CN110735177B - 一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及单晶或无定型物的制备技术领域，具体是涉及一种制备拟结晶物质单晶或无定型物的方法。所述方法以溶液冻结诱导拟结晶物质的成核与结晶，在溶液的冻结过程中实现溶解的拟结晶物质的结晶，快速有效的制备拟结晶物质的单晶或无定型物。同时，解决传统拟结晶物质单晶制备与培养中难以结晶分子的单晶或无定型物制备问题。所述方法首次实现极低溶液浓度下拟结晶物质单晶或无定型物的获取；还解决了高浓度下由于拟结晶物质的聚集过快而导致的单晶形成不易控制、易形成多晶，孪晶等问题。所述方法适用范围广，对于现有的拟结晶物质均适用。

Description

一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法
本申请要求2018年10月30日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为2018112792457，发明名称为“一种利用有机溶液制备与培养单晶的方法”的在先申请的优先权，该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及单晶或无定型物的制备技术领域，具体是涉及一种利用溶液冻结诱导溶质分子结晶或形成无定型物的方法，该方法适用于任何能溶解于溶剂的分子的单晶或无定型物的制备。
背景技术
单晶在现代各个科学领域具有举足轻重的地位，例如有机分子及蛋白质结构分析，光电器件，医药以及航空航天等领域。目前，分子结晶的方法被广泛研究，常用的方法有溶剂缓慢挥发法、降温法、液相扩散法、高分子诱导结晶法、凝胶法和气相扩散法等。但是上述方法普遍存在晶体成核与生长可控性差、容易产生多晶或孪晶等问题，有些分子甚至无法采用上述方法获得晶体，因此如何高效制备完美单晶依旧是一项巨大的挑战，对基础研究及工业生产具有重要的意义。
有些物质若以无定型形态存在、例如无定型药物或无定型药物中间体，可以更利于其使用、如所述药物或中间体可以更好的被人体吸收，对于某些领域、如医药工业生产及基础研究也同样具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术在单晶或无定型物的制备方法上的不足，本发明旨在提供一种利用拟结晶物质溶液的冻结和任选地熟化来控制拟结晶物质的供给和聚集速率从而制备拟结晶物质的单晶或无定型物的方法；本发明首次通过冻结溶液的方式实现对拟结晶物质的单晶或无定型物的可控制备，即通过控制拟结晶物质溶液的冻结和任选地熟化过程，实现对溶质分子(即拟结晶物质)供给速率和聚集速率的调控，从而调控溶质分子是否可以成核结晶及其晶体生长情况，实现高效制备拟结晶物质的单晶或无定型物。该方法广泛适用于各种能溶解于溶剂中的物质的单晶或无定型物的制备，有望应用于医药、激素、天然产物、聚合物、生物(如氨基酸、多肽、蛋白质等等)、催化材料、有机半导体材料、食品添加剂和航空航天等领域。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种制备单晶或无定型物的方法，所述方法包括如下步骤：
(a1)配制拟结晶物质的溶液，其中，配制所述溶液的溶剂为可冻结的溶剂；
(a2)对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结，任选地熟化，制备得到含有拟结晶物质的单晶或无定型物和冻结态溶剂的混合体系；任选地，
(a3)从步骤(a2)的混合体系中分离得到拟结晶物质的单晶或无定型物。
本发明中，所述可冻结的溶剂是指可在一定温度、一定压力下，形成固态的溶剂。
本发明中，所述拟结晶物质包括但不限于无机物和有机物。
本发明中，所述拟结晶物质在溶剂中的溶解度为易溶、可溶、微溶或难溶。
本发明中，所述步骤(a2)具体包括如下步骤：
将步骤(a1)的拟结晶物质的溶液降温冻结成固体混合物，并任选地进行熟化处理，制备得到所述混合体系。
本发明的步骤(a2)中，所述冻结是将步骤(a1)的拟结晶物质的溶液由液态转化为固态。
本发明中，所述冻结的方法包括但不限于自然冷却冻结、压缩制冷设备降温冻结、半导体制冷设备降温冻结、液氮降温冻结、液氦降温冻结、液态二氧化碳降温冻结、液态氧降温冻结、液态乙烷降温冻结、干冰降温冻结、冰降温冻结等中的一种或几种降温冻结方法的组合。
本发明中，所述冻结的过程包括但不限于快速降温、缓慢降温、分步降温、先升温后降温等中的一种或者几种冻结过程的组合。
本发明中，所述冻结包括但不限于完全冻结，未完全冻结。
本发明中，所述熟化过程即为拟结晶物质的溶液在保持冻结状态下停留一段时间。
本发明中，所述的熟化时间是指冻结过程结束后，升温或降温至熟化温度所需的时间，以及在熟化温度下维持的时间。
在一个实施方式中，所述步骤(a2)，对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
在一个实施方式中，所述步骤(a2)中包括熟化处理步骤，即所述步骤(a2)中，对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结和熟化处理，制备得到含有拟结晶物质的单晶或无定型物和冻结态溶剂的混合体系。
在一个实施方式中，所述步骤(a2)，在熟化过程中，将温度以大于或等于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度，且所述熟化的时间小于25min，制备得到含有拟结晶物质的无定型物和冻结态溶剂的混合体系。
又一个实施方式中，所述达到的某一温度与冻结温度之间的差异越大，所得到的无定型物的颗粒尺寸越大。因此可以通过调整该温差的大小来控制所获得的无定型物的颗粒尺寸。
在一个实施方式中，所述步骤(a2)，在熟化过程中，将温度以小于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度，和/或所述熟化的时间至少为25min，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
示例性地，在熟化过程中，将温度以小于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度，保持一段时间，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
示例性地，在熟化过程中，将温度以任意升温或降温速度达到某一温度，熟化至少25min，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
示例性地，在熟化过程中，将温度以小于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度，熟化至少25min，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
本发明中，在步骤(a3)中，所述分离是采用物理方式和/或化学方式将冻结成固体的溶剂自混合体系中分离出来。
本发明中，所述的物理方式包括但不限于骤冷分离、升华(如真空升华)、溶解中的一种或几种方式的组合。
本发明中，所述的化学方式包括但不限于化学反应、电解中的一种或几种方式的组合。
本发明中，所述方法还包括如下步骤：
(a4)收集步骤(a3)制备得到的单晶或无定型物。
本发明中，在步骤(a4)中，所述收集包括但不限于采用光学显微镜收集、扫描电子显微镜收集、双束电子显微镜收集、透射电子显微镜收集中的一种或几种的组合。
