JP2000512265A - 爪の乾癬の治療のための局所投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗乾癬活性化合物、少なくとも１種の延展溶媒、少なくとも１種の容易に揮発する溶媒およびフィルム形成剤からなる製剤が爪の乾癬の処置に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 爪の乾癖の治療のための局所投与用製剤 乾癬状態の症例では、手および趾の爪もまた感染している。一般的に文献では 、爪の感染の頻度は乾癬患者の10〜50％と推定されている。 乾癬性関節炎の症例においては、関節病変を有する患者の86.5％が爪の感染ま たは爪の変形を示すと推定されている(G.Lavaroni，F.Kokelj,P.Pauluzzi，G.Tr evisan：The nails in psoriatic arthritis，Acta Derm Venereol(Stockh)(Sup pl)186，116-117，1994)。 爪板のゆるみによる爪板の低下(表面の凹み)から爪板の異常な肥厚まで症状の 様々な発現、および完全または部分的な爪の喪失が観察される。 時には、乾癬の発現は手の爪に限局されることがある。 現時点での技術水準によれば、乾癬に罹患した爪は、ジトラノール(局所)、PU VA、グルココルチコイドおよびビタミンＤ同族体(局所)または全身的なメトトレ キセート、レチノイドまたはシクロスポリン Dictionary]，257版，Walter de Gruyter Verlag，Berlin，New York，1994)。E P 0 634 170には乾癬の処置用の製剤が記載されている。 現在まで、簡単で、効果的な爪の乾癬の処置方法は報告されていない(Zaias,N ardo，The Nail in Health and Disease，MTP Press limited，International M edical Publishers，Spectrum Publications Inc．1980)。 既知の製剤の欠点は、それらが表面的にしか作用しないことである。それらは 爪に浸透しないので、医薬治療用量が爪のマトリックスまたは爪床に到達しない 。したがって、患者は長期間の処置に耐えねばならず、 乾癬の処置の終了後の短時間に再燃する可能性がある。 爪の乾癬に冒されている患者により用いられている医薬製剤は一般的に、皮膚 に適用すると患者に抗乾燥効果および痒みの軽減効果をもたらすので乾癬の皮膚 科的処置に適することが証明されている脂肪に富むクリーム／軟膏、またはたと えばグルココルチコイドの局所適用に用いられる溶液である。 この種の局所用薬剤による治療のさらに重大な欠点は、洗浄、入浴およびシャ ワー時に適用された製剤が爪の表面から再び除去され、また導入された活性化合 物が爪から溶け出して、その結果、それらを再び新たに適用しなければならない ことである。このため、これらの局所用薬剤による処置は無効でありしかも著し く不経済である。 本発明の目的は、上述の欠点のないまたは上述の欠点を最小限度しかもたない 製剤を利用可能にすることである。 この目的は、爪の乾癬の処置のための医薬の製造のため、活性化合物、少なく とも１種の延展溶媒(spreading solvent)、容易に揮発する溶媒および水不溶性 のフィルム形成剤から構成される製剤を使用することによって達成される。 延展溶媒とは、Arzneim．Forschung/Drug Res．31(II），8a，p.1334，1981に 記載された試験系において、本発明の製剤にEP 0 226 984の実施例12よりも高い 延展数(spreading number)を付与する化合物を意味するものと理解される。容易 に揮発する溶媒とは、80℃以下の沸点を有する化合物を意味するものと理解され る。 