KR19990023719A

KR19990023719A - 건선 치료용 매니큐어액

Info

Publication number: KR19990023719A
Application number: KR1019980033706A
Authority: KR
Inventors: 만프레트 본; 칼 테오도르 크레머
Original assignee: 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트; 훽스트 마리온 뤼쎌 도이치란드 게엠베하
Priority date: 1997-08-21
Filing date: 1998-08-20
Publication date: 1999-03-25
Also published as: CO4960649A1; HRP980458A2; CN1155386C; TW590776B; CN1209318A; TR199801609A2; BG102696A; US20040071645A1; DE59806343D1; SI0913154T1; HUP9801898A1; ES2186952T3; US20010006625A1; KR100610517B1; TR199801609A3; CZ263298A3; NO983818L; ZA987531B; US20020071815A1; SK284218B6

Abstract

본 발명은 하나 이상의 당질코르티코이드, 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 수 불용성 막 형성제를 포함하는 매니큐어액(nail polish)을 제공한다. 본 발명의 매니큐어액은 손톱 건선 치료에 적합하다.

Description

건선 치료용 매니큐어액

건선 증상에 있어서 손톱과 발톱의 병발은 광범위하다. 참조 문헌에 따르면, 모든 건선 환자의 50% 이상에서 특징적인 피부 증상 이외에 손톱 변화가 추가로 나타난다. 손톱 변화는 발가락에서보다 손가락에서 더욱 빈번하게 발견되며, 빈도순으로, 함요 형성[손톱 표면에 특정 양식 또는 불규칙적으로 배열된 점상 또는 불규칙적인 모양의 함요], 조상(爪床) 변색, 조갑 박리[조상으로부터 손톱의 박리], 손톱하 각화 또는 손톱 기형과 같은 증상으로 분류된다.

건선에 의해 병발된 손톱을 치료하기 위해서, PUVA 광선요법 이외에 다음 네가지 방법이 지금까지 사용되어 왔으나, 완전히 성공적이지는 않다:

첫 번째 치료방법인 전신요법은 메토트렉세이트, 레티노이드 또는 사이클로스포린 A를 경구투여하는 것으로 이루어진다. 이는 장기간의 치료를 필요로 하고, 경험에 따르면 중독을 일으킬 수 있다.

또 다른 방법은 코르티코스테로이드를 병소내에 주사하는 것으로 이루어진다. 이러한 방법은 물론 매우 고통스러워서 환자들이 초기에만 협조적이다가 이후에는 치료에 참여하지 않게 된다.

병발된 손톱을 외과적으로 제거하는 또 다른 방법으로 실로 우수한 치료 결과를 성취할 수 있으나, 제거가 실제적으로 이익이 되는지의 여부는 손톱이 재생된 지 1주일 후의 가능한 재발 기간을 고려해야 한다.

네 번째의 보다 온화한 방법은 손톱을 디트란올, 비타민 D 동족체 또는 코르티코스테로이드와 같은 특정 건선 치료제로 국소 치료하는 것으로 이루어진다. 본 명세서에서, 모든 종류의 치료방법이 시도되어졌다. 따라서 복합 치료에서, 손톱을 먼저 건선 치료제 용액으로 처치하고, 밤에는 각각의 경우에 크림 붕대를 적용한다. 이러한 치료방법은 물론 환자에게 매우 불쾌하고 정신적으로 지치게 한다. 우선, 손톱을 액제로 하루에 여러번 처치할 필요가 있다. 한편, 처치된 손톱을 밤에는 붕대로 감아야만 한다.

이리하여 통상적으로 여러 달 동안 종종 환자가 치료되는 것이 줄곧 나타나지 않아서, 오히려 환자들이 낙담하고 태만하게 되어서 치료 결과가 실현되지 않는 결과를 초래한다. 또한 당해 방법에서의 치료의 성공은, 액제와 크림이 통상적으로 물과 혼화성이거나 친수성이기 때문에 세수, 목욕 및 샤워시에 손톱으로부터 다시 제거되거나 손톱으로부터 분리되어서 결과적으로 다시 도포해야만 하는 악영향을 받게 된다. 이의 결과로써, 이러한 국소제로의 치료는 비효과적이고, 더욱이 매우 비경제적이다.