本发明还提供一种培养拟结晶物质单晶的方法，所述方法包括上述的制备单晶的方法。
本发明中，所述培养拟结晶物质单晶的方法还包括如下步骤：
(b1)将上述制备的拟结晶物质的单晶转移到拟结晶物质的母液中进行培养；
(b2)对步骤(b1)的单晶进行收集。
本发明中，在步骤(b1)中，所述的转移可以是将步骤(a2)的混合体系转移到拟结晶物质的母液中进行单晶培养；或者所述的转移可以是将步骤(a3)的去除溶剂后的单晶直接转移到拟结晶物质的母液中进行单晶培养；或者是将步骤(a4)收集到的单晶转移到拟结晶物质的母液中进行单晶培养。
本发明中，所述的转移包括但不限于光学显微镜移取、扫描电子显微镜移取、双束电子显微镜移取、透射电子显微镜移取中的一种或几种的组合。
本发明中，在步骤(b1)中，所述单晶的培养方法包括但不限于蒸发法、降温法、扩散法中的一种或几种的组合。
本发明中，在步骤(b2)中，所述收集包括但不限于采用光学显微镜收集、扫描电子显微镜收集、双束电子显微镜收集、透射电子显微镜收集中的一种或几种的组合。
有益效果
1.针对传统方法在制备拟结晶物质单晶或无定型物过程中存在分子供给、聚集及成核速度难以控制等缺点，本发明首次提出了溶液冻结诱导溶质分子的成核与结晶的方法。通过调控冻结的拟结晶物质的溶液的冻结过程，和任选地熟化过程，快速有效制备拟结晶物质单晶或无定型物。同时，该方法可解决传统单晶制备与培养中难以结晶分子的单晶制备问题，还可以解决一些物质较难形成无定型物，特别是形成高纯度的无定型物的问题。
2.本发明在研究过程中发现，相比于传统蒸发法或降温结晶法，本发明采用的冻结处理方式使得拟结晶物质的溶液浓度调控范围更大，从很低浓度到过饱和浓度均可实现拟结晶物质单晶或无定型物的制备。首次实现了在极低溶液浓度下获取拟结晶物质单晶或无定型物；同时解决了高浓度下由于溶质分子的聚集过快而导致的单晶形成不易控制、易形成多晶，孪晶等问题；另外，本发明还具有在很短时间(几分钟到数小时)内得到拟结晶物质单晶或无定型物的优势。
3.本发明中溶液冻结为一技术关键点。所述冻结过程是指使溶液以任意的方式冻结，冻结的时间、冻结的温度、冻结的温度梯度、冻结的方法、冻结的过程等均没有特别的限定。实验证实，通过溶液冻结制备溶质单晶或无定型物的本质在于，在冻结的过程中，溶剂冻结成固体状态的同时，溶质分子会被释放并聚集在固体状态的溶剂的界面处，通过对溶液冻结过程以及固态化溶剂的重结晶过程的调控，从而进一步调控其中溶质分子的释放和聚集速率，有效地实现对于溶质分子的成核及生长的调控，进而获取目标分子的单晶或无定型物。
4.本发明所述熟化过程是指使冻结的溶液在固体状态或固液混合态下保持一定的时间，温度不受限定，但是升温或降温速度需要控制。实验证实，本发明所述的熟化过程任选地作为冻结过程的补充手段，能够优化对已冻结溶剂重结晶过程的调控，从而调控其中溶质分子的释放速率以及溶质分子向冻结的溶剂界面处的聚集速率，有利于进一步优化溶液冻结后无定型物的生长和/或单晶成核、生长。不仅如此，熟化过程由于对温度没有过多的限定，冻结后的体系无需继续冻结而是经过熟化过程就可以获得颗粒尺寸在纳米至微米范围内的单晶或无定型物，从而有利于选择在更经济的温度下，以更高的效率实现无定型物或单晶的优化制备，有利于能耗的降低，从而极大节省成本。与传统方法相比，本发明通过调控熟化过程的升温或降温速率实现对冻结的溶剂的重结晶过程进行优化调控，可进一步调控其中溶质分子向固态化溶剂的界面处的聚集速度，进而有效的得到溶质分子的单晶或无定型物，其具有节约能源等优势，更有利于目标分子的无定型物或单晶大规模工业化生产。
5.本发明提供的无定型物或单晶的制备方法和进一步的单晶的培养方法的适用范围广，对于现有的无机物和有机物均适用，此外，还可利用该方法实现传统方法难以结晶的物质的单晶获取，以及难以获得无定型的物质的无定型物的获得。且实验方法简单，操作性强。本发明所述方法不仅在实验室基础研究中适用，同样满足在工业生产的需求。
6.本发明的溶剂选取方便，无论是极性或者非极性溶剂，只要可以冻结均可。这为不同分子的溶解提供了不同的选择方式。
附图说明
图1为实施例1的蒽单晶的扫描电镜图。
图2为实施例4的胡椒碱单晶的扫描电镜图。
图3为实施例5的2,7-二辛基[1]苯并噻吩并[3,2-b]苯并噻吩(C8-BTBT)单晶的扫描电镜图。
图4为实施例14的钙钛矿CH3NH3PbCl3单晶的扫描电镜图。
图5为实施例15的蛋白酶单晶的扫描电镜图。
图6为实施例16的甘氨酸单晶的扫描电镜图。
图7为实施例18的2DQTT-i-B单晶的光学照片及其化学结构式。
图8为实施例19的对甲苯酚单晶的扫描电镜图。
图9为实施例20的赖氨酸单晶的扫描电镜图。
图10为实施例23的硝酸铵单晶的扫描电镜图。
图11为实施例24的L4Co4单晶的扫描电镜图及其化学结构式。
图12为实施例25的2DQTT-o-L单晶的光学照片及其化学结构式。
图13为实施例26的氯化钠单晶的扫描电镜图。
图14为实施例27的BTDI3单晶的扫描电镜图及其化学结构式。
图15为实施例38的玉米蛋白单晶的扫描电镜图。
图16为实施例29的蛋白酶K单晶的扫描电镜图。
图17为实施例30的鬼笔环肽单晶的光学照片及分子式。
图18为实施例7的L-肌肽单晶的扫描电镜图。
图19为实施例11的金属有机框架单晶的扫描电镜图。
图20为实施例31的苋菜红单晶的扫描电镜图。
图21为实施例32的黄芩苷元单晶的扫描电镜图。
图22为实施例33的黄芩苷单晶的扫描电镜图。
图23为实施例34的野黄芩素单晶的扫描电镜图。
图24为实施例35的β-谷甾醇单晶的扫描电镜图。
图25为实施例36的油菜甾醇单晶的扫描电镜图。
图26为实施例39的BPEA单晶的扫描电镜图及其化学结构式。
图27为实施例22的2DQTT-o-B单晶的扫描电镜图及其化学结构式。
图28为本发明形成单晶的原理示意图。
图29为本发明形成C8-BTBT单晶的原理示意图。
图30为无定型紫杉醇纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图31为无定型迈瑞替尼纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图32为无定型吉非替尼纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图33为无定型伊马替尼纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图34为无定型喜树碱纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图35为无定型灰黄霉素纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图36为无定型塞来昔布纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图37为无定型西罗莫司纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图38为无定型阿瑞匹坦纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图39为无定型非诺贝特纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图40为无定型奈帕芬胺纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图41为无定型丹曲林钠纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图42为无定型棕榈酸帕利哌酮纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图43为无定型10-羟基喜树碱纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
