NO309636B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk amifostinpreparat samt doseringsformer av krystallinsk amifostin - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk amifostinpreparat samt doseringsformer av krystallinsk amifostin Download PDF

Info

Publication number
NO309636B1
NO309636B1 NO950343A NO950343A NO309636B1 NO 309636 B1 NO309636 B1 NO 309636B1 NO 950343 A NO950343 A NO 950343A NO 950343 A NO950343 A NO 950343A NO 309636 B1 NO309636 B1 NO 309636B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amifostine
solution
crystalline
temperature
water
Prior art date
Application number
NO950343A
Other languages
English (en)
Other versions
NO950343L (no
NO950343D0 (no
Inventor
Paul E Kennedy
Roger A Rajewski
John M Baldoni
Original Assignee
Medimmune Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26795942&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO309636(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/099,298 external-priority patent/US5424471A/en
Application filed by Medimmune Oncology Inc filed Critical Medimmune Oncology Inc
Publication of NO950343D0 publication Critical patent/NO950343D0/no
Publication of NO950343L publication Critical patent/NO950343L/no
Publication of NO309636B1 publication Critical patent/NO309636B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinske S-2-(3-aminopropylamino)etyl dihydrogenfosfortioat (amifostin) -preparater, fremgangsmåten skaffer tilveie forbedret stabilitet. Oppfinnelsen angår også doseringsformer av krystallinsk amifostin.
Forbindelsen S-2-(3-aminopropylamino)etyl dihydrogenfosfortioat (som også er kjent som amifostin, etiofos, Ethyol, NSC 296961 og WR-2721 og som heretter blir referert til som "amifostin") og andre aminoalkyldihydrogenfosfortioater er beskrevet i U.S. patent nr. 3,892,824 til Piper et al. Dette patentet beskriver også den kjente fremgangsmåten for å lage en krystallinsk form av amifostinmedikamentsubstans og er med dette inkorporert her med referanse. Denne krystalinske formen for amifostin har vist seg å være relativt stabil ved romtemperatur i flere år såvel som ved 50°C i flere måneder. Disse forbindelsene ble opprinnelige utviklet som antibestrå-lingsmidler (radiobeskyttelsesmidler), som særlig skulle bli anvendt mot røntgen eller kjernebestråling som man møter i militære konflikter.
I tillegg til utnyttelse som militært antibestrålingsmiddel, har amifostin demonstrert ypperlig utnyttelse som ikke-militær radiobeskyttelsesmiddel og kjemobeskyttelsesmiddel, dvs. som en beskyttelse for uønskede negative effekter som fremkommer under anvendelse av bestrålingsterapi i behandling av cancer og anvendelse av kjemoterapeutiske midler, for eksempel alkyleringsmidler slik som cyklofosfamid, cisplatin, karboplatin, doksorubicin og dens derivater, og mitomycin og dens derivater. Det har tilsvarende blitt rapportert at amifostin har blitt anvendt eksperimentelt for å beskytte HIV infiserte pasienter (AIDS) fra skadelige sideeffekter av 3'-azido-3'-deoksytymidin (AZT) terapi. Amifostin og dens derivater utviser sine beskyttelseseffekter uten signifikant påvirkning av de fordelaktige egenskapene hos de admini-strerte terapeutiske midlene. Dette skyldes delvis det selektive opptak av beskyttende tiol i normalt vev.
Slik det her blir anvendt, refererer begrepet "amifostinmedikamentsubstans" til dens for-vakuumtørkede eller for-vakuumtørkede tilstand som er tilgjengelig på en "slik den er" basis i en trihydratform. For tiden tilgjengelig sterile, vakuumtørkede formuleringer av amifostinmedikantprodukt vil bli referert til som "amorf amifostin", mens formen som er dekket av foreliggende oppfinnelse vil bli referert til som "krystallinsk amifostin" for å adskille mellom de to formene. Dersom annet ikke er spesifisert, skal mengder som er rapportert beregnes på en vannfri basis.
Selv om amifostin har mange fordelaktige egenskaper, har man møtt store vanskeligheter når man prøver å oppnå en hensiktsmessig, stabil, steril doseringsformulering.
Foreliggende måte å fremstille og pakke amifostin omfatter trinnene med å fylle i for-steriliserte medisinglass en sterilisert vannoppløsning som omfatter amifostin til et forhåndsbestemt volum, avkjøle medisinglassene og deres innhold, og fjerning av oppløsningsmiddel ved lyofilisering for å fremstille tørket amifostin i en forhåndsbestemt mengde i hver medisinf laske. (Se L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy s. 62-63, 1986). Dette unngår de vesentlige praktiske problemene som angår pakking av bulk, fast amifostin ved å anvende såkalt "tørrfylling" eller "pulverfylling" metoden. Slike problemer innbefatter vanskeligheter med manuell manipulering av pulveret, behov for å oppmale pulveret til aksepterbar partikkelstørrelse og strømbarhet, vanskeligheter med å opprettholde partikkelfrie, aseptiske betingelser og vanskeligheter med å tilføre nøyaktig dose av fast amifostin i hvert medisinglass.
Den for tiden tilgjengelige formuleringen av amifostin er denne amorfe formen som fremstilles ved lyofilisering og som er termisk ustabile. Som et resultat må denne lyofiliserte formuleringen bli opprettholdt ved temperaturer ved ca. -20°C og transportert ved temperaturer ved ca. -70°C til ca. -20°C for å unngå nedbrytning av det formulerte produktet. Behovet for lav temperatur under transport og lagring er en hindring og mangel ved nåværende tilgjengelige vakuumtørkede former av amifostin. Spesiell innpakning og betydelige kostnader er involvert i transport og lagring av produktet. Sykehus uten f ryselagringsforhold vil i tillegg ikke ha evnen til å tilføre amifostin for anvendelse til sine pasienter (f.eks. markeder i den tredje verden vil i stor grad være hindret fra å anvende amifostin). Siden ingen alternative formuleringer imidlertid er tilgjengelige, blir kliniske prøver gjennomført ved å anvende denne formuleringen.
Det er således behov for å utvikle en doseringsform som har tilstrekkelig stabilitet og som skaffer tilveie lang holdbarhet ved romtemperatur eller under mindre stringent avkjøling, som ikke er uvanlig for mange medikamentprodukter.
Foreliggende oppfinnelse beskriver nye fremgangsmåter som fremstiller faste preparater som inneholder vakuumtørket amifostin, med og uten farmasøytisk aksepterbare eksipienter slik som mannitol, som har forbedret stabilitet i forhold til de tidligere tilgjengelige preparater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk amifostinpreparat, kjennetegnet ved at den omfatter trinnene: (a) fremstilling og sterilfiltrering av en oppløsning omfattende amifostin, (C1-C5)alkylalkohol, vann og eventuelt et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff hvori de relative mengdene av amifostin, (Ci_ C5)alkylalkohol, vann og eventuelt farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff er slik at det oppnås en partikkelfri oppløsning ved temperaturer varierende fra romtemperatur til 10"C, men som tilveiebringer en krystallinsk utfelling av amifostin ved avkjøling under 0°C; (b) avkjøling av oppløsningen til en temperatur under 0°C
i et tidsrom som er tilstrekkelig til å bevirke
utfelling av det krystallinske amifostinet; og
(c) vakuumtøring av den resulterende blandingen for å gi et fast krystallinsk amifostinpreparat som har forbedret stabilitet.
Som et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse, kan en steril inert gass slik som argon, nitrogen og helium bli innført over preparatet etter trinn (c). Temperaturen til hvilken formuleringen fortrinnsvis blir avkjølt for å starte utfelling av krystallinsk amifostin er i området for det eutektiske punkt for formuleringen. Formuleringen kan også optimalt inneholde eksipienter slik som mannitol.
Alkoholer som er velegnet for å gjennomføre krystallinsk utfelling av amifosfin for anvendelse i foreliggende fremgangsmåte innbefatter C-^- C^ alkylalkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sek-butanol, tert-butanol, n-pentanol, 2-pentanol og lignende, fortrinnsvis etanol.
I en spesiell fremgangsmåte i oppfinnelsen, blir temperaturen i blandingen som resulterer fra trinn (b) hevet til en anneleringstemperatur som ligger 1 til 20" C over den eutektisk temperaturen for formuleringen, etterfulgt av avkjøling av temperaturen av blandingen for anneleringstemperaturen tilbake til den eutektiske temperaturen eller under forut for gjennomføring av vakuumtørking i trinn (c). I spesielle tilfeller kan den eutektiske temperaturen falle innenfor området fra -80°C til 0°C, mens anneleringstemperaturen kan falle innenfor området fra -30°C til 10°C.
