PL178463B1 - Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny i dawkowa postać krystalicznej amifostyny - Google Patents

Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny i dawkowa postać krystalicznej amifostyny

Info

Publication number
PL178463B1
PL178463B1 PL93307298A PL30729893A PL178463B1 PL 178463 B1 PL178463 B1 PL 178463B1 PL 93307298 A PL93307298 A PL 93307298A PL 30729893 A PL30729893 A PL 30729893A PL 178463 B1 PL178463 B1 PL 178463B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amifostine
solution
crystalline
temperature
hours
Prior art date
Application number
PL93307298A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307298A1 (en
Inventor
Paul E. Kennedy
Roger A. Rajewski
John M. Baldoni
Original Assignee
Bioscience
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26795942&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL178463(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/099,298 external-priority patent/US5424471A/en
Application filed by Bioscience filed Critical Bioscience
Publication of PL307298A1 publication Critical patent/PL307298A1/xx
Publication of PL178463B1 publication Critical patent/PL178463B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)

Abstract

1. Dawkowa postac krystalicznej amifostyny odpowiednia do odtwarzania, z farmaceutycznie dopusz- czalnym nosnikiem i uzyskania pozbawionego czastek produktu do iniekcyjnego podawania pozajelitowego, znamienna tym, ze stanowi ja termostabilny sterylny hydrat amifostyny wykazujacy zasadniczo stnikture kry- staliczna, majacy grupy przestrzenne P21 21 21 i komórki o rozmiarach a=8,4A, b=21,55A i c=6,76A. 34. Sposób wytwarzania postaci dawkowej krystalicznej amifostyny polegajacy na schladzaniu i suszeniu roz- tworu amifostyny, znamienny tym, ze (a) przygotowuje sie roztwór zawierajacy 100 mg/ml amifostyny, okolo 100 mg/ml farmaceutycznie dopu- szczalnego wypelniacza i okolo 12,5% objetosciowych etanolu w roztworze wody, (b) chlodzi sie roztwór od temperatury pokojowej do okolo -35°C w ciagu okolo 160 minut; (c) utrzymuje sie roztwór w temperaturze okolo -35°C przez okolo 240 minut w celu wytworzenia zaszcze- piajacych krysztalów amifostyny; (d) ogrzewa sie roztwór do temperatury okolo 0°C w ciagu okolo 25 minut; (e) utrzymuje sie roztwór w temperaturze okolo 0°C przez okolo 600 minut w celu wygrzewania kry- sztalów zaszczepiajacych i wytracania krystalicznej amifostyny; (f) chlodzi sie mieszanine od temperatury okolo 0°C do okolo -15°C w ciagu okolo 15 minut; (g) chlodzi sie mieszanine od temperatury okolo -15°C do okolo -35°C w ciagu okolo 120 minut; (h) utrzymuje sie mieszanine w temperaturze okolo - 35°C przez okolo 180 minut; (i) usuwa sie powietrze z otoczenia mieszaniny do uzyskania cisnienia ponizej okolo 0,20° • 102 Pa; (j) ogrzewa sie mieszanine od temperatury okolo -35°C do okolo -20°C w ciagu okolo 54 godzin; oraz (k) utrzymuje sie mieszanine w temperaturze okolo -20°C przez okolo 12-24 godzin az do uzyskania daw- kowej postaci krystalicznej amifostyny. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny i dawkowa postać krystalicznej amifostyny o zwiększonej stabilności termicznej. Chemicznie taką dawkę amifostyny stanowi dihydrofosforotian S-2-(3-aminopropyloamino)etylu.
Dihydrofosforotian S-2-(3-aminopropyloamino)etylu (znany również jako amifostyna, etiofos, Ethyol®, NCS 296961 oraz WR-2721, a poniżej określany jako „amifostyna”) oraz inne dihydrofosforotiany aminoalkilu ujawniono w opisie patentowym USA nr 3 892 824. W opisie tym ujawniono również znany sposób wytwarzania krystalicznej postaci amifostyny jako substancji stanowiącej lek. Stwierdzono, że krystaliczna postać amifostyny jest względnie stabilna w temperaturze pokojowej przez szereg lat, a w 50°C przez kilka miesięcy. Związki te początkowo opracowano jako środki przeciwradiacyjne (radioochronne), zwłaszcza do stosowania w ochronie przed promieniowaniem rentgenowskim lub jądrowym, które może wystąpić podczas konfliktów militarnych.
Stwierdzono, że amifostyna będąc przydatnym militarnym środkiem przeciwradiacyjnym jest również doskonałym środkiem radioochronnym lub chemioochronnym, to znaczy środkiem chroniącym przed niepożądanymi i niekorzystnymi skutkami zastosowania terapii radiacyjnej przy leczeniu raka i zastosowaniu środków chemioterapeutycznych, np. środków alkilujących takich jak cyklofosfamid, cisplatyna, karboplatyna, doksorubicyna i jej pochodne, a także mitomycyna i jej pochodne. Doniesiono również, że amifostyna została wykorzystana doświadczalnie do ochrony pacjentów zainfekowanych przez HIV (AIDS) przed szkodliwym działaniem ubocznym 3'-azydo-3'-dezoksytymiadyny (AZT). Amifostyna i jej pochodne wywierają działanie ochronne nie wpływając w znacznym stopniu na korzystne właściwości podawanych środków terapeutycznych. Jest to częściowo związane z selektywnym wchłanianiem ochronnego tiolu przez zwykłą tkankę.
W użytym znaczeniu określenie „amifostynajako substancja stanowiąca lek” odnosi się do jej stanu przed suszeniem próżniowym lub stanu wyjściowego przed suszeniem próżniowym, w którym występuje ona jako trihydrat. Obecnie dostępne sterylne, suszone próżniowo preparaty amifostyny będą określanejako „amifostyna bezpostaciowa”, a postać objęta zakresem wynalazku będzie określana jako „amifostyna krystaliczna”, tak aby odróżnić te dwie postaci leku. O ile nie zaznaczono tego inaczej, podane ilości zostały wyliczone w odniesieniu do suchej masy.
Ja^ł^ol^wiek amifostyna wykazuje wiele korzystnych właściwości, stwierdzono znaczne trudności przy próbach wytwarzania jej w dogodnej, stabilnej i sterylnej postaci dawkowania.
Znany sposób wytwarzania i pakowania amifostyny obejmuj e etapy napełniania uprzednio wysterylizowanych fiolek sterylnym wodnym roztworem amifostyny do ustalonej objętości, schłodzenie fiolek z zawartością i usunięcie rozpuszczalnika na drodze liofilizacji, tak że uzyskuje się ustalonąilość wysuszonej amifostyny w każdej fiolce. [patrz L. Lachman i inni, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, str. 62-63,1986]. Unika się w ten sposób znacznych praktycznych problemów związanych z pakowaniem stałej amifostyny z wykorzystaniem tak zwanego „napełniania na sucho” lub „napełniania proszkiem”. Problemy te obejmujątrudności w ręcznym manipulowaniu proszkami, konieczność mielenia proszków w celu uzyskania cząstek o odpowiedniej wielkości i sypkości, trudności w utrzymaniu aseptycznych warunków oraz trudność w dokładnym dozowaniu stałej amifostyny do każdej fiolki.
Jednakże w obecnie dostępnych preparatach amifostyny bezpostaciowa forma uzyskania w wyniku liofilizacji jest nietrwała termicznie. W efekcie taki liofilizowany preparat musi być przechowywany w temperaturach około -20°C, a transportowany w temperaturach od około
178 463
-70°C do około -20°C, aby zapobiec degradacji produktu. Konieczność transportu i przechowywania w niskich temperaturach stanowi wadę i ograniczenie w stosowaniu obecnie dostępnych, próżniowo suszonych, postaci amifostyny. Transport i przechowywanie produktu wymaga specjalnych opakowań i znacznych kosztów. Ponadto szpitale bez możliwości przechowywania w zamrażarkach nie mogą wykorzystywać amifostyny do podawania pacjentom (tak że np. stosowanie amifostyny w trzecim świecie jest znacznie ograniczone). Jednakże w związku z tym, że nie sądostępne preparaty alternatywne, w warunkach klinicznych wykorzystuje się taki preparat. Dotychczas stosowany preparat farmaceutyczny amifostyny (Ethyol® był niestabilny termicznie. Z uwagi na tą niestabilność preparat Ethyol® wymagał niskich temperatur podczas transportu i przechowywania, aby zapobiec degradacji produktu.
Istnieje w związku z tym potrzeba opracowania takiej postaci dawkowej, która byłaby na tyle stabilna, aby zapewnić zwiększoną trwałość w temperaturze pokojowej lub w stanie mniej zamrożonym, często spotykaną dla wielu leków.
Wynalazek, w ogólnym zarysie, dotyczy nowego sposobu wytwarzania stałej postaci dawkowej krystalicznej amifostyny. Amifostyna tajest suszona próżniowo, z dodatkiem lub bez farmaceutycznie dopuszczalnych wypełniaczy takichjak mannitol. Posiada ona cechy zwiększonej stabilności termicznej w porównaniu z dotychczas dostępną kompozycją.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny o zwiększonej stabilności termicznej w oparciu o schładzanie i suszenie roztworu amifostyny, polegający na tym, że (a) przygotowuje się roztwór zawierający 10-10000 mg/ml amifostyny, 1-35% objętościowych alkoholu C,-C5 i 65-99% objętościowych wody, oraz farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz.
(b) chłodzi się roztwór do temperatury od 0°C do -80°C przez 0,5 do 72 godzin aż do wytrącenia się krystalicznej amifostyny; oraz (c) suszy się próżniowo uzyskaną mieszaninę.
Korzystnie w etapie (c) sposobu dodatkowo wprowadza się sterylny gaz obojętny nad roztwór po zakończeniu suszenia w etapie (c).
W sposobie tym, korzystnie, jako obojętny gaz stosuje się gaz wybrany z grupy obejmującej argon, azot i hel.
W korzystnej odmianie wynalazkujako alkohol CrC5 stosuje się alkohol wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol i 2-pentanol.
Korzystną temperaturą stosowaną w etapie (b) jest temperatura zbliżona do punktu eutektycznego roztworu. Bardziej korzystnie, dodatkowo po etapie (b), podwyższa się temperaturę uzyskanej mieszaniny do temperatury wygrzewania wyższej o około 1-20°C od temperatury eutektycznej, po czym ponownie obniża się temperaturę mieszaniny od temperatury wygrzewania do temperatury eutektycznej lub poniżej, przed przeprowadzeniem etapu (c). W innej korzystnej odmianie sposobu według wynalazku etap(y) następujące po etapie (a), ale przed etapem (c) przeprowadza się w ciągu około 0,5-72 godzin, ewentualnie w ciągu około 2-24 godzin, lub 1 -72 godzin lub najbardziej korzystnie w ciągu około 10-20 godzin. Obniżone ciśnienie, które stosuje się w sposobie według wynalazku w etapie (c) wynosi od około 0,013 do około 1,33 · 102 Pa, lub korzystnie około 0,20 · 102 Pa. Korzystnie stosuje się temperaturę eutektyczną od około 0°C do około -80°C, oraz ewentualnie stosuje się temperaturę wygrzewania od około -30°C do około 10°C, a temperaturę eutektyczną od około 0°C do około -80°C.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, korzystnie stosuje się roztwór, który zawiera od około 50 do około 400 mg/ml amifostyny, około 1-35% objętościowych alkoholu C,-C5 i około 65-99% objętościowych wody, lub ewentualnie roztwór zawierający od około 125 do około 250 mg/ml amifostyny, około 5-20% objętościowych alkoholu C1-C5 i około 80-95% objętościowych wody. Również korzystnie roztwór zawiera około 100 mg/ml amifostyny, około 10% objęt. alkoholu Ć-C5 i około 90% objęt. wody.