따라서, 또 다른 방법, 즉 병발된 손톱을 시판되고 있는 코르티코스테로이드 함유 로션제, 크림 또는 연고와 시판되고 있는 투명한 화장품용 바니시(varnish)와의 50: 50 혼합물로 치료하는 방법(미국 특허 제4,250,164호)에 많은 희망을 걸어왔었다. 그러나, 당해 방법은, 비록 오랫동안 알려져 왔지만, 이러한 -원래 물리적으로 불안정한- 혼합물로의 결과가 만족스럽게 뚜렷하지 않기 때문에, 아마도 혼합물이 건조된 후 존재하는 고체계로부터 활성 화합물의 생체이용률이 불충분함으로 인해 일반적으로 치료를 성취할 수 없다.

따라서, 많은 경우, 특히 심한 경우에 있어서, 위에서 기술된 외과적 방법 또는 병소내 주사 또는 복합 액제 및 크림 요법을 사용하기 전에 치료되어진다.

WO 제97/43644호에는 하나 이상의 당질코르티코이드, 하나 이상의 확산 용매, 하나 이상의 쉽게 휘발되는 용매 및 막 형성제를 포함하는 손톱 건선의 치료에 적합한 국소 조성물이 기재되어 있다. 이러한 국소 조성물은 확산 용매가 필요하다는 단점이 있다. 이러한 추가의 확산 용매는 조성물의 가격을 상승시키고, 이러한 확산 용매가 생리학적으로 허용되는 경우 투명하지 않기 때문에, 조성물의 승인이 보다 복잡해지거나 불가능해질 수도 있다.

본 발명은 당질코르티코이드 함유 조성물이 위에서 기술한 단점을 갖지 않거나 적은 정도로만 갖도록 하는 것을 목적으로 한다. 특히 수 불용성 막 형성제를 사용하더라도 조성물이 당질코르티코이드에 의해 손톱으로 잘 투과되어서 우수한 생체이용률을 보장하여야 한다.

또한 본 발명은 당질코르티코이드 조성물이 추가의 확산 또는 투과 촉진 용매 또는 물질을 전혀 포함하지 않으면서, 당질코르티코이드에 의해 손톱으로 잘 투과되어서 우수한 생체이용률을 보장하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 목적은 하나 이상의 당질코르티코이드, 생리학적으로 허용되는, 바람직하게는 쉽게 휘발되는 용매 또는 용매 혼합물 및 하나 이상의 수 불용성 막 형성제를 포함하는 본 발명에 따르는 매니큐어액(nail polish)에 의해 성취된다.

건선 치료용 당질코르티코이드로서는, 예를 들면, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 벤다코트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로르퀴날돌, 클리오퀴놀, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코톨론 발레레이트, 디플루프레드네이트, 플루아자코트, 플루시놀론 아세토나이드, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드록시코타이드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코톨론, 플루오로메톨론, 플루파메손, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루르안드레놀라이드, 할시노나이드, 할로메타손, 하이드로코타메이트, 하이드로코티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코톨 또는 트리암시놀론 아세토나이드가 있다.

당질피질스테로이드는 유리 알콜로서 존재하거나 이들의 에스테르 형태로 존재할 수 있다.

