CS9101099A2 - New 2,9-disubstituted 4h-pyrido/1,2-a- pyrimidine-4-ons and method of their preparation - Google Patents

Description

. -V.’*; ' y’· χ ζ>

Nové 2,9-disubstitucvané 4H|-pya způsob jejich přípravyOblast techniky j > ° o < <rco í<- ř- >m >'o«ř r~ -c m . N - nac/.

(jO ,2-3 rc c c. oc <r. .py rzmiarn· -4-ony 1 XJ —

Vynález se týká nových 2,9-disubstituovanýchpvridok* 1,2-3_7pvrimidin-4-onů, které vykazují antipsych.ctické vlastnosti.

Dosavadní stav techniky V US patentně. 4 804 663 je popsána řada 3-piperid:nyl-1,2-benzisoxazolů substituovaných 4H-pyrido£“ 1,2-a Jpyri-midin-4-onovým zbytkem, které vykazují antipsychotickou axorvro

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se od těchtosloučenin odlisují specifickou substitucí v poloze 9 4H-pyridoy 1,2-a _7pyrimidin-4-onového zbytku. Kromě toho mají sloučeni-ny podle vynálezu zlepšenou antipsychotickou aktivitu a jsouzejména použitelné při léčení akutních psychóz.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové 2,9-disubstitucvsnstH-ovrido/'* 1, 2-a ^pyrimidin-4-ony obecného vzorce I

_ich farmaceuoicky vhodné adiční soli s kyselinami a•ion sterecchemickv iscmerní formy, koe představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a, b nebo c kde

R- 4 R· představuje alkylskupinu s i až 4 atomy uhlíku,hydroxyalkyIskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbc-xaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu aalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s laž 10 atomyuhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomyuhlíku ve druhém alkylovém zbytku; představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku; představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,hydroxyalkyIskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebomethyIskupinu, která je substituována íenylcvou nylskupinou a představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,fenylskupinu, 5-methyl-2-furanylskupinu nebo 3-pyridinyIskupinu.

Ve shora uvedených definicích představuje alkandivl-skupina dvojmocnou alkandiylskupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je napříkladmethylen-, 1,2-ethandiyl-, 1,3-propandiyi-, 1,4-butandiylsku-pina a jejich rozvětvené isomery;alkylskupina s_l až 3 atomyuhlíku představuje nasycené uhlovodíkové zbytky s přímýmnebo rozvětveným řetezcem, které obsahují 1 až 3 atomy uhlíku,jako je například methyl-, ethyl”, propyl- a i-methylethylsku-pina. Alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje alkvlskupinys 1 až 3 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, které obsahují4 atomy uhlíku, jako je například butyl-, 1-methyiprcpyi-,2-methvloroovl- a 1, RdimethylethyIskupina.

Zajímavou podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, v nichž symbol D představuje bicykiický heterocyklus obecného vzorce b nebo c. 3 Přednos" se aava sloučen'2 .m, v nichž Alk předsta-vuje 1,2-ethandiylskupinu, R" představuje methylskupinu, R”představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethyl-skupinu nebo methvlskupinu, která je substituována fenylskupi-npo, 5-methyl-2-furanylskupinou nebo 3-pyridinylskupinou.

Další přednostní podskupinu sloučenin obecnéhovzorce I tvoří ty sloučeniny, v nichž symbol D představujebicyklický zbytek obecného vzorce a. Přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce i v nichžskupinuvodíku

Alk představujenebo 1,4-butandinebo methylskupir 1,2-ethý.ndiy lskupinu, 1, 3-propandiylylskupinu a/nebo R představuje atom Větší přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I , v nichž Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu a/neboi " , R"1· představuje alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, zejmenamethylskupinu.

Nejzajímavější sloučeniny podle tohoto vynálezuspadají do souboru zahrnujícího 3-/72-Λ4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl Jethyl 7-2,9-dimethyl-4H-pyrido/7 1,2pyrimidin-4-on a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s ky-selinami .

Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují ve svéstruktuře asymetrický atom uhlíku. Absolutní konfiguracitakového centra je možno popsat stereochemickými deskriptory Ra S. Označení R a S odpovídá pravidlům uveřejněným v časopisuPure Appl. Chem., 1976, 45, str. li až 30. Pokud není uvedenonebo naznačeno jinak, vztahují se chemická označ€./v7sioučeninke směsím všech nožných streochemicky isomerických forem, kterto směsi mohou obsahovat všechny diastereomery a enantiomeryzákladní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezupřirozeně spadají i stereochemicky isomerické formy sloučeninobecného vzorce I. 4

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecněpřipravovat N-alkylací 3-piperidinyl-l,2-bezoxazolu obecnéhovzorce II alkylačním činidlem obecného vzorce III o soběznámými postupy N-alkylace.

V obecném vzorci III představuje W vhodnou reak-tivní odstupující skupinu, jako je například halogen, jakochlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methan-sulfonyloxy-, triíluormethansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-,4-methylbenzensulfcnyIcxyskupina a podobné odstupjící skupiny. V případě, že R1 představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 4atomy uhlíku, může být hydroxylový zbytek této skupiny chráněnchránící skupinou, jako je například fenylmethyl-, trimethyl-silyl-, terč butyldimethylsilylskupina apod. N-alkylačníreakce se obvykle může provádět tak, že se reakční složky smí-chají, popřípadě v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci,jako například ve vodě, aromatickém rozpouštědle, jako napří-klad benzenu, methylbenzenu, dimethylbenzenu, chlorbenzenu,metho'Xybenzenu apod., alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jenapříklad methanol, ethanol, 1-butanol apod., ketonu, jakoje například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod., esteru, jakoje například ethylacetát, gamma-butyrolakton apod., etheru,jako je například 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod., dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako jenapříklad N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl-sulfoxid, pyridin, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetra-methylmočovina, l-methyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, aceto-nitril apod. nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachyceníkyseliny, která se uvolní v průběhu reakce je popřípadě možnopoužít přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan,hydrogenuhličitan, hydroxid, oxid, karboxylát, alkoxid, hydrid 5 nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jakoje například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitandraselný, hydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, metho-xid sodný, hydrid sodný, natrium amid apod. nebo organická báze,jako jsou například terciární aminy, jako N,N-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorfolin, 1,4-diaza-bicyklo/7 2.2.2J/oktan, pyridin apod. V některých případechje vhodné přidávat jodidovou sůl, přednostně jodid alkalic-kého kovu nebo korunkový ether, jako například 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan apod. Rychlost reakce je možno povzbu-zovat mícháním a poněkud zvýšenou teplotou, zejména se reakcemůže provádět při teplotě zpětného toku reakční směsi. Kromě tohomůže být výhodné provádět N-alkylační reakci pod inertní atmo-sférou, jako napříkladpod atmosférou argonu nebo dusíku, v nížnení přítomen kyslík. Alternativně se také N-alkylace může pro-vádět za dobře známých podmínek katalytických reakcí, přinichž dochází k fázovému přenosu. Tyto podmínky zahrnují mícháníreakčních složek s vhodnou bází a popřípadě pod inertní atmosfé-rou, definovanou shora, v přítomnosti vhodného katalyzátorufázového přenosu, jako je například trialkylfenylmethylamonium-,tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfoniurrr, tetraarylfosfoniumhalo-genid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory. Propovzbuzení rychlosti reakce je možno používat poněkud zvýše-ných teplot. V případě, že symbol představuje hydroxyalky1-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž je hydroxylový zbytekchráněn,-může se chránící skupina hydroxylového zbytku odstra-nit způsobem známým v tomto oboru, jako například hydrogeno-lýzou nebo hydrolýzou. Při shora uvedeném reakčním postupu a při dále uve- dených reakčních postupech se reakční produkty mohou izolo- vat z reakčního prostředí postupy, které jShu v tomto oboru o sobě známé, jako je například extrakce, kry s.talizace, tritu- race a chromatografie. 6

Sloučeniny obecného vzorce I je účelně možnopřipravovat cyklizací oximu obecného vzorce IV, kde Y před-stavuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halo-gen nebo nitroskupina. Y přednostně představuje halogenovouskupinu, zvláště pak fluorovou skupinu.

