CN1092980A - 结晶硫代磷酸二氢s-2-(3-氨丙氨基)乙酯组合物及其制备和使用方法 - Google Patents
结晶硫代磷酸二氢s-2-(3-氨丙氨基)乙酯组合物及其制备和使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1092980A CN1092980A CN93117436A CN93117436A CN1092980A CN 1092980 A CN1092980 A CN 1092980A CN 93117436 A CN93117436 A CN 93117436A CN 93117436 A CN93117436 A CN 93117436A CN 1092980 A CN1092980 A CN 1092980A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amifostine
- crystallization
- prescription
- temperature
- vacuum drying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Abstract
本发明涉及一种无菌的，热稳定的真空干燥结晶
amifostine组合物和，优选地，可药用的赋形剂。典
型地，本发明的结晶组合物相对于现存的固体真空干
燥非晶形amifostine制剂表现出在约4℃至约环境
温度的温度范围内至少2年的增强的稳定性。本发
明的再构成组合物适用人类作为放射或化学保护剂
服用。
Description
本发明涉及具有改进稳定性的无菌、无颗粒的结晶硫代磷酸二氢S-2-（3-氨丙氨基）乙酯（amifostine）配方。
化合物硫代磷酸二氢S-2-（3-氨丙氨基）乙酯（也称为amifostine、ethiofos、Ethyol
、NSC296961和WR-2721，以下称为“amifostine”）和其它硫代磷酸二氢氨基烷基酯公开在Piper等人的US3，892，824中。该专利还公开了制备结晶型amifostine药物的已知方法，此处引入供参考。这种结晶型amifostine已被表明在室温下几年及在50℃下几个月是相当稳定的。这些化合物原来被开发作抗辐射剂（放射保护药），特别用作抗军事战争中可能遇到的X-射线或核辐射。
除用作军用抗辐射剂的作用之外，已表明amifostine具有作为非军用放射保护药和化学保护药，即作为癌症治疗中使用放射治疗法和使用化学治疗药剂例如烷基化剂如环磷酰胺、氯氨铂、carboplat-in、阿霉素及其衍生物、和丝裂霉素及其衍生物所引起的不希望的副作用的保护药的极好的效用。类似地，据报导，amifostine实验上已用于保护HIV受染病人（AIDS）免受3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷（AZT）疗法的有害副作用。Amifostine及其衍生物发挥它们的保护作用而不显著地影响所服治疗药的有益特性。这部分是由于该保护性硫醇被选择性地摄入正常组织。
此处所用术语“amifostine药物”指其预真空干燥的或其预真空干燥态，可在三水合形式的“原样”基础上得到。普遍可买到的无菌、真空干燥的amifostine药物产品将称为“非晶型amifostine”，而本发明所覆盖的形式将称为“结晶amifostine”以便区别这两种形式。除非另有说明，本文所发表的量将在无水的基础上计算。
尽管amifostine有很多优越的性能，但在试图得到一种方便、稳定、无菌的剂量配方时却遇的很多困难。
目前生产和包装amifostine的方法包括将含amifostine的消毒水溶液装入预消毒的小瓶中至预定体积，冷却这些小瓶和它们的包含物，和通过低压冻干法去除溶剂而生产在每个小瓶中预定量的干燥amifostine。[见L.Lachman，et al.The Theory and Practice of Industrial Pharmacy p62-63，1986]。这避免了使用所谓的“干装”或“粉装”方法包装散装的固体amifostine所涉及的大量的实际问题。这类问题包括粉末的人工操作法中的困难，需要将粉末磨至可接受的颗粒尺寸和流动性，保持无粉尘无菌条件中的困难，和将精确剂量的固体amifostine装入每个小瓶中的困难。
但是，目前可得到的amifostine制剂，通过低压冻干法生产的这种非晶形式是热不稳定的。因此，这种冻干的制剂必须保持在约-20℃的温度下和在约-70℃至约-20℃的温度下运输以避免该配制的产品降解。运输和储存过程中对低温的需要是目前可得到的真空干燥形amifostine的一个障碍和缺陷。该产品的运输和储存中需要特殊的包装和大量的费用。此外，没有冷冻器储存条件的医院将不能提供amifostine给它们的病人使用（例如将广泛地妨碍第三世界市场使用amifostine）。但是，由于得不到替换的制剂，所以使用这种制剂进行临床试验。
因此，需要开发一种剂量形式，它具有足够的稳定性以便在室温下或在不太严格的冷冻条件下具有较长的储存期限（这对很多药物都是很平常的）。
本发明描述生产含有真空干燥amifostine的、有和没有可药用的赋形剂和甘露醇的固体组合物的新方法，该组合物具有比现有组合物改善的稳定性。
本发明涉及一种制备结晶组合物的方法，包括下列步骤：（a）制备一配方，包括式为RHN（CH2）nNH（CH2）mSPO3H2的硫代磷酸二氢氨基烷基酯或其水合物或其碱金属盐，其中R为H或C1-C7烷基，n和m可独立地为2-6的整数，醇和水溶剂的溶液，其中硫代磷酸二氢氨基烷基酯、醇和水的相对含量要使得在约室温至约10℃的温度范围内得到无颗粒溶液，但在冷却至低于0℃时析出硫代磷酸二氢氨基烷基酯的晶状沉淀物;（b）冷却该配方至低于0℃的温度一段足够长的时间，以实现该结晶硫代磷酸二氢氨基烷基酯的沉淀;和（c）真空干燥所得的混合物以使固体结晶制剂具有增强的温度稳定性。作为本发明中的另一个步骤，一种无菌惰性气体如氩气、氮气和氦气可引入整个制备过程中。优选地，该配方被冷却到开始析出硫代磷酸二氢氨基烷基酯的温度为在该配方的低共熔点范围内。最优地，该配方还可含有赋形剂如甘露醇。
适用于本发明中的硫代磷酸二氢氨基烷基酯包括，但不限于，硫代磷酸二氢S-2-（3-氨丙氨基）乙酯（amifostine）、硫代磷酸二氢S-2-（3-甲氨丙氨基）乙酯（WR-3689）、硫代磷酸二氢S-2-（3-乙氨丙氨基）乙酯、硫代磷酸二氢S-2-（3-氨丙氨基）-2-甲基丙酯、硫代磷酸二氢S-2-（2-氨乙氨基）-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-（4-氨丁氨基）-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-（5-氨戊氨基）-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-（6-氨己氨基）-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-（2-甲氨乙氨基）-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-（3-甲氨丙氨基）-2-乙酯、和硫代磷酸二氢S-3-（3-甲氨丙氨基）-3-丙酯（WR-151327）。在一优选实施方案中，硫代磷酸二氢氨基烷基酯是amifostine、WR-3689、WR-151327，最优选amifostine。适合用于本发明方法中实现硫代磷酸二氢氨基烷基酯的结晶沉淀的醇包括，但不限于，C1-C5的烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、和类似物，优选乙醇。
在本发明的一具体方法中，步骤（b）所得混合物的温度升至处于该配方的低共熔温度之上约1至约20℃的退火温度，然后在完成步骤（c）的真空干燥之前，使混合物的温度从该退火温度冷却回到低共熔温度或更低。在特殊情况下，该低共熔温度可落入约-80℃至约0℃的范围内，而该退火温度可落入约-30℃至约10℃的范围内。
因此，本发明的目的之一是提供一种方法，其中配方包括每ml配方约50至约400mg硫代磷酸二氢氨基烷基酯、约1-35%（V/V）醇、和约65-99%（V/V）水。优选地，该配方包括每ml配方约125至约250mg硫代磷酸二氢氨基烷基酯、约5-20%（V/V）醇、和约80-95%（V/V）水。最优选地，该配方包括每ml配方约100mg硫代磷酸二氢氨基烷基酯、约10%（V/V）醇、和约90%（V/V）水。
各冷却和真空干燥步骤的温度可根据硫代磷酸二氢氨基烷基酯对醇对水的确定的比率而广泛地变化。但一般地，步骤（b）和（c）的温度落入约-40℃至约-5℃的范围内，优选约-20℃。
在本发明的具体实施方案中，方法包括一消毒步骤，消毒可以本领域技札人员所公知的各种方法完成，如在高压灭菌器中加热该混合物、用γ-射线辐射、无菌重结晶、或无菌过滤一溶液，例如通过0.2μm孔尺寸的过滤器。还应注意到该结晶硫代磷酸二氢氨基烷基酯可以是无水的或含结晶溶剂的。特别地，结晶amifostine可以是无水的、一种溶剂化物、或一种水合物，如一水合物或三水合物，一般地，该水合物可含约1至约5，优选约1至约3摩尔结晶水。
在制备配方的另一可选方法中，将硫代磷酸二氢氨基烷基酯如amifostine和任何希望的赋形剂溶解于注射用水USP中，然后将得到的溶液无菌过滤。此后，加入要求量的无菌醇如无菌乙醇，再加USP而制得配方，该配方再依次经冷却或退火步骤。
根据该公开的方法生产的配方还可包括一种可药用的赋形剂。适合的赋形剂包括，但不限于，氯化钠、丙二醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、肌醇、甘露醇、甘氨酸、精氨酸、或其它氨基酸，优选甘露醇，最优选甘露醇，NF。
因此，本发明的一个具体目的是提供一种制备含结晶amifostine的药物组合物的方法，包括下述步骤：（a）制备一配方，包括每ml配方约50至约300mg的amifostine、约3至约30%（V/V）乙醇、约70-97%（V/V）水、和优选地每ml配方约5至300mg可药用的赋形剂，使得在约室温至约10℃的温度范围内得到无颗粒溶液，但在冷却至低于0℃时析出amifostine的晶状沉淀物;（b）冷却该配方至一落入约-40℃至约-5℃范围内的温度一段时间，使足以完成结晶amifostine的沉淀作用;和（c）真空干燥所得混合物使固体结晶amifostine具有增强的温度稳定性。一般地，在步骤（a）之后和步骤（c）之前所采取的步骤进行约0.5至约72小时，优选约2至约24小时。步骤（c）所采取的那些操作进行约1至约72小时，优选约10至约20小时。另外，步骤（c）的真空干燥在约10至约1000mTorr，优选150mTorr的真空下进行。