可能な活性化合物はたとえば、レフルノマイドおよびその代謝産物Ａ77 1726 、プロペントフィリン、ペントキシフィリン、シクロスポリンＡまたはグルココ ルチコイドたとえばアルクロメサゾンジプロピオネー ト、アムシノナイド、ベクロメサゾンジプロピオネート、ベンダコルト、ベータ メサゾンベンゾエート、ベータメサゾンジプロピオネート、ベータメサゾンバレ レート、ブデソニド、クロルキナルドール、クリオキノール、クロベタゾールプ ロピオネート、クロベタゾンブチレート、デソナイド、デソキシメサゾン、デキ サメサゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロンバレ エート、ジフルプレドネート、フルアザコート、フルクロロロンアセトニド、フ ルドロキシコルチド、フルメサゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フ ルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルパメゾン、フルプレ ドニデン、フルプレドニデンアセテート、フルランドレノリド、ハルシノニド、 ハロメサゾン、ヒドロコータメート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレ ドニソロンアセポネート、モメタゾンフロエート、プレドニカルベート、プレド ニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニドであ る。 考えられる延展化合物は、たとえばジメチルイソソルビトール、ミリスチン酸 イソプロピルエステル、パルミチン酸イソプロピルエステル、オレイン酸デシル エステル、CremophorELである。 これらの製剤中にたとえば、オレイン酸オレイルエステル、ｎ−オクタノール 、Ｎ−メチルピロリドン、ラウリン酸ヘキシルエステルのような浸透促進物質が さらに用いられる。 適当なフィルム形成剤は、たとえば、セルロース硝酸エステルまたは生理的に 許容されるポリマーをベースとした物質、たとえば化粧料に慣用されるようなセ ルロース硝酸エステルとの混合物である。たとえば、酢酸ポリビニルおよび部分 加水分解酢酸ポリビニル、一方が酢酸ビニル、他方がアクリル酸もしくはクロト ン酸またはマレイン酸モノアルキルエ ステルであるコポリマー、一方が酢酸ビニル、他方がクロトン酸およびネオデカ ン酸ビニルまたはクロトン酸およびプロピオン酸ビニルである三元コポリマー、 メチルビニルエーテルとマレイン酸モノアルキルエステルとくにマレイン酸モノ ブチルエステルのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルとアクリル酸またはメタク リル酸のコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸およびメタクリル酸 アルキルエステルのコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸またはアクリル酸ア ルキルエステルもしくはメタクリル酸アルキルエステル、ポリビニルアセタール とポリビニルブチラール、アルキル置換ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマ ー、オレフィンおよび無水マレイン酸のコポリマーのアルキルエステル、ならび にコロロフォニーのアクリル酸との反応生成物を挙げることができる。エステル では、アルキルは基は通常、短鎖であって、多くの場合炭素原子が４個以下のも のである。 適当な生理的に許容される溶媒は、化粧料中に慣用される炭化水素、アルコー ル、エーテル、ケトンおよびエステルのような物質、とくにエタノール、イソプ ロパノールまたは一価アルコールの酢酸エステルたとえば酢酸エチルおよび酢酸 ブチルである。 本発明の製剤にはさらに、化粧料中に慣用される添加物たとえばフタレートま たはカンファーをベースとした皮膚軟化剤、染料または染料色素、真珠光沢剤、 沈降遅延剤、スルホンアミド樹脂、ケイ酸塩、香料、表面活性剤たとえばジオク チルコハク酸ナトリウム（DONS）および／ま 潤剤、サンスクリーンたとえば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、 抗菌および抗真菌活性を有する物質、角質溶解および／または角質形成活性を有 する物質たとえば亜硫酸アンモニウム、チオグリコー ル酸のエステルおよび塩、尿素、アラントイン、酵素、サリチル酸、錯化剤たと えばエチレンジアミン四酢酸およびそれらの塩、ならびにpH調整物質を添加する ことができる。 彩色または着色製剤は、たとえば患者の化粧の意味で適合できる点で有利であ る。 抗乾癬活性化合物の総濃度は0.1〜10重量％（以下、単に％と略す）、特に0.5 〜５％である。延展溶媒の濃度は0.1〜10重量％である。フィルム形成剤の濃度 は3.0〜35％である。容易に揮発する溶媒の総濃度は50％〜90％である。 本発明の製剤は以下の組成を有する。 