Det er således et mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe tilveie en fremgangsmåte der oppløsningen omfatter 50 til 400 mg amifostin pr. ml oppløsning, 1-35$ (v/v) alkohol, og 65-99$ (v/v) vann. Det er mest fordelaktig at oppløsningen omfatter ca. 100 mg amifostin pr. ml oppløsning, ca. 10$
(v/v) alkohol, og ca. 90$ (v/v) vann.
Temperaturene i de forskjellige avkjølings- og vakuumtørke-trinnene kan variere vidt avhengig av de spesifikke forhold av amifostin til alkohol til vann. Generelt faller imidlertid temperaturene i trinnene (b) og (c) innenfor området fra
-40°C til -5"C, fortrinnsvis ca. -20°C.
I en spesiell utførelsesform av foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten et steriliseringstrinn- Sterilise-ring kan bli gjennomført på en lang rekke måter som er velkjent innenfor fagområdet, slik som ved oppvarming av blandingen i autoklav, behandling med gammastrål inger, aseptisk rekrystallisering eller steril filtering av en oppløsning, f.eks. gjennom en 0,2 ytm porestørrelse filter. Det må videre bemerkes at krystallinsk amifostin kan være vannfri eller inneholde oppløsningsmidler fra krystallisasjon. Særlig kan krystallinsk amifostin være vannfri, et solvat eller et hydrat, slik som et monohydrat eller trihydrat. Hydratene kan generelt inneholde 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 mol vann fra krystallisasjon.
I en alternativ fremgangsmåte for å fremstille oppløsningen, blir amifostin og en hvilken som helst ønsket eksipient oppløst i vann for injeksjon, USP, og den resulterende oppløsningen blir deretter sterilfiltrert. Deretter blir ønsket mengde steril etanol, slik som steril alkohol, USP tilsatt for å gi oppløsningen som deretter blir utsatt for avkjøling eller anneleringstrinn.
Oppløsningen som blir fremstilt ifølge den beskrevne fremgangsmåten kan videre omfatte en farmasøytisk aksepterbar eksipient. Velegnede eksipienter innbefatter, men er ikke begrenset til natriumklorid, propylenglykol, sukrose, dekstrose, sorbitol, inositol, mannitol, glycin, arginin eller andre aminosyrer, fortrinnsvis mannitol og mest å foretrekke mannitol, NF.
Det er et spesielt mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe tilveie en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter krystallinsk amifostin hvor fremgangsmåten omfatter trinnene (a) fremstilling av en oppløsning som omfatter 50 til 300 mg amifostin pr. ml oppløsning, 3 til 30% (v/v) etanol, 70- 97% (v/v) vann, og eventuelt ca. 5 til ca. 300 mg av en farmasøytisk aksepterbar eksipient pr. ml av oppløsningen, slik at man oppnår en partikkel-fri oppløsning ved temperaturer i området fra romtemperatur til 10°C, men som skaffer tilveie et krystallinsk presipitat av amifostin ved avkjøling under 0°C; (b) avkjøling av formuleringen til en temperatur som faller i området fra -40° C til -5°C i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å gjennomføre utfelling av krystallinsk amifostin; og (c) vakuumtørking av den resulterende blandingen slik at det blir igjen et fast krystallinsk amifostinpreparat som har en bedret temperaturstabilitet. Generelt blir trinnene som tas etter trinn (a) og før trinn (c) gjennomført over en periode på 0,5 til 72 timer, fortrinnsvis 2 til 24 timer. De manipulasjoner som gjøres ved trinn (c) blir gjennomført over en periode på 1 til 72 timer, fortrinnsvis 10 til 20 timer. I tillegg blir vakuumtørketrinnet i (c) gjennomført ved et vakuum på 10 til 1000 mTorr, fortrinnsvis 150 mTorr.
Den foreliggende oppfinnelsen angår videre en doseringsform av krystallinsk amifostin, som er kjennetegnet ved at den innbefatter krystallinsk amifostintrihydrat som i det vesentlige viser krystall-strukturen som har en romgruppe P2^2^2^ og celledimensjoner på a=8,46 Å, b=21,55 Å og c=6,76 Å.
En ytterligere mulig anvendelse for foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av et steril farmasøytisk preparat som har en bedret temperaturstabilitet der aktiv ingrediens, dvs. krystallinsk amifostin forblir stabil ved ca. 4°C i ca. 2 år. Krystallinsk amifostin forblir fortrinnsvis stabil ved ca. omgivelsestemperatur i minst 2 år. Et sterilt preparat som har en bedret temperaturstabilitet kan således til-veiebringes, og sammensetningen omfatter krystallinsk amifostin som kan bli rekondisjonert med en farmasøytisk akseptabel bærer til et injiserbart partikkel-fritt medikamentprodukt. Det sterile preparatet blir fortrinnsvis tilveiebragt som en steril enkelt doseformulering som har en bedret temperaturstabilitet og som omfatter 10 til 10000 mg krystallinsk amifostin, og eventuelt 10 til 10000 mg av en farmasøytisk aksepterbar eksipient, der formuleringen kan bli rekondisjonert med en farmasøytisk aksepterbar bærer til et injiserbart partikkel-fritt medikamentprodukt. I en foretrukket utførelsesform omfatter den sterile enkle doseformulerin-gen 100 til 1000 mg krystallinsk amifostin og 100 til 1000 mg av en eksipient. Det er mest å foretrekke at den sterile enkle doseringsformuleringen omfatter 500 mg krystallinsk amifostin og 500 mg mannitol. Bæreren kan bli valgt fra en lang rekke farmasøytisk aksepterbare bærere og kan innbefatte vann for injeksjon, USP, normalt saltvann, USP, 5% dekstrose i vann, USP, eller vandige buffere.
En ytterligere mulig anvendelse for foreliggende oppfinnelse innbefatter en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som har behov for radio- eller kjemobeskyttelse, og omfatter administrering til subjektet en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som inneholder krystallinsk amifostin, som har blitt rekondisjonert med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Den rekondisjonerte farmasøytiske sammensetningen kan bli administrert parenteralt. Om ønskelig kan den rekondisjonerte farmasøytiske sammensetningen bli administrert intravenøst, intramuskulært, subkutan, intrakavetart, og intratekalt.
Disse og andre mål med oppfinnelsen vil være åpenbare for personer med kunnskap innenfor fagområdet ved gjennomlesing av den generelle og detaljerte beskrivelsen som her forelig-ger .
BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 Graf av amifostinmedikamentsubstans (WR-2721)
oppløselighet i vandige/etanoloppløsninger vs. temperatur (" C). Figur 2 Graf av avhengighet av amifostinmedikamentsub-stansoppløselighet på etanolkonsentrasjon. Figur 3 TGA av krystallinsk amifostinmedikamentprodukt
formulert fra 10% etanol i vann.
Figur 4 TGA av amifostinmedikamentsubstans.
Figur 5 DSC av krystallinsk amifostinmedikamentprodukt
formulert fra 10% etanol i vann.
Figur 6 DSC av amifostinmedikamentsubstans.
Figur 7 FTIR av krystallinsk amifostinmedikamentprodukt
formulert fra 10$ etanol i vann.
Figur 8 FTIR av amifostinmedikamentsubstans.
Figur 9 Røntgendiffraksjon av krystallinsk amifostinmedikamentprodukt formulert fra 10% etanol i vann. Figur 10 Røntgendiffraksjon av amifostinmedikamentsubstans . Figur 11 TGA av krystallinsk amifostin og mannitol-medikamentprodukt formulert fra 10% etanol i vann. Figur 12 DSC av krystallinsk amifostin og mannitol-
medikamentprodukt formulert fra 10% etanol i vann.
Figur 13 viser molekylstruktur og krystallstruktur av
vakuumtørket amifostin.
Før foreliggende oppfinnelse var den tilgjengelige farma-søytiske formuleringen av amifostin (Ethyol) termisk ustabil. På grunn av dens ustabilitet, krevde Ethyol formuleringen anvendelse av lave temperaturer under transport og lagring for å forhindre produktnedbryting.
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie den første stabile, vakuumtørkede farmasøytiske formuleringen av amifostin som kan på hensiktsmessig måte bli behandlet og lagret ved temperaturer fra 4°C til romtemperatur over lengre tidsperio-der uten signifikant produktnedbryting, og skaffer således tilveie en oppløsning som det har vært lenge behov for. Formuleringen vil tillate at amifostinmedikamentproduktet kan transporteres og lagres i sykehus rundt om i verden som ikke har fryselagringskapasiteter som er nødvendige for formuleringen som for tiden er tilgjengelig.