此外，本发明的另一个目的涉及有增强的温度稳定性的无菌药物组合物的制备方法，其中活性成分，即结晶硫代磷酸二氢氨基烷基酯如amifostine，在约4℃下保持稳定至少2年。优选地，结晶硫代磷酸二氢氨基烷基酯如amifostine在约环境温度下保持稳定至少2年。从而，提供一种有增强的温度稳定性的无菌组合物，该组合物包括结晶amifostine，它可与可药用的载体再制成可注射的无颗粒药物产品。优选地，该无菌组合物以有增强的温度稳定性的无菌一次剂量的配方形式提供，该配方包括约10至约10，000mg结晶amifostine和优选地，约10至约10，000mg可药用的赋形剂，该配方可与药用的载体再制成可注射的无颗粒药产品。在更优选的实施方案中，该无菌一次剂量配方包括约100至约1000mg结晶amifostine和约100至约1000mg赋形剂。最优选地，该无菌一次剂量配方包括约500mg结晶amifostine和约500mg甘露醇。载体可从各种可药用的载体中选择，可包括注射用水，USP、生理盐水，USP、5%葡萄糖水，USP、或缓冲剂水溶液。
本发明进一步的目的包括一种治疗需要放射或化学保护的受治疗者的方法，其包括给受治疗者用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有前述化学通式的结晶硫代磷酸二氢氨基烷基酯如amifostine并且已经与可药用的载体再构成。该再构成的药物组合物可经肠胃外给药。如需要，该再构成的药物组合物可静脉内、肌内、皮下、腔内、和鞘内给药。
本领域的普遍技术人员从阅读这里提供的一般和详细描述中将体会到本发明的这些和其它目的。
图1 Amifostine药物（WR-2721）在水/乙醇溶液中的溶解度随温（℃）的变化图。
图2 Amifostine药物的溶解度随乙醇浓度的变化图。
图3 由10%乙醇水溶液配制的结晶Amifostine药物产品的TGA。
图4 Amifostine药物的TGA。
图5 由10%乙醇水溶液配制的结晶Amifostine药物产品的DSC。
图6 Amifostine药物的DSC。
图7 由10%乙醇水溶液配制的结晶Amifostine药物产品的FTIR。
图8 Amifostine药物的FTIR。
图9 由10%乙醇水溶液配制的结晶Amifostine药物产品的X线衍射图。
图10 Amifostine药物的X线衍射图。
图11 由10%乙醇水溶液配制的结晶Amifostine和甘露醇药物产品的TGA。
图12 由10%乙醇水溶液配制的结晶Amifostine和甘露醇药物产品的DSC。
图13 真空干燥amifostine的分子和晶体结构。
在本发明之前，可得到的amifostine（Ethyol
）药物配方是热不稳定的。由于其不稳定性，该Ethyol
配方要求在运输和储存过程中使用低温以防止产品降解。
本发明提供第一个稳定的、真空干燥的amifostine药物配方，它可方便地在约4℃至约室温的温度下使用和储存很长时间而没有显著的产品降解，从而为长期寻求需要解决的问题提供了一种解决方案。该配方将允许amifostine药物产品运输到和储存在世界各地没有目前商购配方所要求的冷冻储存能力的医院中。
出乎意外地，业已揭示无菌且稳定的、有和没有赋形剂如甘露醇的结晶amifostine产品可通过真空干燥含有约1至约35%乙醇的amifostine药物的乙醇-水溶液而制备。
本发明的一个重要方面包括进行预配制研究以确定（1）amifos-tine药物在各种浓度水/乙醇中的溶解度（mg/ml），（2）在各种不同温度下amifostine药物在水/乙醇中的溶解度，（3）真空干燥之前完成amifostine沉淀所需的冷冻干燥器的合适搁置温度和（4）为得到过饱和溶液以便当其在冷冻干燥器中被冷却至所要求的搁置温度时，导至amifostine以结晶形式沉淀的配方中所需乙醇的浓度。通过以上预配制研究（见后面的实施例），确定出优选的amifostine浓度（按无水计算）为在约10%乙醇水溶液中约100mg/ml。进一步地，优选的搁置温度为约-20℃将实现amifostine的沉淀作用。
为得到精致的块状产品，乙醇在乙醇/水混合物中的百分率在约1至约35%V/V的范围内（例如，乙醇∶水的比率为（1∶99;35∶65）;类似地，冷冻干燥器的搁置温度可在约-40℃至约-10℃的范围内，优选-20℃。本发明中提出的预配制研究结果为调节相互关联的变量amifostine浓度、乙醇浓度和温度以得到多种容器尺寸/填充体积的组合提供了重要基础。
一般地，将冷冻干燥器架预冷冻至约-30℃至约-15℃，优选约-20℃。放入小瓶，再调节温度到约-30℃至约-15℃，优选-20℃，小瓶保持在此温度约20小时。根据乙醇和amifos-tine或amifostine和赋形剂在溶液中的浓度，和根据乙醇浓度，完成沉淀作用所必需的温度将相应地改变。然后，发生结晶amifos-tine的沉淀作用，接着冷冻该配方。
一旦观察到冷冻的配方，开始初级干燥周期去除大部分水和乙醇。一般地，室内压力降至约150mTorr。当配方温度在近似-20±2℃下多于两小时时，完成初级干燥周期。在二级干燥周期中，配方保持在约-20℃至约10℃，优选在高于初级干燥周期的温度下约40至约50小时以促使二级干燥，即去除剩余的水和乙醇。当室内水和乙醇的分压达到稳定状态时，则认为干燥已完成，已发现这些配方提供的真空干燥产品是表现出比目前的含非晶形amifostine的配方稳定性改善的结晶amifostine。然后，可将小瓶在约4℃至约室温的温度下储存和运输，没有显著的产品降解。
此外，可加入赋形剂以增加配方中存在的固体含量。已发现的适用于此用途的赋形剂，通常组合使用，是磷酸钠或钾、氯化钠、柠檬酸、酒石酸、明胶和糖类如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、肌醇、甘露醇和葡聚糖。除这里提到的之外，其它的为本领域技术人员所知。
本发明的真空干燥的结晶amifostine固体组合物可通过以下方法以一次剂量包装物的形式提供，即用无菌的预真空干燥的溶液无菌地装填入适合的容器至预划线的amifostine含量;制备所要的真空干燥固体组合物;然后密闭地密封该一次剂量的容器。据打算，当用适合的无菌稀释剂再构成时，这些装填的容器将允许固体组合物迅速溶解而就地提供给药所要求amifostine浓度的适当的无菌溶液。本文所用的术语“适合的容器”是指能够保持无菌环境的容器，如小瓶，能够运送通过塞的方法密闭地密封的真空干燥产品。此外，适合的容器意味着考虑到真空干燥组合物再构成时要装溶液的体积时尺寸的适合性;和容器材料的适合性，一般为Ⅰ级玻璃。所用塞工具如无菌橡胶塞或等价物应理解为它提供前述的密封，但也允许有入口，以便加入用于再构成所需要的amifostine溶液的稀释剂，例如无菌注射用水，USP、生理盐水，USP、或5%葡萄糖水溶液，USP。容器对药产品如本发明的那些产品的适合性的这些和其它方面为制药领域的技术人员所公知。
在物理性质如外观方面，在本发明固体组合物中得到改善，从而实现了本发明的目的之一的同时，我们意外地发现这些固体组合物还具有比目前已知配方改善的热稳定性。实际上，预想用真空干燥增强化学稳定性涉及到将真空干燥固体的稳定性与药物组合物的溶液形式的稳定性进行比较。相反，在固体剂量形式之间该组合物表现出增强的化学稳定性，见后面的实施例。
本发明的药物组合物适合于肠胃外给药，例如静脉内的、肌内的、腔内的、鞘内的、和皮下的注射。
以下实施例用于说明本发明，而不应以任何方式解释为对本发明的限制。
实施例1 预配制研究方法
此实施例提供预配制研究的方法，以评价适合的参数，即amif-ostine浓度、乙醇浓度和温度，从而用真空干燥从水/乙醇混合物中得到有和没有可药用的赋形剂的结晶amifostine的无菌真空干燥形式。
A.试样溶液的制备
在各带有螺帽的试管中加入以下：
（a）5000μL水
（b）4750μL水和250μL乙醇
（c）4500μL水和500μL乙醇
（d）4250μL水和750μL乙醇
（e）4000μL水和1000μL乙醇
加入amifostine至每个试管中直至有不溶的固体剩余。声波震动30秒。如果所有amifostine均已溶解，则再加入一附加量的药物直至颗粒保留不溶于溶剂中。在25℃下剧烈地摇动这些试管30分钟。
B.标准溶液的制备
制备10mL药物在水中的下列溶液：
（a）0.05mg/mL
（b）0.1mg/mL
（c）0.3mg/mL
（d）0.5mg/mL
在UV分光光度计上，在190-290nm的范围内相对于空白水扫描每个溶液。记录在200nm或210nm的吸收率。做在200nm或210nm标准数据的线性回归分析，得到一斜率和截距值。
C.试样溶液的分析
取每个溶液近似0.5mL，离心分离出颗粒固体。必要时用0.45μm过滤器过滤每个试样，去除过量的颗粒。用水将每个试样稀释至0.3至0.4mg/mL的工作浓度。在UV分光光度计上190-290nm的范围内扫描每个试样。得到每个试样在200nm或210nm的读数。由标准斜率和截距和稀释度，计算每个溶液中amifostine的浓度。冷却这些溶液至下一个最低温度，溶液保持在该温度1小时后重复上述步骤。表1提供了在不同温度下amifostine在乙醇/水混合物中溶解度的运算结果。此关系用图表表示在图1和2中。
表1 三水合Amifostine在乙醇/水混合物中的平均溶解度（mg/mL）
25℃ 10℃ 5℃ 0℃ -5℃ -10℃
水 425.7 264.0 251.2 204.7 199.8 ND
1%EtOH 396.0 256.3 238.7 195.1 184.2 ND
2%EtOH 370.9 241.7 226.6 189.6 177.2 186.1
3%EtOH 389.0 220.4 204.7 162.4 154.1 ND
4%EtOH 308.8 172.4 161.9 131.1 123.3 117.4
5%EtOH 302.9 152.7 144.7 115.0 111.7 101.7
10%EtOH 188.0 84.5 76.2 57.6 55.3 52.5
15%EtOH 106.3 36.6 34.7 26.6 25.7 22.5
20%EtOH 68.8 19.5 23.4 13.4 12.2 11.5
该实施例表明amifostine药物的溶解度很大地依赖于乙醇共溶剂的浓度和温度。一般地，由于给定amifostine溶液的温度下降所导致的过饱和度随着乙醇共溶剂含量的增加而减少（见表1和图1和2）。这种依赖性在下面的实施例2和3中被利用以得到结晶amifostine。
实施例2：制备不含甘露醇的结晶Amifostine的方法
向25℃下的130mL水中，搅拌下加入21.25g三水合amifo-stine药物，其相当于17.0g无水amifostine药物。amifostine药物完全溶解后，在搅拌下向溶液中加入17mL无水乙醇，USP。然后加入水至足量170mL。所得溶液通过0.22μm过滤器无菌过滤。向三十三个10mL的小瓶中，每瓶分配5mL该滤后的溶液，而得到每瓶500mg amifostine（按无水计）在乙醇∶水之比为10∶90中的溶液。将开口塞子放在小瓶上，使试样经以下真空干燥周期：在环境压力下将试样放置在已预冷至约-20℃的冷冻干燥器的架上约17小时，经过此时间后，将该室抽空并使架保持在-20℃下28小时。然后，用氮气回充该室，并迅速用手塞住小瓶。该方法制得一热稳定的、冷冻干燥的一次剂量小瓶，其含有近似500mg精致块状结晶amifostine。
