SK284218B6 - Nail varnish and method of production thereof - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka laku na nechty s antipsoriatickým účinkom.

Doterajší stav techniky

Podiel nechtov na rukách a na nohách v chorobopise psoriázy je značný. Podľa údajov z literatúry má až 50 % všetkých pacientov s psoriázou, okrem charakteristických kožných symptómov, navyše zmeny na nechtoch. Viac sa vyskytujú zmeny nechtov na rukách ako na nohách a poradie ich vyskytuje charakterizované týmito syndrómami: tvorba jamiek (v určitom vzore alebo taktiež nepravidelne na povrchu nechtovej platničky usporiadané bodkovite alebo nepravidelne utvárané priehlbiny), sfarbenie nechtového lôžka, onycholýza (uvoľnenie nechtovej platničky od nechtového lôžka), subunguálna keratóza alebo anomálie nechtovej platničky.

Na liečenie nechtov napadnutých psoriázou sa až doteraz používali, ale bez prenikavého úspechu, okrem terapie svetlom PUVA, tieto štyri metódy:

liečebná metóda systémová spočíva v tom, že sa perorálne podávajú methotrexat, retinoidy alebo Cyklosporín A. To vyžaduje dlhodobé liečenie, ktoré podľa skúseností môže spôsobiť intoxikácie;

iná metóda spočíva v tom, že sa do lezie injikujú kortikosteroidy. Táto metóda je prirodzene veľmi bolestivá, takže pacienti sú ochotní spolupracovať len na začiatku, neskôr sa ale na liečenie nedostavujú;

s ďalšou metódou, pri ktorej sa napadnuté nechty odstraňujú chirurgicky, sa dajú síce dosiahnuť dobré liečebné výsledky, pritom je však treba brať do úvahy, či sa zákrok pri možnej recidíve počas jedného týždňa od nového vytvorenia nechtovej platničky naozaj oplatí;

štvrtá, ale zato šetrná metóda, spočíva v tom, že sa nechty lokálne liečia špecifickými, antipsoriaticky účinnými látkami, ako sú dithranol, analógy vitamínu D alebo kortikosteroidy. V tomto prípade sa skúšali najrôznejšie liečebné metódy. Tak sa pri jednej kombinovanej liečbe najprv nechty ošetrili roztokmi antipsoriaticky účinných látok a na noc sa vždy priložili obväzy s krémom. Taktiež táto liečebná metóda je pre pacienta bohužiaľ veľmi nepríjemná a psychicky zaťažujúca. Po prvé jc nutné nechty ošetrovať pomocou roztokov viackrát za deň, po druhé musia byť ošetrované nechty v noci zakryté obväzmi.

To spôsobuje, že pacienti často nevydržia obvyklé niekoľkomesačné liečenie, skôr ich odradí a zanedbávajú ho a tým sa úspech liečby nedostaví. Úspech liečenia pri tejto metóde je ďalej obmedzený tým, že roztoky a krémy sú obvykle miešateľné s vodou, prípadne sú hydrofilné, a preto pri umývaní, kúpaní a sprchovaní sa opäť môžu z povrchu nechta odstrániť, prípadne sa z nechta vylúhujú, takže potom sa musia znovu nanášať. Preto je liečenie uvedenými topikami neúčinné a navyše veľmi nehospodárne.

Preto sa veľa veľkých nádeji vkladalo do inej metódy, totiž do liečenia napadnutých nechtov zmesou komerčne dostupných lotiónov, krémov alebo mastí obsahujúcich kortikosteroidy, s komerčne dostupnými čírymi lakmi (patentový spis USA 4,250.164) v pomere 50 : 50. Táto metóda sa však, hoci je už dlho známa, v terapii všeobecne neujala, pretože sa nedostavil uspokojivý výsledok týchto zmesí, samozrejme fyzikálne nestabilných, pravdepodobne pre nedostatočnú biologickú dostupnosť účinnej látky zo systému tuhých látok, ktorý vznikol po zaschnutí zmesí.