Det har uventet blitt oppdaget at et sterilt og stabilt produkt av krystallinsk amifostin med og uten eksipient(er) slik som mannitol kan bli fremstilt fra vakuumtørking av en amifostinmedikamentsubstans-inneholdende hydro-etanolisk oppløsning med 1 til 35% etanol.
Et viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse involverte preformuleringsstudier som bestemte (1) oppløselighet av amifostinmedikamentsubstans (mg/ml) ved forskjellige konsentrasjoner av vann/etanol, (2) oppløselighet av amifostinmedikamentsubstans i vann/etanol ved forskjellige temperaturer, (3) passende temperatur i fryse-tørkeren som er nødvendig for å gjennomføre utfelling av amifostin før vakuumtørking og (4) konsentrasjon av etanol som er nødvendig i formuleringen for å gi en super-mettet løsning som når den blir avkjølt til den ønskede holdbarhetstemperatur i frysetørkeren resulterer i utfelling av amifostin i en krystallinsk form. Fra preformuleringsstudiene over (se eksemplene under) ble det bestemt at den foretrukkede konsentrasjonen av amifostin, på vannfri basis var ca. 100 mg/ml i ca. 10$ vandig etanol. En ytterligere foretrukket oppholdstemperatur på ca. -20°C vil gjennomføre utfelling av amifostin.
For å oppnå et elegant kakeprodukt, er prosentdelen av etanol i etanol/vannblandingen i området fra 1 til 35% v/v etanol (f.eks. forhold av etanol:vann 1:99; 35:65); på tilsvarende måte kan oppholdstemperaturen i frysetørkeren være i området fra -40°C til -10°C, fortrinnsvis -20°C. Resultatene fra preformuleringsstudiene presentert sammen med oppfinnelsen tilveiebringer en viktig basis for justering av avhengige variable av amifostinkonsentrasjon, etanolkonsentrasjon og temperatur for å skaffe tilveie multippelbeholderstørrelse/- fyllvolumkombinasjoner.
Generelt blir fryse-tørkerhyllen forhåndsavkjølt til en temperatur på -30°C til -15°C, fortrinnsvis ca. -20°C. Medisinglassene blir fyllt og temperaturen justert på nytt til -30"C til -15°C og fortrinnsvis -20°C og medisinglassene blir holdt ved denne temperatur i ca. 20 timer. Avhengig av konsentrasjon av etanol og amifostin eller amifostin og eksipient i oppløsningene, og avhengig av etanolkonsentrasjon, vil temperaturen som er nødvendig for å gjennomføre utfelling variere deretter. Utfelling av krystallinsk amifostin foregår deretter, etterfulgt av frysing av formuleringen.
Med en gang den frosne formuleringen observeres, blir den primære tørkesyklusen startet for å fjerne bulkvann og etanol. Trykket i kammeret blir generelt redusert til ca. 150 mTorr. Den primære tørkesyklusen blir fullført når for-muleringstemperaturen er tilnærmet -20±2°C i mer enn 2 timer. Under den andre tørkeprosessen, blir formuleringen holdt ved -20° C til 10" C, fortrinnsvis ved en temperatur over den primære tørkesyklustemperaturen i 40 til 50 timer for å forenkle den andre tørkingen, dvs. fjerning av det resterende vann og etanol. Når partialtrykkene i vann og etanol i kammeret når en likevektstilstand, blir tørkingen betraktet å være fullført. Disse formuleringene skaffer tilveie et vakuumtørket produkt som har blitt funnet å være et krystallinsk amifostin som demonstrerer forbedret stabilitet i forhold til nåværende formulering som inneholder amorf amifostin. Medisinglassene kan deretter lagres og transporteres ved temperaturer fra 4°C til romtemperatur uten signifikant produktnedbryting.
Eksipienter kan videre bli tilsatt for å øke mengden av faste stoffer som er tilstede i formuleringen. Blant eksipientene som finnes nyttige til dette formål, ofte i kombinasjon, er natrium eller kaliumfosfater, natriumklorid, sitronsyre, ravsyre, gelatin og karbohydrater slik som dekstrose, sukrose, sorbitol, inositol, mannitol og dekstran. I tillegg til de som her er nevnt, er andre kjent for personer innenfor fagområdet.
Vakuumtørkede, krystallinske, faste amifostin preparater fra foreliggende oppfinnelse kan bli tilveiebragt i enkel-dosebeholderformer ved aseptisk fylling i egnede beholdere med sterile for-vakuumtørkede oppløsninger til et forhåndsbestemt amifostininnhold; preparering av det ønskede vakuumtørkede faste preparat; og deretter hermetisk forsegling av enkeldosebeholderen. Det har til hensikt at disse fyllte beholderene nå tillater rask oppløsning av den faste preparat ved rekondisjonering med passende sterile for-tynningsmidler in situ som gir en passende steril løsning av ønsket amifostinkonsentrasjon for administrering. Slik den blir anvendt her, menes begrepet "egnede beholdere" en beholder som har evnen til å opprettholde et sterilt miljø, slik som et medisinglass/en ampulle, som har evnen til å avlevere et vakuumtørket produkt hermetisk forseglet med en stoppanordning. I tillegg medfører egnede beholdere passende størrelse, når man betrakter volumet av oppløsningen som skal holdes ved rekondisjonering av den vakuumtørkede sammensetningen; og passende beholdermateriale, generelt Type I glass. Stoppanordningen som blir benyttet f.eks. sterile gummi-lukninger eller tilsvarende, skal forstås å være en som skaffer tilveie forannevnte forsegling, men som også tillater innføring med det formål å introdusere fortynningsmiddel, f.eks. sterilt vann for injeksjon, USP, normalt saltvann, USP, eller 5$ dekstrose i vann, USP, for rekondisjonering av den ønskede amifostinoppløsning. Disse og andre trekk vedrørende egnethet av beholdere for farmasøytiske produkter slik som de i foreliggende oppfinnelse er velkjent for personer med kunnskap og praksis innenfor det farmasøytiske fagområdet.
Selv om de fysikalske egenskapene, slik som utseendet, ble forbedret i de foreliggende faste preparatene, og dermed oppnådde et mål i oppfinnelsen, ble det uventet funnet at disse foreliggende faste preparatene også var i besittelse av forbedret termisk stabilitet sammenlignet med for tiden kjente formuleringer. Forventning om bedring av
kjemisk stabilitet ved vakuumtørking angår i praksis en sammenligning av stabilitet av vakuumtørket faststoff med stabilitet av en oppløst form av det farmasøytiske preparat. I motsetning til dette, viser preparatene forbedret kjemisk stabilitet mellom faste doseringsformer, se eksemplene nedenfor.
De farmasøytiske preparatene i foreliggende oppfinnelse er velegnet for parenteral administrering, for eksempel intravenøs, intramuskulær, intrakavitært, intratekalt og subkutane inj eksjoner.
Følgende eksempler har til hensikt å illustrere foreliggende oppfinnelse og må ikke på noen som helst måte betraktes å være begrensende.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1: FREMGANGSMÅTE FOR PREFORMULERINGSSTUDIER
Dette eksemplet angir en fremgangsmåte som blir anvendt for preformuleringsstudier som blir utformet for å evaluere passende parametere, dvs. amifostinkonsentrasjon, etanolkonsentrasjon og temperatur, for å oppnå en steril vakuumtørket form av krystallinsk amifostin med og uten farmasøytisk aksepterbare eksipienter ved å anvende vakuumtørking fra en vann/etanolblanding.
A. Fremstilling av prøveoppløsninger
I separate testrør med skrulokk ble følgende tilsatt:
(a) 5000 pl vann
(b) 4750 pl vann og 250 pl etanol
(c) 4500 pl vann og 500 pl etanol
(d) 4250 pl vann og 750 pl etanol
(e) 4000 pl vann og 1000 pl etanol
Tilsett amifostin til hvert testrør inntil det faste stoffet forblir uoppløst. Soniker i 30 sekunder. Hvis all amifostin var oppløst, tilsett en ytterligere mengde av medikamentsubstans inntil partiklene forblir uoppløste i oppløsnings-midlet. Rist kraftig i testrørene i 30 minutter ved 25°C.
B. Fremstilling av standardoppløsninger
Fremstill 10 ml av følgende oppløsninger av medikamentsubstans i vann:
(a) 0,05 mg/ml
(b) 0,1 mg/ml
(c) 0,3 mg/ml
(d) 0,5 mg/ml
På et UV spektrofotometer, scan hver oppløsning mot en vannblindprøve over et område på 190-290 nm. Registrer absorbans ved 200 nm eller 210 nm. Gjennomfør lineær regressjonsanalyse av standarddata ved 200 nm eller 210 nm og oppnå en vinkelkoeffisient og et skjæringspunkt.