实施例3：制备结晶Amifostine的方法
在搅拌下将近似20克甘露醇加入25℃的150mL水中。在搅拌下向此溶液中加入近似25克amifostine药物（按三水合物计），其相当于20克无水amifostine药物。完全溶解后，在搅拌下将20mL无水乙醇，USP滴加入该溶液中。加水至足量200mL。所得溶液通过0.2μm过滤器无菌过滤后，分至40个10-mL小瓶中，每瓶5mL。在小瓶上放入开口塞，将试样放置在环境温度下的冷冻干燥器架上。将架温以2℃/min降至-25℃，并保持在此温度下90分钟以开始amifostine结晶。这段时间之后，将架温在低共熔点之上以2℃/min的速度升至-5℃，并保持在此温度下10小时以使产品退火。接着，将架温降至-25℃直至产品温度低于-18℃超过60分钟。这段时间后，开动冷冻干燥器的冷凝器，使室内的真空度降至150mTorr。将架温升至-20℃，并使试样真空干燥14小时。此时，被监视的小瓶已达到架温，表示初级干燥周期的结束。使小瓶在150mTorr下在-20℃的架上再保留13.4小时以保证去除非水合水。用氮气回充该室并机械地塞住小瓶。该方法制得一热稳定的、真空干燥的一次剂量小瓶，其含有近似500mg amifostine（按无水计）和500mg甘露醇，为精致块状物。
实施例4：真空干燥的结晶Amifostine的稳定性试验
使如前面实施例2中所述的由10∶90的乙醇∶水配制的结晶amifostine的数个密封的、充氮气的小瓶处于50℃下直至35天，以确定该结晶amifostine的热稳定性。
结果列于下面的表2中。所有数据均为初始浓度的百分率（%），初始浓度定为100%。
表Ⅱ
研究 在50℃的时间(天) 初始浓度的百分率%
1 0 100.0
3 106.3
35 96.9
2 0 100.0
3 97.2
7 101.1
14 93.9
21 71.1
3 0 100.0
3 103.6
7 101.8
14 97.5
21 86.7
为用于比较，使现有的非晶形amifostine配方50℃下也进行稳定性实验直至28天。结果示于下面的表3中。所有数据均记为初始浓度的百分率（%），初始浓度定义为100%。
表3
研究 在50℃的时间(天) 初始浓度的百分率%
1 0 100.0
14 2.8
28 1.5
2 0 100.0
14 2.0
28 1.4
3 0 100.0
14 1.7
28 1.4
因此，很显然，即使在固体配方之间，由本发明公开的方法得到的结晶组合物的热稳定性惊人地增加。
实施例5：制备结晶Amifostine的优选方法
Amifostine/甘露醇的混合方法
（各100mg无水物/ml）
用下述方法制备3.5升溶液。
1、在搅拌下（电磁特氟隆搅拌棒）将350克甘露醇（USP）溶入室温下在不锈钢压力容器中的约2300mL Nanopure水中。
2、将438.3克amifostine三水合物加入此溶液中。用剧烈搅拌辅助溶解。
3、amifostine完全溶解后，在剧烈搅拌下缓慢地加入525mL无水乙醇（USP）。Amifostine在加料位置发生沉淀，随乙醇被搅拌稀释而接着又迅速再溶解。
4、加完乙醇之后，用Nanopure水将溶液稀释至3500mL。
5、将溶液在10psi（氮气）正压下通过Millipore-40过滤器过滤。
6、将所得溶液移至660个10_mL管状小瓶（Wheaton E-2910-B47B）中，每瓶5mL。将小瓶部分地塞上灰色丁基橡胶塞（Tompkins PT23B0857 F2）并真空干燥。
Amifostine/甘露醇的真空干燥周期（100mg无水物/mL）
1、将小瓶放置在约25℃的架上，以保证amifostine沉淀不致不均匀地开始。
2、使架温以每分钟2℃的速度降至-35℃。一旦达到此架温，则保持此温度240分钟，以保证所有小瓶的溶液冷冻。在此阶段中，试样经过低共熔点（近似-16℃）。
3、240分钟的保持时间结束后，在25分钟内，使架温以每分钟2℃的速度升至0℃。一旦达到此架温，则保持此温度600分钟。
4、600分钟的保持时间结束后，再使架温以每分钟2℃的速度降至-35℃。一旦达到此温，则保持此温180分钟。
5、这段时间之后，打开冷凝器。当冷凝器温度低于-40℃时，抽空该室。当室压小于150mT时，使架温以每分钟2℃的速度升至-20℃，并用该室的氮气通气器使室压保持在150mT。
6、所监视的产品温度已达到架温之后，使产品保存在150mT的室内12至24小时。用氮气回充该室并塞住小瓶。
注：1Torr相当于0℃下1毫米Hg。
使实施例5中所述方法制得的、含有真空干燥结晶amifostine的、密封、充有氮气的10mL管状小瓶处于40℃下4星期。对于在-20℃下干燥12小时的结晶amifostine，该稳定试验结束时剩余93% amifostine。对于在-20℃下干燥24小时的结晶amifostine，该稳定试验结束时剩余84% amifostine。
实施例6：制备结晶amifostine的最优选方法
已发现通过真空干燥含15%V/V乙醇的amifostine/甘露醇、乙醇/水溶液可制得最稳定的真空干燥的结晶amifostine。除加入溶液中的无水乙醇的量较少之外，该化合物的制备方法与实施例5中所述的相同。
经过数次经究，评价改变最终干燥温度、最终干燥时间周期、和使含溶液的小瓶起始冷却至-35℃的冷却速度的影响，得到了制备最稳定结晶amifostine的特殊真空干燥方法。发现一般地，当最终干燥温度为-20℃、和最终干燥时间在12和24小时之间时，结晶amifostine的稳定性最大。此外，当含溶液的小瓶起始冷却至-35℃是用160分钟而不是45分钟完成时，结晶amifostine的稳定性较高。
根据以上开发研究，进行真空干燥周期的最优选方法如下：
Amifostine/甘露醇的真空干燥周期（100mg无水物/mL）
1、将小瓶放置在约25℃的架上，以保证amifostine沉淀不致不均匀地开始。
2、使架温在20分钟内从25℃降至0℃、在60分钟内从0℃降至-20℃、然后在80分钟内从-20℃降至-35℃。一旦达到此架温，则保持此温240分钟以保证所有小瓶的溶液冷冻。在此阶段内，试样经过低共熔点（近似-16℃）。
3、240分钟的保持时间结束后，使架温在25分钟内升至0℃。一旦达到0℃，则保持此温600分钟。
4、600分钟的保持时间结束后，再使架温在15分钟内从0℃降至-15℃，然后在120分钟内从-15℃降至-35℃。一旦达到-35℃，则保持此温度180分钟。
5、这段时间后，打开冷凝器。当冷凝器温度低于-40℃时，抽空该室。当室压小于150mT时，使架温以每分钟2℃的速度从-35℃升至-20℃，同时用氮气通气器使室压保持在150mT。
6、所监视的产品温度达到架温后，使小瓶的产品保留在150mT的室中12至24小时。用氮气回充该室，并塞住小瓶。
注：1Torr相当于0℃下1毫米Hg。
虽然不希望受理论限制，但据信上述步骤2引起冷冻溶液中am-ifostine晶种的形成，步骤3引起amifostine结晶在晶种周围增长并保证amifostine从部分冷冻的溶液中结晶的完成。
使用上述真空干燥周期、利用12.5%乙醇溶液制得结晶amifo-stine其一用最终干燥步骤12小时制得，另一个用最终干燥步骤24小时制得。这两种产品在40℃下经八星期的稳定试验表明：对于经12小时干燥的产品，没有可感觉到的amifostine降解，而对于经24小时干燥的产品，有2%amifostine降解。
实施例7：进行结晶amifostine稳定性试验的优选方法
使实施例6中所述方法制得的含真空干燥结晶amifostine的密封的充有氮气的10mL管状小瓶处于40℃下直至八星期。
已发现在50℃下的上述稳定性试验引起密封小瓶中结晶amif-ostine以一种方式降解，该方式不易于与在典型储存条件（即在约4℃的致冷温度）下结晶amifostine的稳定性关联。然而，在40℃和更低温度下的稳定性试验结果可与在典型储存条件下结晶amif-ostine的稳定性关联。近似地，在30℃下一个月的稳定性与在40℃下18个月相关;在40℃下2-3星期的稳定性与在4℃下18个月相关;和在40℃下8-12星期的稳定性与在25℃下18个月相关。见L.Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，P.766-67关于稳定性预测的概论。
在稳定试验周期结束后，测试小瓶中结晶amifostine的水含量、硫醇含量、和amifostine含量。水含量由费歇尔滴定法测定。由于amifostine在稳定试验条件下可能水解生成[2-[（3-氨丙基）氨基]乙硫醇和磷酸，所以测定该硫醇的含量可表示amifostine的稳定性。硫醇和amifostine含量的分析用以下方法进行：
1.标准和试样的制备
重量和体积可以调节，只要最终浓度保持相同。制备后立即将溶液储存在冷冻下和/或在冷冻的自动取样器中。
1.1 Amifostine标准溶液的制备（3mg/ml，甲醇/水[50/50]）
精确地称量近似30.0mg标准的amifostine至一10_mL容量烧瓶中。溶解在5mL水中并用甲醇稀释至体积。储存期限：在4℃下24小时。
1.2 2-[（3-氨丙）氨基]乙硫醇、二氢氯化物标准溶液的制备（0.012mg/mL游离碱、甲醇/水[50/50]）
精确地称量近似1.85mg标准的2-[（3-氨丙）氨基]乙硫醇、二氢氯化物至一100_mL容量烧瓶中。加入50mL水，然后用甲醇稀释至体积。储存期限：在4℃下24小时。
1.3 Amifostine（药物）的制备
A.分析试液（3mg/mL，甲醇/水[50/50]）
精确地称量近似30.0mg的amifostine至-10_mL容量烧瓶中。溶解在5mL水中并用甲醇稀释至体积。储存期限：在4℃下24小时。
B.有关物质（15mg/mL，水）
精确地称量近似150.0mg的amifostine至-10_mL容量烧瓶中。用水溶解并稀释至体积。储存期限：在4℃下24小时。
1.4 注射用Amifostine（药物产品）的制备（4.8mg/mL、甲醇/水[50/50]）
用约9mL水溶解一药物产品小瓶的内容物。定量地移取试样至25mL容量烧瓶中并用水稀释至体积。移取6mL此溶液至-50_mL容量烧瓶中，加入19mL水并用甲醇稀释至体积。储存期限：在4℃下24小时。
2.系统适用性
Amifostine（用标准溶液1.1）
重复6次注射Amifostine的%RSD ≤2
拖尾因数 ≤2
理论板数 ＞1，000
2-[（3-氨丙基）氨基]乙硫醇，二氯化物（“WR-1065”）（用标准溶液1.2）
6次注射的%RSD ≤4
拖尾因数 ≤2
理论板数 ＞7，000