178 463
Etap (b) w sposobie według wynalazku, korzystnie może być prowadzony w temperaturze od około -5°C do około -40°C, lub ewentualnie około -20°C.
W kolejnej korzystnej postaci wynalazku do sposobu można włączyć ponadto etap sterylizacji. W etapie tym korzystnie stosuje się sterylnąfiltrację roztworu z etapu (a) przed chłodzeniem.
Stosowanym w sposobie według wynalazku wypełniaczem może być wypełniacz wybrany z grupy obejmującej chlorek sodowy, glicynę, dekstrozę, sacharozę i mannitol. Najbardziej korzystnie wypełniaczem jest mannitol.
Przedmiotem wynalazkujest ponadto sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny o zwiększonej stabilności termicznej w oparciu o schłodzenie i suszenie roztworu amifostyny, polegający na tym, że (a) przygotowuje się roztwór zawierający od 50 do około 300 mg/ml amifostyny, od około 3 do około 30% objętościowych etanolu, około 70-97% objętościowych wody i ewentualnie od około 5 do około 300 mg/ml farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza na 1 ml roztworu;
(b) chłodzi się roztwór do temperatury w zakresie od około -5°C do około -40°C i utrzymuje w tych warunkach tak długo, aby spowodować wytrącenie się krystalicznej amifostyny; oraz (c) suszy się próżniowo uzyskaną mieszaninę uzyskując stałądawkową postać krystalicznej amifostyny'. Korzystnie etap (b) przeprowadza się w ciągu około 0,5-72 godzin, lub także korzystnie etap ten można przeprowadzać w ciągu około 2-24 godzin.
W sposobie tym etap (c) można przeprowadzać w ciągu około 1-72 godzin, a bardziej korzystnie w ciągu około 10-20 godzin. W sposobie według wynalazku etap (c) przeprowadza się pod obniżonym ciśnieniem od około 0,013 -102 do około 1,33 -102 Pa. Bardziej korzystnie pod ciśnieniem obniżonym do około 0,20 · 102 Pa.
Wynalazek dotyczy także dawkowej postaci krystalicznej amifostyny odpowiedniej do odtwarzania, z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i uzyskania pozbawionego cząstek produktu do iniekcyjnego podawania pozajelitowego, charakteryzującej się tym, że stanowi ją termostabilny sterylny hydrat amifostyny wykazujący zasadniczo strukturę krystahczną, mający grupy przestrzenne P2l2l2l i komórki o rozmiarach a=8,4A, b=21,55A i c=6,76A.
Korzystnie krystaliczną amifostynę stanowi trihydrat amifostyny, ajeszcze bardziej korzystnie krystaliczna amifostyna według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera od około 1 mola do około 3 moli wody krystalizacyjnej.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania postaci dawkowej krystalicznej amifostyny w oparciu o schładzanie i suszenie roztworu amifostyny, charakteryzujący się tym, że (a) przygotowuje się roztwór zawierający około 100 mg/ml amifostyny, około 100 mg/ml farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza i około 12,5% objętościowych etanolu w roztworze wody, (b) chłodzi się roztwór od temperatury pokojowej do około -35°C w ciągu około 160 minut;
(c) utrzymuje- się roztwór w temperaturze około -35°C przez około 240 minut w celu wytworzenia zaszczepiających kryształów amifostyny;
(d) ogrzewa się mieszaninę do temperatury około 0°C w ciągu około 25 minut;
(e) utrzymuje się mieszaninę w temperaturze około 0°C przez około 600 minut w celu wygrzewania kryształów zaszczepiających i wytrącania krystalicznej amifostyny;
(f) chłodzi się mieszaninę od temperatury około 0°C do około -15°C w ciągu około 15 minut;
(g) chłodzi się mieszaninę od temperatury około -15°C do około -35°C w ciągu około 120 minut;
(h) utrzymuje się mieszaninę w temperaturze około -35°C przez około 180 minut;
(i) rniwa się powietrze z okocenia miesizminy do luzyskćana ciśmoua poniżej okdo 0,20 · 102 Pa;
(j) ogrzewa się mieszaninę od temperatury około -35°C do około -20°C w ciągu około 54 godzin; oraz (k) utrzymuje się mieszaninę w temperaturze około -20°C przez około 12-24 godzin aż do uzyskania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny.
Bardziej szczegółowo, w sposobie według wynalazku w etapie (a) wytwarza się roztwór zawierający dihydrofosforotian aminoalkilu o wzorze RHN(CH2)n(CH2)mSPO3 H2, w którym R
178 463
Ί oznacza atom wodoru lub C,-C7 alkil, a n oraz m oznaczają niezależnie liczby całkowite od 2 do 6, albo jego hydraty lub sole z metalami alkalicznymi, w roztworze w rozpuszczalniku składającym się z alkoholu i wody. W roztworze tym względne ilości dihydrofosforotianu aminoalkilu, alkoholu i wody są takie, że w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do około 10°C, uzyskany roztwór jest pozbawiony cząstek. Z roztworu tego wytrąca się krystaliczny dihydrofosforotian aminoalkilu w wyniku schłodzenia do temperatury poniżej 0°C. W kolejnym etapie sposobu, w etapie (b) chłodzi się preparat do temperatury poniżej 0 °C i utrzymuje w tych warunkach tak długo, aby spowodować wytrącenie się krystalicznego dihydrofosforotianu aminoalkilu oraz (c) suszy się próżniowo uzyskaną mieszaninę uzyskując stały, krystaliczny preparat o zwiększonej stabilności termicznej. W dodatkowym etapie według wynalazku w czasie wytwarzania wprowadzać można sterylny gaz obojętny taki jak argon, azot lub hel. Korzystnie temperatura, do której chłodzi się preparat w celu zainicjowania wytrącania się krystalicznego dihydrofosforotianu aminoalkilu zbliżona jest do punktu eutektycznego preparatu. Preparat może, ewentualnie zawierać również wypełniacz taki jak mannitol.
Do dihydrofosforotianów aminoalkilu przydatnych do stosowania zgodnie ze sposobem według wynalazku należą, ale nie wyłącznie: dihydrofosforotian S-2-(3-aminopropyloamino)etylu (amifostyna), dihydrofosforotian S-2-(3-metyloaminopropyloamino)etylu (WR-3689), dihydrofosforotian S-2-(3-etyloammopropyloammo)etylu, dihydrofosforotian S-2-(3-aminopropyloamino)-2-metylopropylu, dihydrofosforotian S-2-(2-aminoetyloamino)-2-etylu, dihydrofosforotian S-2-(4-aminobutyloamino)-2-etylu, dihydrofosforotian S-2-(5-aminopentyloamino)-2-etylu, dihydrofosforotian S-2-(6-aminoheksyloamino)-2-etylu, dihydrofosforotian S-2-(2-metyloaminoetyloamino)-2-etylu, dihydrofosforotian S-2-(3-metyloaminopropyloamino)-2-etylu i dihydrofosforotian S-3-(3-metyloaminopropyloamino)-3-propylu (WR-151327). W korzystnym wykonaniu jako dihydrofosforotian aminoalkilu stosuje się amifostynę, WR-3689 lub WR-151327, a najkorzystniej amifostynę. Do alkoholi przydatnych do przeprowadzenia wytrącania krystalicznego dihydrofosforotianu aminoalkilu sposobem według wynalazku należą, ale nie wyłącznie alkohole CrC5 alkilowe takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol, 2 -pentanol itp., a korzystnie etanol.
W konkretnym wykonaniu sposobu według wynalazku temperaturę mieszaniny uzyskanej w etapie (b) podwyższa się do temperatury wygrzewania wyższej o około 1 - 20°C od temperatury eutektyku, po czym obniża się temperaturę mieszaniny od temperatury wygrzewania do temperatury eutektyku lub poniżej przed przeprowadzeniem etapu suszenia próżniowego (c). W konkretnych przypadkach temperatura eutektyku może przypadać w zakresie od około -80 do 0°C, a temperatura wygrzewania może przypadać w zakresie od około -30 do około 10°C.
Przedmiotem wynalazku jest sposób, zgodnie z którym stosuje się preparat zawierający od około 50 do około 400 mg/ml dihydrofosforotianu aminoalkilu, około 1-35% objęt. alkoholu i około 65-99% objęt. wody. Korzystnie preparat zawiera od około 125 do około 250 mg/ml dihydrofosforotianu aminoalkilu, około 5-20% objęt. alkoholu i około 80-95% objęt. wody. Najkorzystniej preparat zawiera około 100 mg/ml dihydrofosforotianu aminoalkilu, około l0% objęt. alkoholu i około 90% objęt. wody.
Temperatury w różnych etapach chłodzenia i suszenia próżniowego można zmieniać w szerokim zakresie w zależności od konkretnych stosunków dihydrofosforotianu aminoalkilu do alkoholu do wody. Zazwyczaj jednak temperatura w etapach (b) i (c) wynosi od około -40 do około -5°C, korzystnie około -20°C.
W konkretnym wykonaniu według wynalazku sposób obejmuje etap sterylizacji. Sterylizację można przeprowadzić dowolnym z wielu sposobów powszechnie znanych specjalistom, takich jak ogrzewanie mieszaniny w autoklawie, obróbka promieniowaniem γ, rekrystalizacja w warunkach aseptycznych lub sterylna filtracja roztworu np. przez filtr o wielkości porów 0,2 pm. Należy ponadto zaznaczyć, że krystaliczny dihydrofosforotian aminoalkilu może być bezwodny lub zawierać rozpuszczalniki krystalizacyjne. W szczególności krystaliczna amifostyna może być bezwodna lub w postaci solwatu albo hydratu, np. monohydratu lub trihydratu. Hydraty
178 463 mogą zazwyczaj zawierać od około 1 do około 5, korzystnie od około 1 do około 3 moli wody krystalizacyjnej.
W wariantowej realizacji sposobu wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny, dihydrofosforotian aminoalkilu taki jak amifostyna oraz dowolny z niezbędnych wypełniaczy rozpuszcza się w wodzie do iniekcji USP i uzyskany roztwór sterylizuje się przez filtrację. Następnie dodaje się niezbędną ilość sterylnego alkoholu takiego jak sterylny etanol USP uzyskując preparat, który z kolei poddaje się obróbce w etapach chłodzenia lub wygrzewania.
Dawkowa postać krystalicznej amifostyny może ponadto zawierać farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz. Do odpowiednich wypełniaczy należą, ale nie wyłącznie, chlorek sodowy, glikol propylenowy, sacharoza, dekstroza, sorbitol, inozytol, mannitol, glicyna, arginina lub inne aminokwasy, korzystnie mannitol, a najkorzystniej mannitol NF.
