TW590776B - Antipsoriatic nail polish - Google Patents

Description

590776 五

、發明説明G Λ 7 R? 牛皮癣症狀中，常見到出 據文獻指出’高達5。%之牛皮:。根 外，尚出現指甲的變化。指除了典型之皮膚症狀 次為腳指甲，且其症狀出現頻率順序發於手指甲’其 凹陷（點狀或不規則形狀凹陷， · 排列在指甲表面），指甲床變色/么種形態或不規則形 分開），指甲下角質化或指甲異色常心甲鬆動(指甲與指甲康 =罹患牛《之心時，迄今除了 puva 外，仍採用下列四種方法，但未獲致全面成功效果：療去 -種树法為全身療法，其包括經口投與胺曱碟吟、 類視黃素或環孢素A。此方法需^ Ν 知可能造成毒性。 “要長心療，根據經驗已 法、二t方法包括在知害部位内注射皮質類固醇。此方 極為疼痛，因此患者只在_合作，後來即逐漸停 止/台療。 ▲另-種方法為手術去除指甲患部，的確可達到良好治 療效果’但需考慮此舉是否值得，因為可 一個禮拜魏發。 长傻 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 立第四種亦稱溫和之方法為利用專_性之抗牛皮癖物質 局部治療指甲，如·· H祕、維生素_似物或皮質 2固醇。本文巾，财治療法均已#試過。因此在一種組 合療法中，首先以抗牛皮癖物質之溶液處理指甲，然後每 晚再塗上乳貧。即使此治療法亦非常不舒服，且對患者造 8731〇A(9HOEDEU-A) 本紙張尺度適财_家標準（CNS) A4規格（別Χ2_#·) 590776 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ______—__Β7 發明説明（2 ) — >>^ ———— 成精神壓力。首先，每天需以溶液處理指甲數次。另一方 面，晚上必需以紗布覆蓋處理過之指甲。 人 此方法之治療結果通常需維持數個月之久方可達到， 但患者反而變得灰心及疏忽，因此無法達到治療效果。此 外，因該溶液及㈣通常與水互溶或親水性，因此常因洗 滌、沐浴及淋浴而自指曱表面沖掉或溶掉，以致需再塗葯 一次，使得該治療效果受到負面影響。因此，使用此等局 部药劑之治療法無效且極不經濟。 因此將希望寄託於另一種方法，亦即以市售含皮質類 固醇之洗液、乳膏或軟膏商品與市售化粧品用透明亮光指 甲油（美國專利案4,250，164)之50:50混合物處理指甲^ 部。然而此方法雖已知一段時間，但由於此等物理上不^ 定之混合物並未提供令人滿意的結果而未引進療法中，其 原因可能為混合物乾燥後來自固態系統之活性性化合物缺 少充份之生物可利用性。 因此許多病例，尤其是嚴重病例，已如從前採用上述 手術方法或採用損害部位内之注射法或併用溶液與乳膏之 療法。 WO 97/43644揭示一種適合治療指甲牛皮癖之局部調 配物，其包含至少一種糖皮質激素、至少一種塗佈溶劑、 至少一種易揮發溶劑及膜形成劑。此局部調配物之缺點在 於必須使用塗佈溶劑。此額外使用之塗佈溶劑增加調配物 之成本，且若此塗佈溶劑為生理上可接受者時，則不透 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------_—J— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 590776 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ___ B7 ^------- - 一 -------- — ___ 發明説明（3 ) 明’以致對調配物之認可更複雜且更不可能。 本發明之目的為製備一種沒有上述缺點或降低上述缺 點至微量程度之含糖皮質激素之調配物。特定言之，該調 配物應確使糖皮質激素良好地滲入指曱内，因此即使採用 水不可溶性膜形成劑，亦可達到良好之生物可利用性。 本發明另一個目的為製備一種確使糖皮質激素良好地 滲入指甲，因此具有良好生物可利用性之糖皮質激素調配 物，其中不包含其他塗佈劑或促進滲透之溶劑或物質。 該目的可由根據本發明之指甲油達成，其包含一種或 多種糖皮質激素、生理上可耐受，最好容易揮發之溶劑或 溶劑混合物，及一種或多種水不可溶性膜形成劑。 抗牛皮癬糖皮質激素為例如：艾克米松(alclometasone) 二丙酸鹽、安西奈(amcinonide)、氣地米松(beclomethasone) 二丙酸鹽、本達克(bendacort)、貝他米松(betamethasone) 苯甲酸鹽、貝他米松二丙酸鹽、貝他米松戊酸鹽、布達松 奈（budesonide)、二氣甲羥喳（chlorquinaldol)、氣碘羥喳 (clioquinol)、氣氟美松(clobetasone)丙酸鹽、氯氟美松酮 (clobetasone)丁酸鹽、丙縮經強龍(desonide)、地索西米松 (desoximetasone)、地塞米松(dexametasone)、二氣去氧強 地松(dichlorisone)、雙醋二氟松(diflorasone)二乙酸鹽、二 氟米松（diflucortolone)戊酸鹽、醋丁二氟龍 (difluprednate)、氟苯胺酯（fluazacort)、氟辛龍(flucinolone) 丙酮化物、氟二氣松(fluclorolone)丙酮化物、丙酮縮氟氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