3.设备和材料（如下所述或等价物）
设备
有UV检测器的HPLC系统
材料
标准Amifostine
浓磷酸（H3PO4）：HPLC级
甲醇（MeOH）：HPLC级
纯化水：16meg-ohm或更大
1-辛磺酸，钠盐（OSA）：HPLC级
HPLC色谱条件
柱规格：
填充材料：TosoHaas TSK ODS-80TM，封端的（USP L1）
尺寸：4.6×250mm
颗粒尺寸：5μm
流动相：甲醇/磷酸水溶液，PH3.0，3.5mM OSA（50/50）
1.将0.38g OSA溶于500mL PH3.0的磷酸水溶液中。
2.用甲醇稀释至1000mL。
3.过滤和脱气此流动相。
检测：220nm吸收度
流速：1.0mL/min
注射体积：10μL
柱温：环境
试样温度：4℃
衰减：调至产生近似80%满标amifostine峰。
4.方法
注射试样和标准溶液，记录amifostine峰的保留时间（近似4分钟）。标准amifostine峰和制备试样峰的保留时间相差不应超过10%以证明试样中为amifostine。
5.计算
·测定Amifostine
Amifostine（%W/W）＝ (试样面积)/(标准面积) × (标准重（mg）)/(试样重（mg）) ×P×100
P＝ (%标准的纯度)/100
·测定注射用Amifostine
Amifostine（无水）%标签要求
＝ (试样面积)/(标准面积) × (标准重（mg）)/(10mL) ×P×F
F＝ (（50mL）（25mL）)/(（6mL）（500mg/瓶）) ×100＝41.67
·WR-1065
WR-1065在Amifostine中%
＝ (WR-1065试样面积)/(WR-1065标准面积) × (WR1065标准重（mg）)/(Amifostine重（mg）) ×P×F 134.25/207.16
F＝ (10mL)/(100mL) ×100×10
WR-1065在注射用Amifostine中%
＝ (WR-1065试样面积)/(WR-1065标准面积) × (WR-1065标准重（mg）)/(100ml) ×P×F 134.25/207.16
F＝ (（50mL）（25mL）)/(（6mL）（500mg/瓶）) ×100＝41.67
·相关物质（RS）
排除空白色谱图上的相关物质试样色谱图峰或来自溶剂的峰的干扰。
对于每个检出的附加相关物质，记录相对的峰面积百分率：
各相关物质%＝ (峰面积（RS）)/(总的峰面积) ×100
记录WR-1065百分率和面积大于0.1%的任何附加相关物质。
记录所有相关物质的总量。
实施例8：真空干燥结晶Amifostine处于40℃的稳定性结果
由实施例6中所述方法制备的结晶amifostine进行稳定试验和如实施例7中所述的试验所得到的典型结果概括在表4中。
表4、40℃下真空干燥结晶amifostine的稳定性结果
NMT＝不大于
以上结果清楚地表明实施例6中所述方法制备的结晶amifosti-ne的增强的稳定性。由于生成硫醇的重量百分率低，它表明很少的amifostine经水解而降解生成2-[（3-氨丙基）氨基]乙硫醇，所以增强的稳定性是显然的。此外，经过试验时间后水含量或amif-ostine含量几乎没有损失。这与真空干燥非晶形amifostine配方的低稳定性相反，其在50℃下14天内表现出显著的降解（见实施例4的表3）。
实施例9：真空干燥Amifostine的晶体结构
真空干燥结晶amifostine的分子和晶体结构已被测定。在室温下用铜辐射完成晶体测量，单位晶胞的测定和数据收集。
结构由直接方法求解并经全矩阵最小二乘法和傅里叶差分法精确。所有非氢原子各向异性地精确。连接至氮和水的氧原子的氢原子由傅里叶差分图定位并各向同性地精确。按照假设为理想几何形状的情况，计算其余氢原子的位置。由于参数比的低反射，这些氢原子没有被精确。
化合物在手性空间群P212121中晶化。此报告中出现的数据来自有较低R值（R＝0.036和Rw＝0.042）的对映结构。其它对映结构的R值为0.042和Rw值为0.051。真空干燥amifostine三水合物的分子和晶体结构的图示示于图13中。
实验
数据收集
将近似尺寸为0.350×0.050×0.030mm的C5H21N2O6PS的无色扁平针状晶体放置在一玻璃纤维上。所有测量均在Rigaku AFC5R衍射计上用石墨单色Cu Ka辐射和一个12KW旋转阳极发生器进行。
用在40.45＜2θ＜52.03°范围内小心地居中反射的20个定位角，由最小二乘法精确得到的晶胞常数和用于数据收集的定位矩阵，相当于有下列尺寸的斜方晶胞：
a＝8.456（2）
b＝21.553（2）
c＝6.758（2）
v＝1231.6（5）
3
对于Z＝4和F.W.＝268.26，计算的密度为1.447g/cm3。
根据系统空缺：
hoo∶h≠2n
oko∶k≠2n
ool∶l≠2n
和结构的成功解答和精确，确定空间群为：
P212121（＃19）
在23±1℃的温度下使用ω-2θ扫描技术至最大2θ值为120.0°收集数据。收集数据之前，数次强烈反射的ω-扫描，有一0.21°的平均半峰宽，偏离角6.0°。以8.0°/min（在ω中）的速度进行（0.89+0.14tanθ）°的扫描。再扫描（最多再扫描4次）该弱反射（I＜15.0σ（I）），并累积计数以保证良好的计数统计。在反射的每侧记录静止的本底计数。峰计数次数与本底计数次数之比为2∶1。入射射线准直管的直径为0.5mm，晶体与检测器的距离为400.0mm。
数据处理
收集总共1120次反射。在整个数据收集过程中，保持每150次反射后测量的三个有代表性反射的强度不变，表明晶体和电子的稳定性（没应用衰变修正）。
对Cu Kα的线性吸收系数为37.1cm-1。应用基于数次反射的方位角扫描的经验吸收校正，得到0.89至1.00范围的透射因子。用Lorentz和极化效应校正数据。
实验细节
A.晶体数据
经验式 C5H21N2O6PS
分子式重量 268.26
晶体颜色、晶形 无色、扁平针状
晶体尺寸（mm） 0.350×0.050×0.030
晶体体系 斜方晶
用于确定单位晶格的偏转数 20（40.5-52.0°）
在半高度ω-扫描峰宽（20范围） 0.21
晶体参数 a＝8.456（2）
b＝21.553（2）
c＝6.758（2）
空间群 v＝1231.6（5）
3
P212121（＃19）
Z值 4
Dcalc 1.447g/cm3
Fooo 576
μ（Cukα） 37.10cm-1
B.强度测量
衍射计 Rigaku AFC5R
辐射 Cukα（λ＝1.54178
）
温度 23℃
衰减器 Zr（foil L factors：3.8，13.4，47.8）
偏离角 6.0°
检测器口径 6.0mm水平
6.0mm垂直
晶体与检测器的距离 40cm
扫描类型 ω-2θ
扫描速度 8.0°/min（在ω方向）
（4次再扫描）
扫描宽度 （0.89+0.14 tanθ）°
2θmix 120.0°
测量的反射次数 总计：1120
校正 极化
吸收
（透射因子：0.89-1.00）
C.结构解答和精确
结构解答 直接方法
精确 全矩阵最小二乘法
函数最小值 ∑W（｜Fo｜-｜Fc｜）2
最小二乘重量 4Fo2/σ2（Fo2）
R-因子 0.03
不规则分散 所有非氢原子
观测数（I＞3.00σ（I）） 856
变量数 180
反射/参数比 4.76
剩余R;Rw 0.036;0.042
指示器拟合良度 1.37
在终周期中最大偏移/误差 0.00
在终差分图中最大峰 0.30e-/
3
在终差分图中最大峰 -0.22e-/
3
位置参数和B（eq）对C（5）H（21）N（2）O（6）P（1）S（1）
原子 x y z B(eq)
S(1) 0.5773(2) 0.67451(7) 0.3809(3) 3.13(6)
P(1) 0.5106(2) 0.59073(6) 0.2413(2) 2.14(5)
O(1) 0.3359(4) 0.5965(2) 0.1901(6) 2.8(2)
O(2) 0.5390(5) 0.5383(2) 0.3868(7) 3.1(2)
O(3) 0.6192(4) 0.5882(2) 0.0644(6) 3.2(2)
O(4) 0.8435(6) 0.6830(3) 0.970(1) 4.7(3)
位置参数和B（eq）对C（5）H（21）N（2）O（6）P（1）S（1）
原子 x y z B(eq)
O(5) 1.1634(7) 0.7064(3) 0.097(1) 4.5(3)
O(6) 1.2270(6) 0.5451(2) 0.8548(8) 4.0(2)
N(1) -0.1325(6) 0.4983(2) 0.2650(9) 2.4(2)
N(2) 0.2036(6) 0.6289(2) 0.5503(9) 2.6(2)
C(1) -0.0319(7) 0.554(3) 0.2978(9) 2.8(3)
C(2) -0.0611(7) 0.5820(3) 0.5004(9) 2.9(3)
C(3) 0.0296(7) 0.6415(3) 0.537(1) 2.9(3)
C(4) 0.2965(7) 0.6853(3) 0.604(1) 3.0(3)
C(5) 0.4721(7) 0.6719(3) 0.615(1) 3.4(3)
H(1) 0.796(8) 0.716(3) 0.94(1) 4(1)
H(2) 0.77(1) 0.650(4) 1.00(1) 10(2)
H(3) 1.08(1) 0.699(4) 0.04(1) 6(2)
H(4) 1.215(9) 0.675(3) 0.11(1) 5(2)
H(5) 1.147(8) 0.521(3) 0.87(1) 4(1)
H(6) 1.27(1) 0.559(4) 0.98(2) 10(2)
H(7) -0.24(1) 0.513(3) 0.28(1) 4(1)
H(8) -0.110(8) 0.484(3) 0.14(1) 4(1)
H(9) -0.104(8) 0.466(3) 0.34(1) 4(1)
H(10) 0.227(9) 0.594(4) 0.65(1) 7(2)
H(11) 0.234(7) 0.617(2) 0.443(9) 2(1)
H(12) -0.0561 0.5845 0.1998 3.4
H(13) 0.0763 0.5429 0.2873 3.4
H(14) -0.1709 0.5905 0.5130 3.4
H(15) -0.0306 0.5524 0.5974 3.4
H(16) 0.0103 0.6696 0.4318 3.5
H(17) -0.0052 0.6594 0.6582 3.5
H(18) 0.2787 0.7165 0.5077 3.6
H(19) 0.2617 0.6998 0.7299 3.6
H(20) 0.5188 0.7016 0.7010 4.1
H(21) 0.4852 0.6315 0.6694 4.1
没有明确揭示的但对普通技术人员来说是显然的其它实施方案也在本发明的范围和精神内。因此，除下面权利要求所述的之外，本发明的描述不应以任何方式限制本发明。
Claims (49)
1、一种制备结晶 amifostine 组合物的方法，包括下列步骤：
(a)制备包括 amifostine、乙醇和水的配方，其中 amifost-ine、乙醇和水的相对量要使得在约室温至约10℃的温度范围内得到无颗粒溶液，而在其冷却至低于0℃时提供 amifostine的晶状沉淀；
(b)冷却所说配方至低于0℃的一温度一段时间，足以实现该结晶 amifostine沉淀作用；和
(c)真空干燥所得的混合物，而制得有增强稳定性的固体结晶 amifostine制剂。
2、权利要求1的方法，其中进一步包括完成步骤（c）的真空干燥之后，在所述制剂上引入一种无菌惰性气体。
3、权利要求2的方法，其中所述惰性气体选自氩气、氮气和氦气。
4、权利要求1的方法，其中步骤（b）的温度约为所述配方的低共熔点。
5、权利要求4的方法，其中进一步包括：步骤（b）之后，使所得混合物的温度升至高于所述低共熔温度约1至约20℃的一退火温度，然后在进行步骤（c）之前，使所述混合物的温度从所述退火温度冷却至回到所述低共熔温度或更低。
6、权利要求4的方法，其中所述低共熔温度落入约0℃至约-80℃的范围内。
7、权利要求5的方法，其中所述退火温度落入约-30℃至约10℃的范围内，和所述低共熔温度落入约0℃至约-80℃的范围内。
8、权利要求1的方法，其中所述配方包括每ml配方约50至约400mg amifostine、约1-35%（v/v）乙醇、和约65-99%（v/v）水。
9、权利要求1的方法，其中所述配方包括每ml配方约125至约250mg amifostine、约5-20%（v/v）乙醇、和约80-95%（v/v）水。
10、权利要求1的方法，其中所述配方包括每ml配方约100mg amifostine、约10%（v/v）乙醇、和约90%（v/v）水。
11、权利要求1的方法，其中所述步骤（b）的温度落入约-5℃至约-40℃的范围内。
12、权利要求1的方法，其中所述步骤（b）的温度为约-20℃。
13、权利要求1、4或5的方法，其中进一步包括一消毒步骤。
14、权利要求13的方法，其中所述消毒步骤包括在冷却之前无菌过滤所述步骤（a）的配方。
15、权利要求1、4、5或14的方法，其中所述结晶amifostine为amifostine的水合物。
16、权利要求1、4、5或14的方法，其中所述结晶amifostine为amifostine的三水合物。
17、权利要求1、4、5或14的方法，其中所述结晶amifostine含有约1摩尔至约3摩尔结晶水。
18、权利要求1、4、5或14的方法，其中所述配方进一步包括一种可药用的赋形剂。
19、权利要求18的方法，其中所述赋形剂选自氯化钠、甘氨酸、葡萄糖、蔗糖和甘露醇。
20、权利要求18的方法，其中所述赋形剂为甘露醇。
21、一种结晶amifostine组合物的制备方法，包括下列步骤：
（a）制备一配方，该配方包括每ml所述配方约50至约300mg amifostine、约3至约30%（V/V）乙醇、约70-97%（V/V）水、和（任选地）每ml所述配方约5至约300mg可药用的赋形剂，使得在约室温至约10℃的温度范围内得到无颗粒溶液，而在冷却至低于0℃时提供amifostine的晶状沉淀;
（b）冷却所述配方至落入约-5℃至约-40℃范围内的-温度-段时间，足以实现结晶amifostine的沉淀作用;和
（c）真空干燥所得混合物，而制得有增强稳定性的固体结晶amifostine制剂。
22、权利要求1、4、5或21的方法，其中步骤（a）之后和步骤（c）之前的步骤进行约0.5至约72小时。
23、权利要求1、4、5或21的方法，其中步骤（a）之后和步骤（c）之前的步骤进行约2至约24小时。
24、权利要求1、4、5或21的方法，其中步骤（c）进行约1至约72小时。
25、权利要求1、4、5或21的方法，其中步骤（c）进行约10至约20小时。
26、权利要求1、4、5或21的方法，其中步骤（c）在约10至约1000mTorr的真空下进行。
27、权利要求1、4、5或21的方法，其中步骤（c）在约150mTorr的真空下进行。
28、一种根据权利要求1、4、5、13、18或21的方法制备的增强热稳定性的结晶amifostine组合物。
29、一种治疗需要放射或化学保护的受治疗者的方法，包括给所述受治疗者使用有效量的已与可药用的载体再构成的权利要求28的结晶amifostine组合物。
30、权利要求29的方法，其中所述再构成的药物组合物经肠胃外给药。
31、权利要求29的方法，其中所述再构成的药物组合物经静脉、肌内、皮下、腔内、或鞘内给药。
32、一种有增强稳定性的无菌组合物，包括真空干燥结晶amifostine，其可与可药用的载体再构成一种可注射的无颗粒药物产品。
33、权利要求32的无菌组合物，其进一步包括一种药用赋形剂。
34、权利要求33的无菌组合物，其中所述赋形剂选自氯化钠、甘氨酸、葡萄糖、蔗糖和甘露醇。
35、权利要求32的无菌组合物，其中所述载体为注射用水，UPS、或生理盐水。
36、权利要求32的无菌组合物，其中所述结晶amifostine为amifostine的一种水合物。
37、权利要求32的无菌组合物，其中所述结晶amifostine为amifostine的三水合物。
38、权利要求32的无菌组合物，其中所述结晶amifostine含有约1摩尔至约3摩尔结晶水。
39、一种有增强稳定性的真空干燥结晶amifostine的无菌一次剂量配方，包括约10至约10，000mg真空干燥结晶amifostine和任选地，包括约10至约10，000mg可药用的赋形剂，该配方可与一种可药用的载体再构成一种可注射的无颗粒药物产品。
40、权利要求39的无菌一次剂量配方，包括约100-1000mg真空干燥结晶amifostine和约100-1000mg甘露醇。
41、权利要求39的无菌一次剂量配方，包括约500mg真空干燥结晶amifostine和约500mg甘露醇。
42、一种治疗需要放射或化学保护的受治疗者的方法，包括给所述受治疗者使用有效量的权利要求32或33的再构成的无菌组合物。
43、一种治疗需要放射或化学保护的受治疗者的方法，包括给所述受治疗者使用有效量的权利要求39或40的再构成的一次剂量配方。
44、一种有增强热稳定性的真空干燥结晶amifostine
45、权利要求44的真空干燥结晶amifostine，其中amifo-stine为一种三水合物。
46、权利要求44的真空干燥结晶amifostine，其中amifo-stine为结晶。
47、权利要求46的真空干燥结晶amifostine，其中amifo-stine为一种三水合物。
48、基本上有实施例9中所述晶体结构的结晶amifostine三水合物。
49、一种结晶amifostine组合物的制备方法，包括下列步骤：
（a）制备一配方，该配方包括每ml所述配方约100mg amif-ostine、每ml所述配方约100mg可药用的赋形剂、和约12.5%（v/v）乙醇的水溶液，使得在约室温下得到无颗粒溶液;
（b）在约160分钟内使所述配方从室温冷却至约-35℃;
（c）保持所述配方在约-35℃下约240分钟，形成结晶amifostine晶种;
（d）在约25分钟内使所述配方升至约0℃;
（e）保持所述配方在约0℃下约600分钟，以使晶种退火并使结晶amifostine沉淀;
（f）在约15分钟内使所述配方从约0℃冷却至约-15℃;
（g）在约120分钟内使所述配方从约-15℃冷却至约-35℃;
（h）保持所述配方在约-35℃下约180分钟;
（i）抽出所述配方周围的空气至压力小于约150microns;
（j）经约54小时使所述配方从约-35℃升至约-20℃;
（k）保持所述配方在约-20℃下约12至约24小时，制得一种有增强温度稳定性的结晶amifostine组合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92292992A | 1992-07-31 | 1992-07-31 | |
| US922,929 | 1992-07-31 | ||
| US08/099,298 US5424471A (en) | 1992-07-31 | 1993-07-29 | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
| US099,298 | 1993-07-29 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB00128097XA Division CN1146428C (zh) | 1992-07-31 | 2000-12-01 | 结晶氨磷汀组合物及其制备和使用方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1092980A true CN1092980A (zh) | 1994-10-05 |
| CN1070370C CN1070370C (zh) | 2001-09-05 |
Family
ID=26795942
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93117436A Expired - Lifetime CN1070370C (zh) | 1992-07-31 | 1993-07-31 | 结晶氨磷汀组合物及其制备和使用方法 |
| CNB00128097XA Expired - Lifetime CN1146428C (zh) | 1992-07-31 | 2000-12-01 | 结晶氨磷汀组合物及其制备和使用方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB00128097XA Expired - Lifetime CN1146428C (zh) | 1992-07-31 | 2000-12-01 | 结晶氨磷汀组合物及其制备和使用方法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5591731A (zh) |
| EP (1) | EP0655917B1 (zh) |
| JP (1) | JP3503943B2 (zh) |
| CN (2) | CN1070370C (zh) |
| AT (1) | ATE261729T1 (zh) |
| AU (1) | AU681858B2 (zh) |
| CA (1) | CA2120133C (zh) |
| CZ (1) | CZ284417B6 (zh) |
| DE (1) | DE69333453T2 (zh) |
| DK (1) | DK0655917T3 (zh) |
| ES (1) | ES2215992T3 (zh) |
| HK (1) | HK1010692A1 (zh) |
| HU (1) | HU227122B1 (zh) |