图44为无定型甲地孕酮纳米颗粒的透射电镜照片及分子式，标尺-100nm。
具体实施方式
本发明中，“任选地”表示进行或者不进行后续步骤。
[制备单晶或无定型物的方法]
如前所述，本发明提供一种制备单晶或无定型物的方法，所述方法包括如下步骤：
(a1)配制拟结晶物质的溶液，其中，配制所述溶液的溶剂为可冻结的溶剂；
(a2)对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结，任选地熟化，制备得到含有拟结晶物质的单晶或无定型物和冻结态溶剂的混合体系；任选地，
(a3)从步骤(a2)的混合体系中分离得到拟结晶物质的单晶或无定型物。
[制备单晶的方法]
如前所述，本发明提供一种制备单晶的方法，所述方法包括如下步骤：
(a1)配制拟结晶物质的溶液，其中，配制所述溶液的溶剂为可冻结的溶剂；
(a2)对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结，任选地熟化，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系；任选地，
(a3)从步骤(a2)的混合体系中分离得到拟结晶物质的单晶；
其中，所述熟化的过程中升温或降温速率小于10℃/min，和/或，所述熟化的过程中熟化的时间至少为25min。
示例性地，在熟化过程中，将温度以小于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度，保持一段时间，即得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
示例性地，在熟化过程中，将温度以任意升温或降温速度达到某一温度，熟化至少25min，即得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
示例性地，在熟化过程中，将温度以小于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度，熟化至少25min，即得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
示例性地，所述达到的某一温度例如小于等于0℃，还例如小于等于-5℃；具体的，可以是-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-24℃、-25℃、-30℃、-72℃、-80℃、-90℃、-100℃或液氮温度，等等。
如上所述，所述升温或降温速率小于10℃/min，例如可以是小于9℃/min，进一步例如小于等于5℃/min；根据不同的拟结晶物质而定。不难理解，若速度为0℃/min，则表示维持与冻结温度一样的温度熟化。
如上所述，所述熟化时间至少为25min，例如可以为30min、40min、50min、55min、60min、90min、100min、120min、150min、200min、300min、500min或更长等等；根据不同的拟结晶物质而定。
[制备无定型物的方法]
如前所述，本发明提供一种制备无定型物的方法，所述方法包括如下步骤：
(a1)配制拟结晶物质的溶液，其中，配制所述溶液的溶剂为可冻结的溶剂；
(a2)对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结，熟化，制备得到含有拟结晶物质的无定型和冻结态溶剂的混合体系；任选地，
(a3)从步骤(a2)的混合体系中分离得到拟结晶物质的无定型；
其中，所述熟化的过程中升温或降温速率大于等于10℃/min，所述熟化的过程中熟化的时间小于25min。
示例性地，所述步骤(a2)的熟化过程中，将温度以大于等于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度熟化小于25min，即得到含有拟结晶物质的无定型物和冻结态溶剂的混合体系。
在一个实施方式中，所述达到的某一温度与冻结温度之间的差异越大，所得到的无定型物的颗粒尺寸越大。因此可以通过调整该温度的高低来控制所获得的无定型物的颗粒尺寸。示例性地，所述达到的某一温度例如小于等于0℃，还例如小于等于-5℃；具体的，可以是-5℃、-7℃、-8℃、-10℃、-12℃、-20℃、-45℃，等等。优选地，自液氮温度以大于等于10℃/min的升温速度上升到上述温度。
如上所述，所述升温或降温速率大于等于10℃/min，例如大于等于15℃/min，例如可以是15℃/min、16℃/min、17℃/min、18℃/min、19℃/min、20℃/min、21℃/min、22℃/min、23℃/min、24℃/min、25℃/min、26℃/min、27℃/min、28℃/min、29℃/min、30℃/min或更高；所述熟化时间小于25min，例如可以小于25min、小于等于23min、小于等于22min、小于等于21min、小于等于20min，小于等于19min、小于等于18min、小于等于17min或小于等于16min等；根据不同的拟结晶物质而定。
[上述方法中的具体方案]
根据本发明的实施方案，在步骤(a1)中，所述拟结晶物质的溶液的配制采用本领域技术人员已知的操作方式进行即可，如采用标准溶液的配制方法。
根据本发明的实施方案，在步骤(a1)中，所述拟结晶物质的溶液中的溶剂为可冻结的溶剂；所述拟结晶物质的溶液中的溶质为拟结晶物质。
所述可冻结的溶剂是指可在一定温度、一定压力下形成固态的溶剂。
所述可冻结的溶剂选自可冻结的有机溶剂，或可冻结的有机溶剂与水的混合溶剂。
所述可冻结的有机溶剂包括但不限于烃类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醇类有机溶剂、酚类有机溶剂、醚和缩醛类有机溶剂、酮类有机溶剂、酸和酸酐类有机溶剂、酯类有机溶剂、含氮化合物类有机溶剂、含硫化合物类有机溶剂、多官能团类有机溶剂等。
所述烃类有机溶剂包括脂肪烃(直链脂肪烃、支链脂肪烃、脂环烃)、芳香烃；例如：甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、己烷、石油醚、丁烯、环戊烷、环己烷、苯、苯乙烯、甲苯、二甲苯、乙苯、二乙苯、联苯、萘等等；所述卤代烃类有机溶剂为卤素取代的上述烃类有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴甲烷、溴乙烷、二溴乙烷、二溴丙烷、氯苯、二氯苯、二氯甲苯、二溴苯等，所述醇类溶剂例如包括：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、2-甲基-1-丁醇、环乙醇、苯乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇、乙二醇等；所述酚类溶剂例如为：苯酚、苯二酚、甲酚、二甲酚等；所述醚和缩醛类溶剂例如为：甲醚、乙醚、甲乙醚、丙醚、乙基丁基醚、苯甲醚、二苯醚、环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷、二噁烷、呋喃、四氢呋喃、乙二醇甲醚、乙二醇丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇甲醚、甘油醚、冠醚、苯甲醛、肉桂醛等；所述酮类溶剂例如为：丙酮、甲乙酮、甲基丙酮、戊酮、环己酮、苯乙酮等；所述酸和酸酐溶剂例如为：甲酸、乙酸、草酸、丙酸、丁酸、乙酸酐、丙酸酐等；所述酯类溶剂例如为：甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、肉桂酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、丁内酯等；所述含氮化合物溶剂包括硝基类溶剂、腈类溶剂、胺类溶剂、酰胺类溶剂、内酰胺类溶剂等，例如为：硝基乙烷、硝基苯、乙腈、丙腈、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、吡咯、四氢吡咯、哌啶、吡啶、四氢吡啶、乙二胺、丙二胺、甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、已内酰胺等；所述含硫化合物例如为：二硫化碳、甲硫醚、噻吩、四氢噻吩、二甲基亚砜、二甲基砜等；所述多官能团溶剂例如为：乙二醇一甲醚、二甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、2-氯乙醇、烯丙醇、丙烯腈、二乙醇胺、对甲氧基苯甲醇、吗啉、N-甲基吗啉、乳酸、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯等。
根据本发明的实施方案，所述有机溶剂可以是上述多种有机溶剂的组合。
根据本发明的实施方案，所述有机溶剂与水的混合溶剂中，水和有机溶剂的比例没有限定。
所述水包括但不限于二次水，蒸馏水，超纯水。
根据本发明的实施方案，所述拟结晶物质包括但不限于无机物和有机物。所述无机物例如选自金属盐或非金属盐、钙钛矿类物质等；所述有机物例如选自芳香族化合物、非芳香族杂环化合物、食品添加剂、药物、药物中间体、氨基酸、多肽、蛋白质、配合物等等。
示例性地，所述金属盐例如选自金属氯化物、金属硫酸盐、金属碳酸盐、金属硝酸盐、金属磷酸盐等等，例如选自氯化钠，硫酸铜，碳酸钠等；
示例性地，所述非金属盐例如选自氯化铵，硝酸铵，硫酸铵等；
示例性地，所述钙钛矿类物质例如选自ABX3型全无机钙钛矿，或者选自A’BX3或A’BX5型有机无机钙钛矿，其中，A选自Li，Na，K，Rb或Cs中的一种或几种的组合，A’选自MA+(甲胺离子)，HC(NH2)2 +的一种或几种的组合；B选自Pb，Sn，Cd，Zn，Ge，Mn，Ni，Mg，Ca，Sr，Ba，Ga，Bi，Cr或Eu中的一种或几种的组合，X选自F，Cl，Br或I中的一种或几种的组合。
示例性地，所述芳香族化合物例如选自蒽，氰基蒽，二氯取代蒽；
示例性地，所述非芳香族杂环化合物例如选自噻吩类化合物，吡啶类化合物；
示例性地，所述食品添加剂包括但不限于甜味剂、酸度调节剂(pH调节剂)、抗结剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、着色剂、防腐剂、增稠剂、消泡剂、胶基糖果中基础剂物质、护色剂、乳化剂、酶制剂、增味剂、面粉处理剂、被膜剂、水分保持剂、营养强化剂、稳定剂和凝固剂、食品用香料、食品工业用加工助剂等。
本发明中，所述甜味剂包括天然甜味剂或合成甜味剂，优选包括如下化合物：甜菊糖、甘草、甘草酸二钠、甘草酸三钾和三钠、糖精钠、阿斯巴甜(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)或棉子糖。
本发明中，所述酸度调节剂包括有机酸、无机酸或碱。优选包括如下化合物：富马酸、偏酒石酸、柠檬酸、苹果酸、L(+)-酒石酸和酒石酸、己二酸、磷酸、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸盐(磷酸氢钠)、乙酸钠。
本发明中，所述抗结剂包括亚铁氰化钾、磷酸三钙、二氧化硅。
本发明中，所述抗氧化剂优选包括茶多酚(TP)、生育酚、黄酮类、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、维生素C或7-羟基异黄酮等。
本发明中，所述漂白剂优选包括亚硫酸钠。
本发明中，所述膨松剂包括无机膨松剂、有机膨松剂和生物膨松剂。例如包括葡萄糖酸-δ-内酯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、轻质碳酸钙、硫酸钾铝、硫酸铝铵或酒石酸氢钾。
本发明中，所述着色剂包括苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、柠檬黄、日落黄、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、万寿菊花色素衍生物、辣椒色素衍生物、β-阿-朴-8-胡萝卜醛、β-阿-朴-8-类胡萝卜素乙酯、柠檬黄素、斑蝥素、加利红、加利黄或露康定等。
本发明中，所述防腐剂包括苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、脱氢乙酸及钠盐类、尼泊金酯类(即对羟基苯甲酸酯类)和生物食品防腐剂等。例如包括苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸盐、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸、乳酸钠、乳酸链球菌素、纳他霉素、ε-聚赖氨酸或溶菌酶。
本发明中，所述增稠剂包括络合型有机金属化合物类(氨基醇络合型钛酸酯)等。
本发明中，所述增味剂包括谷氨酸、谷氨酸钠、鸟苷酸二钠、5’-肌苷酸二钠、5’-呈味核甘酸二钠、琥珀酸二钠和L-丙氨酸。
本发明中，所述酶制剂包括木瓜蛋白酶、蛋白酶、α-淀粉酶、糖化型淀粉酶等。
本发明中，所述膨松剂包括碳酸氢钠、碳酸氢铵等。
本发明中，所述营养强化剂包括人参皂苷Rh2、人参皂苷Rb2、维生素B3等。
示例性地，所述多肽包括同聚肽或杂聚肽。
本发明中，所述同聚肽包括直键肽或环状肽；所述杂聚肽包括色素肽、糖肽、脂肽或缩酮肽。
例如，所述多肽选自包括但不限于L-谷胱甘肽、L-肌肽、双甘肽或鬼笔环肽(phalloidin)等。
示例性地，所述蛋白质包括简单蛋白质和结合蛋白质。
本发明中，所述简单蛋白质包括清蛋白类、球蛋白类、组蛋白类、精蛋白类、谷蛋白类、硬蛋白类。
本发明中，所述结合蛋白质包括糖蛋白类、核蛋白类、脂蛋白类、磷蛋白类、金属蛋白类和色素蛋白类。
例如，所述蛋白质选自氨肽酶、溶酶菌(来源于鸡蛋)、蛋白酶(来源于枯草杆菌)、白蛋白(来源于鸡蛋白)、玉米蛋白(来源于玉米)、蛋白酶K等。
示例性地，所述药物包括天然药物(植物药、抗生素、生化药物)、合成药物和基因工程药物。
所述药物包括：中枢神经系统药物、外周神经系统药物、心血管系统药物、消化系统药物、合成降血糖药及利尿药、抗菌药物、抗病毒和抗寄生虫药物、抗肿瘤药物、激素、维生素等。
示例性地，所述药物中间体是指可以制备上述药物的化合物。包括制备中枢神经系统药物的化合物、制备外周神经系统药物的化合物、制备心血管系统药物的化合物、制备消化系统药物的化合物、制备合成降血糖药及利尿药的化合物、制备抗菌药物的化合物、制备抗病毒和抗寄生虫药物的化合物、制备抗肿瘤药物的化合物、制备激素的化合物、制备维生素的化合物等。