590776 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（4 ) 經龍(fludroxycortide)、二氟美松(flumethasone)特戊酸鹽、 膚輕松（fluocinolone)丙_化物、膚輕松醋酸酯 (fluocinonide)、氟考龍（fluocortolone)、氟曱龍 (fluporometholone)、氟帕美松（flupamesone)、氟強地松 (fluprednidene)、氟強地松(fluprednidene)乙酸鹽、氟強尼 得（flurandrenolide)、哈辛奈得（halcinonide)、哈洛美松 (halometasone)、氫可松胺脂(hydrocortamate)、氫化可體松 (hydrocortisone) 丁酸鹽、甲基脫氫皮質固醇丙酮酸鹽 (methylprednisolone aceponate)、莫米塔松吱喃曱酸鹽 (mometasone furoate)、普地卡(prednicarbate)、脫氫皮質固 醇（prednisolone)、脫氫可體松（prodnis〇ne)、地索克 (tixocortol)、氟羥脫氫皮質固醇(triamcin〇1〇ne)丙酮化物。 糖皮質類固醇可呈游離醇或其酯型。 合適之水不可溶性膜形成劑為例如：以纖維素為主之 物質，如纖維素硝酸鹽或乙基纖維素或生理上可接受之聚 合物，如常用於例如化粧品上者。可述及例如：聚（乙酸 乙烯酯），及部分水解之聚（乙酸乙烯酯），乙酸乙烯酯與丙 烯酸或巴豆酸或馬來酸單烧基酯之共聚物，乙酸乙晞酯與 巴豆酸及新癸酸乙烯酯之三共聚物，或與巴豆酸及丙酸乙 烯酯之二元共聚物，甲基乙烯醚與馬來酸單烷基酯（特定 言之馬來酸單丁酯）之共聚物，脂肪酸乙烯酯與丙烯酸或 甲基丙烯酸之共聚物，N_乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸及甲 基丙烯酸烧基醋之共聚物，丙烯酸與甲基丙稀酸或丙稀酸 炫基醋或甲基丙騎烧基_(特定言之含四級减者)之共 -6- 本紙張尺錢财關家轉（cNsu^m ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 590776 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明説明（5 ) 聚物，或包含丙烯酸乙醋、甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸 二甲叙乙s旨氣化物之5^合物、共聚物或混合物，或聚乙婦 乙縮醛及聚乙烯丁縮醛，經烷基取代之聚乙烯吡咯烷 酮，烯烴與馬來酸酐之共聚物之烷基酯，松香與丙烯酸之 反應產物及安息香。酯類中之烷基通常為短鏈，且大多不 超四個碳原子。 合適之生理上可接受之溶劑為如：化粧品上常用之烴 類、函化烴、醇類、醚類、酮類、及酯類等物質，特定言 之單元醇之乙酸酯，如：乙酸乙酯及乙酸丁酯，可視需要 與芳香烴如··甲苯及/或醇類如：乙醇或異丙醇形成混合 物。 已知溶劑之組合對指甲油或指甲油膜之乾燥時間、塗 佈能力及其他重要性質等之影響重大。溶劑系統最好由低 沸點成份（沸點至高100°c之溶劑）與中沸點成份（沸點至高 150 C之溶劑），可視需要包含少量高沸點成份（沸點至高 200°C之溶劑）之最適當混合物組成。 咸了解，易揮發之溶劑係指沸點低於8〇〇c之化合物。 根據本發明之指甲油可再包含化粧品上常用之添加 物，如：以酞酸酯或樟腦為主之增塑劑，著色劑或色素， 珍珠色澤劑，阻止沈降劑，磺醯胺樹脂、矽酸鹽、芳香系 物質、羊毛脂衍生物，防晒劑如：2_羥基甲氧苯_，抗 細菌物負及具有去角質化及/或角質再造作用之物質， 如：亞硫酸銨、硫代乙醇酸之酯與鹽、尿素、尿囊素、 素及水揚酸。 ' -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公麓） ----— ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -一口 舞· 590776 μ -- —«—____B? 五、發明説明（6 ) 採用根據本發明之指甲油時，可在治療牛皮癖指甲上 達^顯著治療效果，指甲通常會再度生長，不會變性。就 目刖已知之不良醫療經驗而言，此點即為一項重大突破。 根據本發明指甲油亦適合用於預防牛皮癖指甲，可在 指甲中形成充份高活性化合物之貯積處，防止再度復發。 