SK283318B6 (sk) 2003-05-02
IS1843B (is) 2003-01-30
JPH08500104A (ja) 1996-01-09
CN1070370C (zh) 2001-09-05
IS4060A (is) 1994-02-01
NO315691B1 (no) 2003-10-13
RU2125880C1 (ru) 1999-02-10
MX9304627A (es) 1994-04-29
NO950343L (no) 1995-03-22
CZ23095A3 (en) 1995-10-18
DE69333453D1 (de) 2004-04-22
IL106540A (en) 2000-02-17
IL106540A0 (en) 1994-08-26
EP0655917B1 (en) 2004-03-17
DE69333453T2 (de) 2005-01-27
HU227122B1 (en) 2010-07-28
CN1092980A (zh) 1994-10-05
NO5775A (no) 1995-03-22
JP3503943B2 (ja) 2004-03-08
ES2215992T3 (es) 2004-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284417B6 (cs) Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem amifostinu, amifostin, prostředek s obsahem amifostinu, způsob jeho výroby a léková forma krystalického amifostinu
FI117924B (fi) Kiteisten amifostiinikoostumuksien valmistusmenetelmät
JP4703854B2 (ja) 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法および使用法
US10869848B2 (en) Carmustine pharmaceutical composition
JP2003514032A (ja) 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法
US5972912A (en) Method for lyophilizing ifosfamide
ES2964602T3 (es) Liofilizado de treosulfano
WO2020064816A1 (en) Solution comprising treosulfan
SA93140248B1 (ar) تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130730