CZ263298A3 - Lak na nehty s antipsoriatickým účinkem - Google Patents

Description

Vynález se týká laku na nehty s antipsoriatickým účinkem, dosavadní_stav_techniky

Podíl nehtů na rukou a na nohou v chorobopise psoriázy je značný. Podle údajů z literatury má až 50 % všech pacientů s psoriázou, kromě charakteristických kožních symptomů, navíc změny na nehtech. Více se vyskytují změny nehtů na rukou než na nohou a pořadí jejich výskytu je charakterizováno těmito syndromy;

tvorba důlků /v určitém vzoru nebo také nepravidelně na povrchu nehtové ploténky . uspořádané tečkovíté nebo nepravidelně utvářené prohlubeniny/, zbarvení nehtového lůžka, onycholýza /uvolnění nehtové ploténky od nehtového lůžka/, subunguální keratóza nebo anomálie nehtové ploténky.

K léčení nehtů napadených psoriázou se až dosud používaly, ovšem bez pronikavého úspěchu, kromě terapie světlem PITVA, tyto čtyři metody;

léčebná metoda systémová spočívá v tom, že se perorálně podávají methotrexat, retinoidy nebo cyklosporin A. To vyžaduje dlouhodobé léčení, které podle zkušeností může způsobit intoxikace;

jiná metoda spočívá v tom, že se do léze injikují kortikosteroidy. Tato metoda je přirozeně velmi bolestivá, takže pacienti jsou ochotni spolupracovat jen na začátku, později se ale k léčení nedostaven jí;

s další metodou, při které se napadené nehty odstraňují chirurgie ky, lze sice dosáhnout.dobré.léčebné výsledky, při tom je ale tře ba uvážit, zda se zákrok při možné recidivě v době jednoho týdne ♦ ft • * • · ··· • ft • ft ftft • ♦ · · ftft ftft ftft · · * ft · · ft • ft ftft • ft ftftft • · ftftftft ft · • ft • ft ft ft po novém vytvoření nehtové ploténky opravdu vyplatí;

čtvrtá, zato šetrná metoda, spočívá v tom, že se nehty lokálně léčí specifickými, antipsoriaticky účinnými látkami, jako jsou dithranol, analoga vitaminu D nebo kortikosteroidy. V tomto případě se zkoušely nejrůznější léčebné metody. Tak se při jedné kombinované léčbě nejdříve nehty ošetřily roztoky antipsoriaticky účinných látek a na noc se vždy přiložily obvazy s krémem. Také tato léčebná metoda je pro pacienta bohužel velmi nepříjemná a psychicky zatěžující. Za prvé je zapotřebí ošetřovat nehty pomocí roztoků vícekrát za den; za druhé musí být ošetřované nehty v noci zakryty obvazy.

To způsobuje, že pacienti mnohdy nevydrží obvyklé několikaměsíční léčení, spíše je odradí a zanedbávají je a tím se úspěch léčení nedostaví. Úspěch léčení při této metodě je dále omezen tím, že roztoky a krémy jsou obvykle mísitelné s vodou, popřípadě jsou hydrofilní a proto při mytí, koupání a sprchování se opět mohou z povrchu nehtu odstranit, popřípadě se z nehtu vyloužit, takže potom musí být znovu nanášeny. Proto je léčení uvedenými topiky neúčinné a navíc velmi nehospodámé.

Proto se mnoho velkých nadějí vkládalo do jiné metody, totiž do léčení napadených nehtů směsí komerčně dostupných lotionů, krémů nebo mastí obsahujících kortikosteroidy, s komerčně dostupnými čirými laky /patentový spis USA 4,250.164/ v poměru 50 : 50. Tato metoda se však, ačkoliv je již dlouho známa, v terapii obecně neujala, poněvadž se nedostavoval uspokojující výsledek těchto směsí, samozřejmě fyzikálně nestabilních, pravděpodobně pro nedostatečnou biologickou dostupnost účinné látky ze systému pevných látek, který vznikl po zaschnutí směsí.