Preto sa veľa prípadov, predovšetkým ťažkých, liečilo predtým opísanou chirurgickou metódou alebo injekciami do lézií, prípadne kombinovanou terapiou s roztokmi a krémami.

Spis WO 97/34 644 opisuje topickú formuláciu na liečenie psoriázy nechtov, ktorá obsahuje antipsoriaticky účinnú látku, najmenej jedno rozpúšťadlo upravujúce distribúciu, najmenej jedno prchavé rozpúšťadlo a fílmotvomú látku. Tento prípravok (lak na nechty) má tú nevýhodu, že je potrebné rozpúšťadlo upravujúce distribúciu, čo vyžaduje dodatočné náklady pri výrobe a jeho farmakologická znášanlivosť je pochybná a tak povolenie liečiva komplikuje, prípadne znemožňuje.

Cieľom vynálezu je mať k dispozícii formuláciu, ktorá obsahuje glukokortikoidy a ktorá nemá opísané nevýhody alebo len v zanedbateľnom meradle. Tak by mala formulácia zaručiť dobrú penetráciu glukokortikoidu nechtom, tým aj dobrú biologickú dostupnosť, a to s použitím vo vode nerozpustnej filmotvornej látky.

Mimoriadne žiaduce bolo nájsť takú formuláciu, ktorá by aj bez dodatočnej podpory distribúcie alebo penetrácie zaručila dobrú penetráciu glukokortikoidu nechtom a tým aj dobrú biologickú dostupnosť.

Podstata vynálezu

Túto úlohu rieši podľa vynálezu lak na nechty, ktorý obsahuje jeden alebo viacej glukokortikoidov, fyziologicky prijateľné, výhodne ľahko prchavé rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel a jednu alebo viacej filmotvomých látok nerozpustných vo vode.

Antipsoriaticky účinné glukokortikoidy sú napríklad alclometasondipropionat, amcinonid, beclomethasondipropionat, bendacort, betamethasonbenzoat, betamethasondipropionat, betamethasonvalerat, budesonid, chlorquinaldol, clioquinol, clobetasolpropionat, clobetasonbutyrat, desonid, desoximetason, dexamethason, dichlorison, diflorasondiacetat, diflucortolonvalerat, difluprednat, fluazacort, flucinolonacetonid, fluclorolonacetonid, fludroxycortid, flumathasonpivalat, fluocinolonacetonide, fluocinoid, fluocortolon, fluormetholon, flupameson, flupredniden, fluprednidenacetat, flurandrenolid, halcinonid, halometason, hydrocortamat, hydrocortisonbutyrat, methylprednisolonaceponat, mometasonfuroat, prednicarbat, prednisolon, prednison, tixocortol alebo triamcinolonacetonid.

Glukokortikosteroidy môžu byť prítomné nielen ako voľné alkoholy, ale taktiež vo forme svojich esterov.

Ako filmotvomé látky, ktoré sú vo vode nerozpustné, sú napríklad vhodné látky na báze celulózy, ako je nitrát celulózy alebo etylcelulóza, alebo fyziologicky neškodné polyméry, ktoré sú napríklad bežné v kozmetických prípravkoch. Uviesť možno napríklad polyvinylacetát a čiastočne zmydelnený polyvinylacetát, zmesné polyméry z vinylacetátu a akrylovej kyseliny alebo krotónovej kyseliny alebo monoalkylesterov maleínovej kyseliny, temáme zmesné polyméry z vinylacetátu a krotónovej kyseliny a vinylneodekanoátu, alebo z krotónovej kyseliny a vinylpropionátu; zmesné polyméry z metylvinyléteru a monoalkylesterov maleínovej kyseliny, najmä monobutylesteru maleínovej kyseliny, zmesné polyméry z vinylesterov mastných kyselín a akrylovej alebo metakrylovej kyseliny, zmesné polyméry z N-vinylpyrolidónu, metakrylovej kyseliny a alkylesterov metakrylovej kyseliny, zmesné polyméry z akrylovej kyseliny a metakrylovej kyseliny alebo alkylesterov akrylovej kyseliny alebo alkylesterov metakrylovej kyseliny, najmä s obsahom kvartérnych amóniových skupín, alebo polyméry, kopolyméry alebo zmesi, ktoré obsahujú etylakrylát, metylmetakrylát alebo chlorid trimetylamóniummetylmetakrylátu, alebo polyvinylacetály a polyvinylbutyrály, alkylsubstituované poly-N-vinylpyrolidóny, alkylestery zo zmesných polymérov z olefínov a anhydridu maleínovej kyseliny, reakčné produkty kolofónie s akrylovou kyselinou, ako aj benzoové živice. V esteroch majú alkylové zvyšky zvyčajne krátke reťazce a väčšinou neobsahujú viac ako 4 atómy uhlíka.