示例性地，所述配位化合物为本领域已知的任一配位化合物，所述配位化合物是以无机分子、有机分子、中性分子、中心原子或者中心离子作为中心(统称中心体)，和有序排列在其周围的离子、原子、分子或者基团(配位实体，也简称配位体)，通过多种相互作用(配位作用、氢键、离子-偶极、偶极-偶极、疏水作用、π-π相互作用等)结合而成的具有明确结构的化合物。根据不同的中心体、不同的配位体以及不同的相互作用，所述配位化合物可以包括多种，示例性地，按配位体分类，所述配位化合物选自阳离子合配合物(NH4 +，R-NH3等)、阴离子合配合物(无机、有机酸根、N3-等)及中性分子合配合物(烷基、芳烃)等等；按中心体数目分类，所述配位化合物选自单核配合物、多核配合物；按相互作用类型分类，所述配位化合物选自经典配合物、簇状配合物、含不饱和配位体的配合物、夹心配合物、穴状配合物；按学科类型分类，所述配位化合物选自无机配合物、有机金属配合物、生物无机配合物。
本发明中，
(1)所述阳离子合配合物，为中心原子与阳离子形成的配合物，如K(NH4)Ni(SO4)2·6H2O、Fe(CH3-NH3)3Cu(SO4)2等。
(2)所述阴离子合配合物，为中心原子与阴离子形成的配合物，如K2[PtCl4]、Na3[AlF6]、K2[HgI4]、Na[B(NO3)4]等。
(3)所述中性合配合物，为中心原子与中性分子配合物形成的配合物，如[Fe(C5H5)2]，Cu[(H2O)4]Cl2,[Co(NH3)6]Cl3等。
(4)所述单核配合物为只有一个中心原子的配合物，配位体例如包括卤素离子、NH3、H2O、CN-，具体如[Ni(CO)4]、[Co(EDTA)]、CH3NH3PbCl3、C6H9NaO7。
(5)所述多核配合物为中心原子数大于1的配合物，配位体例如包括乙二胺、草酸根，具体如[(H3N)4Co(OH)(NH2)Co(H2NCH2CH2NH2)2]Cl4、L4Co4。
(6)所述经典配合物为金属与有机基团之间形成σ-配位键的配合物，如[Al2(CH3)6]。
(7)所述簇状配合物为至少含有两个金属作为中心原子，且其中还含有金属-金属键的配合物，如[W6(Cl12)Cl6]。
(8)所述含不饱和配位体的配合物为金属与配位体之间形成π-σ键或π-π*键的配合物，如K[PtCl2(C2H4)]。
(9)所述夹心配合物为中心原子为金属，配位体为有机基团，金属原子被夹在两个平行的配位体(如碳环体系)之间，例如二茂铁[Fe(C5H5)2]。
(10)所述穴状配合物的配位体选自巨环多齿的有机化合物，如具有双环结构的N(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2)3N，所述配位体与碱金属和碱土金属形成穴状配合物。
(11)所述无机配合物为中心原子和配位体都是无机物的配合物。
(12)所述有机金属配合物为金属化合物与有机物配位体之间形成的配合物，其中，所述有机物配位体包括但不限于羧酸芳香配体，杂环化合物配体；所述羧酸芳香配体包括一甲酸芳香配体，二甲酸芳香配体，三甲酸芳香配体等，例如苯甲酸、对苯二甲酸，均苯三甲酸；所述杂环化合物可以是四环，五环，六环，七环等多环化合物，例如咪唑类杂环化合物，嘧啶类杂环化合物，吡啶类杂环化合物等。
其中，所述金属化合物可以是金属盐、卤化金属或稀土金属原子；所述金属可以选自二价金属离子(如Ni2+、Cu2+、Zn2+等)，三价金属离子(Sc3+、V3+、Cr3+、Fe3+等)和P型三价金属离子(A13+、Ga3+、In3+等)以及稀土金属离子；例如所述金属的化合物可以是金属盐Co(NCS)2或卤化金属ZnI2，示例性地，如[(C5H5)Fe(CO)2CH3]、[Fe(CO)5]；
例如，有机金属配合物为有机物配位体2,4,6-三(4-吡啶)-1,3,5-三嗪与金属化合物碘化锌之间形成的配合物。
(13)所述生物无机配合物为生物配位体与金属形成的配合物，如金属酶、叶绿素、维生素B12。
根据本发明的实施方案，所述拟结晶物质可以是亲水性药物，也可以是疏水性药物。
根据本发明的实施方案，所述拟结晶物质在所述溶剂中具有一定的溶解度；本领域技术人员可以理解，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量可以为任意的，即将拟结晶物质溶解在溶剂中即可，而对其溶解在溶剂中的量没有特别的限定；可以理解，所述拟结晶物质在溶剂中的溶解度可以为难溶、微溶、可溶及易溶。
根据本发明的实施方案，优选地，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量为大于等于1×10-7g/100g(所用溶剂)，例如大于等于0.001g/100g(所用溶剂)，如大于等于0.01g/100g(所用溶剂)，如大于等于0.1g/100g(所用溶剂)，如大于等于1g/100g(所用溶剂)，如大于等于10g/100g(所用溶剂)。
根据本发明的实施方案，所述拟结晶物质的溶液的浓度没有特别的限定，即拟结晶物质能够溶解在溶剂中即可；本领域技术人员知晓的，所述拟结晶物质在溶剂中可以为非饱和溶液或饱和溶液，也可以为过饱和溶液；当然，所述拟结晶物质的溶液的浓度的高低对于拟结晶物质的聚集速率会有很大影响，浓度较低时，拟结晶物质聚集速度较慢，获取单晶或无定型物所需时间会相应增加；浓度较高时，拟结晶物质聚集速度较快，获取单晶或无定型物所需时间会相应减少。因此，通过合理的选择浓度，实现通过溶液浓度调控单晶或无定型物的制备时间；当然制备单晶或无定型物的时间不仅仅只取决于溶液的浓度，这与熟化也有紧密的联系。
根据本发明的实施方案，所述拟结晶物质的溶液的浓度为大于等于1×10-7g/100g(所用溶剂)，例如大于等于0.001g/100g(所用溶剂)，如大于等于0.01g/100g(所用溶剂)，如大于等于0.1g/100g(所用溶剂)，如大于等于1g/100g(所用溶剂)，如大于等于10g/100g(所用溶剂)。所述拟结晶物质的溶液的浓度的上限没有特别的限定，其可以为拟结晶物质在溶剂中的过饱和溶液或饱和溶液。
优选地，所述拟结晶物质的溶液的浓度为1×10-7g/100g(所用溶剂)到1g/100g(所用溶剂)。
根据本发明，所述步骤(a2)具体包括如下步骤：将步骤(a1)的拟结晶物质的溶液降温冻结成固体，并任选地进行熟化处理，制备得到含有拟结晶物质的单晶或无定型物和冻结态溶剂的混合体系。
根据本发明的实施方案，发明人出人意料的发现了所述溶剂在冻结过程中会冻结为固体，而溶解于溶剂中的拟结晶物质会在冻结成固体的溶剂界面处实现浓度聚集，进而形成单晶或者进一步在随后的熟化过程中会形成单晶或无定型物。另外，冻结的拟结晶物质的溶剂体系，当进一步处于冻结过程和任选地进一步的熟化过程时，一定数量的冻结成固体的溶剂的晶粒尺寸会逐渐变大，拟结晶物质逐步从消失的固体溶剂中释放出来，从而拟结晶物质会在每个冻结成固体的溶剂的界面处不断聚集，形成单晶或无定型物并不断长大或已形成的单晶或无定型物会不断长大，最后可以获得颗粒尺寸在几十纳米至几百纳米的单晶，如图28所示。示例性地，以C8-BTBT为例，C8-BTBT在游离的分子状态时，任意的波长均不能激发使其发光，但该分子以聚集态存在时，会被激发出荧光。为证明溶剂在冻结以及熟化过程中将溶质分子聚集在其界面处，将C8-BTBT溶于邻二氯苯中，C8-BTBT的邻二氯苯溶液通过任一种方式冻结成固体，邻二氯苯会形成分别独立存在的多晶体系，如图29所示，在任两个相接触的邻二氯苯晶体界面处，C8-BTBT均可以在此处实现聚集形成聚集体且被激发出荧光，所述聚集体进而结晶得到单晶，通过进一步的单晶衍射数据证明形成了C8-BTBT单晶，如图29所示。
根据本发明的实施方案，所述冻结包括但不限于完全冻结，未完全冻结。本领域技术人员可以理解，所述完全冻结是指拟结晶物质的溶液被完全冻结成固体；所述未完全冻结是指拟结晶物质的溶液部分被冻结成固体，部分还为液体状态。