Proto se mnoho případů, především těžkých, léčilo tak,jako předtím výše popsanou chirugickou metodou nebo injekcemi do lézí, popřípadě kombinovanou terapií s roztoky a krémy.

·· • · «· ·· ··· · ·· • · • 9·

I · · • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ·«

- 3 Spis WC 97/34 644 popisuje topickou formulaci k léčení psoriázy nehtů, která obsahuje antipsoriaticky účinnou látku, nejméně jedno rozpouštědlo upravující distribuci, nejméně jedno těkavé rozpouštědlo a filmotvornou látku. Tento přípravek /lak na nehty/ má tu nevýhodu, že je zapotřebí rozpouštědlo upravující distribuci, což vyžaduje dodatečné náklady při výrobě a jehož farmakologická snášenlivost je pochybná a tak tedy povolení léčiva komplikuje, popřípadě znemožňuje.

účelem vynálezu je mít k dispozici formulaci, která obsahuje glukokortikoidy a která nemá výše popsané nevýhody nebo jen v zanedbatelném měřítku. Tak by měla formulace zaručit dobrou penetraci glukokortikoidu nehtem a tím i dobrou biologickou dostupnost, a to s použitím ve vodě nerozpustné filmotvomé látky.

Mimořádně žádoucí bylo najít takovou formulaci, která by i bez dodatečné podpory distribuce nebo penetrace zaručila dobrou penetraci glukokortikoidu nehtem a tím i dobrou biologickou dostupnost.

Podstata_YXh|lezu

Tuto úlohu řeší podle vynálezu lak na nehty, který obsahuje jeden nebo více glukokortikoidů, fyziologicky snášenlivé, s výhodou snadno těkavé rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel a jednu nebo více filmotvomých látek nerozpustných ve vodě.

Antipsoriaticky účinné glukokortikoidy jsou například alklomethazonjiipropionát, amcinonid, beklomethazondipropionát, bendakort, betamethazonbenzoát, betamethazondipropionát, betamethazonvalerát, budesonid, chlorchinaldol, kliochinol, klobetasolpropionát, klobetasonbutyrát, desonid, desoxymethazon, dexamethazon, dichlorison, diflorasondiacetát, difluokortolonvalerát, difluprednát, fluazakort, flucinolonacetonid, fluklorolonacetonid, fludroxykortid, flumathazonpivalát, fluocinolonacetcnid, fluocinoid, fluokortolon, fluormetholon, flupamezon, flupredniden, fluprednidenacetát, fluradrenolid, halcinonid, halomethazon,

- 4 ·· ·· » · · ι ► · ·· ·· · · 4 • · <

·· ·· hydrokortamát, hydrokortizonbutyrát, methylprednisolonaceponát, mometazonfuroát, prednikarbát, prednisolon, prednison, tixokortol nebo triamcinolonacetonid,

Glukokortikosteroidy mohou být obsaženy nejen jako volné alkoholy, ale také ve formě svých esterů.

Jako filmotvomé látky, které jsou ve vodě nerozpustné, jsou například vhodné látky na bázi celulózy, jako je nitrát celulózy nebo ethylcelulóza, nebo fyziologicky nezávadné polymery, které jsou například běžné v kosmetických přípravcích. Mohou být uvedeny například polyvinylacetát a částečně zmýdelněný polyvinylacetát, směsné polymery z vinylacetátu a akrylové kyseliny nebo krotonové kyseliny nebo monoalkylesterů maleinové kyseliny, ternámí směsné polymery z vinylacetátu a krotonové kyseliny a vinylneodekanoátu, nebo z krotonové kyseliny a vinylpropionátu; směsné polymery z methylvinyletheru a monoalkylesterů maleinové kyseliny, zejména monobutylesteru maleinové kyseliny, směsné polymeru z vinylesterů mastných kyselin a akrylové nebo methakrylové kyseliny, směsné polymery z N-vinylpyrrolidonu, methakrylové kyseliny a alkylesterů methakrylové kyseliny, směsné polymery z akrylové kyseliny a methakrylové kyseliny nebo alkylesterů akrylové kyseliny nebo alkylesterů methakrylové kyseliny, zejména s obsahem kvartémích amoniových skupin, nebo polymery, kopolymery nebo směsi, které obsahují ethylakrylát, methyImethakrylát nebo chlorid trimethylamoniumethylmethakrylátu, nebo polyvinylacetaly a polyvinylbutyraly, alkyl substituované polyrN’-vinylpyrrolidony, alkylestery ze směsných polymerů z olefinů a anhydridu maleinové kyseliny, reakční produkty kalafuny s akrylovou kyselinou, jakož i benzoové pryskyřice. V esterech mají alkylové zbytky obvykle krátké řetězce a většinou neobsahují vine ž 4 atomy uhlíku.