C. Analyse av prøveoppløsninger
Fjern tilnærmet 0,5 ml av hver oppløsning og sentrifuger til pelletfaststoff. Filtrer hver prøve med 0,45 pm filter for å fjerne overskudd partikler om nødvendig. Fortynn hver prøve til en arbeidskonsentrasjon på 0,3 til 0,4 mg/ml med vann. På UV spektrofotometer, scan hver prøve over et område 190-290 nm. Oppnå en avlesning for hver prøve ved 200 nm eller 210 nm. Fra standard vinkelkoeffisient og skjæringspunkt og fortynninger beregn konsentrasjon av amifostin i hver oppløsning. Avkjøl oppløsningene til nest laveste temperatur og gjenta forløpet over, etter at oppløsningen er ved en temperatur i 1 time. Tabell 1 tilveiebringer resultater av oppløslighetsgjøringer fra amifostin i etanol/vannblandinger ved forskjellige temperaturer. Dette forhold er grafisk demonstrert i figur 1 og 2.
TABELL 1
Gjennomsnittlig oppløselighet arnifostintrihydrat i etanol/vannblandinger
(mg/ml)
Dette eksemplet viser at oppløslighet av amifostinmedikamentsubstans er sterkt avhengig av både etanol ko-oppløsningsmid-delinnhold og temperatur. Grad av supermetting som resulterer fra et fall i temperatur av en gitt amifostinoppløsning minsker med økende etanol ko-oppløsningsmiddelinnhold (se tabell 1 og figur 1 og 2). Denne avhengighet utnyttes i følgende eksempel 2 og 3 for å oppnå krystallinsk amifostin.
EKSEMPEL 2: FREMGANGSMÅTE FOR Å FREMSTILLE KRYSTALLINSK
AMIFOSTIN UTEN MANNITOL
Til 130 ml vann ved 25° C tilsett under omrøring 21,25 g amifostinmedikamentsubstanstrihydrat, som er ekvivalent til 17,0 g vannfri amifostinmedikamentsubstans. Etter oppløsning av amifostinmedikamentsubstans er fullført, blir 17 ml absolutt etanol, USP, tilsatt oppløsningen under omrøring. Vann ble deretter tilsatt til QS 170 ml. Den resulterende løsningen blir sterilfiltrert gjennom et 0,22 pm filter. Til hver av trettitre 10 ml medisinglass, blir det dispensert 5 ml av den filtrerte oppløsningen og dette gir 500 mg amifostin, på vannfri basis, pr. medisinglass i et etanol:-vannforhold på 10:90. Spaltestoppere blir plassert på medisinglassene og prøvene blir utsatt for følgende vakuum-tørkesyklus: prøvene ble passert på hyller i frysetørkeren, som har blitt forhåndsavkjølt til ca. -20°C i ca. 17 timer ved omgivelsestrykk, etter denne tidsperioden blir kammeret tømt og hyllene holdt ved ca. -20° C i 28 timer. Etter denne perioden, blir kammeret tilbakefyllt med nitrogen og medisinglassene blir raskt lukket for hånd. Denne fremgangsmåten resulterer i en termisk-stabil, frysetørket enkeldosemedisinglass som inneholder tilnærmet 500 mg krystallinsk amifostin som en elegant kake.
EKSEMPEL 3: FREMGANGSMÅTE VED FREMSTILLING AV KRYSTALLINSK
AMIFOSTIN
Tilnærmet 20 g mannitol ble tilsatt under omrøring til 150 ml vann ved 25°C. Til denne oppløsning blir det under omrøring tilsatt tilnærmet 25 g amifostinmedikantsubstans (trihydrat-basis), som er ekvivalent med 20 g vannfri amifostinmedikamentsubstans. Etter at oppløsningen er fullført, blir 20 ml vannfri etanol USP, tilsatt volumetrisk til oppløsningen under omrøring. Vann ble tilsatt QS til 200 ml. Den resulterende løsning blir sterilfUtrert gjennom et 0,2 pm filter og 5 ml oppløsning blir overført til hver av 40 10-ml glass. Spaltestoppere blir plassert på glassene og prøvene anbragt i frysetørkerhyllen ved omgivelsestemperaturer. Hylletemperaturen blir senket med 2° C/min. til -25 °C og holdt ved denne temperatur i 90 minutter for å starte amifostinkrystallisa-sjon. Etter dette tidsrom blir hylletemperaturen hevet over det eutektiske punktet ved en hastighet på 2°C/min. til -5°C og holdt ved denne temperatur i 10 timer for å annelere produktet. Deretter blir hylletemperaturen senket til -25°C inntil produkttemperaturen er mindre enn -18° C i mer enn 60 minutter. Etter dette tidsrommet, blir frysetørkerkonden-satoren slått på og vakuum i kammeret blir senket til 150 mTorr. Hylletemperaturen blir hevet til -20°C og prøvene får anledning til å vakuumtørke i 14 timer. På dette tidspunkt har de registrerte medisinglassene nådd hylletemperaturen, og dette indikerer slutten av den primære tørkesyklusen. Medisinglassene forblir ved 150 mTorr på -20°C hyllen i ytterligere 13,4 timer for å sikre fjerning av ikke-hydrati-sert vann. Kammeret blir tilbakefyllt med nitrogen og glassene blir lukket mekanisk. Denne fremgangsmåten resulterer i et termisk stabilt, vakuumtørket enkeldosemedisinglass som inneholder tilnærmet 500 mg amifostin (vannfri basis) og 500 ml mannitol som en elegant kake.
EKSEMPEL 4: VAKUUMTØRKET KRYSTALLINSK AMIFOSTINSTABILITETSTESTING
Flere forseglede, nitrogenfyllte medisinglass av krystallinsk amifostin formulert fra 10:90 etanol:vann, som beskrevet i eksempel 2 over, blir stresset ved 50°C i opptil 35 dager for å bestemme termisk stabilitet av krystallinsk amifostin. Resultatene er satt opp 1 tabell 2 under. Alle data er rapport som prosent {%) av innledende konsentrasjon, som er definert som 100$.
Av sammenligningshensyn blir den idag tilgjengelige amorfe amifostinformulering også utsatt for stresstesting ved 50"C i opptil 28 dager. Resultatene er presentert i tabell 3 under. Alle data er rapportert som prosent (#) av begynnende konsentrasjon, som er definert som 100$.
Det er således helt klart, selv mellom faststofformuleringer, blir det oppnådd en dramatisk økning i termisk stabilitet ved krystallinske sammensetninger som ble oppnådd ved den beskrevne fremgangsmåten.
EKSEMPEL 5: FORETRUKKET FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV
KRYSTALLINSK AMIFOSTIN
Forbindelsesprosedyre for amifostin/ mannitol ( 100 mg vannfri hver/ ml)
Følgende fremgangsmåte ble skrevet for å gi 3,5 liter oppløsning. 1. 350 g mannitol (USP) ble oppløst under omrøring (magnetisk tef lonrørestav) i ca. 2300 ml Nanopure vann ved romtemperatur i en rustfri ståltrykkbeholder. 2. 438,3 g amifostintrihydrat ble tilsatt denne oppløsningen.
Oppløsningen ble hjulpet med kraftig røring.
3. Etter at oppløsningen av amifostin var fullstendig, ble 525 ml dehydratisert etanol (USP) langsomt tilsatt oppløsningen under kraftig omrøring. Amifostinutfelling foregår ved tilsetningsstedet etterfulgt av rask gjen-oppløsning når etanol blir fortynnet ved oppløsning.
4. Etter at tilsetningen av etanol er fullstendig, ble oppløsningen fortynnet til 35 00 ml med Nanopure vann. 5. Oppløsningen ble filtrert under et positivt trykk på 68,95 kPa (nitrogen) gjennom et Millipore-40 filter. 6. 5 ml av den resulterende oppløsning ble overført til hver av 660 10-ml rørmedisinglass (Wheaton E-2910-B47B). Glassene ble delvis behandlet med butylgummistoppere (Tompkins PT23B0857 F2) og vakuumtørket.
Vakuumtørkesvklus for amifostin/ mannitol ( 100 mg vannfri/ ml) 1. Glassene blir plassert på hyllen ved ca. 25°C for å sikre at amifostinutfellingen ikke startes heterogent.