根據本發明指甲油中活性化合物含量依各活性化合物 結構而定，因此依其自指甲油膜釋出時，其滲人指甲之性 能及效力而定。 根據本發明指甲油，亦即含溶劑之使用型中，活性化 合物之一般含量為〇·5至2〇，2至15重量％較佳。藥用 (亦即治療用）指甲指中活性化合物之最低含量為8重量％ 杈佳’用於預防之指甲油則包含1至4重量％活性化合物 較佳。 衫色或著色指曱油之優點是為例如：可依患者之美感 設計使用根據本發明製劑。 指甲油係依一般方式製備，其係由各成份共同混合， 且若必要時，再加工設計各製劑。 根據本發明指曱油之組成物如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 590776 Λ7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 氯氟美松-17-丙酸鹽 8.0 % 甲基乙烯醚與馬來酸單丁酯之共聚物於 異丙醇中形成之50%強度溶液 30.0 % 異丙醇 31.0 % 乙酸乙酯 31.0 % 百分比數據係以重量計。 指甲油之製法為由各成份溶於溶劑中。 實例2 地索西米松 5.0% 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸 三甲銨乙酯氯化物，莫耳比1 : 2 : 0.2 (EUDRAGIT® RL 100) 12.0% 乙醇96% 60.0 % 乙酸乙酯 13.0% 乙酸丁酯 10.0% 實例3 貝他米松二丙酸鹽 5.0 % 乙基纖維素 11.0 % 乙酸乙酯 30.0 % 乙酸丁酯 34.0 % 乙醇96% 20.0 % -9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590776 Λ7 B7 五、發明説明（8 ) 實例4 普地卡 7.5 % 聚乙烯丁縮醛 4.7% 纖維素硝酸鹽 4.3 % 酞酸二丁酯 0.6% 乙酸乙酯 10.0% 乙醇 96°/〇 72.9 % 實例5 哈辛奈得 2.0 % 甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1 : 1共聚物 6.5% 乙醇 96% 71.5 % 乙酸乙酯 20.0% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於牛角小板上進行滲透性試驗及於個體之治療實驗中 證實根據本發明之指曱油之作用。於牛角小板上進行之滲 透性試驗係使活性化合物自某製劑中釋出，隨後經過待測 試之角質素材料滲透。 目前仍無使用糖皮質激素治療指甲牛皮癣之局部製劑 可釋出足量活性化合物滲入指曱中，以便依醫療劑量作用 在指曱下面基質或指甲床上。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 590776 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B?五、發明説明（9 ) 對照實例： 氣氟美松-17-丙酸鹽 溶於異丙醇中 A)於牛角小板上進行之滲透性試驗 利用隨時間解析之ATR技術(隨時間解析之紅外光減 弱之總反射度，參見Th. M_拜爾（Bayed)等人，J. Invest Dermatol· 105:291-295，（1995))，測定活性化合物之滲透 性： 取100微升試驗製劑(試驗製劑或對照實例）塗在牛角 小板上方指定區上，厚0.5毫米。乾燥15分鐘後，將塗上 指甲油亮光層之牛角小板送至測量晶體，並利用外來裝置 加壓。選擇接觸壓力及測量光束之滲透深度，使得IR光 譜無法記錄到牛角小板之任何部份。指甲油亮光層之光譜 記錄48小時，並研討因活性化合物滲入角質素材料而減 少之活性化合物條帶。 由此可見，在測定48小時期間，根據本發明指甲油 之透明亮光膜中，氯氟美松-17-丙酸鹽於1660 ciiT1之特徵 條帶降為起始值之約60%，而對照實例溶劑蒸發時，活性 化合物幾乎完全沈澱，以致無法滲入角質素材料中。 此外，亦可在塗上根據本發明指甲油後之牛角小板背 面檢測到氣氟美松_17_丙酸鹽，而塗上對照組製劑後，則 無法檢測到。 -11- 8.0 % 92.0 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 辞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590776