Jako fyziologicky nezávadná rozpouštědla přicházejí v úvahu látky, které jsou v kosmetických přípravcích běžné, například uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery, ketony a estery, zejména estery octové kyseliny s jednomocnými alkoholy,

- 5 jako je ethylacetát a butylacetát, popřípadě ve směsi s aromatickými uhlovodíky, jako je toluen a/nebo s alkoholy, jako je ethanol nebo isopropylalkohol.

Kombinace rozpouštědel má, jak známo, rozhodující význam pro dobu schnutí, roztíratelnost a jiné důležité vlastnosti laku, popřípadě lakového filmu. Systém rozpouštědel sestává s výhodou z optimální směsi nízkovroucích rozpouštědel /= rozpouštědla s teplotou varu až do 100 °C/ a středněvroucích rozpouštědel /= rozpouštědla s teplotou varu až do 150 °C/, popřípadě s malým podílem rozpouštědel vysokovroucích /= rozpouštědla s teplotou varu až do 200 °C.

Pod pojmem snadno těkavá rozpouštědla se rozumějí sloučeniny, které mají teplotu varu pod 80 °C.

Laky na nehty podle vynálezu mohou dále obsahovat přísady upotřebitelné v kosmetických přípravcích, jako jsou změkčovadla na bázi ftalátů nebo kafru, barviva, popřípadě barevné pigmenty, prostředky s perleťovým leskem, zpožúovadla sedimentace, sulf on amidové pryskyřice, silikáty, vonné látky, deriváty lanolinu, ochranné prostředky proti světlu, jako je 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, antimikrobiálně účinné substance a látky s keratolytickým a/nebo keratoplastickým účinkem, jako je siřičitan amonný, estery a soli thioglykolové kyseliny, močovina, alantoin, enzymy a salicylová kyselina,

S pomocí laku na nehty podle vynálezu je možno při ošetřování psoriatických nehtů dosáhnou^pronikavého vyléčení, při němž nehet obvykle dorůstá bez deformace. Se zřetelem k dosavadním špatným terapeutickým zkušenostem je toto nanejvýš důležité zjištění.

Lak na nehty podle vynálezu je vhodný také k profylaktickému použití u psoriatických nehtů, při němž se v nehtu vytvoří dostatečně vysoké depot, takže nemůže propuknout případná recidiva.

Obsah úinné látky v laku na nehty podle vynálezu závisí na struk·· ·· » · · « • * · · » · · · • ♦ · « ·· · ·

- 6 ture každé účinné látky a tím i na jejím uvolňování z lakového filmu, na jejím chování při penetraci v nehtu a na síle jejího účinku.

V laku na nehty podle vynálezu, tedy v aplikační formě, která obsahuje rozpouštědla, je účinná látka obvykle obsažena v množství od 0,5 do 20 y hmot. , s výhodou od 2 do 15 % hmot. Nejnižší obsah účinné látky v léčivých lacích na nehty, tedy k terapii, je s výhodou 8 $ hmot.; laky na nehty, které se používají k profylaxi, obsahují s výhodou od 1 do 4 % hmot. účinné látky.

Barvené nebo pigmentované laky na nehty mají například tu výhodu, že přípravek podle vynálezu může být přizpůsoben estetickému cítění pacienta.

Výroba laku na nehty se realizuje obvyklým způsobem smísením jednotlivých složek a pokud je to potřebné, dalším zpracováním, které se přizpůsobí danému přípravku.