2. Hylletemperaturen blir senket med 2°C pr. minutt til
-35°C. Med en gang hylletemperaturen blir oppnådd, blir den holdt konstant i 240 minutter for å sikre at oppløsningen fryser i alle glassene. I løpet av dette trinnet passerer prøvene gjennom et eutektisk (tilnærmet -16°C). 3. På slutten av den 240 minutters holdetiden, blir hylletemperaturen hevet med 2°C pr. minutt til 0°C i løpet av 25 minutter. Med en gang denne hylletemperaturen blir
oppnådd, blir den holdt konstant i 600 minutter.
4. På slutten av 600 minutters holdetiden, blir hylletemperaturen igjen senket til -35°C med 2°C pr. minutt. Med en gang denne temperaturen blir oppnådd, blir den holdt
konstant i 180 minutter.
5. Etter dette tidspunkt blir kondensatoren slått på. Når kondensatortemperaturen er mindre enn -40°C, blir kammeret tømt. Når kammertrykket er mindre enn 150 mT, blir hylletemperaturen hevet til -20°C med 2°C pr. minutt og kammertrykket blir holdt ved 150 mT med en nitrogenkam-mertilførsel. 6. Produktet blir forlatt i kammeret ved 150 mT i 12 til 24 timer etter at den registrerte produkttemperaturen har nådd hylletemperatur. Kammeret blir tilbakefyllt med nitrogen og medisinglassene stoppet/lukket.
NOTE: 1 Torr er ekvivalent med 1 mm Hg ved 0°C.
Forseglede, nitrogenfyllte 10 ml rørglass inneholdende vakuumtørket krystallinsk amifostin, oppnådd som beskrevet i eksempel 5, ble stresset ved 40"C i 4 uker. For krystallinsk amifostin tørket ved -20"C i 12 timer, ble det igjen 93% amifostin ved slutten av stresstestperioden. For krystallinsk amifostin tørket ved -20° C i 24 timer, ble det igjen 84% av amifostin på slutten av teststressperioden.
EKSEMPEL 6: MEST FORETRUKKET FREMGANGSMÅTE FOR Å FREMSTILLE
KRYSTALLINSK AMIFOSTIN
Det ble funnet at det mest stabile vakuumtørkede, krystallinske amifostin ble oppnådd ved vakuumtørking av en amifostin/mannitol, etanol/vannoppløsning, inneholdende 15% v/v etanol. Fremgangsmåten er den samme som beskrevet i eksempel 5 med unntagelse for at mindre mengder dehydratisert etanol ble tilsatt løsningen.
Den spesielle måten å gjennomføre vakuumtørkesyklusen for å fremstille mest stabil krystallinsk amifostin ble oppnådd etter flere studier som ble gjennomført for å evaluere effekter av endring av sluttørketemperatur, tidsperiode for sluttørking, og hastighet på begynnende tørking til -35°C i de løsnings-inneholdende glassene. Det ble funnet at generelt er stabiliteten av krystallinsk amifostin størst når sluttørketemperaturen var ved -20°C, og tiden for sluttørking var mellom 12 og 24 timer. I tillegg var stabiliteten av krystallinsk amifostin høyere når sluttavkjøling til -35°C i oppløsningsinneholdende glass ble gjennomført i 160 minutter i steden for ved 45 minutter.
Basert på de ovenfor nevnte utviklingsstudier, er den mest foretrukkede måten å gjennomføre vakuumtørkesyklusen som følger:
Vakuumtørkesyklus for amifostin/ mannitol ( 100 mg vannfri/ ml) 1. Medisinglass blir plassert på hyllen ved ca. 25° C for å sikre at amifostinutfelling ikke blir startet heterogent. 2. Hylletemperaturen blir senket fra 25°C til 0°C i løpet av 20 minutter, 0 til -20° C i løpet av 60 minutter, og deretter fra -20°C til -35°C i løpet av 80 minutter. Med en gang hylletemperaturen blir oppnådd, blir den holdt konstant i 240 minutter for å sikre at oppløsningen fryser i alle medisinglass. I løpet av dette trinnet passerer
prøvene gjennom et eutektisk punkt (tilnærmet -16°C).
3. På slutten av den 240 minutters lange holdetiden, blir hylletemperaturen hevet til 0°C i løpet av 25 minutter. Med en gang man oppnår en hylletemperatur på 0°C, blir den
holdt konstant i 600 minutter.
4. På slutten av den 600 minutters lange holdetiden, blir hylletemperaturen igjen senket fra 0°C til -15°C i løpet av 15 minutter, og deretter fra -15°C til -35°C i løpet av 120 minutter. Med en gang man oppnår temperatur på -75°C,
blir den holdt konstant i 180 minutter.
5. Etter dette tidspunkt blir kondensatoren slått på. Når kondensatortemperaturen er mindre enn -40°C blir kammeret tømt. Når kammertrykket er mindre enn 150 mT, blir hylletemperaturen hevet fra -35°C til -20°C og 2°C pr. minutt mens kammertrykket blir holdt ved 150 mT med en
nitrogenkammertømming.
6. Produktet i medisinglassene blir holdt i kammeret ved 150 mT i 12 til 24 timer etter at den registrerte produkttemperaturen har nådd hylletemperaturen. Kammeret blir tilbakefyllt med nitrogen og medisinglassene tettet.
NOTE: 1 Torr er ekvivalent med 1 mm Hg ved 0°C.
Uten ønske om å være begrenset av noen teori, antas det at ovenfor nevnte trinn 2 sørger for dannelse av kimkrystaller av amifostin i frossen oppløsning og trinn 3 sørger for vekst av amifostinkrystaller rundt kimkrystallene og sikrer fullføring av krystallisasjon av amifostin fra en delvis frossen oppløsning.
Krystallinsk amifostin har blitt fremstilt ved å anvende ovenfor nevnte vakuumtørkesyklus, ved utnyttelse av 12, 5% etanoloppløsning - et fremstilt med et sluttørketrinn på 12 timer og en annen fremstilt med et sluttørketr inn på 24 timer. Stresstesting av disse to produktene ved 40°C i 8 uker indikerte ikke noe merkbar dekomponering av amifostin for produkt tørket i 12 timer, og en 2% dekomponering av amifostin for produkt tørket i 24 timer.
EKSEMPEL 7: FORETRUKKET MÅTE Å GJENNOMFØRE KRYSTALLINSK
AMIFOSTINSTABILITETSTESTING
Forseglede, nitrogenfyllte 10 ml rørmedisinglass inneholdende vakuumtørket krystallinsk amifostin, oppnådd som beskrevet i eksempel 6, ble stresset ved 40°C opp til 8 uker.
Det ble funnet at tidligere stabi1itetstesting ved 50°C sørget for dekomponering av krystallinsk amifostin i forseglede medisinglass på en måte som ikke enkelt korrelerer med stabilitet av krystallinsk amifostin under typiske lagringsbetingelser (dvs. ved kjøleskapstemperatur på ca. 4°C). Resultatene fra stabilitetstesting ved 4°C og mindre kan imidlertid blir korrelert til stabilitet av krystallinsk amifostin under typiske lagringsbetingelser. Som en tilnærm-ing, korrelerer stabilitet i en måned ved 30°C til 18 måneder ved 4°C; stabilitet i 2-3 uker ved 40° C korrelerer med 18 måneder ved 4°C; og stabilitet i 8-12 uker ved 40°C korrelerer med 18 måneder ved 25° C. Se L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, sidene 766-67 for en generell diskusjon av stabilitetsforventning.
På slutten av stressperioden, ble krystallinsk amifostin i medisinglassene undersøkt for vanninnhold, tiolinnhold og amifostininnhold. Vanninnholdet ble bestemt ved Karl Fischer titrering. Fordi amifostin kan gjennomgå hydrolyse under stress for å produsere 2-[(3-aminopropyl)amino]etantiol og fosforsyre, gir bestemmelse av mengde av denne tiol en indikasjon på stabilitet av amifostin. Analyse av tiol og amifostininnhold ble gjennomført ved å anvende følgende f remgangsmåte:
1. Fremstilling av standarder og prøver
Vekt og volumer kan bli justert forutsatt at sluttkon-sentrasjonene blir de samme. Lagringsoppløsninger under avkjøling og/eller i en avkjølt autoprøvetaker umiddelbart etter preparering.
1.1 Fremstilling av amifostinstandardoppløsninger ( 3
mg/ ml. metanol/ vann [ 50/ 50])
Nøyaktig oppveid tilnærmet 30,0 mg amifostin standard i en 10 ml volumetrisk flaske. Oppløs 5 ml vann og fortynn til volum med metanol.
Oppholdstid: 24 timer ved 4°C.