W związku z tym w konkretnym wykonaniu według wynalazku sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny polega na tym, że (a) wytwarza się preparat zawierający od około 50 do około 300 mg/ml amifostyny, od około 3 do około 30% objęt. etanolu i około 70-97% objęt. wody oraz ewentualnie od około 5 do około 300 mg/ml farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza. Uzyskuj e się w ten sposób pozbawiony cząstek roztwór w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do około 10°C. Z roztworu tego w następnych etapach sposobu wytrąca się krystaliczna amifostyna w wyniku schłodzenia do temperatury poniżej 0°C. W etapie (b) zatem, chłodzi się preparat do temperatury przypadającej w zakresie od około -40 do około -5°C i utrzymuje w tych warunkach tak długo, aby spowodować wytrącenie się krystalicznej amifostyny; oraz w etapie (c) suszy się próżniowo uzyskaną mieszaninę uzyskując stały, krystaliczny preparat amifostyny o zwiększonej stabilności termicznej. Zazwyczaj czas trwania etapów przeprowadzanych po etapie (a) przed etapem (c) wynosi od około 0,5 do około 72 godzin, korzystnie od około 2 do około 24 godzin. Operacje wykonywane w etapie (c) przeprowadza się w okresie od około 1 do około 72 godzin, korzystnie od około 10 do około 20 godzin. Ponadto suszenie próżniowe w etapie (c) prowadzi się pod ciśnieniem od około 0,013 do około 1,35 · 102 Pa, korzystnie około 0,2 · 102 Pa.
Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny pozwala na otrzymanie sterylnej kompozycji farmaceutycznej o zwiększonej stabilności termicznej, w której składnik aktywny, krystaliczny dihydrofosforotian aminoalkilu taki jak amifostyna, pozostaje stabilny w temperaturze około 4°C przez co najmniej 2 lata. Krystaliczny dihydrofosforotian aminoalkilu taki jak amifostyna, pozostaje stabilny w temperaturze pokojowej przez co najmniej 2 lata. Kompozycję taką można odtwarzać za pomocą farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika uzyskując produkt w postaci pozbawionego cząstek leku do iniekcji. Sterylną dawkowąpostać krystalicznej amifostyny stanowi sterylny preparat w postaci pojedynczej dawki o zwiększonej stabilności termicznej, zawieraj ący od około 10 do około 10000 mg krystalicznej amifostyny oraz ewentualnie od około 10 do około 10 000 mg farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza, przy czym tę dawkową postać krystalicznej amifostyny według wynalazku można odtwarzać za pomocą farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika uzyskując produkt w postaci pozbawionego cząstek leku do iniekcji. W jeszcze korzystniejszym wykonaniu taka pojedyncza dawka o zwiększonej stabilności termicznej, zawiera od około 10 do około 1000 mg krystalicznej amifostyny oraz ewentualnie od około 10 do około 1000 mg farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza. Najkorzystniej pojedyncza dawka sterylnej amifostyny o zwiększonej stabilności termicznej, zawiera około 500 mg krystalicznej amifostyny oraz ewentualnie około 500 mg mannitolu. Nośnik może być wybrany spośród wielu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i może zawierać wodę do iniekcji USP, izotoniczny roztwór soli USP, 5% dekstrozę w wodzie USP lub bufory wodne.
Wynalazek dostarcza po raz pierwszy stabilnej, suszonej próżniowo dawkowej postaci krystalicznej amifostyny, którą można dogodnie transportować i przechowywać w temperaturach od około 4°C do temperatury zbliżonej do pokojowej przez dłuższy okres czasu bez znacznej degradacji produktu, spełniając w ten sposób od dawna oczekiwane zapotrzebowanie. Postać preparatu umożliwia transportowanie i przechowywanie amifostyny na całym świecie w szpita178 463 lach, w których nie ma możliwości przechowywania w zamrażarce, wymaganego w przypadku obecnie dostępnych preparatów.
Wynalazek został zilustrowany na rysunku, na którym:
fig. 1: przedstawia wykres zależności rozpuszczalności amifostyny jako substancji stanowiącej lek (WR-2721) w roztworach wodno/etanolowych w funkcji temperatury (w °C);
fig. 2: przedstawia wykres zależności rozpuszczalności amifostyny jako substancji stanowiącej lek od stężenia etanolu;
fig. 3: przedstawia krzywąTGA (termograwimetryczna) krystalicznej amifostyny uzyskanej z 10 % etanolu w wodzie;
fig. 4: przedstawia krzywąTGA amifostyny jako substancji stanowiącej lek;
fig. 5: przedstawia krzywą DSC (z kalorymetru różnicowego) krystalicznej amifostyny uzyskanej z 10% etanolu w wodzie;
fig. 6: przedstawia krzywą DSC amifostyny jako substancji stanowiącej lek;
fig. 7: przedstawia widmo FTIR (IR z transformacja Fouriera) krystalicznej amifostyny uzyskanej z 10 % etanolu w wodzie;
fig. 8: przedstawia widmo FTIR amifostyny jako substancji stanowiącej lek;
fig. 9: przedstawia dyfraktogram rentgenowski krystalicznej amifostyny uzyskanej z 10% etanolu w wodzie;
fig. 10: przedstawia dyfraktogram rentgenowski amifostynyjako substancji stanowiącej lek; fig. 11: przedstawia krzywą TGA leku zawierającego krystaliczną amifostynę i mannitol, uzyskanego z 10 % etanolu w wodzie;
fig. 12: przedstawia krzywą DSC leku zawierającego krystaliczną amifostynę i mannitol, uzyskanego z 10 % etanolu w wodzie;
fig. 13: przedstawia molekularnąi kry stali cznąstrukturę amifostyny suszonej próżniowo.
Istotną część wynalazku stanowiły badania wstępne, w których oznaczano (1) rozpuszczalność amifostyny jako substancji stanowiącej lek (mg/ml) przy różnych składach mieszaniny woda/etanol; (2) rozpuszczalność amifostyny jako substancji stanowiącej lek w mieszaninie woda/etanol w różnych temperaturach; (3) odpowiednią temperaturę półki w suszarce sublimacyjnej, niezbędną do osiągnięcia wytrącenia amifostyny przed suszeniem próżniowym; oraz (4) stężenie etanolu w preparacie niezbędne do uzyskania roztworu przesyconego, z którego po schłodzeniu do wymaganej temperatury półki w suszarce sublimacyjnej wytrąci się amifostyna w postaci krystalicznej. Na podstawie badań wstępnych (patrz przykłady zamieszczone poniżej) ustalono, że korzystne stężenie amifostyny, w przeliczeniu na suchą masę, w około 10 % etanolu w wodzie wynosi około 100 mg/ml. Ponadto korzystna temperatura półki około -20°C będzie zapewniać wytrącenie się amifostyny. Aby uzyskać odpowiedni ciastowaty produkt zawartość etanolu w mieszaninie etanol/woda zmieniano w zakresie od około 1 do około 35% objęt. (co odpowiada stosunkowi etanol/woda od 1:99 do 35:65); również temperaturę półki w suszarce sublimacyjnej można zmieniać w zakresie od około -40 do około -10°C, z tym, że korzystnie wynosi ona około -20°C. Wyniki badań wstępnych zamieszczone w opisie stanowią ważną podstawę do odpowiedniej regulacji wzajemnie powiązanych zmiennych takich jak stężenie amifostyny, stężenie etanolu i temperatury, tak aby dopasować się do odpowiednich kombinacji wielkość wielokrotnego pojemnika/objętość napełnianego roztworu.
Zazwyczaj półkę suszarki sublimacyjnej wstępnie chłodzi się do temperatury od około -30 do około -15°C, korzystnie do około -20°C. Wstawia się fiolki i temperaturę ponownie doprowadza się do wielkości w zakresie od około -30 do około 15 - 15°C, korzystnie do około -20°C, po czym fiolki utrzymuje się w tej temperaturze przez około 20 godzin. W zależności od stężenia etanolu i amifostyny lub amifostyny i wypełniacza w roztworach oraz w zależności od stężenia etanolu odpowiednio zmienia się temperaturę niezbędną do wywołania strącania. Następnie zachodzi strącanie amifostyny, po czym następuje zamarznięcie preparatu.
Po zaobserwowaniu zamarznięcia preparatu rozpoczyna się cykl wstępnego suszenia w celu usunięcia podstawowej części wody i etanolu. Zazwyczaj ciśnienie w komorze obniża się do około 0,2 · 102 Pa. Cykl wstępnego suszenia kończy się, gdy preparat utrzymywany był w tempe10
178 463 naturze -20 ± 2°C przez ponad 2 godziny. W czasie suszenia wtórnego preparat utrzymuje się w temperaturze od około -20 do około 10°C, korzystnie w temperaturze wyższej od temperatury suszenia w cyklu wstępnym, przez około 40-50 godzin, aby ułatwić suszenie uzupełniające, to znaczy usunięcie reszty wody i etanolu. Gdy ciśnienie cząstkowe wody i etanolu w komorze dojdzie do stanu ustalonego, suszenia uznaje się za zakończone. Z preparatów takich uzyskuje się suszony próżniowo produkt, który jak to stwierdzono, stanowi krystaliczna amifostyna wykazująca zwiększoną stabilność w porównaniu ze znanym preparatem zawierającym amifostynę bezpostaciową. Fiolkę można następnie przechowywać i transportować w temperaturach od około 4°C do temperatury zbliżonej do pokojowej bez znacznej degradacji produktu. Można również dodawać wypełniacze w celu zwiększenia zawartości substancji stałej w preparacie. Stwierdzono, że do wypełniaczy przydatnych w tym celu, często stosowanych do kombinacji, należy fosforan sodowy i potasowy, chlorek sodowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, żelatyna i węglowodany takie jak dekstroza, sacharoza, sorbitol, inozytol, mannitol i dekstran. Oprócz wyżej wymienionych stosować można również inne wypełniacze znane specjalistom.
Stałe dawkowe postacie suszonej próżniowo krystalicznej amifostyny według wynalazku dostarczać można w jednodawkowych pojemnikach. W takim przypadku napełnia się w warunkach aseptycznych odpowiednie pojemniki sterylnym roztworem przed suszeniem próżniowym, tak aby uzyskać ustaloną zawartość amifostyny; wytwarza się pożądaną stałą dawkową postać suszoną próżniowo; oraz hermetycznie zamyka się pojemnik jednodawkowy. Takie napełnione pojemniki powinny umożliwiać szybkie rozpuszczanie stałej kompozycji w wyniku odtworzenia in situ przy wykorzystaniu odpowiednich sterylnych rozcieńczalników, także uzyskuj e si ę odpowiedni sterylny roztwór o wymaganym stężeniu amifostyny, gotowy do podawania. W użytym znaczeniu określenie „odpowiednie pojemniki” oznacza pojemniki umożliwiające zachowanie sterylnego środowiska; takie jak fiolki, z których można pobrać próżniowo suszony produkt hermetycznie zamknięty korkiem. Ponadto określenie odpowiednie pojemniki narzuca również właściwą wielkość z uwzględnieniem objętości roztworu utrzymywanego podczas odtwarzania kompozycji suszonej próżniowo; oraz właściwy materiał pojemnika, zazwyczaj szkło typu I. Jako korki zastosować można np. takie sterylne kauczukowe lub inne równoważne zamknięcia, które zapewniają wyżej wspomnianą szczelność, ale umożliwiają również wprowadzenie rozcieńczalnika, np. sterylnej wody do iniekcji USP, ^foniczny roztwór soli USP, 5% dekstrozę w wodzie USP, w celu odtworzenia wymaganego roztworu amifostyny. Te i inne cechy odpowiednich pojemników na produkty farmaceutyczne takie jak produkty według wynalazku są dobrze znane specjalistom w dziedzinie farmacji.