Složení laku na nehty podle vynálezu vyplývá z následujících příkladů provedení.

Příklady.provedení.vynálezu

Příklad 1 klobetasol-17-propionát 8,0 ·% 50ýi roztok kopolymeru methylvinyletheru a mono- 30,0 jí butylesteru maleinové kyseliny v isopropylalkoholu isopropylalkohol 31,0 % ethylacetát 31,0 %

Procentuální údaje o množství jsou vztaženy na celkovou hmotnost.

Lak na nehty se připraví rozpuštěním jednotlivých komponent v uvedených rozpouštědlech.

Příklad 2

desoxymetazon ethylakrylát-methyImethakrylát-chlorid trimethylamoniumethyl-methakrylátu v molárním poměru 1 : 2 : 0,2 /3UDRA0ITH RL 100/ ethanol 9 6/ ethylacetát butylacetát	5,0 / 12,0 / 60,0 /
13,0 10,0	/ /
Příklad 3
b etamethaz ondi pro pi onát	5,0	%
ethylcelulóza	11,0	ja
ethylacetát	30,0
butylacetát	34,0
ethanol 96/	20,0	./
Příklad 4
prednikarbát	7,5	/
polyvinylbutyral	4,7	/
nitrát celulózy	4,3	7«
dibutylftalát	0,6	/
ethylacetát	10,0	/
ethanol 96/	72,9	/
Příklad 5
halcinonid	2,0	'/
kopolymer kyselina methakrylová-ethylakrylát 1 ; 1	6,5	/
ethanol 96/	71,5	/
ethylacetát	20,0	/

Účinek laku. na nehty podle vynálezu se prokazuje v testech permeability na destičkách z kravského rohu a v léčebných pokusech

- 8 na probandech. Test permeability na destičkách z kravského rohu. dovoluje zkoušet uvolňování účinné látky z určitého přípravku a s tím související permeabilitu keratinovým materiálem.

V současnosti nejsou ještě známy topické přípravky k léčení psoriázy nehtů pomocí glukokortikoidů, ze kterých se účinná látka uvolňuje v dostatečném množství, proniká do nehtů a tak může působit v terapeutické dávce na matrici uloženou pod nimi, nebo na nehtové lůžko.

Pro kontrolní příklad se rozpustí klobetasol-17-propionát 8,0 % v isopropylalkoholu 92,0 ýh

A/ Test permeability na destičkách z kravských rohů

Měření permeability účinné látky se provádí časově rozloženou technikou ATR /Time resolved infrared attenuated tctal reflection - viz Th. M. Bayerl se sp.: J. Invest. Dermatol. 105:291 295, 1995/.

Na horní straně destičky z kravského rohu tlouštky 0,5 nim se na definovanou plochu nanese 100 μΐ zkoušeného přípravku /zkoušený přípravek nebo kontrolní příklad/. Po schnutí po dobu 15 min byla destička z kravského rohu s lakovou vrstvou vložena na měřicí krystal a přitlačena, pomocí vnějšího zařízení. Velikost přitlačení a hloubka proniknutí měrného paprsku byly při tom voleny tak, aby iC-spektrum nezachycovalo žádné podíly destičky z kravského rohu. Po dobu 48 h byla snímána spektra lakové vrstvy a úbytek pásů účinné látky, který lze vztahovat na pronikání účinné látky do keratinového materiálu, byl zhodnocen.

Při tom se ukázalo^ že charakteristický pás klobetasol-17-propionátu při 1660 cm v čirém lakovém filmu z laku na nehty podle vynálezu po dobu měření 48 h poklesl na 60 výchozí hodnoty, zatímco účinná látka z kontrolního příkladu po odpaření rozpouštědla se téměř kvantitavině vysráží a tedy nemůže již proniknout do

444 · • 4 <

keratinového materiálu.

Navíc mohl být na protilehlé straně použité destičky z kravského rohu po nanesení laku na nehty podle vynálezu kvalitativně prokázán klobetasol-17-propionát, zatímco po nanesení kontrolního přípravku nemohl být tento důkaz podán.