Cyklizace oximu obecného vzorce IV se může účelněprovádět působením vhodné báze, přednostně ve vhodném inert-ním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 20 do 200 °C, s vý-hodou od 50 do 150 °C, zejména pak při teplotě zpětného tokureakční směsi. Může se také postupovat tak, že se nejprvepřidá báze, přednostně při teplotě místnosti, a potom sepři tom vzniklá oximová sůl cyklizuje, přednostně při zvýše-né teplotě a s výhodou při teplotě zpětného toku reakčnísměsi. Jako vhodné báze pro tuto cyklizaci je mošno uvéstuhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy, alkoxidy nebo hydri-dy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je napří-klad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitandraselný, hydroxid sodný, methoxid sodný, natrium hydrid neboorganické báze, jako jsou například aminy, například N,N-di-ethylethanamin, 4-ethylmorfolin a podobné báze. Jako vhodnározpouštědla je možno uvést například vodu, aromatické uhlo-vodíky, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.,halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, tri-chlormethan, 1,2-dichlorethan apod., nižší alkanoly, jako například methanol, ethanol, 1-butanol apod., ketony, jako například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod., ethery, jako například 1,4-dioxan, tetrahydrofuran apod., dipolární apro- tická rozpouštědla, jako napříkla^N,N-diméthylformamid, N,N- dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, l-methyl-2-pyrroiidino:spod. a směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možnoskat cvklizací aktivovaného oximu obecného vzorce V

(V), kde -0-L předtavuje reaktivní odstupující skupinu a L před-stavuje zbytek kyseliny, zejména pak formylovy zbytek aalkvikarbonylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylskupiněnebo aryIkarbcnylový zbytek (tedy acyiskupiny’), jako je napří-klad acetyl- , benzoyl-, propionvlskupina apod.; alkoxykarbony-lový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo aroxy-karbonylový zbytek, jako je například methoxykarbony1-, ethoxy-karbonyl-, (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl-, fenoxykarbonylskupi-na apod.; alkylsulfonylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku valkylskupině nebo arylsulfonylový zbytek, jako je napříkladmethansulionylový, benzensultonylový, 4-methylbenzensulfonylový,2-naftalensulfonylový zbytek apod.; N-acylaminokarbonylovýzbytek, například trichlormethyikarbonylaminokarbonylový zbytekanod. Cyklizace aktivovaného oximového derivátu obecného vzor-ce V se může účelně provádět působením vhodné báze, přednostněv prostředí rozpouštědla, které je inertní vůči reakcí, přiteplotě v rozmezí od 20 do 200 °C, s výhodou při teplotě cd50 do 150 °C a přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsV některých případech je však výhodné nepřidávat k reakčnísměsi žádnou bázi a odstraňovat kyselinu uvolněnou v orůběhu reakce destilací za normálního tlaku nebo,

•UC destilací za sníženého tlaku.Cyklizace se také může alterna- tivně provádět zahříváním oximového derivátu obecného vzorce V za vakua v nepřítomnosti rozpouštědla. Jako vhodné báze je například možno uvést uhličitany, nydrogenuhličitany alkalíc- kých kovů nebo kovů alkalických zemin a organické aminy, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný,uhličitan draselný, N,N-diethylethanamin, 4-ethvImoríolin, 1,4-diazabicyklo272.2.2 _7oktan, pyridin a podobné báze. Jakovhodná rozpouštědla pro cyklizaci je možno například uvéstaromatické uhlovodíky, jako je benzen, methylbenzen, dimethyi-benzen apod., ethery, jako je 1,1'-oxvbisethan, l,l'-oxybis-butan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'-oxybis(2-methoxyethan), 2,5,8,11-tetraoxadodekan apod., dipolární aprotická rozpouštšd- *la, například N,N-dimethylformamid, N,Ν-dimethylacetamid,l-methyl-2-pyrrolidinon, hexamethylfosfortriamid, pyridin,acetanhydrid apod., halogenované uhlovodíky, jako je napří-klad trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan,ehlorbenzen a podobná rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představujebicyklický heterocyklus obecného vzorce a, kteréžto sloučeninyjsou reprezentovány obecným vzorcem I-a, je také možno připra-vovat o sobě známými cyklizačními postupy pro přípravu pyrimi-din-4-onů, jako například reakcí aminopyridinu obecnéhovzorce VII s beta-dikarbonylmeziproduktem obecného vzorce VIIInebo cvklizací ročního činidla obecného vzorce IX s enaminemobecného vzorce X. V obecných vzorcích VIII, IX a X předsta-vuje vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako je napří-klad alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina,halogen, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina vždys 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků apod.