發明説明（1Q 錢2 EP/ 226 984中曾說明某些抗黴菌經基11比咬嗣化 I繁油亮光膜渗透之類似性質，但本發明仍 二個巨大’二預期到糖皮質激素(其構成 3異=不可溶之固態系統中釋出之生物可利用性高 或==中釋出之生物可利用性，並更容易渗入 B)活性試驗 、心長期患有雙手大姆指指甲牛皮癬之患者身上 =:發明指甲油之抗牛皮癬性質。在指甲患部每天 ΐΓΓ:”1之根據本發明指甲油僅處理4個月後，即 T長出無症狀之新指甲。 、、*之;r 1 ，患有U牛皮癖之患者測試根據本發明指甲 太發廯性質。在指曱患部’使用根據實例1之根據 二甲油每週處理2次1 6個月後，即有卿4 位中有2位)持續改善指甲或長出無症狀之新指甲。 I m n I— n m I n · 1— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公楚）

Claims (1)

1. 590776 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第87113603號 ROC Patent Appln. No.87113603 修正之申請專利範圍中文本一附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) 5 (民國91年4月中曰送呈） (Submitted on April φ , 2002) 1· 一種指甲油，其包含至少一種糖皮質激素作為活性化合 物、至少一種生理上可接受之溶劑及至少一種非水溶性 10 膜形成劑；其中該糖皮質激素為氣氟美松(clobetasol)丙酸 鹽、地索西米松（desoximetasone)、貝他米松 (betamethasone)二丙酸鹽、普地卡(prednicarbate)或哈辛 奈得(halcinonide);該非水溶性膜形成劑係選自甲基乙歸 醚與馬來酸單丁酯之共聚物；丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸 15 甲酯/曱基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物，莫耳比1 :2:0.2 ; 乙基纖維素；聚乙烯丁縮醛，纖維素硝酸鹽或甲基丙埽 酸/丙浠酸乙S旨共聚物；及活性化合物或活性化合物群 之總濃度佔調配物總重量之0.5%至20%。 2. 根據申請專利範圍第1項之指甲油，其包含總濃度佔調 2〇 配物總重量2%至15%之活性化合物或活性化合物群。 3. —種製備根據申請專利範圍第1或2項之指甲油之方 法，其包括混合非水溶性膜形成劑與糖皮質激素，及視 需要選用之指甲油製造上常用之其他成份。 13 - 87310B rtt先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 訂：11·------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 （CNS)A4 規格（210 X 297 公釐〉 90. 11. 2,000