根据本发明的实施方案，本领域技术人员可以理解，所述冻结可以是以任意一种或几种降温方法对具有任意体积和形状的拟结晶物质的溶液以任意一种或几种降温过程将其冻结为固体或固液混合物。即所述冻结是将拟结晶物质的溶液冻结为固体或固液混合物。所述冻结结晶法相比于传统的蒸发法和降温结晶法，对拟结晶物质的溶液浓度调控范围更大，得到拟结晶物质的单晶所需时间极大缩短。
根据本发明的实施方案，所述冻结的时间、冻结的温度、冻结的温度梯度、冻结的方法、冻结的过程等均没有特别的限定，将任意体积和形状的拟结晶物质的溶液冻结为固体或固液混合物即可。当然，在冻结过程中也可以考量拟结晶物质的溶液的浓度进行合理的选择，目的是为了控制拟结晶物质的扩散速率，进而影响其结晶过程。示例性地，若拟结晶物质的溶液的浓度较高时，此时选用的冻结时间可以适当缩短、冻结温度可以适当降低；这样操作的目的是为了防止较高浓度的溶液中的拟结晶物质难以控制地形成多晶；若拟结晶物质的溶液的浓度较低时，此时选用的冻结时间可以适当延长、冻结温度可以适当提高；这样的操作的目的是实现拟结晶物质有效的聚集，进而可控形成无定型物或单晶。
根据本发明的实施方案，所述冻结的方法为本领域技术人员已知的操作方式，例如采用任意制冷装置进行降温冻结操作或是采用任意低温物质进行降温冻结；示例性地，所述冻结的方法包括但不限于压缩制冷设备降温冻结、半导体制冷设备降温冻结、液氮降温冻结、液氦降温冻结、液态二氧化碳降温冻结、液态氧降温冻结、液态乙烷降温冻结、干冰降温冻结、冰降温冻结等中的一种或几种降温冻结方法的组合。
根据本发明的实施方案，所述冻结的操作压力同样没有限定，其可以为常压下的冻结，也可以为高压或低压下的冻结处理。
根据本发明的实施方案，所述冻结的过程为本领域技术人员已知的操作方式，例如通过任意过程使拟结晶物质的溶液由液态冻结为固态，示例性地，所述冻结的过程包括但不限于快速降温、缓慢降温、分步降温、先升温后降温等中的一种或者几种冻结过程的组合。
根据本发明的实施方案，所述拟结晶物质的溶液的体积和形状没有特别的限定；拟结晶物质的溶液冻结成的固体的体积与形状同样没有特别的限定，只要能将其冷冻得到固体或固液混合物即可；本领域技术人员可以理解的，所述冻结可以是将任意体积的拟结晶物质的溶液进行整体冻结、或者是将任意体积的拟结晶物质的溶液形成的膜进行冻结、又或者是将任意体积的拟结晶物质的溶液形成的液滴进行冻结。
根据本发明的实施方案，对冻结成固体或固液混合物的拟结晶物质的溶液可以任选进一步进行熟化处理；所述熟化处理过程中熟化的温度、熟化的时间、熟化的过程均没有特别的限定，但需保证所述熟化处理过程中冻结的拟结晶物质的溶液仍至少部分或全部保持固体状态即可，即所述熟化过程中拟结晶物质的溶液仍保持冻结状态；例如采用与冻结处理相同的方法对所述固体进行熟化处理，或采用其他的方法对所述固体进行熟化；所述熟化处理的目的是为了实现拟结晶物质聚集与纳米颗粒生长速度的调控，进而得到拟结晶物质的单晶或无定型物。本领域技术人员能够理解，所述熟化温度应为低于使已冻结的拟结晶物质的溶液重新融化的温度(即T融化)，优选的所述熟化温度低于T融化5℃以上，更优选低于T融化10℃以上。
根据本发明的实施方案，所述熟化过程即为拟结晶物质的溶液在保持冻结状态下停留一段时间。这里的冻结状态可以为完全冻结，也可以为未完全冻结，根据本领域技术人员已知的操作进行选择即可。
根据本发明的实施方案，所述熟化过程，例如采用快速升温(或降温)或缓慢升温(或降温)等方式，示例性地，所述熟化过程的升温或降温速率大于等于10℃/min，此范围的升温或降温速率会使溶质分子从固体混合物中快速释放并且产生无序聚集，通过对熟化时间的限定，为制备得到无定型物提供保障。
示例性地，所述熟化过程的升温或降温速率小于10℃/min，此范围的升温或降温速率会使溶质分子从固体混合物中缓慢释放进而产生有序聚集，可以制备得到单晶。
根据本发明的实施方案，熟化温度(即所述达到的某一温度)控制的是冻结溶剂的晶粒的尺寸大小进而控制拟结晶物质聚集速度，即熟化温度与冻结温度的温差越大，冻结溶剂的晶粒尺寸较大，拟结晶物质聚集速度较快，形成单晶或无定型物所需时间较短，那么制备得到的拟结晶物质的单晶或无定型物的颗粒尺寸也较大；熟化温度与冻结温度的温差越小，冻结溶剂的晶粒尺寸较小，拟结晶物质聚集速度较慢，形成单晶或无定型物所需时间较长，且制备得到的拟结晶物质的单晶或无定型物的颗粒尺寸也较小。即熟化温度与冻结温度的温差越大，制备得到的拟结晶物质的单晶或无定型物的颗粒尺寸也较大。
根据本发明的实施方案，对所述熟化的时间没有特别的限定，其可以为本领域技术人员已知的过程，从上述关于本申请的方法的机理描述可以看出，熟化的过程可以理解为无定型物的成核与生长或单晶形成与生长的过程，适当的延长熟化的时间，可以获得颗粒尺寸、形态完整的无定型或单晶，但需要注意的是，由于调节熟化时间的本质是对拟结晶物质的聚集浓度进行调控，过久的熟化可能会导致聚集浓度过高，反而不利于形成无定型物或单晶。示例性地，所述熟化的时间为大于1皮秒，优选地，所述熟化的时间为1～1000分钟，进一步优选地，所述熟化的时间为10～300分钟。
示例性地，所述熟化的时间小于25min，通过与熟化过程的升温或降温速率进行调控，可以实现无定型物的制备。所述熟化的时间至少为25min时，可以进一步对拟结晶物质的聚集浓度进行调控，例如可以制备得到单晶。但是所述熟化的时间也不能过长，过长的熟化时间可能会使已知得到的单晶进一步变成多晶结构。
根据本发明的实施方案，熟化过程可以采用任意制冷装置或采用任意低温，使拟结晶物质的溶液仍保持冻结状态即可；例如采用自然冷却方式、压缩制冷设备、半导体制冷设备、或采用液氮、液氦、液态二氧化碳、液态氧、液态乙烷、干冰、冰等中的一种或几种方法的组合。
根据本发明的实施方案，在步骤(a3)中，所述分离可以是采用物理方式和/或化学方式将冻结成固体的溶剂自所述体系中分离出来。冻结或任选进一步熟化结束后已经制备得到单晶或无定型物，此时的单晶或无定型物是存在于溶剂晶体界面处的，需要通过适当的方法将其分离开；或者是将溶剂去除。
根据本发明的实施方案，所述的物理方式包括但不限于骤冷分离、升华(如真空升华)、溶解中的一种或几种方式的组合。所述升华例如可以利用冷冻干燥的方式进行；所述真空升华例如可以利用真空条件下的冷冻干燥的方式进行；所述溶解例如用另一种液态溶剂将已冻结的溶剂进行溶解。
根据本发明的实施方案，所述的化学方式包括但不限于化学反应、电解中的一种或几种方式的组合。
根据本发明，所述方法还包括如下步骤：(a4)收集步骤(a3)制备得到的单晶或无定型物。
根据本发明的实施方案，在步骤(a4)中，所述收集包括但不限于采用光学显微镜收集、扫描电子显微镜收集、双束电子显微镜收集、透射电子显微镜收集中的一种或几种的组合。
[培养单晶的方法]
如前所述，本发明还提供一种培养单晶的方法，所述方法包括上述的制备单晶的方法。
根据本发明的实施方案，所述培养单晶的方法还包括如下步骤：
(b1)将上述制备的拟结晶物质的单晶转移到拟结晶物质的母液中进行培养；
(b2)对步骤(b1)的单晶进行收集。
根据本发明的实施方案，所述的转移为本领域技术人员知晓的任意一种能够移取单晶的方法，包括但不限于光学显微镜移取、扫描电子显微镜移取、双束电子显微镜移取、透射电子显微镜移取中的一种或几种的组合。
根据本发明的实施方案，所述的母液为本领域技术人员知晓的与待培养的单晶相适配的母液体系，例如可以为饱和溶液体系，也可以为过饱和溶液体系或为不饱和溶液体系；例如当拟结晶的物质为蒽；选用蒽的二甲基亚砜溶液作为母液。