Jakkolwiek dawkowa postać amifostyny według wynalazku wykazuje ulepszone właściwości fizyczne, takie jak wygląd, co stanowi jedna w cech wynalazku, nieoczekiwanie stwierdzono, że ta dawkowa postać krystalicznej amifostyny według wynalazku wykazuje również zwiększoną stabilność termicznąw porównaniu ze znanym preparatem. W praktyce oczekiwanie poprawy stabilności chemicznej w wyniku suszenia próżniowego odnosi się do porównania stabilności stałego produktu suszonego próżniowo ze stab^Ii^i^^iciąkompozycji farmaceutycznej w postaci roztworu. W przeciwieństwie do powyższego, dawkowa postać krystalicznej amifostyny według wynalazku wykazuje zwiększoną stabilność chemicznąw porównaniu z innąstałąpostacią dawkowania, co wykazują poniższe przykłady.
Dawkowa postać krystalicznej amifostyny według wynalazku nadaje się do podawania pozajelitowego, np. na drodze iniekcji dożylnej, domięśniowej, do żyły głównej, dooponowo lub podskórnie.
Wynalazek został zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I. Metodyka badań wstępnych
W przykładzie tym przedstawiono metodykę wykorzystywaną w badaniach wstępnych, zaprojektowanych tak, aby ocenić wpływ odpowiednich parametrów, stężenia amifostyny, stężenia etanolu i temperatury na wytworzenie sterylnej, suszonej próżniowo postaci krystalicznej amifostyny, z dodatkiem lub bez farmaceutycznie dopuszczalnych wypełniaczy, na drodze suszenia próżniowego z mieszaniny woda/etanol.
178 463
A. ^Wywarzanie roztworów próbek
W odrębnych probówkach z nakrętkami umieszczono:
(a) 5000 μΐ wody (b) 4750 μl wody i 250 μΐ etanolu (c) 4500 μl wody i 500 μιη etanolu (d) 4250 μΐ wody i 750 μl etanolu (e) 4000 μl wody i 1000 μΐ etanolu
Do każdej probówki dodano amifostynę w takiej ilości, aby pozostała nierozpuszczona substancja stała. Mieszaniny poddawano obróbce ultradźwiękowej przez 30 s. Gdy całość amifostyny rozpuściła się, wprowadzono dodatkową porcję leku, aż w rozpuszczalniku będą pozostawać stałe cząstki. Probówki intensywnie wytrząsano w 25°C przez 30 minut.
B. Wytwarzanie roztworów wzorcowych
Przygotowano po 10 ml następujących roztworów substancji stanowiącej lek w wodzie:
(a) 0,05 mg/ml (b) 0,1 mg/ml (c) 0,3 mg/ml (d) 0,5 mg/ml
W spektrofotometrze UV wykonano widmo każdego z roztworów względem wody jako ślepej próby, w zakresie 190-290 nm. Zarejestrowano absorbancję przy 200 lub 210 nm. Wykonano analizę regresji liniowej danych dla wzorców przy 200 lub 210 nm, uzyskując wielkości nachylenia i punktu przecięcia z osią współrzędnych.
C. Analiza roztworów J)róbek
Pobrano po około 0,5 ml każdego z roztworów i odwirowano w celu zbicia osadu w pastylce. W razie potrzeby przesączono każdą próbkę przez filtr 0,45 μm w celu usunięcia nadmiaru cząstek. Każdąpróbkę rozcieńczono wodą do stężenia roboczego 0,3-0,4 mg/ml. W spektrofotometrze UV wykonano widmo każdej z próbek w zakresie 190-290 nm. Zarejestrowano odczyt dla każdej próbki przy 200 lub 210 nm. Z nachylenia i punktu przecięcia z osią współrzędnych krzywej wzorcowe oraz z rozcieńczenia wyliczono stężenie amifostyny w każdej z próbek. Roztwory schłodzono do następnej niższej temperatury i powtórzono powyższą, procedurę po przetrzymywaniu roztworów w danej temperaturze przez godzinę. W tabeli 1 zestawiono wyniki oznaczeń rozpuszczalności amifostyny w mieszaninach etanol/woda w różnych temperaturach. Zależności te przedstawiono graficznie na fig. 1 i 2.
Tabela 1
Średnie rozpuszczalności trihydratu amifostyny (mg/ml) w mieszaninach etanol/woda
Woda 25°C 10°C 5°C 0°C -5°C -10°C
1% EtOH 425,7 264,0 251,2 204,7 199,8 NO
2% EtOH 396,0 256,3 238,7 195,1 184,2 NO
3% EtOH 389,0 220,4 204,7 162,4 154,1 NO
4% EtOH 308,8 172,4 161,9 131,1 123,3 117,4
5% EtOH 302,9 152,7 144,7 115,0 111,7 101,7
10% EtOH 188,0 84,5 76,2 57,6 55,3 52,5
15% EtOH 106,3 36,6 34,7 26,6 25,7 22,5
20% EtOH 68,8 19,5 23,4 13,4 12,2 11,5
178 463
Przykład ten wykazuje, że rozpuszczalność amifostyny jako substancji stanowiącej lek w znacznym stopniu zależy zarówno od zawartości etanolu jako współrozpuszczalnika jak i od temperatury. Zazwyczaj stopień przesycenia osiągnięty w wyniku obniżenia temperatury danego roztworu amifostyny zmniejsza się wraz ze wzrostem zawartości etanolujako współrozpuszczalnika (patrz tabela 1 oraz fig. 1 i 2). Zależność tą wykorzystano w poniższych przykładach 2 i 3 w celu uzyskania krystalicznej amifostyny.
Przykład 2. Sposób wytwarzania krystalicznej amifostyny bez mannitolu
Do 130 ml wody o temperaturze 25°C dodano z mieszaniem 21,25 g trihydratu amifostyny jako substancji stanowiącej lek, co odpowiadało 17,0 g bezwodnej amifostyny jako substancji stanowiącej lek. Po całkowitym rozpuszczeniu amifostyny jako substancji stanowiącej lek do roztworu dodano z mieszaniem 17 ml absolutnego etanolu USP. Następnie objętość uzupełniono wodądo 170 ml. Uzyskany roztwór przesączono w celu wysterylizowania przez filtr 0,22 pm. Do każdej z 33 10 ml fiolek odmierzono po 5 ml przesączonego roztworu co odpowiadało 500 mg amifostyny/fiolkę w przeliczeniu na suchą masę, przy stosunku etanol/woda 10:90. Na fiolkach umieszczono dzielone korki, po czym próbki poddano następującemu cyklowi suszenia próżniowego: próbki umieszczono na półkach suszarki sublimacyjnej schłodzonej uprzednio do około -20°C, na około 15-17 godzin pod ciśnieniem otoczenia, po czym z komory usunięto powietrze i półki utrzymywano w temperaturze około 20°C przez 28 godzin. Po tym okresie komorę wypełniono azotem i fiolki szybko ręcznie zakorkowano. W ten sposób uzyskano w fiolkach stabilne termicznie pojedyncze dawki po 500 mg suszonej sublimacyjnie, krystalicznej amifostyny w postaci placka o przyjemnym wyglądzie.
Przykład 3. Sposób wytwarzania krystalicznej amifostyny
Około 20 g mannitolu dodano z mieszaniem do 150 ml wody o temperaturze 25°C. Do roztworu tego dodano z mieszaniem około 25 g amifostynyjako substancji stanowiącej lek (trihydratu), co odpowiadało 20 g bezwodnej amifostyny jako substancji stanowiącej lek. Po całkowitym rozpuszczeniu do mieszanego roztworu odmierzono 20 ml bezwodnego etanolu USP. Objętość uzupełniono wodądo 200 ml. Uzyskany roztwór przesączono w celu wysterylizowania przez filtr 0,2 pm i po 5 ml roztworu odmierzono do każdej z 40 10 ml fiolek. Na fiolkach umieszczono dzielone korki, po czym próbki wstawiono na półkę suszarki sublimacyjnej w temperaturze otoczenia. Temperaturę półki obniżono z szybkością 2°C/minutę do -25°C i półkę utrzymywano w tej temperaturze przez 90 minut w celu zainicjowania krystalizacji amifostyny'. Następnie temperaturę półki podwyższono do poziomu powyżej punktu eutektycznego (do -5°C) z szybkością 2°C/minutę i utrzymywano w tej temperaturze przez 10 godzin w celu wygrzania produktu. Następnie temperaturę półki obniżono do -25°C i utrzymywano tak długo, aby temperatura produktu wynosiła poniżej -18°C przez ponad 60 minut. Z kolei załączono chłodnicę suszarki sublimacyjnej i ciśnienie w komorze obniżono do 0,2 · 10 2 Pa. Temperaturę półki podwyższono do -20°C i próbki suszono sublimacyjnie przez 14 godzin. Wówczas stwierdzono, że fiolki osiągnęły temperaturę półki, co świadczyło o zakończeniu cyklu suszenia wstępnego. Fiolki utrzymywano pod ciśnieniem 0,2 · 10 2 Pa w -20°C przez kolejne 13,4 godziny, aby zapewnić usunięcie wody nie będącej wodą hydratyzacyjną. Komorę wypełniono azotem i fiolki mechanicznie zakorkowano. W ten sposób uzyskano we fiolkach stabilne termicznie pojedyncze dawki po około 500 mg suszonej sublimacyjnie, krystalicznej amifostyny (w przeliczeniu na suchą masę) i 500 mg mannitolu, w postaci placka o przyjemnym wyglądzie.
Przykład 4. Badanie stabilności suszonej próżniowo krystalicznej amifostyny
Szereg zamkniętych, wypełnionych azotem fiolek z krystabczną amifostyną uzyskaną z mieszaniny etanol/woda 10:90 w sposób opisany powyżej w przykładzie 2 poddawano obciążeniom termicznym w 50°C przez okres do 35 dni, w celu określenia stabilności termicznej krystalicznej amifostyny.
Wyniki zestawiono poniżej w tabeli 2. Wszystkie wyniki podano jako procenty (%) wyjściowego stężenia, które przyjęto za 100%.
178 463
Tabela 2
Próba Czas w 500C (dni) % wyjściowego stężenia
1 0 100,0
3 106,3
35 96,9
2 0 100,0
3 7,2
7 101,1
14 93,9
17 71,1
3 0 100,0
3 103,6
7 101,8
14 97,5
21 86,7
W celach porównawczych znany preparat bezpostaciowej amifostyny również poddano obciążeniom termicznym w 50°C przez okres do 28 dni. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 3. Wszystkie wyniki podano jako procenty (%) wyjściowego stężenia, które przyjęto za 100%.
Tabela 3
Próba Czas w 500C (dni) % wyjściowego stężenia
1 0 100,0
14 2,8
28 1,5
2 0 100,0
14 2,0
28 1,4
3 0 100,0
14 1,7
28 1,4
Z powyższych danych w sposób wyjątkowo wyraźny wynika, że nawet przy porównaniu stałych preparatów uzyskuje się zdecydowany wzrost stabilności termicznej w przypadku krystalicznych postaci dawkowych wytworzonych ujawnionym sposobem.
Przykład5. Korzystny sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny
Sposób postępowania w przypadku mieszaniny amifostyna/mannitol (po 100 mg bezwodnego składnika/ml).
Podana poniższa procedura dotyczy wytwarzania 3,5 litrów roztworu
1. 350 g mannitolu (USP) rozpuszczono z mieszaniem (za pomocą mieszającego pręcika magnetycznego w teflonie) w około 2300 ml nanoczystej wody w temperaturze pokojowej, w ciśnieniowym zbiorniku ze stali nierdzewnej.