1.2 Fremstilling av 2-[( 3- aminopropyl) amino] etantiol.
dih<y>droklorid
Standard oppløsning (0,012 mg/ml)
Fri base, metanol/vann [50/50])
Nøyaktig oppveid tilnærmet 1,85 mg av 2-[(3-aminopropyl )amino] etantiol , dihydroklorid i en 100 ml volumetrisk flaske. Tilsett 50 ml vann og deretter fortynn til volum med metanol.
Oppholdstid: 24 timer ved 4°C.
1.3 Fremstilling av amifostin ( medikamentsubstans )
A. Analysepreparering (3 mg/ml, metanol/vann [50/50] )
Nøyaktig oppveid tilnærmet 30,0 mg amifostin i en 10 ml volumetrisk flaske. Oppløs i 5 ml vann og fortynn til volum med metanol.
Oppholdstid: 24 timer ved 4°C.
B. Beslektede substanser (15 mg/ml vann).
Nøyaktig oppveid tilnærmet 150,0 mg amifostin i en 10 ml volumetrisk flaske. Oppløs og fortynn til volum med vann.
Oppholdstid: 24 timer ved 4 °C.
1.4 Fremstiling av amifostin for in. ieks. ion ( medikamentprodukt) ( 4. 8 mg/ ml. metanol/ vann r50/ 50~ l)
Oppløs innhold i et medikamentproduktglass med ca. 9 ml vann. Kvantitativ overfør prøven til 25 ml volumetrisk flaske og fortynn til volum med vann. Overfør 6 ml av denne oppløsning til en 50 ml volumetrisk flase, tilsett 19 ml vann og fortynn til volum med metanol.
Oppholdstid: 24 timer ved 4°C.
2. Systemegnethet
2-[(3-aminopropyl)amino]etantiol, diklorid ("WR-1065")
(anvend standardoppløsning 1.2)
3. Utstyr og materialer ( som angitt under eller tilsvarende) Utstyr
HPLC system med UV dektor
Materialer
Amifostinstandard
Konsentrert fosforsyre (H3P04): HPLC kvalitet
Metanol (MeOH): HPLC kvalitet
Renset vann: 16 meg-ohm eller høyere
1-oktansulfonsyre, natriumsalt (OSA): HPLC kvalitet
HPLC kromatografiske betingelser
Kolonnespesif ikasj oner:
Pakkemateriale: TosoHaas TSK 0DS-80TM endekappet
(USP LI)
Dimensjoner: 4,6 x 250 mm
Partikkelstørrelse: 5 pm
Mobil fase: Metanol/vandig fosforsyre, pH 3,0, 3,5 mM
OSA (50/50) 1. Oppløs 0,38 g OSA i 500 ml vandig fosforsyre pH 3,0
2. Fortynn til 1000 ml med metanol
3. Filtrer og avgass mobil fase
Deteksjon: 220 nm absorbans
Strømhastighet: 1,0 ml/min.
Injeksjonsvolum: 10 pl
Kolonnetemperatur: omgivelsestemperatur Prøvetemperatur: 4°C
Attenuering: juster for å frembringe tilnærmet 80$ ful1skala-amifostintopp.
4. Fremsgangsmåte
Injiser prøve og standardoppløsning, registrer retensjonstid av amifostintopp (tilnærmet 4 minutter). Retensjonstid av standard amifostintopp og prøvepreparattopp bør være innenfor 10% for å bekrefte identifikasjon av amifostin i prøven.
EKSEMPEL 8: STABILITETSRESULTATER AV VAKUUMTØRKET, KRYSTALLINSK AMIFOSTIN STRESSET VED 40°C
Typiske resultater som ble oppnådd ved å stresse krystallinsk amifostin fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 og testet som beskrevet i eksempel 7 er oppsummert i tabell 4.
Resultatene over viser klart den bedrede stabiliteten av krystallinsk amifostin fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6. Den bedrede stabiliteten er åpenbart fra lavvektsprosent av tioldannelse, som indikerer meget lite dekomponering av amifostin ved hydrolyse for å danne 2-[(3-aminopropyl)amino]etantiol som følger. I tillegg er det lite tap av vanninnhold eller amifostininnhold over tid. Dette er i motsetning til den dårlige stabiliteten av vakuumtørket amorf amifostinformulering som utviser betydelig dekomponering i løpet av 14 dager ved 50°C (se tabell 3 i eksempel 4).
EKSEMPEL 9: KRYSTALLSTRUKTUR AV VAKUUMTØRKET AMIFOSTIN
Molekylstruktur og krystallstruktur av vakuumtørket krystallinsk amifostin er blitt bestemt. Krystalloversikt, en-hetscellebestemmelse og dataoppsamling ble gjennomført ved å anvende kobberbestråling ved romtemperatur.
Strukturen ble løst ved direkte metoder og raffinert ved full-matriksminstekvadrater og forskjellige Fourier-metoder. Alle ikke-hydrogenatomer ble raffinert anisotropisk. Hydrogenatomer festet til nitrogen og vannoksygenatomer ble lokalisert på forskjellige Fourier-kart og raffinert isotropisk. Posisjonene av de gjenværende hydrogenatomene ble beregnet ved å anta ideelle geometrier. Disse hydrogenatomene ble ikke raffinert på grunn av lav refleksjon til parameter-forhold.
Forbindelsen krystalliserer i den chirale romgruppen P2^2^2^. Data presentert i dette eksemplet er fra enantiomerstruktur med lavere R-verdier (R = 0,036 og Rw = 0,042). Den andre enantiomere strukturen har en R-verdi på 0,042 og Rw-verdi på 0,051. En grafisk tegning av molekyl og krystallstruktur av vakuumtørket amifostintrihydrat er vist i figur 13.
EKSPERIMENTELT
DATASAMLING
En fargeløs flat nåleformet krystall med C5<H>21<N>2O5PS som har tilnærmede dimensjoner på 0,350 x 0,50 x 0,030 mm ble montert på en glassfiber. Alle målinger ble gjort på et
30
Rigaku AFC5R diffraktometer med grafittmonokromert Cu Ka bestråling og en 12KW roterende anodegenerator.
Cellekonstanter og en orienterende matrisk for datasamling, oppnådd fra minste-kvadraters metode ved å anvende innstil-lingsvinkler på 20 nøyaktig sentrerte refleksjoner i området 40,45 < 20 < 52,03°
tilsvarer en ortorombisk celle med dimensjoner:
a = 8,456 (2)Å
b = 21,553 (2)Å
c = 6,758 (2)Å
V = 1231,6 (5)Å<3>
For z = 4 og F.W. = 268,26, er den beregnede tetthet 1,447 g/cm5 . Basert på systematisk fravær av:
h00 : h j= 2n
OkO: k ^ 2n
001: 1 j= 2n
og vellykket løsning og raffinering av strukturen, ble romgruppen bestemt til å være:
Data ble samlet ved en temperatur på 23 ± 1°C ved å anvende w-20 scanteknikk til maksimalt 20 verdi på 120,0°. Omegascan av flere intense refleksjoner, laget før dataoppsamling, hadde en gjennomsnittlig bredde ved halvhøyde på 0,21° med en avtakingsvinkel på 6,0°. Scan av (0,89 + 0,14 tan 0)° ble gjort ved en hastighet på 8,0°/min. (i omega). Svake refleksjoner (I < 15,0o(I)) ble scannet på nytt (maksimum 4 gjenscanninger) og tellinger ble samlet for å sikre god tellestatistikk. Stasjonær bakgrunnstellinger ble registrert på hver side av refleksjonen. Forhold av topptellingstid til bakgrunnstellingstid var 2:1. Diameter av innfallende strålekollimator var 0,5 mm og krystall til detektoravstand var 400,0 mm.
DATAREDUKS JON
Totalt 1120 refleksjoner ble samlet. Intensitetene av tre respektive refleksjoner som ble målt etter hver 150 refleksjon ble konstant gjennom datasamlingen og dette indikerer krystall- og elektrodestabilitet (ingen spaltningskorreksjon ble anvendt).
Lineær absorbsjonskoeffisienter for Cu Ka er 37,1 cm~<l>. En eksperimentell absorbsjonskorrigering, basert på azimutale scan av flere refleksjoner, ble anvendt og dette resulterte i transmisjonsfaktorer i området fra 0,89 til 1,00. Data ble korrigert for Lorentz og polariseringseffekter.