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所述的熟化时间是指冻结过程结束后，升温或降温至熟化温度所需的时间，以及在熟化温度下维持的时间；所述的维持时间是指在熟化温度下维持的时间。
实施例1
用二甲基亚砜配制浓度为100μM的蒽溶液，用量筒取100mL的溶液至烧杯中，将其放置-24℃冰箱中缓慢降温15min，此时溶液中有部分固体和部分液体，即为未完全冻结状态，最后将其置于-10℃冰箱中熟化20min(其中的升温速率小于10℃/min)，随后冷冻干燥样品，完全升华固态有机溶剂，便可得到蒽单晶。最后从烧杯中选取质量较好的单晶(所述选取方法为本领域技术人员的常规选择，例如通过形貌结构进行判断)移至饱和蒽有机溶剂溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的有机蒽单晶(如图1所示)。
实施例2
用二甲基亚砜配制浓度为10mM的蒽溶液，用注射器取2mL的溶液，将其铺展在硅片上，放置-24℃冰箱中缓慢降温至完全冻结，最后将其置于-15℃冰箱中熟化30min，随后骤冷快速移除冻结的有机溶剂，便可得到单晶。最后从硅片中选取质量较好的单晶移至饱和蒽溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的蒽单晶。
实施例3
用二甲基亚砜配制浓度为20mM的蒽溶液，用移液枪取20μL的溶液，将其滴落至-90℃的硅片，硅片温度通过冷热台控制，液滴被完全冻结成固体后，以15℃/min的升温速率，升至-20℃，在此温度下维持40min。随后骤冷去除冻结的有机溶剂得到蒽单晶，从硅片中选取质量较好的单晶移至饱和蒽有机溶剂溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的蒽单晶。
实施例4
用乙酸溶剂配制浓度为5mM的胡椒碱溶液，用量筒取100mL的溶液至烧杯中，将其放置-24℃冰箱中缓慢降温至完全冻结，最后将其置于-15℃冰箱中熟化30min，随后冷冻干燥样品，完全升华固态有机溶剂，便可得到单晶。最后从烧杯中选取质量较好的单晶移至饱和胡椒碱有机溶剂溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的胡椒碱单晶(如图2所示)。
实施例5
用邻二氯苯溶剂配制浓度为1mM的2,7-二辛基[1]苯并噻吩并[3,2-b]苯并噻吩(C8-BTBT)溶液，用量筒取100mL的溶液至烧杯中，将其放置-24℃冰箱中缓慢降温至完全冻结，最后将其置于-30℃冰箱中熟化90min(其中的降温速率小于10℃/min)，随后冷冻干燥样品，完全升华固态有机溶剂，便可得到单晶。最后从烧杯中选取质量较好的单晶移至C8-BTBT有机溶剂溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的C8-BTBT单晶(如图3所示)。
实施例6
用邻二氯苯溶剂配制浓度为100μM的C8-BTBT溶液，用移液枪取15μL的溶液，将其滴落至-90℃的硅片，硅片温度通过冷热台控制，液滴被完全冻结成固体后，以10℃/min的升温速率，升至-25℃，在此温度下维持30min。随后冷冻干燥样品，完全升华固态有机溶剂，随之从硅片中选取质量较好的单晶移至饱和C8-BTBT溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的C8-BTBT单晶。
实施例7
用二甲基亚砜配制浓度为0.1mg/mL的L-肌肽溶液，用量筒取100mL的溶液至烧杯中，将其放置-24℃冰箱中缓慢降温至完全冻结，最后将其置于-20℃冰箱中熟化90min，随后冷冻干燥样品，完全升华冻结的二甲基亚砜，便可得到L-肌肽单晶。最后从烧杯中选取质量较好的单晶移至饱和L-肌肽二甲基亚砜溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的L-肌肽单晶(如图18所示)。
实施例8
用二甲基亚砜配制浓度为0.1mg/mL的L-肌肽溶液，用移液枪取15μL的溶液，将其滴落至-90℃的硅片，硅片温度通过冷热台控制，液滴被完全冻结成固体后，以5℃/min的升温速率，升至-18℃，在此温度下维持60min。随后冷冻干燥样品，完全升华固态冰，随之从硅片中选取质量较好的单晶移至饱和L-肌肽溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的L-肌肽单晶。
实施例9
用二甲基亚砜溶剂配制浓度为1mM的7-羟基异黄酮溶液，用量筒取100mL的溶液至烧杯中，将其放置-24℃冰箱中缓慢降温至完全冻结，最后将其置于-10℃冰箱中熟化90min，随后冷冻干燥样品，完全升华固态有机溶剂，便可得到单晶。最后从烧杯中选取质量较好的单晶移至饱和7-羟基异黄酮有机溶剂溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的7-羟基异黄酮单晶。
实施例10
用二甲基亚砜配制浓度为1mM的黄芩苷元溶液，用移液枪取15μL的溶液，将其滴落至-90℃的硅片，硅片温度通过冷热台控制，液滴被完全冻结成固体后，以10℃/min的升温速率，升至-18℃，在此温度下维持40min。随后冷冻干燥样品，完全升华固态二甲基亚砜，随之从硅片中选取质量较好的单晶移至饱和黄芩苷元溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的黄芩苷元单晶。
实施例11
用邻二氯苯配制浓度为1mM的2,4,6-三(4-吡啶)-1,3,5-三嗪与碘化锌混合溶液，用移液枪先量取20μL的混合溶液，将其滴落至-90℃的硅片，硅片温度通过冷热台控制，液滴被完全冻结成固体后，以15℃/min的升温速率，升至-20℃，在此温度下维持40min。随后冷冻干燥去除冻结的有机溶剂得到金属有机框架材料单晶，从硅片中选取质量较好的单晶(所述选取方法为本领域技术人员的常规选择，例如通过形貌结构进行判断)移至饱和2,4,6-三(4-吡啶)-1,3,5-三嗪与碘化锌有机溶剂溶液，置于温度为25℃，相对湿度为40％的恒温恒湿环境下一段时间，便可长出体积更大的金属有机框架单晶(如图19所示)。
实施例12-54
操作步骤同实施例1，区别如下表所示：
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以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (29)

1.一种制备单晶或无定型物的方法，其特征在于，所述方法不同于传统的蒸发法和降温结晶法，其利用溶液冻结诱导拟结晶物质结晶或形成无定型物，所述方法利用溶液冻结诱导溶质分子结晶或形成无定型物；
所述制备单晶的方法包括如下步骤：
(a1) 配制拟结晶物质的溶液，其中，所述拟结晶物质的溶液由拟结晶物质和可冻结的溶剂组成；
(a2) 对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结，熟化，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系，所述熟化的过程中升温或降温速率小于10℃/min，和/或，所述熟化的过程中熟化的时间至少为25min；所述熟化时的温度应为低于使已冻结的拟结晶物质的溶液重新融化的温度；
所述制备无定型物的方法包括如下步骤：
(a1) 配制拟结晶物质的溶液，其中，所述拟结晶物质的溶液由拟结晶物质和可冻结的溶剂组成；