| IL (1) | IL106540A (zh) |
| IS (1) | IS1843B (zh) |
| MX (1) | MX9304627A (zh) |
| NO (2) | NO309636B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ255182A (zh) |
| PL (1) | PL178463B1 (zh) |
| PT (1) | PT655917E (zh) |
| RU (1) | RU2125880C1 (zh) |
| SG (1) | SG47101A1 (zh) |
| SK (1) | SK283318B6 (zh) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032401A1 (fr) * | 2000-10-19 | 2002-04-25 | Nanjing Zhenzhong Bioengineering Company Ltd | Produit a injecter sous forme de poudre a base d'amifostine et son procede de preparation |
| CN101347412B (zh) * | 2008-09-02 | 2011-07-27 | 大连美罗药业股份有限公司 | 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法 |
| CN102286020A (zh) * | 2011-07-11 | 2011-12-21 | 大连美罗大药厂 | 一水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法 |
| CN110607552A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种利用水溶液制备单晶或无定型物的方法 |
| CN110607551A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备食品添加剂单晶或无定型物的方法 |
| CN110607553A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备粒径可调的药物或药物中间体单晶或无定型物的方法 |
| CN110606868A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备多肽或蛋白质单晶或无定型物的方法 |
| CN110616463A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-27 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备有机半导体分子单晶或无定型物的方法 |
| CN110735177A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-01-31 | 中国科学院化学研究所 | 一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法 |
| CN110735176A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-01-31 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备配位化合物单晶或无定型物的方法 |
| CN114929202A (zh) * | 2019-11-25 | 2022-08-19 | 克勒韦谢尔制药公司 | 含有2-[(3-氨丙基)氨基]乙硫醇的冻干粉末及其用于制备热凝胶的用途 |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051563A (en) | 1997-02-12 | 2000-04-18 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US6573253B2 (en) | 1997-02-12 | 2003-06-03 | Medimmune Oncology Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US5994409A (en) * | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
| US6239119B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-05-29 | Medimmune Oncology, Inc. | Topical administration of amifostine and related compounds |
| US6017922A (en) * | 1998-05-18 | 2000-01-25 | U.S. Bioscience, Inc. | Thermally stable trimetrexates and processes for producing the same |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| US6384259B1 (en) * | 1998-11-16 | 2002-05-07 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and dosage form |
| DE10043170C2 (de) * | 2000-09-01 | 2002-10-24 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Amifostin-Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US7053072B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-05-30 | Medimmune Oncology, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US7629333B2 (en) * | 2002-03-29 | 2009-12-08 | Medimmune, Llc | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
| CN1305478C (zh) * | 2004-05-12 | 2007-03-21 | 天津市资福医药科技开发有限公司 | 氨磷汀冻干制剂及其制备方法 |
| PT3424932T (pt) * | 2005-02-16 | 2021-05-19 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Boronoftalidas para utilização terapêutica |
| WO2007047315A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Albemarle Corporation | Amifostine dihydrate crystalline composition |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| RU2008131324A (ru) * | 2005-12-30 | 2010-02-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Борсодержащие малые молекулы |
| ES2728455T3 (es) | 2006-02-16 | 2019-10-24 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moléculas pequeñas que contienen boro como agentes antiinflamatorios |
| US9585849B2 (en) * | 2006-04-17 | 2017-03-07 | The Burlington Hc Research Group, Inc. | Broad spectrum antiviral and methods of use |
| US20090239817A1 (en) * | 2006-04-17 | 2009-09-24 | Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept Of Health | Organic thiophosphate antiretroviral agents |
| WO2008060441A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Scidose Llc | Stable amifostine liquid concentrate |
| KR101672511B1 (ko) | 2008-03-06 | 2016-11-03 | 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 소염제로써 붕소가 함유된 소분자 |
| WO2009140309A2 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| CN101412732B (zh) * | 2008-09-02 | 2011-09-07 | 大连美罗药业股份有限公司 | 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法 |
| EP2348863A4 (en) * | 2008-09-04 | 2012-03-07 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BORN SMALL MOLECULES |
| WO2010028005A1 (en) | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| WO2010045503A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