EKSPERIMENTELLE DETALJER

Claims (34)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk amifostinpreparat, karakterisert ved at den innbefatter trinnene: (a) fremstilling og sterilfiltrering av en oppløsning omfattende amifostin, ( C^- C^)alkylalkohol, vann og eventuelt et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff hvori de relative mengdene av amifostin, (C]_-C5)alkylalkohol, vann og eventuelt farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff er slik at det oppnås en partikkelfri oppløsning ved temperaturer varierende fra romtemperatur til 10°C, men som tilveiebringer en krystallinsk utfelling av amifostin ved avkjøling under 0°C; (b) avkjøling av oppløsningen til en temperatur under 0°C i et tidsrom som er tilstrekkelig til å bevirke utfelling av det krystallinske amifostinet; og (c) vakuumtøring av den resulterende blandingen for å gi et fast krystallinsk amifostinpreparat som har forbedret stabilitet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter innføring av en steril, inert gass over nevnte preparat etter fullføring av vakuumtørkingen i trinn (c).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den inerte gassen velges fra gruppen bestående av argon, nitrogen og helium.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at temperaturen i trinn (b) er et eutektisk punkt for oppløsningen.
5 . Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den etter trinn (b), videre omfatter heving av temperaturen av den resulterende blandingen til en anneleringstemperatur som ligger 1°C til 20° C over den eutektiske temperaturen, etterfulgt av avkjøling av temperaturen av blandingen fra nevnte anneleringstemperatur tilbake til den eutektiske temperaturen eller lavere, forut for gjennom-føringen av trinn (c).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den eutektiske temperaturen faller i området fra 0°C til -80-C.
7 . Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at anneleringstemperaturen faller i området fra —30°C til 10° C og den eutektiske temperatureren faller i området fra 0°C til -80°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen innbefatter 50 til 400 mg amifostin pr. ml oppløsning, 1 - 35$ (v/v) ( C-^- C^ )alkylalkohol og 65-99% (v/v) vann.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen innbefatter 125 til 250 mg amifostin pr. ml oppløsning, 5 - 20$ (v/v) (C^-C5 )alkylalkohol, og 80 - 95$ (v/v) vann.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen innbefatter 100 mg amifostin pr. ml oppløsning, 10$ (v/v) ( C^- C^)alkylalkohol, og 90$ (v/v) vann.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at temperaturen i trinn (b) faller i området —5°C til -40°C.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at temperaturen i trinn (b) er -20°C.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4 eller 5, karakterisert ved at det krystallinske amifostinet er et hydrat av amifostin.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4 eller 5, karakterisert ved at det krystallinske amifostinet er et amifostintrihydrat.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4 eller 5, karakterisert ved at det krystallinske amifostinet inneholder fra 1 mol til 3 mol krystal1 i sasjonsvann.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det eventuelle hjelpestoffet velges fra gruppen bestående av natriumklorid, glycin, dekstrose, sukrose og mannitol.
17. Fremgangsmåte Ifølge krav 16, karakterisert ved at hjelpestoffet er mannitol.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen innbefatter 50 til 300 mg amifostin pr. ml oppløsning, 3 til 30$ (v/v) ( C^ C^ )alkylalkohol, 70 til 97% (v/v) vann og, eventuelt, 5 til 300 mg av et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff pr. ml av nevnte oppløsning og nevnte oppløsning avkjøles til en temperatur som faller i området fra —5°C til -40° C i et tidsrom som er tilstrekkelig til å bevirke utfellingen av det krystallinske amifostinet.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4, 5 eller 18, karakterisert ved at trinnet (trinnene) utført etter trinn (a) og før trinn (c) utføres over et tidsrom på 0,5 til 72 timer.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4, 5 eller 18, karakterisert ved at trinnet (trinnene) utført etter trinn (a) og før trinn (c) utføres i løpet av et tidsrom på 2 til 24 timer.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4, 5 eller 18, karakterisert ved at trinn (c) utføres over et tidsrom på 1 til 72 timer.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4, 5 eller 18, karakterisert ved at trinn (c) utføres over et tidsrom på 10 til 20 timer.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4, 5 eller 18, karakterisert ved at trinn (c) utføres ved et vakuum på 10 til 1000 mTorr.
24 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, 4, 5 eller 18, karakterisert ved at trinn (c) utføres ved et vakuum på 150 mTorr.
25 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at (C1-C5)alkylalkoholen velges fra gruppen bestående av metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol og 2-pentanol.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) innbefatter:
(1) fremstilling av en oppløsning omfattende 100 mg amifostin pr. ml oppløsning, 100 mg av et farmasøy-tisk akseptabelt hjelpestoff pr. ml oppløsning, og 12, 5% (v/v) etanol i vannoppløsning, slik at det oppnås en partikkelfri oppløsning rundt romtemperatur; og trinn (b) innbefatter:
(1) avkjøling av nevnte oppløsning fra romtemperatur til —35°C i løpet av ca. 160 min;
(2) oppløsningen holdes ved -35°C i 240 min. for å danne kim av krystallinsk amifostin;
(3) oppvarming av oppløsningen til 0°C i løpet av ca. 25 min. ;
(4) opprettholdelse av oppløsningen ved 0°C i ca. 600 min. for å annelere kimene og utfelle krystallinsk amifostin;
(5) avkjøling av nevnte oppløsning fra 0°C til —15°C i løpet av 150 min.;
(6) avkjøling av nevnte oppløsning fra —15°C til —35°C i løpet av 120 min.; og
(7) oppløsningen holdes ved —35°C i 180 min.; og trinn (c) innbefatter: (1) evakuering av luften rundt oppløsningen til et trykk lavere enn 15 pm; (2) oppvarming av nevnte oppløsning fra —35°C til -20°C i løpet av ca. 54 timer; (3) oppløsningen holdes ved ca. —20°C i 12 til 24 ytterligere timer for å etterlate et krystallinsk amifostinpreparat som har forbedret stabilitet.
27. Doseringsform av krystallinsk amifostin, karakterisert ved at den innbefatter krystallinsk amifostintrihydrat som i det vesentlige viser krystall-strukturen som har en romgruppe P2^2^2^ og celledimensjoner på a=8,46 Å, b=21,55 Å og c=6,76 Å.
28. Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved at den videre innbefatter et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
29. Doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved at hjelpestoffet er valgt fra gruppen bestående av natriumklorid, glycin, dekstrose, sukrose og mannitol.
30. Doseringsform ifølge krav 29, karakterisert ved at hjelpestoffet er mannitol.
31. Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved at bæreren er vann for injeksjon, USP, eller normal saltvannsoppløsning.
32. Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved at det er en steril enkeltdoseformulering.
33. Doseringsform ifølge krav 32, karakterisert ved at den videre innbefatter 10 til 10.000 mg av nevnte krystallinske amifostintrihydrat og, eventuelt, 10 til 10.000 mg av et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
34 . Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved at det krystallinske amifostintrihydratet er vakuumtørket.