Ako fyziologicky neškodné rozpúšťadla prichádzajú do úvahy látky, ktoré sú v kozmetických prípravkoch bežné, napríklad uhľovodíky, halogénované uhľovodíky, alkoholy, étery, ketóny a estery, najmä estery octovej kyseliny s jednomocnými alkoholmi, ako je etylacetát a butylacetát, prípadne v zmesi s aromatickými uhľovodíkmi, ako je toluén a/alebo s alkoholmi, ako je etanol alebo izopropanol.

Kombinácia rozpúšťadiel má, ako je známe, rozhodujúci význam na čas schnutia, roztierateľnosť a iné dôležité vlastnosti laku, prípadne lakového filmu. Systém rozpúšťadiel pozostáva výhodne z optimálnej zmesi nízkovrúcich rozpúšťadiel (“rozpúšťadlá s teplotou varu až do 100 °C) a strednevrúcich rozpúšťadiel (=rozpúšťadlá s teplotou varu až do 150 °C), prípadne s malým podielom rozpúšťadiel vysokovrúcich (“rozpúšťadlá s teplotou varu až do 200 °C).

Pod pojmom ľahko prchavé rozpúšťadlá sa rozumejú zlúčeniny, ktoré majú teplotu varu pod 80 “C.

Laky na nechty podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať prísady použiteľné v kozmetických prípravkoch, ako sú zmäkčovadlá na báze ftalátov alebo gáfru, farbivá, prípadne farebné pigmenty, prostriedky s perleťovým leskom, spomaľovače sedimentácie, sulfónamidové živice, silikáty, voňavé látky, deriváty lanolínu, ochranné prostriedky proti svetlu, ako je 2-hydroxy-4-metoxybenzofenón, antimikrobiálne účinné substancie a látky s keratolytickým a/alebo keratoplastickým účinkom, ako je siričitan amónny, estery a soli tioglykolovej kyseliny, močovina, alantoin, enzýmy a salicylová kyselina.

Pomocou laku na nechty podľa vynálezu je možné pri ošetrovaní psoriatických nechtov dosiahnuť výrazné vyliečenie, pri ktorom necht zvyčajne dorastá bez deformácie. Vzhľadom na doterajšie zlé terapeutické skúsenosti je toto nanajvýš dôležité zistenie.

Lak na nechty podľa vynálezu je taktiež vhodný na profylaktické použitie pri psoriatických nechtoch, pri ktorom sa v nechte vytvorí dostatočne vysoká zásoba, takže nemôže prepuknúť prípadná recidíva.

Obsah účinnej látky v laku na nechty podľa vynálezu závisí od štruktúry každej účinnej látky a tým aj od jej uvoľňovania z lakového filmu, od jej správania pri penetrácii v nechte a od sily jej účinku.

V laku na nechty podľa vynálezu, teda v aplikačnej forme, ktorá obsahuje rozpúšťadlá, je účinná látka zvyčajne prítomná v množstve od 0,5 do 20 % hmotn., výhodne od 2 do 15% hmotn. Najnižší obsah účinnej látky v liečivých lakoch na nechty, teda k terapii, je výhodne 8 % hmotn.; laky na nechty, ktoré sa používajú na profylaxiu, obsahujú výhodne od 1 do 4 % hmotn. účinnej látky.

Farbené alebo pigmentované laky na nechty majú napríklad tú výhodu, že prípravok na nechty podľa vynálezu môže byť prispôsobený estetickému cíteniu pacienta.

Výroba laku na nechty sa realizuje zvyčajným spôsobom zmiešaním jednotlivých zložiek a pokiaľ je to potrebné, ďalším spracovaním, ktoré sa prispôsobí danému prípravku.

Zloženie laku na nechty podľa vynálezu vyplýva z nasledujúcich príkladov uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 clobetasol-17-propionat 8,0 % % roztok kopolyméru metylvinyléteru a monobutylesteru maleínovej kyseliny v izopropylalkohole 30,0 % izopropylalkohol 31,0 % etylacetát 31,0 %

Percentuálne údaje o množstve sú vzhľadom na celkovú hmotnosť.

Lak na nechty sa pripraví rozpustením jednotlivých zložiek v uvedených rozpúšťadlách.

Príklad 2 desoxymetazon 5,0 % etylakrylát-metylmetakrylát-chlondtrimetylamóniummetyl-metakrylátu v molámom pomere

1 : 2 : 0,2 (EUDRAGITr RL 100)		12,0%
etanol 96 %		60,0 %
etylacetát		13,0%
butylacetát		10,0%
Príklad 3
betamethazondipropionat	5,0 %
etylcelulóza	11,0%
etylacetát	30,0 %
butylacetát	34,0 %
etanol 96 %	20,0 %

Príklad 4

prednicarbat	7,5 %
polyvinylbutyral	4,7 %
nitrát celulózy	4,3 %
dibutylftalát	0,6 %
etylacetát	10,0%
etanol 96 %	72,9 %
Príklad 5
balcinonid	2,0 %

kopolymér kyselina metakrylová-etylakrylát 1:1 6,5 % etanol 96% 71,5 % etylacetát 20,0 %

Účinok laku na nechty podľa vynálezu sa prejavuje v testoch permeability na doštičkách z kravského rohu a v liečebných pokusoch na probandoch. Test permeability na doštičkách z kravského rohu dovoľuje skúšať uvoľňovanie účinnej látky z určitého prípravku a s tým súvisiacu permeabilitu keratínovým materiálom.

V súčasnosti nie sú ešte známe topické prípravky na liečenie psoriázy nechtov pomocou glukokortikoidov, z ktorých sa účinná látka uvoľňuje v dostatočnom množstve, preniká do nechtov a tak môže pôsobiť v terapeutickej dávke na matricu uloženú pod nimi, alebo na nechtové lôžko.

Na kontrolný príklad sa rozpustí clobetasol-17-propionat 8,0% v izopropylalkohole 92,0 %.

A. Test permeability na doštičkách z kravských rohov

Meranie permeability účinnej látky sa uskutočňuje časovo rozloženou technikou ATR (Tíme resolved infrared attenuated total reflection - pozri Th. M. Bayerl: J. Invest. Dermatol. 105:291-295, 1995)

Na homej strane doštičky z kravského rohu hrúbky 0,5 mm sa na definovanú plochu nanesie 100 μΐ skúšaného pri3 pravku (skúšaný prípravok alebo kontrolný príklad). Po schnutí počas 15 minút sa doštička z kravského rohu s lakovou vrstvou položila na merací kryštál a pritlačila pomocou vonkajšieho zariadenia. Veľkosť pritlačenia a hĺbka preniknutia meracieho lúča sa pritom vybrali tak, aby IČ spektrum nezachytávalo žiadne podiely doštičky z kravského rohu. Počas 48 h sa snímali spektrá lakovej vrstvy a úbytok pásov účinnej látky, ktorý možno vzťahovať na prenikanie účinnej látky do keratínového materiálu, sa vyhodnotil.

Pritom sa ukázalo, že charakteristický pás klobetasol17-propionátu pri 1660 crri¹ v čírom lakovom filme z laku na nechty podľa vynálezu počas merania 48 h poklesol na 60 % východiskovej hodnoty, zatiaľ Čo účinná látka z kontrolného príkladu po odparení rozpúšťadla sa takmer kvantitatívne vyzráža a teda nemôže už preniknúť do keratínového materiálu.