2. Do uzyskanego roztworu dodano 438,3 g amifostyny. Rozpuszczanie ułatwiono stosując intensywne mieszanie.
3. Po całkowitym rozpuszczeniu amifostyny do roztworu dodano z intensywnym mieszaniem 525 ml odwodnionego etanolu (USP). W miejscu dodawania wytrącała się amifostyna, która następnie szybko ponownie rozpuszczała się w miarę jak etanol ulegał rozcieńczeniu w wyniku mieszania.
4. Po dodaniu całości etanolu roztwór rozcieńczono do 3500 ml nanoczystą wodą.
5. Roztwór przesączono pod nadciśnieniem azotu 67 ·103 Pa przez filtr Millipore-40.
178 463
6. Po 5 ml um/skuiego rozlwonidodanodok&żclej ż 660 10 m1 fiolek (Wkneaton E-2910-B47B). Fiolki częściowo zatkano korkami z szarego kauczuku butylowego (Tompkins PT23B0857 F2) i ich zawartość suszono próżniowo.
Cykl suszenia próżniowego mieszanki amifostyna/mannitol (po 100 mg bezwodnego składnika/ml)
1. Fiolki umieszcza się na półce w temperaturze około 25°C, aby zapewnić, że nie nastąpi niejednorodne wytrącanie amifostyny.
2. Temperaturę półki obniża się z szybkością 2°C/minutę do -35°C. Po osiągnięciu przez półkę tej temperatury utrzymuje się jąna stałym poziomie przez 240 minut, aby zapewnić zamarznięcie roztworu we wszystkich fiolkach. W tym etapie próbki przechodzą przez stadium eutektyku (około -16°C).
3. Po zakończeniu 240-minutowego okresu obróbki temperaturę półki podwyższa się z szybkością2°C/minutę do 0°C ciągu 25 minut. Po osiągnięciu przez półkę tej temperatury utrzymuje się jąna stałym poziomie przez 600 minut.
4. Po zakończeniu 600-minutowego okresu obróbki temperaturę półki ponownie obniża się do -35°C z szybkością 2°C/minutę. Po osiągnięciu przez półkę tej temperatury utrzymuje się ją na stałym poziomie przez 180 minut.
5. Po upływie tego okresu załącza się chłodnicę. Gdy temperatura chłodnicy spadnie do poziomu poniżej -40°C, komorę odpowietrza się. Gdy ciśnienie w komorze spadnie poniżej 0,2-102 Pa, temperaturę półki podwyższa się do -20°C z szybkością2°C/minutę, utrzymuje w komorze ciśnienie 0,2 · 102 Pa, z przedmuchiwaniem komory azotem.
6. Produkt pozostawia się w komorze pod ciśnieniem 0,2 ·102 Pa na 12-24 godziny od momentu, gdy rejestrowana temperatura produktu zrówna się z temperaturą półki. Komorę ponownie wypełnia się azotem i fiolki zakorkowuje się.
Uwaga: 1 Tr równy jest 1 mm Hg w 0°C i równy jest 1,333 224 · 102 Pa
Zamknięte, wypełnione azotem 10 ml fiolki zawierające suszoną próżniowo krystaliczną amifostynę, uzyskane w sposób opisany w przykładzie 5, poddawano obciążeniem termicznym w 40°C przez 4 tygodnie. W przypadku krystalicznej amifostyny suszonej w -20°C przez 12 godzin po zakończeniu okresu obróbki cieplnej pozostało 93% amifostyny. W przypadku krystalicznej amifostyny suszonej w -20°C przez 24 godziny po zakończeniu okresu obróbki cieplnej pozostało 84% amifostyny.
Przykład 6. Najkorzystniejszy sposób wytwarzania krystalicznej amifostyny
Stwierdzono, że najbardziej stabilną suszoną próżniowo, krystaliczną amifostynę uzyskuje się w wyniku suszenia próżniowego etanolowo/wodnego roztworu mieszaniny amifostyna/mannitol, zawierającego 15% objęt. etanolu. Sposób postępowania jest taki sam jak w przykładzie 5, z tym, że do roztworu dodaje się mniejszą ilość odwodnionego etanolu.
Odpowiedni sposób przeprowadzenia cyklu suszenia próżniowego w celu uzyskania krystalicznej amifostyny o największej stabilności ustalono po przeprowadzeniu szeregu badań w celu ustalenia wpływu zmiany ostatecznej temperatury suszenia, czas ostatecznego suszenia i szybkości początkowego schładzania do -35°C fiolek zawierających roztwór.
Stwierdzono, że zasadniczo stabilność krystalicznej amifostyny jest największa, gdy ostateczna temperatura suszenia wynosi -20°C, a czas ostatecznego suszenia wynosi 12-24 godziny. Dodatkowo stabilność krystalicznej amifostyny zwiększa się, gdy początkowe schładzanie fiolek z roztworem do -35°C przeprowadza się w ciągu 160 minut, a nie w ciągu 45 minut.
Na podstawie powyższych badań ustalono następujący najkorzystniejszy cykl suszenia próżniowego:
Cykl suszenia próżniowego mieszanki amifostyna/mannitol (po 100 mg bezwodnego składnika/ml)
1. Fiolki umieszcza się na półce w temperaturze około 25 °C, aby zapewnić, że nie nastąpi niejednorodne wytrącanie amifostyny.
2. Temperaturę półki obniża się od 25°C do 0°C w ciągu 20 minut, od 0°C do 20°C w ciągu 60 minut i od -20°C do -35°C w ciągu 80 minut. Po osiągnięciu przez półkę tej temperatury utrzy178 463 muje się ją na stałym poziomie przez 240 minut, aby zapewnić zamarznięcie roztworu we wszystkich fiolkach. W tym etapie próbki przechodzą przez stadium eutektyku (około -16°C).
3. Po zakończeniu 240-minutowego okresu obróbki temperaturę półki podwyższa się do 0°C w ciągu 25 minut. Po osiągnięciu przez półkę tej temperatury utrzymuje się jąna stałym poziomie przez 600 minut.
4. Po zakończeniu 600-minutowego okresu obróbki temperaturę półki ponownie obniża się od 0°C do -15°C w ciągu 15 minut i od -15°C do -35°C w ciągu 120 minut. Po osiągnięciu przez półkę tej temperatury utrzymuje się jąna stałym poziomie przez 180 minut.
5. Po upływie tego okresu załącza się chłodnicę. Gdy temperatura chłodnicy spadnie do poziomu poniżej -40°C, komorę odpowietrza się. Gdy ciśnienie w komorze spadnie poniżej 0,2 · 102 Pa, temperaturę półki podwyższa się do -20°C z szybkością2°C/minutę, utrzymuje w komorze ciśnienie 0,2 · 102 Pa, z przedmuchiwaniem komory azotem.
6. Produkt we fiolkach pozostawia się w komorze pod ciśnieniem 0,2 ·102 Pa na 12-24 godziny od momentu, gdy rejestrowana temperatura produktu zrówna się z temperaturą półki. Komorę ponownie wypełnia się azotem i fiolki zakorkowuje się.
Uwaga: 1 Tr równy jest 1 mm Hg w 0°C i równy jest 1,333 224 · 12? Pa
Nie mając zamiaru ograniczać się jakąkolwiek teoriąuważa się, że powyższy etap 2 powoduje powstanie zaszczepiających kryształów amifostyny w zamarzniętym roztworze, a w etapie 3 następuje wzrost kryształów amifostyny wokół kryształów zaszczepiających oraz zachodzi pełna krystalizacja amifostyny z częściowo zamarzniętego roztworu.
Wytworzono krystaliczną amifostynę z wykorzystaniem powyższego cyklu suszenia próżniowego, stosując 12,5% roztwór etanolu, przy czym w jednym przypadku czas ostatecznego suszenia wynosił 12 godzin, a w drugim przypadku czas ostatecznego suszenia wynosił 24 godziny. Przeprowadzone próby obciążeniowe tych dwóch produktów w 40°C przez 8 tygodni wykazały, że brak było zauważalnego rozkładu amifostyny w przypadku produktu suszonego przez 12 godzin, a w przypadku produktu suszonego przez 24 godziny nastąpił rozkład 2 % amifostyny.
Przykład7. Korzystny sposób prowadzenia badania stabilności krystalicznej amifostyny
Szczelnie zamknięte, wypełnione azotem 10 ml fiolki zawierające suszonąpróżniowo krystaliczną amifosynę, uzyskane w sposób opisany w przykładzie 6, poddawano obciążeniom termicznym w 40°C przez okres do 8 tygodni.
Stwierdzono, że wcześniejsze badanie stabilności w 50°C powodowało rozkład krystalicznej amifostyny w zamkniętych fiolkach w taki sposób, że można było łatwo skorelować wyników ze stabilnością krystalicznej amifostyny w typowych warunkach przechowywania (to znaczy w lodówce, w temperaturze około 4°C). Natomiast w przypadku pomiarów stabilności w temperaturze 40°C lub poniżej uzyskać można korelację ze stabilnościąkrystaliczncj amifostyny w typowych warunkach przechowywania. Z pewnym przybliżeniem stabilność wynosząca 1 miesiąc w 30°C odpowiada 8 miesiącom w 4°C; stabilność wynosząca 2-3 tygodnie w 40°C odpowiada 18 miesiącom w 4°C, a stabilność 8-12 tygodnie w 40°C odpowiada 18 miesiącom w 25°C. Ogólne omówienie problemu przewidywania stabilności podali L. Lachman i inni, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, str. 766-67.
Po zakończeniu okresu obciążeń termicznych w krystalicznej amifostynie we fiolkach oznaczano zawartość wody, zawartość tiolu i zawartość amifostyny. Zawartość wody oznaczano metodą miareczkowania Karla Fischera. Z uwagi na to, że amifostyna może ulegać hydrolizie w warunkach obciążenia termicznego z wytworzeniem 2-[(3 -aminopropylo)amino]tiolu i kwasu fosforowego, oznaczona zawartość tego tiolu jest miarą stabilności amifostyny. Oznaczanie zawartości tiolu i amifostyny wykonywano zgodnie z następującą procedurą:
1. Przygotowywanie wzorców i próbek
Wagi i objętości można zmieniać, pod warunkiem, że ostateczne stężenie pozostaje takie same. Roztwory przechowuje się w lodówce i/lub w chłodzonym autodozowmku natychmiast po przygotowaniu.
178 463
1.1. Przygotowanie roztworów wzorcowych amifostyny (3 mg/ml, mieszanina metanol/woda 50/50)
Dokładnie odważyć około 30,0 mg wzorcowej amifostyny do 10 ml kolby miarowej. Rozpuścić w 5 ml wody i rozcieńczyć do kreski metanolem.
Żywotność - 24 godziny w 4°C.
1.2. Przygotowanie wzorcowego roztworu dichlorowodorku 2-[(3-aminopropylo)amino]tiolu (0,012 mg wolnejzasady/ml, mieszanina metanol/woda 50/50)
Dokładnie odważyć około 1,85 mg dichlorowodorku 2-[(3-aminopropylo)amino]tiolu do 100 ml kolby miarowej. Dodać 50 ml wody, po czym rozcieńczyć do kreski metanolem.
Żywotność - 24 godziny w 4°C.
1.3. Przygotowanie amifostyny (leku)
A. Przygotowanie roztworu testowego (3 mg/ml, mieszanina metanol/woda 50/50)
Dokładnie odważyć 30,0 mg amifostyny do 10 ml kolby miarowej. Rozpuścić w 5 ml wody i rozcieńczyć do kreski metanolem.