NO950343A 1992-07-31 1995-01-30 Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk amifostinpreparat samt doseringsformer av krystallinsk amifostin NO309636B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92292992A 1992-07-31 1992-07-31
US08/099,298 US5424471A (en) 1992-07-31 1993-07-29 Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
PCT/US1993/007222 WO1994003179A1 (en) 1992-07-31 1993-07-30 Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO950343D0 NO950343D0 (no) 1995-01-30
NO950343L NO950343L (no) 1995-03-22
NO309636B1 true NO309636B1 (no) 2001-03-05

Family

ID=26795942

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO950343A NO309636B1 (no) 1992-07-31 1995-01-30 Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk amifostinpreparat samt doseringsformer av krystallinsk amifostin
NO20005775A NO315691B1 (no) 1992-07-31 2000-11-15 Doseringsform omfattende krystallinsk amifostin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005775A NO315691B1 (no) 1992-07-31 2000-11-15 Doseringsform omfattende krystallinsk amifostin

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5591731A (no)
EP (1) EP0655917B1 (no)
JP (1) JP3503943B2 (no)
CN (2) CN1070370C (no)
AT (1) ATE261729T1 (no)
AU (1) AU681858B2 (no)
CA (1) CA2120133C (no)
CZ (1) CZ284417B6 (no)
DE (1) DE69333453T2 (no)
DK (1) DK0655917T3 (no)
ES (1) ES2215992T3 (no)
HK (1) HK1010692A1 (no)
HU (1) HU227122B1 (no)
IL (1) IL106540A (no)
IS (1) IS1843B (no)
MX (1) MX9304627A (no)
NO (2) NO309636B1 (no)
NZ (1) NZ255182A (no)
PL (1) PL178463B1 (no)
PT (1) PT655917E (no)
RU (1) RU2125880C1 (no)
SG (1) SG47101A1 (no)
SK (1) SK283318B6 (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6051563A (en) 1997-02-12 2000-04-18 U.S. Bioscience, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US6573253B2 (en) 1997-02-12 2003-06-03 Medimmune Oncology Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US5994409A (en) * 1997-12-09 1999-11-30 U.S. Bioscience, Inc. Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds
US6239119B1 (en) 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
US6017922A (en) * 1998-05-18 2000-01-25 U.S. Bioscience, Inc. Thermally stable trimetrexates and processes for producing the same
US6407278B2 (en) * 1998-11-16 2002-06-18 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same
US6384259B1 (en) * 1998-11-16 2002-05-07 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and dosage form
DE10043170C2 (de) * 2000-09-01 2002-10-24 Klinge Co Chem Pharm Fab Amifostin-Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung
CN1148192C (zh) * 2000-10-19 2004-05-05 南京振中生物工程有限公司 细胞保护剂氨磷汀制剂及其制备方法
US7053072B2 (en) * 2001-05-11 2006-05-30 Medimmune Oncology, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US7629333B2 (en) * 2002-03-29 2009-12-08 Medimmune, Llc Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of same
CN1305478C (zh) * 2004-05-12 2007-03-21 天津市资福医药科技开发有限公司 氨磷汀冻干制剂及其制备方法
PT3424932T (pt) * 2005-02-16 2021-05-19 Anacor Pharmaceuticals Inc Boronoftalidas para utilização terapêutica
WO2007047315A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Albemarle Corporation Amifostine dihydrate crystalline composition
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
RU2008131324A (ru) * 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
ES2728455T3 (es) 2006-02-16 2019-10-24 Anacor Pharmaceuticals Inc Moléculas pequeñas que contienen boro como agentes antiinflamatorios
US9585849B2 (en) * 2006-04-17 2017-03-07 The Burlington Hc Research Group, Inc. Broad spectrum antiviral and methods of use
US20090239817A1 (en) * 2006-04-17 2009-09-24 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept Of Health Organic thiophosphate antiretroviral agents
WO2008060441A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Scidose Llc Stable amifostine liquid concentrate
KR101672511B1 (ko) 2008-03-06 2016-11-03 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 소염제로써 붕소가 함유된 소분자
WO2009140309A2 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
CN101347412B (zh) * 2008-09-02 2011-07-27 大连美罗药业股份有限公司 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法
CN101412732B (zh) * 2008-09-02 2011-09-07 大连美罗药业股份有限公司 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法
EP2348863A4 (en) * 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010045503A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
CN102256494A (zh) * 2008-12-17 2011-11-23 阿纳科制药公司 (s)-3-氨甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-3h-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1-醇的多晶型物
MX2012001156A (es) * 2009-07-28 2012-05-08 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas que contienen boro trisustituidas.
WO2011019618A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
MX2012002031A (es) * 2009-08-19 2012-07-04 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas pequeñas que contienen boro como agentes antiprotozoarios.
US20110124597A1 (en) * 2009-09-25 2011-05-26 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
WO2011049971A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011060199A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP2501234B1 (en) * 2009-11-20 2017-09-13 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating symptoms associated with post-traumatic stress disorder using cyclobenzaprine
US8716478B2 (en) 2010-01-27 2014-05-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011116348A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
EP2613788B1 (en) 2010-09-07 2017-06-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Benzoxaborole derivatives for treating bacterial infections
TWI432204B (zh) * 2011-06-03 2014-04-01 Taiwan Hopax Chems Mfg Co Ltd 對抗自由基的醫藥組合物
CN102286020A (zh) * 2011-07-11 2011-12-21 大连美罗大药厂 一水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法
US10117936B2 (en) 2013-03-15 2018-11-06 Tonix Pharma Holdings Limited Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride
US20160143926A1 (en) * 2013-06-18 2016-05-26 Aminomedix Inc. Compositions and methods for the preparation of kidney protective agents comprising amifostine and amino acids
CA2961822A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Tonix Pharma Holdings Limited Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride
CA2963458C (en) * 2014-10-02 2023-09-26 Cytosorbents Corporation Use of gastrointestinally administered porous enteron sorbent polymers to prevent or treat radiation induced mucositis, esophagitis, enteritis, colitis, and gastrointestinal acute radiation syndrome
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
CA3083341A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Tonix Pharma Holdings Limited Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions
CN110735176B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备配位化合物单晶或无定型物的方法
CN110606868A (zh) * 2018-10-30 2019-12-24 中国科学院化学研究所 一种制备多肽或蛋白质单晶或无定型物的方法
CN110607553B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备粒径可调的药物或药物中间体单晶或无定型物的方法
CN110616463B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种制备有机半导体分子单晶或无定型物的方法
CN110607551B (zh) * 2018-10-30 2024-02-20 中国科学院化学研究所 一种制备食品添加剂单晶或无定型物的方法
CN110735177B (zh) * 2018-10-30 2024-03-22 中国科学院化学研究所 一种利用溶液冻结制备单晶或无定型物的方法
CN110607552B (zh) * 2018-10-30 2024-02-20 中国科学院化学研究所 一种利用水溶液制备单晶或无定型物的方法
EP3824880A1 (en) * 2019-11-25 2021-05-26 Clevexel Pharma Freeze-dried powder containing 2-[(3-aminopropyl)amino]ethanethiol and its use for preparing a thermogel
KR20240041506A (ko) * 2022-09-23 2024-04-01 주식회사 경보제약 아비박탐 나트륨 염의 안정한 일수화물 형태 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3892824A (en) * 1968-12-16 1975-07-01 Southern Res Inst S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates
JPS6041676B2 (ja) * 1977-09-21 1985-09-18 山之内製薬株式会社 Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法
US4424216A (en) * 1979-07-31 1984-01-03 The Rockefeller University Method for the reduction of mucin viscosity
CA1265052A (en) * 1984-08-08 1990-01-30 Stanley J. Sarnoff Absorption enhancing agents
AU638251B2 (en) * 1989-05-24 1993-06-24 U.S. Bioscience, Inc. Method for protection from azt side effects and toxicity

Also Published As

Publication number Publication date
SK11395A3 (en) 1995-07-11
DE69333453D1 (de) 2004-04-22
NO20005775D0 (no) 2000-11-15
RU2125880C1 (ru) 1999-02-10
PL307298A1 (en) 1995-05-15
NO950343L (no) 1995-03-22
JPH08500104A (ja) 1996-01-09
PT655917E (pt) 2004-08-31
NO5775A (no) 1995-03-22
MX9304627A (es) 1994-04-29
EP0655917A1 (en) 1995-06-07
CA2120133C (en) 1998-06-09
HU227122B1 (en) 2010-07-28
CZ23095A3 (en) 1995-10-18
IS1843B (is) 2003-01-30
ATE261729T1 (de) 2004-04-15
CA2120133A1 (en) 1994-02-17
IS4060A (is) 1994-02-01
HK1010692A1 (en) 1999-06-25
NZ255182A (en) 1996-12-20
IL106540A0 (en) 1994-08-26
ES2215992T3 (es) 2004-10-16
US5591731A (en) 1997-01-07
AU4796693A (en) 1994-03-03
NO315691B1 (no) 2003-10-13
HU9500277D0 (en) 1995-03-28
PL178463B1 (pl) 2000-05-31
CN1070370C (zh) 2001-09-05
JP3503943B2 (ja) 2004-03-08
CZ284417B6 (cs) 1998-11-11
DK0655917T3 (da) 2004-07-26
SK283318B6 (sk) 2003-05-02
CN1307870A (zh) 2001-08-15
EP0655917A4 (en) 1995-08-02
CN1146428C (zh) 2004-04-21
HUT70191A (en) 1995-09-28
EP0655917B1 (en) 2004-03-17
IL106540A (en) 2000-02-17
CN1092980A (zh) 1994-10-05
AU681858B2 (en) 1997-09-11
SG47101A1 (en) 1998-03-20
NO950343D0 (no) 1995-01-30
DE69333453T2 (de) 2005-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309636B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk amifostinpreparat samt doseringsformer av krystallinsk amifostin
US5424471A (en) Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
US10869848B2 (en) Carmustine pharmaceutical composition
JP4703854B2 (ja) 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法および使用法
CA3040018A1 (en) Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid
EP2958554A1 (en) Stable compositions of bendamustine
JP2003514032A (ja) 安定な非晶質アミフォスチン組成物およびその製造法
US5972912A (en) Method for lyophilizing ifosfamide
EP3856151B1 (en) Lyophilisate of treosulfan
WO2023214433A1 (en) Stable parenteral compositions of parecoxib
CA3214098A1 (en) Lyophilized composition of copanlisib salt

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired