CZ227092A3

CZ227092A3 - Pharmaceutical composition used in high blood pressure therapy

Info

Publication number: CZ227092A3
Application number: CS922270A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Paul Clozel; Rita Muller; Wolfgang Osterrieder
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1991-07-23
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 1993-02-17
Also published as: MX9204212A; CA2074039A1; CA2074039C; ATE260661T1; HUT62792A; AU656207B2; RO110905B; BG60949B1; NO301047B1; ZA925322B; DK0524512T3; NO922903L; PT524512E; EP0524512A3; MY118064A; BR9202830A; YU72392A; DE59209993D1; AU2041692A; HRP930953B1

Description

Vynález se týká směsného farmaceutického prostředku pro ošetřování vysokého krevního tlaku, který obsahuje určité deriváty tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu.

Dosavadní stav techniky

Deriváty tetrahydronaftalenu jsou vápníkové antagonisty /EP-A 0.268.148/ a jsou vhodné pro ošetřování vysokého krevního tlaku /Clozel a kol., Cardiovasc. Drug. Rev. 9» str. 4 až 17, 1991/.

Pyridazodiazepiny potlačují angiotenzin převádějící enzym /ACE/ a proto se hodí rovněž k ošetřování vysokého krevního tlaku /EP-k 0.094.095/.

Ošetřování vysokého krevního tlaku při současném podávání krevní tlak snižujícího kalciového antagonistu Nitrendipin a AOE potlačující látky Captopril /J. Cardiovasc. Pharmacol.

7, str. 88 až 91, 1985/ ukázalo, že nemocní, ošetřní Nitrendipinem a Captopřilem, na současné podání obou účinných látek lépe popřípadě v podstatě reagovali ve srovnání se samotným podáním Oaptoprilu popřípadě Nitrendipinu, přičemž se při těchto zkouškách podával^ v běžných dávkách pro příslušné jednotlivé složky v případě příslušné monoterapie.

Proto se jeví potřeba vyrábět kombinovaný farmaceutický prostředek, jehož podání by vedlo ke snížení krevního tlaku, ve kterém by dávka jednotlivých složek vyla výzmaně snížena a při jehož podávání by byly nežádoucí vedlejší účinky, ke kterým vždy při monoterapii při potřebných dávkách dochází, potlačeny.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický kombinovaný prostředek, který obsahuje derivát tetrahydronaftalenu obecného vzorce I

kde znamená R^ atom halogenu, R^nižěí alkoxy-nižší alkylkarbonyloxyskupinu, X alkylenovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku a A popřípadě na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku substituovanou benzimidazolylovou skupinu, a pyridazodiazepin obecného vzorce II

kde znamená R^ aralkylovou skupinu s 1 až 6.' atomy uhlíku v alkylovém podílu a arylem se míní fenyl, přičemž je tato fenylová skupina substituována popřípadě atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou /jednoduše/, R^ a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku nebo nebo ^alky^lovou skupinu a R? a R⁸ atom vodíku nebo dohromady oxoskupinu, ve formě volných zásad, jejich hydrátů nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.

Zjistilo se, že podávánímkombinace derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu podle vynálezu nedochází k součtovému působení na snižování krevního tlaku, nýbrž s překvapení k násobnému účinku, takže se množství jednotlivých složek může podstatně snížit.

Přednosti kombinovaného farmaceutického prostředku podle vynálezu jsou tedy následující:

a/ podávané množství účinných látek se výrazně snižuje,

- 3 b/ nežádoucí vedlejší účinky se podstatně snižují popřípadě se eliminují, c/ obě jednotlivé složky mají podobný biologický poločas 10 až 12 hodin při ošetřování vysokého krevního tlaku u lidi; průběh účinnosti je tedy rovnoměrný, d/ obě jednotlivé složky mají vysokou biologickou dostupnost /pro výhodný tetrahydronaftalenový derivát /”1S,2S_/-22-/“/“3-/ 2-benzimidazolyl/propyl__7methylamino__7ethyl_/6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetétdihydrochlorid - dále označovaný jako sloučenina A například 80 až 100 $ a pro výhodný pyridazodiazepin 9/S/-/7VS/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino_7oktahydro10-oxo-6H-py r idazol/” 1,2-a_/di az ep in-1/S/karboxylovou kyselinu - dále označovanou Cilazapril - například 70 $/.