Navyše mohol byť na protiľahlej strene použitej keratínovej doštičky z kravského rohu po nanesení laku na nechty podľa vynálezu kvalitatívne dokázaný clobetasol-17-propionat, zatiaľ čo po nanesení kontrolného prípravku nemohol byť tento dôkaz podaný.

Hoci sú v spise EP 0 226 984 opísané podobné penetračné vlastnosti niektorých antimykoticky účinných hydroxypyridónových zlúčenín z pevných lakových filmov, je toto predsa len prekvapujúci nález, pretože nebolo možné predpokladať, že glukokortikoidy, ktoré predstavujú uzavretý pevný štvorjadrový systém cyklopentanperhydrofenantrénu, sú lepšie biologicky dostupné zo systému tuhých látok, ktorý vznikne po vysušení lakového prípravku a prenikajú do keratínového materiálu, prípadne cez tento materiál lepšie, ako z roztoku v izopropylalkohole.

B. Skúška účinnosti

1. Antipsoriaticky účinné vlastnosti laku na nechty podľa vynálezu sa vyskúšali na dvoch ľuďoch s dlhotrvajúcou obojstrannou psoriázou nechtov na palcoch. Denné liečenie postihnutých nechtov počas štyroch mesiacov lakom na nechty z príkladu 1 podľa vynálezu spôsobilo, že vyrástli nechty bez symptómov.

2. Pri ďalšom liečebnom pokuse na 14 pacientoch s psoriázou nechtov sa dokázalo, že pri aplikácii dvakrát týždenne bolo možné dosiahnuť pomocou laku na nechty z príkladu 1 podľa vynálezu po šiestich mesiacoch trvalé zlepšenie a dokonca úplné odoznenie symptómov v 86 % prípadov.

Claims (7)

1. Lak na nechty, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden glukokortikoid v celkovej koncetrácii od 0,5 % hmotn. do 20 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť formulácie, najmenej jedno fyziologicky neškodné rozpúšťadlo a najmenej jednu filmotvornú látku nerozpustnú vo vode.

2. Lak na nechty podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že ako glukokortikoid obsahuje alclometasondipropionat, amcinonid, beclomethasondipropionat, bendacort, betamethasonbenzoat, betamethasondipropionat, betamethasonvalerat, budesonid, chlorquinaldol, clioquinol, clobetasolpropionat, clobetasonbutyrat, desonid, desoximetason, dexamethason, dichlorison, diflorasondiacetat, diflucortolonvalerat, difluprednat, fluazacort, flucinolonacetonid, fluclorolonacetonid, fludroxycortid, flumathasonpivalat, fluocinolonacetonide, fluocinoid, fluocortolon, fluormetholon, flupameson, flupredniden, fluprednidenacetat, flurandrenolid, halcinonid, halometason, hydrocortamat, hydrocortisonbutyrat, methylprednisolonaceponat, mometasonfuroat, prednicarbat, prednisolon, prednison, tixocortol alebo triamcinolonacetonid.

3. Lak na nechty podľa jedného alebo viacerých nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje clobetasolpropionat, desoxymetason, betamethazondipropionat, prednicarbat alebo halcinonid.

4. Lak na nechty podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m , žc obsahuje účinnú látku, prípadne účinné látky, v celkovej koncentrácii od 2 % hmotn. do 15 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť formulácie.

5. Lak na nechty podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že ako vo vode nerozpustnú filmotvornú látku obsahuje kopolymér metylvinyléteru s monobutylesterom maleínovej kyseliny, etylakrylát-metylmetakrylát-chlorid trimetylamóniumetylmetakrylátu v molámom pomere 1:2: 0,2, etylcelulózu, polyvinylbutyral, nitrát celulózy alebo kopolymér metakrylovej kyseliny s etylakrylátom.

6. Spôsob výroby laku na nechty podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa vo vode nerozpustná filmotvomá látka zmieša s glukokortikoidom, ako aj prípadne s inými komponentmi, obvyklými pri výrobe laku na nechty.

7. Lak na nechty podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo proti psoriáze nechtov.