| CN102256494A (zh) * | 2008-12-17 | 2011-11-23 | 阿纳科制药公司 | (s)-3-氨甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-3h-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1-醇的多晶型物 |
| MX2012001156A (es) * | 2009-07-28 | 2012-05-08 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moleculas que contienen boro trisustituidas. |
| WO2011019618A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
| MX2012002031A (es) * | 2009-08-19 | 2012-07-04 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moleculas pequeñas que contienen boro como agentes antiprotozoarios. |
| US20110124597A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-05-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules |
| WO2011049971A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
| WO2011060199A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| EP2501234B1 (en) * | 2009-11-20 | 2017-09-13 | Tonix Pharma Holdings Limited | Methods and compositions for treating symptoms associated with post-traumatic stress disorder using cyclobenzaprine |
| US8716478B2 (en) | 2010-01-27 | 2014-05-06 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| WO2011116348A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent |
| US20110319389A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine |
| EP2613788B1 (en) | 2010-09-07 | 2017-06-21 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Benzoxaborole derivatives for treating bacterial infections |
| TWI432204B (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-01 | Taiwan Hopax Chems Mfg Co Ltd | 對抗自由基的醫藥組合物 |
| US10117936B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-06 | Tonix Pharma Holdings Limited | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride |
| US20160143926A1 (en) * | 2013-06-18 | 2016-05-26 | Aminomedix Inc. | Compositions and methods for the preparation of kidney protective agents comprising amifostine and amino acids |
| CA2961822A1 (en) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Tonix Pharma Holdings Limited | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride |
| CA2963458C (en) * | 2014-10-02 | 2023-09-26 | Cytosorbents Corporation | Use of gastrointestinally administered porous enteron sorbent polymers to prevent or treat radiation induced mucositis, esophagitis, enteritis, colitis, and gastrointestinal acute radiation syndrome |
| US11447506B2 (en) | 2016-05-09 | 2022-09-20 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof |
| CA3083341A1 (en) | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Tonix Pharma Holdings Limited | Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions |
| KR20240041506A (ko) * | 2022-09-23 | 2024-04-01 | 주식회사 경보제약 | 아비박탐 나트륨 염의 안정한 일수화물 형태 및 그의 제조 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3892824A (en) * | 1968-12-16 | 1975-07-01 | Southern Res Inst | S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates |
| JPS6041676B2 (ja) * | 1977-09-21 | 1985-09-18 | 山之内製薬株式会社 | Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法 |
| US4424216A (en) * | 1979-07-31 | 1984-01-03 | The Rockefeller University | Method for the reduction of mucin viscosity |
| CA1265052A (en) * | 1984-08-08 | 1990-01-30 | Stanley J. Sarnoff | Absorption enhancing agents |
| AU638251B2 (en) * | 1989-05-24 | 1993-06-24 | U.S. Bioscience, Inc. | Method for protection from azt side effects and toxicity |
-
1993
- 1993-06-30 SG SG1996007320A patent/SG47101A1/en unknown
- 1993-07-30 SK SK113-95A patent/SK283318B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 AT AT93918552T patent/ATE261729T1/de active
- 1993-07-30 IS IS4060A patent/IS1843B/is unknown
- 1993-07-30 RU RU95105441A patent/RU2125880C1/ru active
- 1993-07-30 NZ NZ255182A patent/NZ255182A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 DE DE69333453T patent/DE69333453T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-30 IL IL10654093A patent/IL106540A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 PT PT93918552T patent/PT655917E/pt unknown
- 1993-07-30 HU HU9500277A patent/HU227122B1/hu unknown
- 1993-07-30 PL PL93307298A patent/PL178463B1/pl unknown
- 1993-07-30 MX MX9304627A patent/MX9304627A/es unknown
- 1993-07-30 EP EP93918552A patent/EP0655917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-30 CZ CZ95230A patent/CZ284417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 AU AU47966/93A patent/AU681858B2/en not_active Expired
- 1993-07-30 DK DK93918552T patent/DK0655917T3/da active