Arylovým podílem v aralkylové skupině je skupina fenylová, která má popřípadě jeden substituent ze souboru zahrnujícího atom halogenu /to znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu/, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylovou skupinu. Alkylový podíl v aralkylové skupině má 1 až 6 atomů uhlíku. Jakožto příklady aralkylové skupiny se uvádějí skupina benzylová, 2-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-/4-chlorfenyl/ethylová, 2-/4-methoxyfenyl/ethylové skupina.

Hmotnostní poměr tetrahydronaftalenového derivátu k pyridazodiazepinu je účelně 100 : 1 až 1 : 1 a s výhodou 20 : 1 až 2 : 1.

Jakožto výhodná dávka kombinovaného prostředku podle vynálezu se jeví 5 až 100 mg derivátu tetrahydronaftalenu a 1 až 5 mg pyridazodiazepinu. Obecně je denní dávka podávaného prostředku, obsahujícího derivát tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepin celkově maximálně 55 mg. Pokud se používá hydrátu nabo farmaceuticky vhodné soli, jsou shora uvedené hodnoty odpovídajícím způsobem upraveny.

Vynález se tedy týká:

- kombinace derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu,

- 4 - farmaceutického prostředku, který obsahuje derivát tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu,

- způsobu přípravy farmaceutického prostředku, při kterém se směs derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu zpracovává na vhodnou galenickou formu pro podávání,

- použití směsi derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu, popřípadě ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího derivát tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepin k potírání nebo k ochraně před chorobami, zvláště chorobami krevního systému a především ke snižování nebo k bránění vysokého krevního tlaku a následných onemocnění.

Jakožto obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí:

2-^“2-^~/“3-/2-benzimidazolyl/propyl^methylamino _/ethyl_J7-6fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l <£ -isopropyl-2‘ Ct-naftylmethoxyacetát a sloučenina A.

Obzvláště výhodnými jsou pyridazodiazepiny obecného vzorce

II, kde znamená R^^- aralkylovou skupinu, R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R° atom vodíku a R' a R atom vodíku nebo dohromady oxoskupinu. Především jsou výhodnými pyridazodiazepiny obecného vzorce II, kde znamená R^ fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R , R' a R° atom vodíku.

Nejvhodnějším ze skupiny pyridazodiazepinu obecného vzorce II je Cilazapril.

Směsným prostředkem podle vynálezu se dosahuje při nepatrných dávkách účinných látek pravidelného a dlouho setrvávajícího snižování krevního tlaku.

Výhodné vyšší než aditivní působení kombinace podle vynálezu ve srovnání s oběma jednotlivými složkami je doloženo následující zkouškou.

K doložení snižování krevního tlaku kombinovaným prostředkem podle vynálezu použito bdělých psů s renálním vysokým krevním tlakem. Vysokého krevního tlaku dosaženo u německých ovčáků

- 5 /o hmotnosti 23 až 30 kg/ o sobě známým způsobem, při kterém se ledviny obalí celofánem a v arteria renalis druhé ledviny se vytvoří pomocí okkluderu stenosa. Krevní tlak se měří katetrem implantovaným do abominální aorty, který je napojen na vysílač v břichu /telemetrie/.

Výsledky zkoušek objasňují připojené grafy: na obr. 1 je uvedeno působení samotného Cilazaprilu /10 mg/kg per os/, samotné .sloučeniny A /30 mg/kg per os/ / a stejného množství jejich směsi, na obr. 2 je uvedeno působení samotného Cilazaprilu /3 mg/kg per os/, samotné sloučeniny A /10 mg/kg per os/ a stejného množství jejich směsi, ' na obou obr. znamená sloučeninu A —— Cilazapril —Θ— jejich směs, na obr. 3 je uvedeno působení samotného Cilazaprilu, samotné sloučeniny A a jejich směsi na krévní cévy krys.

Obr. 1 objasňuje vliv Cilazaprilu /10 mg/kg per os/ samotného a samotné sloučeniny A /30 mg/kg per os/ a působení současného podání stejných dávek obou sloučenin třem psům v případě Cilazaprilu a kombinovaného prostředku a čtyřem psům v případě sloučeniny A. Cilazapril samotný neměl žádný účinek a sloučenina A samotná snížila krevní tlak /MAP/ o 10 až 20 mmHg. Kombinovaný prostředek je výrazně účinnější.

Synergické působení složek je zřejmé také z další pokusné řady, kdy je dávkování složek nižší, 3 mg/kg per os pro Cilazapril a 10 mg/kg per os pro sloučeninu A při stejném počtu pokusných zvířat. Výsledky této zkoušky jsou na obr. 2.

Výhodné synergické působení kombinovaného prostředku podle vynálezu oproti účinku jednotlivých složek při známém zpětném vytváření chronickým vysokým tlakem podmíněné hypertrofie media ve velkých svalových arteriích ošetřením vysokého krevního tlaku tlumiči ACE a jinými běžnými léčivy /Hypertension 9, str. 178 až 187, 1987/ dokládá dále popsaná zkouška.

- 6 Zkoumá se vliv jednotlivých sloučenin a jejich kombinace na krevné cévy krys. Pro zkoušku použito samců kmene RoRo /o hmotnosti přibližně 400 g, starých 4 až 5 měsíců; Institut fur Biologisch-Medizinische Porschung, Pullinsdorf, CH/. Zvířata vyhrána do kontrolní skupiny náhodně a rozdělena do ošetřovaných skupin. Doba ošetření je 15 dní. Cilazapril přimíchán do krmivá v takovém množství, aby byla střední denní dávka přibližně 10 mg/kg a sloučenina A /30 mg/kg/ podávána polykací sondou. Kontrolní krysy dostávaly stejnou laboratorní potravu bez přísady.

Po 15 dnech se krysy anestetizují etherem a arteria earotis se fixuje perfusí s fixačním prostřědkem /2,5 % glutaraldehydu v 0,1 M fosfátovém pufru, hodnota pH 7»4/. Za tím účelem se sonda vede levou srdeční komorou do stoupající aorty /přívod/ a druhá sonda se vede pravou komorou a vsune se do předkomory /odvod/. Cévní systém se nejdříve vypláchne 10 ml pufrovaného isotonického roztoku chloridu sodného a fixuje se pak 15 minut fixačním prostředkem za tlaku 11,7 kPa. Pak se pravá arteria earotis vypreparuje, zbaví se ulpělých tkání a pro další fixaci se vloží do 2,5% glutaraldehydu. Každá arterie se od vzdálenějšího k bližšímu . konci rozdělí na pět cévních segmentů, odvodní se a zapustí se do EPOEU 12 /obchodní značka společnosti Shell A.G./. Středního segmentu se použije k morfologickému výzkumu. Polotenké příčné řezy /o tloušíce 1 /um/ se zabarví toluidinovou modří a zásaditým fuchsineni. Plocha příčného řezu media se měří systémem morphometriekým DIASYS /Datalab,

Heinz Meyer, CH-3367 Thorigen/.

Plocha media kontrolních zvířat je 89000 - 5000 /um^. 0šetření jednotlivými látkami je bez účinku /84000 - 11000 yum v případě Cilazaprilu a 87000 - 4000 /um v případě sloučeniny A/. Na obr. 3 znamenají čísla ve sloupcích počet pokusných zvířat v každé skupině. Kombinace obou látek snižuje plochu media o 15 % na 7400 - 4000 ^um /statisticky významné; p menší než 0,05 při t-zkoušce podl Studenta/.

Ve druhé pokusné řadě potvrzen pokles plochy media v případě kombinace.

Zřejmě existuje mezi tlumiči ACE a vápenatými antagonisty mechanické vzájemné působení. Je známo, že podáním kalciových antagonistů a tím dosaženém snížením tlaku dochází ke kompenzační stimulaci renin-angiotenzivního systému. Tato kompenzace se potlačuje použitím tlumičů ACE.

Shora uvedené výsledky ukazují neočekávaně výhodné vlastnosti kombinace podle vynálezu. Ze stavu techniky nebylo možno očekávat, že právě kombinace derivátů tetrahydronaftalenu, zvláště sloučeniny A, s pyridazodiazepinem, zvláště s Cilazaprilem bude vykazovat optimální snižování krevního tlaku.

Kombinace podle vynálezu se obeoně podává orálně například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání je také možné rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může kombinace podle vynálezu zpracovávat s anorganickými nebo organickými excipienty. Jakožto takových excipientů se může používat například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktozy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí.

Pr· měkké želatinové kapsle se jakožto excipienty hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly; podle charakteristik účinné látky nejsou však pro měkké želatinové kapsle ve skutečnosti potřebné žádné excipienty·

Pro výrobu roztoků, a sirupů se hodí jakožto excipienty voda, polyoly, sacharoza, invertní cukr, glukóza a podobné látky.

Pro vstřikovatelné roztoky se hodí jakožto excipienty například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.

Pro čípky jsou jakožto excipienty vhodné například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly.

Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat ješt tě konservační přísadu, zprostředkovač rozpouštění, stabilizační prostředek, smáčedlo, emulgátor, sladidlo, barvivo, aromatizační přísadu, soli k úpravě osmotického tlaku, pufr, povlékací prostředek nebo antioxidant. Mohou obsahovat i další farmaceuticky účinné látky.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Způsob přípravy lakovaných	tablet následujícího složení
Jádro lakované tablety a. sloučenina A	29»07 mg /χ 25 mg zásady/
b. Cilazapril	1,25 mg
c. bezvodá laktóza	70,18 mg
d. bílý kukuřičný škrob	30,00 mg
e. polyvinylpyrrolidon	5,00 mg
f. mastek	5,00 mg
g. stearylfumarát sodný	.1,50 mg 142,00 mg
Lakový povlak: h. hydroxypropylmethylcelulóza	4,00 mg
i. polyethylenglykol 6000	1,00 mg
j. oxid titaničitý	1,60 mg
k. mastek	1,40 mg
hmotnost lakového povlaku	8.00 mg

celková hmotnost lakované tablety 150, 00 mg Způsob přípravy jádra tablety

Složka b/se postupně a po částech smísí homogenně se složkou c/ a prošije se. Potom se přidají složky a/, d/ a e/ a vše se krátce promíchá, prošije a vhodou dobu se zvlhčuje v planetovém mísiči. Zvlhčená hmota se granuluje vhodným sítem, usuší se a pak se láme za použití vhodného síta. Přidá

- 9 se prosátá složka f/„a g/ a homogenně se promísí. Směs, vhodná pro lisování, se lisuje na jádro lakované tablety vhodně velikosti a formy /s ryskou nebo bez rysky/ o hmotnosti 142 mg Způsob vytváření povlaku nou jádra tablet v kotlíku pro výrobu dražé nebo v jiném lakovacím zařízení; povlékání se provádí tak dlouho, až je hmotnost tablety 150 mg.

Příklad 2

Způsob přípravy tvrdých želatinových kapslí následujícího složení:

a. sloučenina A 29»O7 mg /- 25 mg zásady/

b. Cilazapril 2,50 mg

c. práškovitá laktoza 26,95 mg

d. krystalická laktoza 60,00 mg

e. mikrokrystalická celulóza 50,00 mg

f. mastek 10,00 mg

g. stearylfumarát sodný 1,50 mg hmotnost náplně kapsle 180,00 mg

Způsob přípravy

Postupně a po částek se homogenně smísí složka b/ se slož kou c/, prošijí se a přidají se prosáté složky a/, d/ a e/ a vhodným způsobem se promísí. Po směsi se přidá prosátá složka f/ ^a g/ a promísí se po vhodnou dobu. Směs, připravená k plnění, se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti a barvy.

Příklad 3

Způsob přípravy lakovaných tablet CR /controlled release řízené uvolňování účinné látky/ následujícího složení:

- 10 Jádro lakovaných tablet CE

a. sloučenina A	58,13 mg /χ 50 mg zásady/
b. Cilazapril	2,50 mg
c. bezvodá laktóza	45,37 mg
d. methocel /obchodní značka spol.
Dow Chemical Company	10,00 mg
e. hydroxypropylcelulóza	10,00 mg
f. mastek	4,00 mg
g. stearylfumarát sodný	2,00 mg
hmotnost jádra lakované tablety	132,00 mg
Lakový povlak
h. hydroxypropylmethylcelulóza	4,00 mg
i. polyethylenglykol 6000	1,00 mg
j· oxid titaničitý	1,60 mg
k. mastek	1*40 mg
hmotnost lakového povlaku	8,00 mg

celková hmotnost lakované tablety CE 140,00 mg

Způsob přípravy jádra tablety CE

Postupné a po částech se homogenně smísí složka b/ se složkou c/ a prošijí se, načež se přidá prosátá a homogenně promíchaná složka a/,d/ a e/ a kompaktuje se na válcovém kompaktoru. Kompaktovaný materiál se prošije vhodným sÍLem a homogenně se smísí s prosátou složkou f/ až g/ a slisuje se na tabletové jádro o hmotnosti vždy 132,00 mg o vhodné velikosti a vhodné formy.

Způsob vytváření lakového povlaku

Ze složky h/ až k/ se připraví vodná suspenze, kterou se povlékají jádra tablet vhodným způsobem lakovacím postupem v kotlíku na výrobu dražé nebo v jiné lakovací aparatuře, až k dosažení celkové hmotnosti tablety 140,00 mg.

Příklad 4

Způsob výroby pelet CE ve tvrdých želatinových kapslích následujícího složení:

- 11 Peleta a* sloučenina A

b. Oilazapril

c. mikrokrystalieká celulóza hmotnost peletuvého jádra pro kapsli

Lak pro peletu CR

d. ethylcelulóza /AQUACOAT-disp./

e. dibutylsebakát

58,15 mg /- 50 mg zásady/

2,50 mg

159,57 mg

200,00 mg

16,00 mg 4,00 mg celková hmotnost/jádro pelety/kapsle 20.00 mg celková hmotnost pelety CR pro kapsli 220,00 mg

Způsob přípravy jádra pelety

Vhodným způsobem se navzájem homogenně smísí složky a/, b/ a o/, v misiči se zvlhčí vhodným množstvím vody a vytlačují se vhodnou deskou s otvory. Vytlačená hmota se láme se sferrnizeru, zaokrouhlí se a usuší se nakonec ve zvířené vrstvě. Způsob vytváření lakového povlaku

Jádro pelet se kontinuálním způsobem povléká způsobem nastříkání ve zvířené vrstvě za vhodných podmínek vodnou disperzí ze složek d/ až e/ až do vytvoření lakového povlaku, odpovídajícího 10 % hmotnosti jádra. Pak se povlečené pelety CR tepelně zpracovávají a plní se při hmotnosti 220 mg do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti a bjrvy.

Průmyslová využitelnost

Dvousložkový prostředek proti vysokému krevnímu tlaku vykazující vyšší než součtové působení svých jednotlivých složek.

- 12 PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro vysokému krevnímu tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje derivát tetrahydronaftalenu obecného vzorce I

2 kde znamená R atom halogenu, R nižší alkoxy nižší alkylkarbonyloxyskupinu, X alkylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a A popřípadě na atomu dusíku alkylovou skupinou s li'aíž'12'' atomy uhlíku substituovanou benzimidazolylovou skupinu, a pyridazodiazepin obecného vzorce II

Claims

kde znamená R⁴ fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylový podíl popřípadě substituován jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, R^ a Κθ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R‘ a R atom vodíku nebo spolu dohromady oxoskupinu ve formě volných zásad nebo jejich hydrátů nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
2. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 1,vyznačující se tím, že

- 13 obsahuje derivát tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepin ve hmotnostním poměru 100 : 1 až 1 : 1, vztaženo na volné zásady.
3. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 2,vyznačující se tím, že hmotnostní poměr je 20 : 1 až 2 : 1.
4. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 100 mg derivátu tetrahydronaftalenu a 1 až 5 mg pyridazodiazepinu nebo ekvivalentní množství případných hydrátů nebo farmaceuticky vhodných solí.
5. F_armaceu-ti_C]£ý prostředek proti vysokému kravnímu tlaku podle nároku 1 až 4,vyznačuj ící se tím, že celková hmotnost tetrahydronaftalenového derivátu a paridazodiazepinu je maximálně 55 mg» vztaženo na volnoů zásadu nebo na volné zásady.
6. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že jako derivát tetrahydronaftalenu obecného vzorce I obsahuje 2-/“ 2-/~/“3-/2~benzimidazo3yl/propyl_7methylamino_7ethyl__7-6fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l<k -isopropyl-2 -naftylmethoxyacetát nebo /1S,2S_/-2-/“2-Z~Z”3-/2-benzimidazolyl/propyl_7methylamino _J7ethyl-6-fluor-1,2,3» 4-tetrahydro-l-isopropyl-2naftylmethoxyac etátdihydrochlorid.
7. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako derivát tetrahydronaftalenu obecného vzorce I obsahuje^”lS,2S__72-/“2-/7Z~-2-benzimidazolyl/propyl_/methylamino _7ethyl_7-6fluoř-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmethoxyacetátdihydrochlorid.
8. ^'armaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuj ň pyridazodiazepin obecného vzorce II, kde znamená B^fenylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, B^ alkylovou

- 14 6 7 ft skuinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R atom vodíku a R’ a E° atom vodíku nebo dohromady oxoskupinu.

«
9. farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsa* huje pyridazodiazepin obecného vzorce II, kde znamená E^ fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R⁹ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R , R'a R° atom vodíku.
10. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 9,vyznačující se tím, že obsahuje jako pyridazodiazepin obecného vzorce II 9/s/-/”l/S/ethoxykarbonyl-2-fenylpropylamino__7oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo/~l,2-a_7/~l,2_7diazepin-l/S/karboxylovou kyselinu.
11. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 9/S/-/~l/S/-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino _7oktahyd_ro-10-oxo-6E-pyridazo/“l,2-a_7/”l,2_7diazepin-l/S/-karboxylovou kyselinu ve formě soli nebo hydrátu.
12. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku «

podle nároku 11, vyznačující se tím, gftSŽýdrosahuje 9/S/-/~l/S/-ethoxykarbonyl-3-f enyl pro pylamino _7^0'-οχο6H-pyridazo/“l,2,a_7/“l,2_7diazepin-l/S/-karboxylovou kyselinu ve formě hydrobromidu nebo hydrátu.
13. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 1 až 12 použitelný pro boj proti vysokému krevnímu tlaku nebo k ochraně před ním a před následky tohoto onemocnění.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 12 pro současaa né, oddělené nebo časově odstupňované použití k boji popřípadě k ochraně před nemocemi krevního oběhu, zvláště proti vysokému krevnímu tlaku a jeho následkům, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I a II, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
15. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle ná- 15 roku 1 až 14, vyznačující se tím, že se směs obou účinných látek zpracovává na gelanickou formu.
16. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 14 k potírání nemocí nebo k ochraně před onemocněním.
17. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 14 k potírání nemocí krevního oběhu, zvsláště vysokého krevního tlaku a následných onemocnění nebo k chránění před nimi.'
18. Použití /”1S,2S5-/2-benzimidazolyl/propylJmethylamino_/ethyl_J7-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl2-naftylmethoxyacetátdihydrochloridu spolu s 9/s/-/l/S/ethoxykarbonyl-5-fenylpropylamino _7oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo/l,2-a_<_7diazepin-l/s/karboxylovou kyselinou pro přípravu prostředku proti vysokému krevnímu tlaku.