적합한 수 불용성 막 형성제로서는, 예를 들면, 셀룰로즈 니트레이트 또는 에틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈계 물질 또는, 예를 들면, 화장품에서 통상적인 생리학적으로 허용되는 중합체가 있다. 예를 들면, 폴리(비닐 아세테이트) 및 부분 가수분해 폴리(비닐 아세테이트), 한 쪽의 비닐 아세테이트와, 다른 쪽의 아크릴산 또는 크로톤산 또는 모노알킬 말레에이트와의 공중합체, 한 쪽의 비닐 아세테이트와 다른 쪽의 크로톤산 및 비닐 네오데카노에이트 또는 크로톤산 및 비닐 프로피오네이트와의 테르나닐 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 모노알킬 말레에이트, 특히 모노부틸 말레에이트와의 공중합체, 지방산 비닐 에스테르와 아크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체, N-비닐피롤리돈, 메타크릴산 및 알킬 메타크릴레이트와의 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산 또는 알킬 아크릴레이트 또는 알킬 메타크릴레이트, 특히 4급 암모늄 그룹을 함유하는 공중합체, 또는 중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 또는 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 또는 폴리비닐 아세탈 및 폴리비닐 부티랄을 포함하는 공중합체 또는 혼합물, 알킬 치환된 폴리-N-비닐피롤리돈, 올레핀과 말레산 무수물과의 공중합체의 알킬 에스테르, 콜로포니와 아크릴산 및 또한 벤조인과의 반응 생성물을 언급할 수 있다. 에스테르에서, 알킬 라디칼은 통상적으로 단쇄이고, 대부분 네 개 이상의 탄소원자를 함유하지 않는다.

생리학적으로 허용되는 적합한 용매는, 임의로 톨루엔 및/또는 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하는 알콜과 같은 방향족 탄화수소와의 혼합물로서, 화장품에서의 통상적인 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알콜, 에테르, 케톤 및 에스테르, 특히 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 1가 알콜의 아세테이트 에스테르와 같은 물질이다.

공지된 바와 같이, 용매의 조합은 바니시 또는 바니시 막의 건조 시간, 확산 능력 및 기타 중요한 특성에 결정적으로 중요하다. 바람직하게는 용매 시스템은 저비점 성분(= 비점이 100℃ 이하인 용매)과 중간 비점 성분(= 비점이 150℃ 이하인 용매), 임의로 소량의 고비점 성분(= 비점이 200℃ 이하인 용매)의 최적 혼합물로 이루어진다.

쉽게 휘발되는 용매는 비점이 80℃ 미만인 화합물을 의미하는 것으로 이해하면 된다.

더욱이 본 발명에 따르는 매니큐어액은 프탈레이트계 또는 캄포계 가소제, 착색제 또는 색상 안료, 펄 광택제, 침강 지연제, 설폰아미드 수지, 실리케이트, 방향족 물질, 라놀린 유도체, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논과 같은 태양광선 차단제, 항세균성 물질 및 암모늄 설파이트와 같은 각질 용해 및/또는 각막 형성 작용이 있는 물질, 티오글리콜산의 에스테르 및 염, 우레아, 알란토인, 효소 및 살리실산과 같은 화장품에서의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따르는 매니큐어액을 사용하여, 건선 손톱의 치료에 있어서 놀라운 치료를 달성할 수 있고, 통상적으로 손톱은 변형되지 않고서 다시 자란다. 지금까지의 부족한 치료 경험에 비추어 이는 매우 중요한 발견이다.

또한 본 발명에 따르는 매니큐어액은 건선 손톱에 대한 예방용으로서도 적합하고 충분히 높은 활성 화합물 데포(depot)가 손톱에 형성되어서 갑자기 재발되지 않게 한다.

본 발명에 따르는 매니큐어액에서 활성 화합물의 함량은 각 활성 화합물의 구조 및 바니시 막으로부터의 이의 방출, 손톱에서의 이의 침투 거동 및 이의 효력에 좌우된다.

본 발명에 따르는 매니큐어액에서, 즉 용매 함유 사용형태에서, 활성 화합물은 일반적으로 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 15중량% 함유된다. 의약용 매니큐어액, 즉 치료용 매니큐어액에서 활성 화합물의 최소 함량은 바람직하게는 8중량%이고, 예방용으로 사용되는 매니큐어액은 바람직하게는 활성 화합물을 1 내지 4중량% 함유한다.