- 1993-07-30 CA CA002120133A patent/CA2120133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-30 ES ES93918552T patent/ES2215992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-30 JP JP50547994A patent/JP3503943B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-31 CN CN93117436A patent/CN1070370C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-30 NO NO950343A patent/NO309636B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-16 US US08/389,386 patent/US5591731A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-29 HK HK98111596A patent/HK1010692A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-15 NO NO20005775A patent/NO315691B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 CN CNB00128097XA patent/CN1146428C/zh not_active Expired - Lifetime
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032401A1 (fr) * | 2000-10-19 | 2002-04-25 | Nanjing Zhenzhong Bioengineering Company Ltd | Produit a injecter sous forme de poudre a base d'amifostine et son procede de preparation |
| CN101347412B (zh) * | 2008-09-02 | 2011-07-27 | 大连美罗药业股份有限公司 | 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法 |
| CN102286020A (zh) * | 2011-07-11 | 2011-12-21 | 大连美罗大药厂 | 一水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法 |
| CN110735177A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-01-31 | 中国科学院化学研究所 | 一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法 |
| CN110607554B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-03-22 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备药物或药物中间体单晶或无定型物的方法 |
| CN110607553A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备粒径可调的药物或药物中间体单晶或无定型物的方法 |
| CN110607554A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备药物或药物中间体单晶或无定型物的方法 |
| CN110606868A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备多肽或蛋白质单晶或无定型物的方法 |
| CN110607555A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备紫杉醇单晶或无定型物的方法 |
| CN110616463A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-27 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备有机半导体分子单晶或无定型物的方法 |
| CN110607552A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种利用水溶液制备单晶或无定型物的方法 |
| CN110735176A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-01-31 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备配位化合物单晶或无定型物的方法 |
| CN110607553B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-03-22 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备粒径可调的药物或药物中间体单晶或无定型物的方法 |
| CN110607552B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-02-20 | 中国科学院化学研究所 | 一种利用水溶液制备单晶或无定型物的方法 |
| CN110607555B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-02-20 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备紫杉醇单晶或无定型物的方法 |
| CN110607551B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-02-20 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备食品添加剂单晶或无定型物的方法 |
| CN110607551A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备食品添加剂单晶或无定型物的方法 |
| CN110735177B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-03-22 | 中国科学院化学研究所 | 一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法 |
| CN110616463B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-03-22 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备有机半导体分子单晶或无定型物的方法 |
| CN110735176B (zh) * | 2018-10-30 | 2024-03-22 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备配位化合物单晶或无定型物的方法 |
| CN114929202A (zh) * | 2019-11-25 | 2022-08-19 | 克勒韦谢尔制药公司 | 含有2-[(3-氨丙基)氨基]乙硫醇的冻干粉末及其用于制备热凝胶的用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1146428C (zh) | 结晶氨磷汀组合物及其制备和使用方法 | |
| CN1250566C (zh) | 化学修饰的多肽 | |
| CN1035617C (zh) | N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物 | |
| CN1022688C (zh) | 氟胞嘧啶核苷衍生物的制备方法 | |
| CN1022630C (zh) | (环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)化合物的制备方法 | |
| US20220259145A1 (en) | Sars-cov-2 main protease inhibitors | |
| CN1040761C (zh) | 含乙基膦酸酯侧链的稠合含氮杂环衍生物含有它们的药物组合物及其应用 | |
| CN1612889A (zh) | 3－β－呋喃核糖基噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷及其应用 | |
| CN86104185A (zh) | N-(2-氨基酰氨基-2-去氧-己糖基)-酰胺类、氨基甲酸酯类和一脲类的制备工艺及其医药用途 | |
| CN1823794A (zh) | 制剂 | |
| CN1671667A (zh) | 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用 | |
| CN1675177A (zh) | 莫达非尼多晶型 | |
| CN1839142A (zh) | 用作靶向线粒体的抗氧化剂的线粒体醌衍生物 | |
| CN1925845A (zh) | 至少部分无定形态的敏感活性物质的粉状组合物 | |
| CN1194980C (zh) | 膦酰基头孢烯衍生物,其制备和用途 | |
| US20170015696A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| CN1131420A (zh) | 无水结晶霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯(mycophenolate mofetil)及其静脉用制剂 | |
| CN1231472C (zh) | 嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN101066276A (zh) | 用于治疗全身性炎症和炎性肝炎的嘧啶核苷酸前体 | |
| CN1230166A (zh) | 隐杯伞素类抗肿瘤剂 | |
| CN1894251A (zh) | (6r)－l－赤型－四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型 | |
| CN1568325A (zh) | 交联的糖肽－头孢菌素抗生素 | |
| CN1063615A (zh) | 放射性药物制剂，其给药方法及制备方法 | |
| Bushnell et al. | Selenomethionine incorporation in Saccharomyces cerevisiae RNA polymerase II | |
| CN1083073A (zh) | 具有免疫调节活性的新的亲油低聚肽 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Expiration termination date: 20130731 Granted publication date: 20010905 |