Żywotność - 24 godziny w 4°C.
B. Substancje pokrewne (15 mg/ml, woda)
Dokładnie odważyć 150,0 mg amifostyny do 10 ml kolby miarowej. Rozpuścić i rozcieńczyć do kreski wodą.
Żywotność - 24 godziny w 4°C.
1.4. Przygotowanie amifostyny do iniekcji (leku) (4,8 mg/ml, mieszanina metanol/woda 50/50)
Rozpuścić zawartość jednej fiolki z produktem w około 9 ml wody. Ilościowo przenieść próbkę do 25 ml kolby miarowej i rozcieńczyć do kreski wodą. Przenieść 6 ml roztworu do 50 ml kolby miarowej, dodać 19 ml wody i rozcieńczyć do kreski metanolem.
Żywotność - 24 godziny w 4°C.
2. Odpowiedniość układu
Amifostyna (zastosowano roztwór wzorcowy 1.1)
- % RSD (względnego odchylenia standardowego) przy 6 wstrzyknięciach amifostyny < 2
- Wskaźnik ogonowania < 2
- liczba półek teoretycznych > 1 000 dichlorowodorku 2-[(3-ammopropylo)amino]tiolu („WR-1065) (zastosowano roztwór wzorcowy 1.2)
- % RSD przy 6 wstrzyknięciach amifostyny < 4
- wskaźnik ogonowania < 2
- liczba półek teoretycznych < 7 000
3. Aparatura i materiały (podane poniżej) lub równoważne odpowiedniki)
Aparatura:
Układ HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) z detektorem UV
Materiały
Wzorze amifostyny
Stężony kwas fosforowy (H3 PO4) o czystości HPLC
Metanol (MeOH) o czystości HPLC
Oczyszczona woda: odporność 16 ΜΩ lub powyżej
Sól sodowa kwasu 1-oktaiosulfonowego (OSA) o czystości HPLC
Warunki analizy chromatograficznej HPLC
Specyfikacja kolumny:
wypełnienie: TosoHaas TSK ODS-8OTM, blokowany nakońcach (USP L1)
Wymiary: 4,6 x 250 nmn
Wielkość cząstek: 5 pm
178 463
Faza ruchoma: kwas fosforowy w roztworze metanolowo/wodnym (50/50), pH 3,0,
3,5 mM OSA
1. Rozpuścić 0,38 g OSA w 500 ml wodnego roztworu kwasu fosforowego o pH 3,0
2. Rozcieńczyć do 1000 ml metanolem
3. Przesączyć i odgazować fazę ruchomą
Detekcja: absorbancja przy 2220 imi
Szybkość przepływu: l,0mVminutę
W strzykiwana obj ętość: 10μ1
Temperatura kolumny: temperatura otoczenia
Temperatura próbki: 4°C
Tłumienie: nasaawić tak, aby uzyskać pik amfostyny odpowancajj ący w przybliżeniu 80% pełnej skali
4. Procedura
Wtrysnąć próbkę i roztwory wzorcowe, zarejstrować czas retencji piku amifostyny (około 4 minuty). Czasy retencji piku wzorca amifostyny i piku przygotowanej próbki powinny odpowiadać sobie z dokładnością 10%, dla potwierdzenia identyfikacji amifostyny w próbce
5. Obliczenia • Oznaczanńe amifostyny
Amifostyrn (%wag) = x waga wzorca (mg) χ Px ,M
Powierzchnia wzorca waga próbki (mg) o Oznaczanie amifostyny do iniekcji % y o c n s yi· · powierzdmiopaóbai wagawzoacabnig) „ 0 % amifostyny (bezwodnej) podany na etykiecie = -o-w-x—a-a—rb x p x ó powierzchnia wzorca waga próbki (mg) f = 5 0C ml) )2S ml) χ
Ó πύ) X 00 mg 1 fiolkę) • W-1065
0/ wm t y · powierzchniapróbki WR-W65 % WR -1065 w amifostynie=——_--powierzchnia wzorca WR -1065 waga wzorca WR-0 065 (mg) w 0 134,25 — -—— χ P x F xwaga amifostyny (mg) 207,16 ml Ó00mi % WR-1065 w amifostynie do iniekcji powierzchnia próbki WR-W65 wag5wzbjca WRar065-mg1 ^g^ Fow(erzcmia wzoro WR-1065 100 ml 207,16
F= -O («!) x 100 = 41,67 (6 ml) (500 mg / fiolkę) ° Substancje pokrewne (RS)
Wykluczyć te piki na chromatogra^e substancji pokrewnych, które stwierdzono na rZaomatogramie ślepej próby oraz piki z zakłóceń frontu rozpuszczalnika
178 463
Dla każdej wykrytej dodatkowej substancji pokrewnej podać względnąpowierzchnię piku w procentach:
% konkretnej substancji pokrewnej =—Ρο^^Φπ11 (RS)-χ ιθθ
Całkowita powierzchnia pików
Podać zawartość procentowąWR-1065 orazjakiejkolwiek dodatkowej substancji pokrewnej o powierzchni piku przekraczającej 0,1%. Podać całkowitą zawartość wszystkich substancji pokrewnych
Przykład 8. Wyniki pomiarów stabilności suszonej próżniowo, krystalicznej amifostyny poddanej obciążeniom termicznym w 40°C
Typowe wyniki uzyskane po obciążeniach termicznych krystalicznej amifostyny wytworzonej w sposób opisany w przykładzie 6 i badanej w sposób opisany w przykładzie 7 zestawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Wyniki pomiarów stabilności suszonej próżniowo, krystalicznej amifostyny w 40°C Partia 812
Czas % H2O % tiolu % amifostyny
Kryteria dopuszczalności 10-14% wag. > 2,0% wag. 38-46% wag.
wyjściowo 12,1 0,5 44,5
1 tydzień 10,5 0,2 42,6
2 tygodnie 10,1 0,2 42,5
3 tygodnie 10,4 0,2 42,5
4 tygodnie 10,2 0,2 41,2
8 tygodni 11,7 0,3 43,4
Partia 815
Czas % H2O % tiolu % amifostyny
Kryteria dopuszczalności 10-14% wag. > 2,0% wag. 38-46% wag.
wyjściowo 12,0 0,3 43,3
1 tydzień 11,7 0,2 43,6
2 tygodnie 11,6 0,2 43,4
4 tygodnie 11,5 0,3 43,0
Powyższe wyniki wyraźnie wskazują na zwiększoną stabilność krystalicznej amifostyny wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 6. O zwiększonej stabilności świadczy niska ilość powstającego tiolu (w % wag.), co wskazuje na bardzo mały rozkład amifostyny na drodze hydrolizy z wytworzeniem 2-[(3-ammopropylo)amino]tiolu. Dodatkowo w tym samy czasie ubytek zawartości wody lub amifostyny jest bardzo mały. Stanowi to kontrast w porównaniu ze złą stabilnością preparatu suszonej próżniowo bezpostaciowej amifostyny, który wykazuje znaczny rozkład w ciągu 14 dni w 50°C (patrz tabela 3, przykład 4).
178 463
Przykład 9: Struktura krystaliczna amifostyny suszonej próżniowo
Oznaczono cząsteczkowąi krystabczną strukturę suszonej próżniowo krystalicznej amifostyny. Ustalenie struktury, wymiary komórki elementarnej i dane uzyskano przy wykorzystaniu promieniowania miedzi w temperaturze pokojowej.
Strukturę ustalono metodami bezpośrednimi, dopasowując szczegóły przy wykorzystaniu pełnomatrycowej metody najmniejszych kwadratów oraz różnicowej analizy Fouriera. Wszystkie atomy inne niż atomy wodoru dopasowano anizotropowo. Atomy wodoru przyłączone do atomów azotu i atomów tlenu z wody lokalizowano na podstawie różnicowych map Fouriera i dopasowywano izotropowo. Pozycje pozostałych atomów wodoru wyliczano przy założeniu idealnej geometrii. Tych atomów wodoru nie dopasowano z uwagi na słabe odzwierciedlenie w stosunku parametrów.
Związek krystalizuje w chiralnej grupie przestrzennej P2l2t21. Wyniki podane w tym przykładzie dotyczą, struktury enancjomerycznej o niższych wartościach R (R=0,036, Rw=0,042). Inna struktura enancjomeryczna wykazuje odpowiednio wielkość R 0,042 i wielkość Rw 0,051. Graficzne przedstawienie struktury cząsteczkowej i krystalicznej suszonego próżniowo trihydratu amifostyny zamieszczono na fig. 13.
Część doświadczalna
Rejestrowanie danych
Bezbarwny, płaski, igłopodobny kryształ C5H2[N2O6PS o przybliżonych wymiarach 0,350 x 0,050 x 0,030 mm, zamocowano na włóknie szklanym. Wszystkie pomiary wykonano w dyfraktometrze Rigaku AFC5R z promieniowaniem Cu Ka monochromatyzowanym grafitem, stosując 12 kW generator z obrotową anodą.
Stałe komórki elementarne i matrycę orientacji do zbierania danych uzyskano stosując dopasowanie metodąnajmniejszych kwadratów przy wykorzystaniu kątów nastawienia 20 dokładnie centrowanych odbić w zakresie 40,45< 2Θ< 52,03°, odpowiadających rombowej komórce o wymiarach:
a = 8,456 (2) A b = 21,553 (2) λ c = 6,758 (2) A
V = 1231,6 (5) A3
Dla Z = 4 i F.W 268,26 wyliczona gęstość wynosi 1,447 g/cm3. W oparciu o systematyczny brak h00: h Ψ 2n
0k0: k Ψ 2n
001: 1 * 2n i zakończone powodzeniem ustalenie i dopasowanie struktury ustalono, że grupa przestrzenna jest następująca:
P2t2t21 (#19)
Dane rejestrowano w temperaturze 23 ± 1°C stosując technikę przemiatania ω-20 do maksymalnej wielkości 20 120°. Przemiatania θ szeregu intensywnych odbić, wykonane przed zbieraniem danych, wykazały średnią szerokość w połowie wysokości piku 0,21 ° z kątem startowym 6,0°. Przemiatanie (0,89 + 0,14 tg θ)° wykonywano z szybkością 8,0 °/minutę (w θ). Słabe odbicie (1,15,0 σ (I)) przemiatano ponownie (nie więcej niż 4 przemiatania) i zliczenia sumowano, aby zapewnić odpowiednią statystykę zliczania. Po każdej stronie odbicia rejestrowano zliczenia stacjonarnego tła. Stosunek czasu zliczania piku do czasu zliczania tła wynosił 2:1. Średnica kolimatora wiązki padającej wynosiła 0,5 mm, a odległość między kryształem i detektorem 400,0 mm.
Redukcja danych
Łącznie zebrano 1120 odbić. Intensywności trzech reprezentatywnych odbić mierzono po każdych 150 odbiciach pozostały niezmienione przez czas zbierania danych, co świadczy o stabilności kryształu i układu elektronicznego (nie zastosowano korekty związanej z rozpadem).
178 463
Współczynnik absorpcji liniowej dla Cu Ka wynosi 37,1 cm'1. W oparciu o zastosowaną empiryczną korektę absorpcji na podstawie azymutalnego przemiatania szeregu odbić uzyskano wskaźniki transmisji w zakresie od 0,89 do 1,00. Dane skorygowano uwzględniając efekty Lorenza i polaryzację.