착색되거나 안료처리된 매니큐어액은, 예를 들면, 본 발명에 따르는 제제를 환자의 미용학적 감각에 맞출 수 있다는 장점이 있다.

매니큐어액은 통상적인 방법으로 개개의 성분을 함께 혼합하고, 경우에 따라, 각각의 제제에 맞는 추가의 공정에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 매니큐어액은 다음 조성을 갖는다:

실시예 1

클로베타솔-17-프로피오네이트 8.0%

이소프로필 알콜 중의 메틸 비닐 에테르와 모노부틸

말레에이트의공중합체의 50% 용액 30.0%

이소프로필 알콜 31.0%

에틸 아세테이트 31.0%

%량 데이터는 중량을 기준으로 한다.

매니큐어액은 다양한 성분을 용매에 용해시킴으로써 제조한다.

실시예 2

데속시메타손 5.0%

몰 비가 1:2:0.2인 에틸 아크릴레이트/

메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오에틸

메타크릴레이트 클로라이드(EUDRAGIT^RRL 100) 12.0%

96% 에탄올 60.0%

에틸 아세테이트 13.0%

부틸 아세테이트 10.0%

실시예 3

베타메타손 디프로피오네이트 5.0%

에틸셀룰로즈 11.0%

에틸 아세테이트 30.0%

부틸 아세테이트 34.0%

96% 에탄올 20.0%

실시예 4

프레드니카베이트 7.5%

폴리비닐 부티랄 4.7%

셀룰로즈 니트레이트 4.3%

디부틸 프탈레이트 0.6%

에틸 아세테이트 10.0%

96% 에탄올 72.9%

실시예 5

할로시노나이드 2.0%

메타크릴산/에틸 아크릴레이트 1:1 공중합체 6.5%

96% 에탄올 71.5%

에틸 아세테이트 20.0%

본 발명에 따르는 매니큐어액의 작용은 쇠뿔 혈소판에 대한 침투 시험과 개체에 대한 치료 실험으로 증명한다. 쇠뿔에 대한 침투 시험은 활성 화합물을 임의의 제제로부터 방출시키고, 후속적으로 시험 케라틴 물질로 침투시킨다.

현재, 여전히 활성 화합물이 충분량 방출되고 손톱으로 투과하여 아래에 있는 매트릭스 또는 조상에 치료학적 용량으로 작용할 수 있는 당질코르티코이드로를 함유하는 손톱 건선 치료용으로 공지된 국소 제제는 없다.

대조예로서, 클로베타솔-17-프로피오네이트(8.0%)를 이소프로필 알콜(92.0%)에 용해시킨다.

A) 쇠뿔 혈소판에 대한 침투

활성 화합물 침투 측정은 시간 분석형 ATR 기법(시간 분석형 적외선 감쇠 총 반사 - 문헌 참조: Th. M. Bayerl et al.; J. Invest. Dermatol. 105:291-295, 1995)에 의해 수행한다.

시험 제제(시험 제제 또는 대조예) 100㎕를 쇠뿔 혈소판 상부의 한정된 부위에 0.5mm의 두께로 도포한다. 15분 건조시킨 후, 바니시 층을 함유하는 쇠뿔 혈소판을 측정 수정에 도포하고 외부 장치에 의해 압축시킨다. 측정 빔의 접촉 압력과 투과 깊이는 쇠뿔 혈소판의 어떤 부분에서도 IR 스펙트럼이 기록되지 않도록 선택한다. 바니시 층의 스펙트라는 48시간 동안 기록하며, 활성 화합물의 케라틴 물질로의 침투에 의한 활성 화합물 밴드의 감소가 관찰된다.