Ačkoliv jsou ve spise SP 0 226 9S4 popsány podobné penetrační vlastnosti některých antimykoticky účinných hydroxypyridonových sloučenin z pevných lakových filmů, je toto nicméně překvapující nález, poněvadž nebylo možno předvídat, že glukokortikoidy, které představují uzavřený tuhý čtyřjademý systém cyklopentanperhydrofenantřenu, jsou lépe biologicky dostupné ze systému pevných látek, který vznmkne po vysušení lakového přípravku a pronikají do keratinového materiálu, popřípadě skrze tento materiál lépe, než z roztoku v isopropylálkoholu.

B/ Zkouška účinnosti

1/ Antipsoriaticky účinné vlastnosti laku na nehty podle vynálezu byly zkoušeny na dvou lidech s dlouhotrvající oboustrannou psoriázou nehtů na palcích. Denní léčení postižených nehtů po dobu čtyř měsíců lakem na nehty z příkladu 1 podle vynálezu způsobilo, že vyrostly nehty bez symptomů,

2/ Při dalším léčebném pokusu na 14 pacientech s psoriázou nehtů bylo prokázáno, že při aplikaci dvakrát týdně bylo možno dosáhnout s pomocí laku na nehty z příkladu 1 podle vynálezu po šesti měsících trvalé zlepšení a dokonce úplné odeznění symptomů v 86 % případů.

• · ·

··

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Lak na nehty, který obsahuje nejméně jeden glukokortikoid, nejméně jedno fyziologicky nezávadné rozpouštědlo a nejméně jednu filmotvomou látku nerozpustnou ve vodě.
2. 2. Lak na nehty podle nároku 1,vyznačující se tím, še jako glukokortikoid obsahuje alklomethazondipropionát, amcinonid,beklomethazondipropionát, bendakort, betamethazonbenzoát, betamethazondipropionát, betamethazonvalerát, budesonid, chlorchinaldol, kliochinol, klobetasolpropionát, klobetasonbutyrát, desonid, desoxymethazon, dexamethazon, diohlorison., diflorasondiacetát, diflukortolonvalerát, difluprednát, fluazakort, flucinolonacetonid, fluklorolonacetonid, fludroxykortid, flumathazonpivalát, fluocinolonacetonid, fluocinoid, fluokortolon, fluormetholon, flupamezon, flupredniden, fluprednidenacetát, flurandrenolid, halcinonid, halomethazon, hydrokcrtamát, hydrokortizonbutyrát, methylprednisolonaceponát, mometazonfuroát, prednikarbát, prednisolon, prednison, tixokortol nebo triamcinolonacetonid.
3. 3. Lak na nehty podle jednoho nebo více nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje klobetasolpropionát, desoxymethazon, betamethazondipropionát, prednikarbát nebo halcinonid.
4. 4. Lak na nehty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, popřípadě účinné látky, v celkové koncentraci od 0,5 % hmot. do 20 > hmot., vztaženo na celkovou hmotnost formulace.
5. 5. Lak na nehty podle jednoho nebo více nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, popřípadě účinné látky, v celkové koncentrací od 2 hmot. do 15 $ hmot. , vztaženo na celkovou hmotnost formulace.

   ·· ♦· ·· ·· • · · · * • flfl· • · ··· · · • · · · ·· ··
6. 6. Lak na nehty podle jednoho něho více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jako ve vodě nerozpustnou filmotvomou látku obsahuje kopolymer methylvinyletheru s monobutylesterem maleinové kyseliny, ethylakrylát-methylmethykrylát-chlorid trimethylamoniumethyl-methakrylátu v molámím poměru 1:2: 0,2, ethylcelulózu, polyvinylbutyral, nitrát celulózy nebo kopolymer methakrylové kyseliny s ethylakrylátem.
7. 7. Způsob výroby laku na nehty podle jednoho nebo více nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že se ve vodě nerozpustná filmotvomá látka smíchá s glukokortikoidem, jakož popřípadě i s jinými komponentami, obvyklými při výrobě laku na nehty.
8. 8. Použití laku na nehty podle jednoho nebo více nároků laž7 jako léčiva proti psoriáze nehtů.