Szczegóły eksperymentów
A. Dane dotyczące kryształu
Wzór empiryczny C5H21N2O6PS
Ciężar cząsteczkowy (F.W.) 268,26
Barwa i wygląd kryształu bezbarwna, płaska igła
Wymiary kryształu (mm) 0,350 x 0,50 x 0,030
Układ krystalograficzny rombowy
Liczba odbić wykorzystanych do oznaczania komórki elementarnej (zakres 20) 20 (40,5 - 52,0°)
Szerokość piku przemiatania θ w połowie wysokości 0,21 (2) A
Parametry sieci a = 8,456
b = 21,553 (22A
c = 6,758 (22A
V = 1231,6 (5) A3
Grupa przestrzenna P2t2t21(#19)
Wielkość Z 4
Dwvlicz
F000 μ (CuKa)
1,447 g/cm3 576
37,10 cm1
B. Pomiaryintensywnośyi Dyfraktometr Promieniowanie Temperatura Tłumiki Kąt startowy Szczelina detektora
Odległość kryształu od detektora Typ przemiatania Szybkość przemiatania
Szerokość przemiatania 2θ„,„
Liczba odbić
Korekta
Rigaku AFC5R
Cu Ka (λ = 1,54178 A) °C
Zr (wskaźniki L folii: 3,8, 13,4, 47,8) 6,0°
6,0 mm pozioma
6,0 mm pionowa cm ω-2θ
8,0°/minutę (w θ) (4 powtórne przemiatania) (0,89 + 0,14 tg θ)°
120,0° łącznie 1120
Lorentza-polaryzacja
Absorpcja (wskaźn. transm.: 0,89 - 1,00)
C. Ustalanst 1 c^nipasoopysoi^ie struktuty Ustalanie struktury Dopasowywanie
Minimalizacja funkcji ważone najmniejszych kwadratów czynnik p
Dyspersja anomalna
Liczba obserwacji (1>3,00σ (I)) metody bezpośrednie pełnomatrycowe metoda najmniejszych kwadratów Σ w (| Fo - | Fc | )2 4Fo2/ σ2 (Fo)2 0,03 wszystkie atomy nie będące atomami wodoru
856
178 463
Liczba zmiennych 180 stosunek odbicia do parametru 4,76
Wielkości resztkowe: R; Rw 0,036; 0,042
Dokładność dopasowania wskaźnika 1,377
Maksymalne przesunięcie/błąd w końcowym cyklu 0,00
Pik max. w ostatecznej mapie rożnicowej 0,30 e/A3
Pik max. w ostatecznej mapie różnicowej -0,22 er/A3
Parametry proporcjonalności i B (eq) dla C(5)H(21)N(2)O(6)P(1)S(1)
Atom X Y Z B(eq)
S(l) 0,5773(2) 0,67451(7) 0,3809(3) 3,13(6)
P(l) 0,5106(2) 0,59073(6) 0,2413(2) 2,14(5)
0(1) 0,3359(4) 0,5965(2) 0,1901(6) 2,8(2)
0(2) 0,5390(5) 0,5383(2) 0,3868(7) 3,1(2)
0(3) 0,6192(4) 0,5882(2) 0,0644(6) 3,2(2)
0(4) 0,8435(6) 0,6830(3) 0,970(1) 4,7(3)
0(5) 1,1634(7) 0,7064(3) 0,097(1) 4,5(3)
0(6) 1,2270(6) 0,5451(2) 0,8548(8) 4,0(2)
N(l) -0,1325(6) 0,4983(2) 0,2650(9) 2,4(2)
N(2) 0,2036(6) 0,6289(2) 0,5503(9) 2,6(2)
C(l) -0,0319(7) 0,554(3) 0,2978(9) 2,8(3)
0(2) -0,0611(7) 0,5820(3) 0,5004(9) 2,9(3)
C(3) 0,0296(7) 0,6415(3) 0,537(1) 2,9(3)
C(4) 0,2965(7) 0,6853(3) 0,604(1) 3,0(3)
C(5) 0,4721(7) 0,6719(3) 0,615(1) 3,.4(3)
H(l) 0,796(8) 0,716(3) 0,94(1) 4(1)
H(2) 0,77(1) 0,650(4) 1,00(1) 10(2)
H(3) 1,08(1) 0,699(4) 0,04(1) 6(2)
H(4) 1,215(9) 0,675(3) 0,11(1) 5(2)
H(5) 1,147(8) 0,521(3) 0,87(1) 4(1)
Parametry proporcjonalności i B (eq) dla C(5)H(21)N(2)O(6)P(1)S(1)
Atom X Y Z B(eq)
1 2 3 4 5
H(6) 1,27(1) 0,559(4) 0,98(2) 10(2)
H(7) -0,24(1) 0,513(3) 0,28(1) 4(1)
H(8) -0,110(8) 0,484(3) 0,14(1) 4(1)
H(9) -0,104(8) 0,466(3) 0,34(1) 4(1)
H(10) 0,227(9) 0,594(4) 0,65(1) 7(2)
H(11) 0,234(7) 0,617(2) 0,443(9) 2(1)
H(12) -0,0561 0,5845 0,1998 3,4
H(13) 0,0763 0,5429 0,2873 3,4
H(14) -0,1709 0,5905 0,5130 3,4
H(15) -0,0306 0,5524 0,5974 3,4
178 463
c.d. tabeli
1 2 3 4 5
H(16) 0,0103 0,6696 0,4318 3,5
H(17) -0,0052 0,6594 0,6582 3,5
H(18) 0,2787 0,7165 0,5077 3,6
H(19) 0,2617 0,6998 0,7299 3,6
H(20) 0,5188 0,7016 0,7010 4,1
H(21) 0,4852 0,6315 0,6694 4,1
£ er
E
o
procent etanolu (% objęt.)
FIG.2
178 463
FIG.3
178 463
FIG.4
178 463
178 463 k> ag
178 463
16.00
178 463 ι
τ Coueą-ruisueją
ο
13.04
178 463
S/ υτιΐθζοτχζ
Ο
178 463
S/ e-ruozo-rjz
ΤΗΠΑ
178 463
0.00
FIG.11
41.16 (min)
178 463 .0
-20.0
178 463
178 463
TEMPERATURA (°C)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (34)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny o zwiększonej stabilności termicznej polegający na schładzaniu i suszeniu roztworu amifostyny, znamienny tym, że (a) przygotowuje się roztwór zawierający 10-10000 mg/ml amifostyny, 1-35% objętościowych alkoholu C,-C5 i 65-99% objętościowych wody, oraz farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz.
    (b) chłodzi się roztwór do temperatury od 0°C do -80°C przez 0,5 do 72 godzin aż do wytrącenia się krystalicznej amifostyny; oraz (c) suszy się próżniowo uzyskaną mieszaninę.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo wprowadza się sterylny gaz obojętny nad roztwór po zakończeniu suszenia w etapie (c).
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako obojętny gaz stosuje się gaz wybrany z grupy obejmującej argon, azot i hel.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że alkohol wybranyjest z grupy obejmującej metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol i 2-pentanol.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się w etapie (b) temperaturę zbliżoną do punktu eutektycznego roztworu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że dodatkowo po etapie (b), podwyższa się temperaturę uzyskanej mieszaniny do temperatury wygrzewania wyższej o około 1-20°C od temperatury eutektycznej, po czym ponownie obniża się temperaturę mieszaniny od temperatury wygrzewania do temperatury eutektycznej lub poniżej, przed przeprowadzeniem etapu (c).
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że etap(y) następujące po etapie (a), ale przed etapem (c) przeprowadza się w ciągu około 0,5-72 godzin.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że etap(y) po etapie (a), ale przed etapem (c) przeprowadza się w ciągu około 2-24 godzin.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się w ciągu około 1-72 godzin.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się w ciągu około 10-20 godzin.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się pod obniżonym ciśnieniem od około 0,013 do około 1,33 · 102 Pa.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się pod obniżonym ciśnieniem około 0,20 • 102 Pa.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się temperaturę eutekty eznąod około 0°C do około -80°C.
  14. 14. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się temperaturę wygrzewania od około -30°C do około 10°C, a temperaturę eutektycznąod około 0 do około -80°C.
  15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się roztwór zawierający od około 50 do około 400 mg/ml amifostyny, około 1-35% objętościowych alkoholu C,-C5 i około 65-99% objętościowych wody.
  16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się roztwór zawierający od około 125 do około 250 mg/ml amifostyny, około 5-20% objętościowych alkoholu C1-C5 i około 80-95% objętościowych wody.
  17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się roztwór zawierający około 100 mg/ml amifostyny, około 10% objętościowych alkoholu CrC5 i około 90% objętościowych wody.
    178 463
  18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b) stosuje się temperaturę od około -5°C do około -40°C.
  19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b) stosuje się temperaturę około -20°C.
  20. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje ponadto etap sterylizacji.
  21. 21. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie sterylizacji prowadzi się sterylną filtrację roztworu z etapu (a) przed chłodzeniem.
  22. 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wypełniacz wybrany jest z grupy obejmującej chlorek sodowy, glicynę, dekstrozę, sacharozę i mannitol.
  23. 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że wypełniacz stanowi mannitol.
  24. 24. Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny o zwiększonej stabilności termicznej polegający na schładzaniu i suszeniu roztworu amifostyny, znamienny tym, że (a) przygotowuje się roztwór zawierający od 50 do około 300 mg/ml amifostyny, od 3 do 30% objętościowych etanolu, 70-97% objętościowych wody i ewentualnie od 5 do 300 mg/ml farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza na 1 ml roztworu,;
    (b) chłodzi się roztwór do temperatury w zakresie od około -5°C do około -40°C i utrzymuje w tych warunkach tak długo, aby spowodować wytrącenie się krystalicznej amifostyny; oraz (c) suszy się próżniowo uzyskaną mieszaninę.
  25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że etap (b) przeprowadza się w ciągu około 0,5-72 godzin.
  26. 26. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że etap (b) przeprowadza się w ciągu około
    2-24 godzin. ,
  27. 27. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się w ciągu około 1-72 godzin.
  28. 28. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się w ciągu około 10-20 godzin.
  29. 29. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się pod obniżonym ciśnieniem od około 0,013 • 102 do około 1,33 • 102 Pa.
  30. 30. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że etap (c) przeprowadza się pod obniżonym ciśnieniem około 0,20 • 102 Pa.
  31. 31. Dawkowa postać krystalicznej amifostyny odpowiednia do odtwarzania, z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i uzyskania pozbawionego cząstek produktu do iniekcyjnego podawania pozajelitowego, znamienna tym, że stanowi ją termostabilny sterylny hydrat amifostyny wykazujący zasadniczo strukturę krystaliczną, mający grupy przestrzenne P2,2j2! i komórki o rozmiarach a=8,4A, b=21,55A i c=6,76A.
  32. 32. Krystaliczna amifostyna według zastrz. 31, znamienna tym, że stanowi ją trihydrat amifostyny.
  33. 33. Krystaliczna amifostyna zastrz. 31, znamienny tym, że zawiera od około 1 mola do około 3 moli wody krystalizacyjnej.