48시간 동안 측정하여, 본 발명에 따르는 매니큐어액의 투명한 바니시 막에 있어서 1660cm^-1에서의 클로베타솔-17-프로피오네이트의 특징적인 밴드가 출발값의 대략 60%로 감소하는 반면, 대조예에서의 활성 화합물은 용매 증발시 거의 정량적으로 침전화되어 케라틴 물질로의 침투가 더 이상 유용하지 않음을 나타낸다.

게다가, 본 발명에 따르는 매니큐어액을 도포시킨 후, 사용된 쇠뿔 혈소판의 뒤쪽에서 클로베타솔-17-프로피오네이트를 정량적으로 검출할 수 있는 반면, 대조 제제를 도포한 후에는 이와 같이 검출되지 않는다.

유럽 특허 제0 226 984호에 고체 바니시 막으로부터의 특정 항진균성 하이드록시피리돈 화합물의 유사한 투과 특성이 기술되어 있으나, 그럼에도 불구하고 여기서는 부피가 크고 강성의 사이클로펜타노퍼하이드로페난트렌 4원 시스템으로 구성된 당질코르티코이드가 바니시 제제를 건조시킨 후 존재하는 수 불용성 고체 시스템으로 보다 생체이율이 높으며, 이소프로파놀릭 용액에서보다 케라틴 물질로 또는 케라틴 물질을 통해 보다 잘 침투하는 것이 예상되지 않기 때문에 이는 놀라운 발견이다.

B) 활성 시험

1) 본 발명에 따르는 매니큐어액의 건선 치료 특성은 오래 계속된 양손 엄지 손가락 손톱 건선이 있는 두 사람에 대하여 시험한다. 실시예 1에 따라 본 발명에 따르는 매니큐어액으로 단지 4개월 동안 발병 손톱을 매일 치료하여 증상이 없는 새로운 손톱판이 자라게 된다.

2) 본 발명에 따르는 건선 치료 특성은 손톱 건선이 있는 14인에 대하여 시험한다. 실시예 1에 따라 본 발명에 따르는 매니큐어액으로 단지 6개월 동안 발병 손톱을 1주일에 2회 치료하여 증상이 없는 새로운 손톱판이 케이스 중 86%(14명 중 12명)가 자라게 된다.

본 발명은 당질코르티코이드, 생리학적으로 허용되는 용매 및 수 불용성 막 형성제를 사용하여 손톱에 대한 당질코르티코이드의 우수한 침투성과 생체이용률을 보장하는 손톱 건선의 치료에 적합한 매니큐어액(nail polish)을 제공한다.

Claims

하나 이상의 당질코르티코이드, 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 수 불용성 막 형성제를 포함하는 매니큐어액(nail polish).
제1항에 있어서, 당질코르티코이드로서, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 벤다코트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로르퀴날돌, 클리오퀴놀, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코톨론 발레레이트, 디플루프레드네이트, 플루아자코트, 플루시놀론 아세토나이드, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드록시코타이드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코톨론, 플루오로메톨론, 플루파메손, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루르안드레놀라이드, 할시노나이드, 할로메타손, 하이드로코타메이트, 하이드로코티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코톨 또는 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 매니큐어액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 화합물로서, 클로베타솔 프로피오네이트, 데속시메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카베이트 또는 할시노나이드를 포함하는 매니큐어액.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물 또는 활성 화합물들을, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 20%의 총 농도로 함유하는 매니큐어액.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물 또는 활성 화합물들을, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 2 내지 15%의 총 농도로 함유하는 매니큐어액.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 수 불용성 막 형성제로서, 메틸 비닐 에테르와 모노부틸 말레에이트와의 공중합체, 몰 비가 1:2:0.2인 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드, 에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 부티랄, 셀룰로즈 니트레이트 또는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 매니큐어액.
수 불용성 막 형성제를 당질코르티코이드 및 매니큐어액 제조용의 임의의 통상적인 기타 성분과 혼합함을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 매니큐어액의 제조방법.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 매니큐어액의 손톱 건선에 대한 약제로서의 용도.