(a2’) 对步骤(a1)的拟结晶物质的溶液进行冻结，熟化，制备得到含有拟结晶物质的无定型和冻结态溶剂的混合体系，所述熟化的过程中升温或降温速率大于等于10℃/min，所述熟化的过程中熟化的时间小于25min；所述熟化时的温度应为低于使已冻结的拟结晶物质的溶液重新融化的温度；
所述冻结是将步骤(a1)的拟结晶物质的溶液由液态转化为固态，所述熟化过程为拟结晶物质的溶液在保持冻结状态下停留一段时间，在冻结的过程中，溶剂冻结成固体状态的同时，拟结晶物质会被释放并聚集在固体状态的溶剂的界面处，通过对溶剂结晶过程以及结晶的溶剂的重结晶过程的调控，进一步调控其中拟结晶物质的释放和聚集速率，从而形成单晶或无定型物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备单晶的方法包括如下步骤：
(a3) 从步骤(a2)的混合体系中分离得到拟结晶物质的单晶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备无定型物的方法包括如下步骤：
(a3’) 从步骤(a2’)的混合体系中分离得到拟结晶物质的无定型。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（a2）中，在熟化过程中，将温度以小于10℃/min的升温或降温速度达到某一温度，熟化至少25min，即得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（a2’）中，在熟化过程中，将温度以大于等于10℃/min的升温或降温速度上升到某一温度熟化小于25min，即得到含有拟结晶物质的无定型物和冻结态溶剂的混合体系。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(a1)中，所述可冻结的溶剂选自可冻结的有机溶剂，或可冻结的有机溶剂与水的混合溶剂。
7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(a1)中，所述拟结晶物质在溶剂中的溶解度为易溶、可溶、微溶或难溶。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量为大于等于1×10-7g/100g的所用溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量为大于等于0.001g/100g的所用溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量为大于等于0.01g/100g的所用溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量为大于等于0.1g/100g的所用溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量为大于等于1g/100g的所用溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述拟结晶物质在溶剂中溶解的量为大于等于10g/100g的所用溶剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a2)具体包括如下步骤：将步骤(a1)的拟结晶物质的溶液降温冻结成固体混合物，并进行熟化处理，制备得到含有拟结晶物质的单晶和冻结态溶剂的混合体系；其中，所述熟化的过程中升温或降温速率小于10℃/min，和/或，所述熟化的过程中熟化的时间至少为25min；
或者，所述步骤(a2’)具体包括如下步骤：
将步骤(a1)的拟结晶物质的溶液降温冻结成固体混合物，并进行熟化处理，制备得到含有拟结晶物质的无定型物和冻结态溶剂的混合体系；其中，所述熟化的过程中升温或降温速率大于等于10℃/min，所述熟化的过程中熟化的时间小于25min。
15.根据权利要求1-5和14任一项所述的方法，其特征在于，所述冻结的方法包括自然冷却冻结、压缩制冷设备降温冻结、半导体制冷设备降温冻结、液氮降温冻结、液氦降温冻结、液态二氧化碳降温冻结、液态氧降温冻结、液态乙烷降温冻结、干冰降温冻结、冰降温冻结中的一种或几种降温冻结方法的组合。
16.根据权利要求1-5和14任一项所述的方法，其特征在于，所述冻结的过程包括快速降温、缓慢降温、分步降温、先升温后降温中的一种或者几种冻结过程的组合。
17.根据权利要求1-5和14任一项所述的方法，其特征在于，所述冻结包括完全冻结或未完全冻结。
18.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(a3)中，所述分离是采用物理方式和/或化学方式将冻结成固体的溶剂自混合体系中分离出来。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的物理方式包括骤冷分离、升华、溶解中的一种或几种方式的组合；
所述的化学方式包括化学反应、电解中的一种或几种方式的组合。
20.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(a4) 收集步骤(a3)制备得到的单晶。
21.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(a4’) 收集步骤(a3’)制备得到的无定型物。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(a4)中，所述收集包括采用光学显微镜收集、扫描电子显微镜收集、双束电子显微镜收集、透射电子显微镜收集中的一种或几种的组合。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，在步骤(a4’)中，所述收集包括采用光学显微镜收集、扫描电子显微镜收集、双束电子显微镜收集、透射电子显微镜收集中的一种或几种的组合。
24.一种培养拟结晶物质单晶的方法，其特征在于，所述方法包括权利要求1-23任一项所述制备单晶的方法。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述培养拟结晶物质单晶的方法还包括如下步骤：
(b1) 将上述制备的拟结晶物质的单晶转移到拟结晶物质的母液中进行培养；
(b2) 对步骤(b1)的单晶进行收集。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，在步骤(b1)中，所述的转移是将步骤(a2)的混合体系转移到拟结晶物质的母液中进行单晶培养；或者所述的转移是将步骤(a3)的去除溶剂后的单晶直接转移到拟结晶物质的母液中进行单晶培养；或者是将步骤(a4)收集到的单晶转移到拟结晶物质的母液中进行单晶培养。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其特征在于，所述的转移包括光学显微镜移取、扫描电子显微镜移取、双束电子显微镜移取、透射电子显微镜移取中的一种或几种的组合。
28.根据权利要求25或26所述的方法，其特征在于，在步骤(b1)中，所述单晶的培养方法包括蒸发法、降温法、扩散法中的一种或几种的组合。
29.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，在步骤(b2)中，所述收集包括采用光学显微镜收集、扫描电子显微镜收集、双束电子显微镜收集、透射电子显微镜收集中的一种或几种的组合。
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