実施例１ 実施例２実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９実施例10 実施例11 実施例12 本発明による製剤の延展性粉末を、EP 0 226 984の実施例12と比較して検討し た。延展数は （ａ）酸化アルミニウム層 （ｂ）セルロース層 （ｃ）ポリアミド層 （ｄ）珪藻土層 （ｅ）シリカゲル層 を用いた薄層プレート上、Arzneim-Forschung/Drug Res．31(II)，8a，p.1334， 1981に指示された方法により、それを液体製剤の測定用に以下のように改変して 決定した。検討すべき液体製剤の適用は、それぞれ薄層プレートの中央に載せた ガラス環の内腔中で実施した。各場合100μｌを21℃で適用した。 評価は以下の方法で行った。 １．Ｚの最終値の測定により、延展能の総面積を円形の面積に理想化して測定 した。 ２．適用面積を減じた各製剤に特徴的な延展能(cm²)はこれから生じる。 ３．相対的延展能＝製剤の延展能／比較製剤の延展能 ４．延展数(％)＝（相対的延展能−１）×100 表１から、本発明の製剤の拡布能はEP 0 226 984実施例12からの比較製剤の拡 布能よりも以下の値だけ大きいことを推測できる。 （ａ）酸化アルミニウム層 ＋28.0％〜＋454.6％ （ｂ）セルロース層 ＋0 ％〜＋491.3％ （ｃ）ポリアミド層 −40.3％〜＋820.3％ （ｄ）珪藻土層 ＋16.9％〜＋343.8％ （ｅ）シリカゲル層 ＋15.5％〜＋337.4％ 用いられた製剤構成成分の名称は次の通りである。 Ａ77 1726 ２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−トリフルオロエチルフェニル)クロト ンアミド ＤＭＩ：ジメチルイソソルビトール ＩＭＰ：イソプロピルミリステート ミリスチン酸イソプロピルエステル ＩＰＰ：イソプロピルパルミテート PEG−35ヒマシ油 ＝ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、エチレンオキシド平均 35モル含有 ポリオキシエチレンラウレート、たとえば Laureth−23 式：CH₃(CH₂)₁₀−CH₂(OCH₂-CH₂)_n−OH のラウリルアルコールポリエチレングリコールエーテル メチルビニルエーテルとマレイン酸モノブチルエステルのコポリマーのイソプ ロピルアルコール中50％濃度の溶液 製剤の調製方法 無水の揮発性溶媒または溶媒混合物を最初に加え、ついで延展溶媒、フィルム 形成剤および抗乾癬活性化合物を、溶液または懸濁液が形成されるように攪拌し ながら順次添加する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/522 Ａ６１Ｋ 31/52 ６０１ 31/56 31/56 38/00 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種の延展溶媒、少なくとも１種の容易に揮発する溶媒、水不溶 性のフィルム形成剤および少なくとも１種の抗乾癬活性化合物からなる製剤の爪 の乾癬の処置用医薬の製造のための使用。 ２．製剤は活性化合物としてレフルノマイド、グルココルチコイド、２−シアノ −３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)−クロトンアミド、 シクロスポリンＡ、ペントキシフィリンもしくはプロペントキシフィリンまたは これらの活性化合物の混合物を含有する請求項１記載の製剤の使用。 ３．製剤は活性化合物を製剤の総重量に基づいて0.1〜20％、特に0.5％〜10％の 総濃度で含有する請求項２記載の製剤の使用。 ４．製剤は延展溶媒としてジメチルイソソルビトール、ミリスチン酸イソプロピ ルエステル、オレイン酸オレイルエステル、Ｎ−メチル−２−ピロリドンもしく はポリオール脂肪酸エステルまたはこれらの化合物の混合物を含有する請求項１ 〜３のいずれかに記載の製剤の使用。 ５．製剤は延展溶媒を0.1〜10％の総濃度で含有する請求項１〜４のいずれかに 記載の製剤の使用。 ６．製剤はフィルム形成剤を3.0〜35％の濃度で含有する請求項１〜５のいずれ かに記載の製剤の使用。 ７．製剤はフィルム形成剤としてメチルビニルエーテルとマレイン酸モノブチル エステルのコポリマーを含有する請求項１〜６のいずれかに記載の製剤の使用。 １、６および７のいずれかに記載の製剤の使用。