  34. 34. Sposób wytwarzania postaci dawkowej krystalicznej amifostyny polegający na schładzaniu i suszeniu roztworu amifostyny, znamienny tym, że (a) przygotowuje się roztwór zawierający 100 mg/ml amifostyny, około 100 mg/ml farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza i około 12,5% objętościowych etanolu w roztworze wody, (b) chłodzi się roztwór od temperatury pokojowej do około -35°C w ciągu około 160 minut;
    (c) utrzymuje się roztwór w temperaturze około -35°C przez około 240 minut w celu wytworzenia zaszczepiających kryształów amifostyny;
    (d) ogrzewa się roztwór do temperatury około 0°C w ciągu około 25 minut;
    (e) utrzymuje się roztwór w temperaturze około 0°C przez około 600 minut w celu wygrzania kryształów zaszczepiających i wytrącania krystalicznej amifostyny;
    (f) chłodzi się mieszaninę od temperatury około 0°C do około -15°C w ciągu około 15 minut;
    (g) chłodzi się mieszaninę od temperatury około -15°C do około -35°C w ciągu około 120 minut;
    (h) utrzymuje się mieszaninę w temperaturze około - 35°C przez około 180 minut;
    178 463 (i) usuwa się powietrze z otoczenia mieszaniny do uzyskania ciśnienia poniżej około 0,20 · 102 Pa;
    (j) ogrzewa się mieszaninę od temperatury około -35°C do około -20°C w ciągu około 54 godzin; oraz (k) utrzymuje się mieszaninę w temperaturze około -20°C przez około 12-24 godzin aż do uzyskania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny.
PL93307298A 1992-07-31 1993-07-30 Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny i dawkowa postać krystalicznej amifostyny PL178463B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92292992A 1992-07-31 1992-07-31
US08/099,298 US5424471A (en) 1992-07-31 1993-07-29 Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
PCT/US1993/007222 WO1994003179A1 (en) 1992-07-31 1993-07-30 Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307298A1 PL307298A1 (en) 1995-05-15
PL178463B1 true PL178463B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=26795942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93307298A PL178463B1 (pl) 1992-07-31 1993-07-30 Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny i dawkowa postać krystalicznej amifostyny

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5591731A (pl)
EP (1) EP0655917B1 (pl)
JP (1) JP3503943B2 (pl)
CN (2) CN1070370C (pl)
AT (1) ATE261729T1 (pl)
AU (1) AU681858B2 (pl)
CA (1) CA2120133C (pl)
CZ (1) CZ284417B6 (pl)
DE (1) DE69333453T2 (pl)
DK (1) DK0655917T3 (pl)
ES (1) ES2215992T3 (pl)
HK (1) HK1010692A1 (pl)
HU (1) HU227122B1 (pl)
IL (1) IL106540A (pl)
IS (1) IS1843B (pl)
MX (1) MX9304627A (pl)
NO (2) NO309636B1 (pl)
NZ (1) NZ255182A (pl)
PL (1) PL178463B1 (pl)
PT (1) PT655917E (pl)
RU (1) RU2125880C1 (pl)
SG (1) SG47101A1 (pl)
SK (1) SK283318B6 (pl)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6573253B2 (en) 1997-02-12 2003-06-03 Medimmune Oncology Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US6051563A (en) 1997-02-12 2000-04-18 U.S. Bioscience, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US5994409A (en) * 1997-12-09 1999-11-30 U.S. Bioscience, Inc. Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds
US6239119B1 (en) * 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
US6017922A (en) 1998-05-18 2000-01-25 U.S. Bioscience, Inc. Thermally stable trimetrexates and processes for producing the same
US6384259B1 (en) * 1998-11-16 2002-05-07 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and dosage form
US6407278B2 (en) * 1998-11-16 2002-06-18 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same
DE10043170C2 (de) * 2000-09-01 2002-10-24 Klinge Co Chem Pharm Fab Amifostin-Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung
CN1148192C (zh) * 2000-10-19 2004-05-05 南京振中生物工程有限公司 细胞保护剂氨磷汀制剂及其制备方法
US7053072B2 (en) 2001-05-11 2006-05-30 Medimmune Oncology, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7629333B2 (en) * 2002-03-29 2009-12-08 Medimmune, Llc Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of same
CN1305478C (zh) * 2004-05-12 2007-03-21 天津市资福医药科技开发有限公司 氨磷汀冻干制剂及其制备方法
PL2987796T3 (pl) 2005-02-16 2018-12-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Fluorowco-podstawione boronoftalidy do leczenia zakażeń
WO2007047315A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Albemarle Corporation Amifostine dihydrate crystalline composition
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
PL1988779T3 (pl) 2006-02-16 2015-10-30 Anacor Pharmaceuticals Inc Małe cząsteczki zawierające bor jako środki przeciwzapalne
US9585849B2 (en) * 2006-04-17 2017-03-07 The Burlington Hc Research Group, Inc. Broad spectrum antiviral and methods of use
US20090239817A1 (en) * 2006-04-17 2009-09-24 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept Of Health Organic thiophosphate antiretroviral agents
WO2008060441A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Scidose Llc Stable amifostine liquid concentrate
ES2630036T3 (es) 2008-03-06 2017-08-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Moléculas pequeñas que contienen boro como agentes antiinflamatorios
US20100256092A1 (en) * 2008-05-12 2010-10-07 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
CN101347412B (zh) * 2008-09-02 2011-07-27 大连美罗药业股份有限公司 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法
CN101412732B (zh) * 2008-09-02 2011-09-07 大连美罗药业股份有限公司 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法
EP2348863A4 (en) * 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010045503A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
SG172040A1 (en) * 2008-12-17 2011-07-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Polymorphs of (s)-3-aminomethyl-7-(3-hydroxy-propoxy)-3h-benzo[c][1,2] oxaborol-1-ol
JP2013500974A (ja) * 2009-07-28 2013-01-10 アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 三置換ホウ素含有分子
AP4039A (en) 2009-08-14 2017-02-28 Daitao Chen Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011022337A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011037731A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
WO2011049971A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011060196A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011062614A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating symptoms associated with post-traumatic stress disorder using cyclobenzaprine
US8716478B2 (en) 2010-01-27 2014-05-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011116348A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
CN108610356B (zh) 2010-09-07 2021-02-26 阿纳科制药公司 苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物用于治疗细菌感染
TWI432204B (zh) * 2011-06-03 2014-04-01 Taiwan Hopax Chems Mfg Co Ltd 對抗自由基的醫藥組合物
CN102286020A (zh) * 2011-07-11 2011-12-21 大连美罗大药厂 一水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法
CA2904812C (en) 2013-03-15 2021-07-20 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride
EP3011339A4 (en) * 2013-06-18 2017-01-25 Aminomedix Inc. Compositions and methods for the preparation of kidney protective agents comprising amifostine and amino acids
WO2016044796A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Seth Lederman Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride
EP3200805A4 (en) * 2014-10-02 2018-07-11 Cytosorbents Corporation Use of gastrointestinally administered porous enteron sorbent polymers to prevent or treat radiation induced mucositis, esophagitis, enteritis, colitis, and gastrointestinal acute radiation syndrome
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
CA3083341A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Tonix Pharma Holdings Limited Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions
CN110607554B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备药物或药物中间体单晶或无定型物的方法
WO2020088480A1 (zh) * 2018-10-30 2020-05-07 中国科学院化学研究所 一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法
CN110607552B (zh) * 2018-10-30 2024-02-20 中国科学院化学研究所 一种利用水溶液制备单晶或无定型物的方法
CN110607551B (zh) * 2018-10-30 2024-02-20 中国科学院化学研究所 一种制备食品添加剂单晶或无定型物的方法
CN110735176B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备配位化合物单晶或无定型物的方法
CN110606868A (zh) * 2018-10-30 2019-12-24 中国科学院化学研究所 一种制备多肽或蛋白质单晶或无定型物的方法
CN110616463B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备有机半导体分子单晶或无定型物的方法
EP3824880A1 (en) * 2019-11-25 2021-05-26 Clevexel Pharma Freeze-dried powder containing 2-[(3-aminopropyl)amino]ethanethiol and its use for preparing a thermogel
KR20240041506A (ko) * 2022-09-23 2024-04-01 주식회사 경보제약 아비박탐 나트륨 염의 안정한 일수화물 형태 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3892824A (en) * 1968-12-16 1975-07-01 Southern Res Inst S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates
JPS6041676B2 (ja) * 1977-09-21 1985-09-18 山之内製薬株式会社 Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法
US4424216A (en) * 1979-07-31 1984-01-03 The Rockefeller University Method for the reduction of mucin viscosity
EP0192660B1 (en) * 1984-08-08 1992-11-19 Survival Technology, Inc. Absorption enhancing agents
JPH04505760A (ja) * 1989-05-24 1992-10-08 ユー・エス・バイオサイエンス Ａｚｔの副作用および毒性からの保護方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2120133A1 (en) 1994-02-17
DE69333453T2 (de) 2005-01-27
PL307298A1 (en) 1995-05-15
NO309636B1 (no) 2001-03-05
CZ284417B6 (cs) 1998-11-11
AU681858B2 (en) 1997-09-11
NO5775A (no) 1995-03-22
CZ23095A3 (en) 1995-10-18
IL106540A (en) 2000-02-17
CA2120133C (en) 1998-06-09
NO315691B1 (no) 2003-10-13
SK11395A3 (en) 1995-07-11
EP0655917A1 (en) 1995-06-07
IL106540A0 (en) 1994-08-26
CN1070370C (zh) 2001-09-05
HK1010692A1 (en) 1999-06-25
DK0655917T3 (da) 2004-07-26
ATE261729T1 (de) 2004-04-15
JPH08500104A (ja) 1996-01-09
EP0655917B1 (en) 2004-03-17
HU9500277D0 (en) 1995-03-28
EP0655917A4 (en) 1995-08-02
SK283318B6 (sk) 2003-05-02
IS4060A (is) 1994-02-01
ES2215992T3 (es) 2004-10-16
JP3503943B2 (ja) 2004-03-08
NO20005775D0 (no) 2000-11-15
SG47101A1 (en) 1998-03-20
MX9304627A (es) 1994-04-29
US5591731A (en) 1997-01-07
CN1092980A (zh) 1994-10-05
CN1307870A (zh) 2001-08-15
CN1146428C (zh) 2004-04-21
RU2125880C1 (ru) 1999-02-10
HUT70191A (en) 1995-09-28
DE69333453D1 (de) 2004-04-22
PT655917E (pt) 2004-08-31
IS1843B (is) 2003-01-30
HU227122B1 (en) 2010-07-28
NZ255182A (en) 1996-12-20
NO950343D0 (no) 1995-01-30
AU4796693A (en) 1994-03-03
NO950343L (no) 1995-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178463B1 (pl) Sposób wytwarzania dawkowej postaci krystalicznej amifostyny i dawkowa postać krystalicznej amifostyny
FI117924B (fi) Kiteisten amifostiinikoostumuksien valmistusmenetelmät
JP4703854B2 (ja) 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法および使用法
WO2010030598A2 (en) Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed
JP6542888B2 (ja) カルムスチン医薬組成物
MX2015005217A (es) Preparaciones liofilizadas de melfalan flufenamida.
PL178522B1 (pl) Krystaliczny, bezwodny związek, mykofenolan mofetylu, kompozycja odpowiednia do sporządzania wodnego preparatu dożylnego, sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do sporządzania preparatu dożylnego i zestaw użyteczny do sporządzania dożylnego preparatu
WO2014198337A1 (en) Stable and water soluble pharmaceutical compositions comprising pemetrexed
WO2014198338A1 (en) Stable pemetrexed arginine salt and compositions comprising it
EP3856151B1 (en) Lyophilisate of treosulfan
SA93140248B1 (ar) تركيبات أميفوستين متبلرة crystalline amifostine وطرق تحضيرها واستخدامها
WO2020064816A1 (en) Solution comprising treosulfan