Tyto cyklizační reakce se obvykle mohou provádět ř tak, žese reakční složky spolu míchají, popřípadě v přítom-nosti vhodného rozpouštědla, které je inertní vůči reakci,jako jsou například alifatické, alicyklické nebo aromatickéuhlovdíky, například cyklohexan, hexan, benzen apod; pyri-din, N,N-dimethylformamid a podobná dipclární aprotická roz-pouštědla. Reakční rychlost je možno povzbudit zvýšenímreakční teploty, zejména se doporučuje provádět reakci přiteplotě zpětného toku rekční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R^ představujealdehydovou skupinu nebo karbcxylovou skupinu je možno při-pravovat oxidací odpovídajících hydroxymethyisloučenin obec-ného vzorce I-a-2.

CH-OH

Tato oxidační reakce se může účelně provádět tak, žese sloučenina obecného vzorce I-a-2 míchá v přítomnosti oxidačního činidla ve vhodném rozpouštědle. - 10 -

Tak například tato oxidace dobře probíhá za pou-žití aduktů dimethylsulfoxidu s dehydratačními činidly,kteréžto adukty jsou připraveny in šitu, jako například aduk-tů dimethylsulfoxidu s N,Ν'-methantetrayibis(cyklohexar.aminem)acetanhydridem, oxidem sírovým, oxidem fosforečným, fcsgenemnebo oxalylchloridem. Tyto adukty se připravují při nízkéteplotě asi -60 °C v aprotickém rozpouštědle, přednostnědichlormethanu a potom se k nim přidá roztok alkoholu obec-ného vzorce I-a-2. Vzniklá směs se míchá asi 90 minut přiteplotě v rozmezí od -60 do -50 °C, potom se k ní přidá báze,jako N,N-diethylethanamin a reakční směs se nechá stát přiteplotě místnosti. Aldehyd obecného vzorce I-a-3 se izolujepostupy známými v tomto oboru a může se dále oxidovat na karbo-xylovou kyselinu obecného vzorce I-a-i působením oxidu stříbr-natého v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ethanol apod.,ve směsi s vodou.

Sloučeniny obecného vzorce I mají zásadité vlast-nosti, a proto je mošno je převádět na therapeuticky účinnénetoxické adiční soli s kyselinami tak, že se na ně působívhodnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny,jako halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodí-ková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselinadusičná, kyselina fosforečná apod. nebo organické kyseliny,jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová,2-hvdroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová,butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutan- diová, 2,3-dihydroxvbutandiová, 2-hvdroxy-l,2,3-propantrikarboxy-lová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methyi-benzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2—hvdroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Naopak soli je možnopřevádět na volné báze působením alkálií.

Pod pojmem adiční soli s kyselinami, jak se ho používá v tomto popisu, se také rozumějí solváty sloučenin li obecného vzorce I a tyto solváty rovněžtohoto vynálezu. Jako příklady takovýchuvést hydráty, alkoholáty apod. spadají do rozsahusolvátů je možno

Neki íre mezíproauK' ychozrcn sioucemn,potreo- n.ých pro provádění shora uvedených postupů, jsou sloučeniny z v uf. Z , známé, zatímco jiné jsou nove. Něktee meziprodukty obecnéhovzorce II a způsoby jejich přípravy jsou známé z US patentuč. 4 804 663. Alkylační činidla obecného vzorce III jsou novésloučeniny, které je však možno připravovat o sobě známýmizpůsoby přípravy podobných sloučenin. Podrobněji jsou tytopostupy popsány dále.

Mezioro; .uní )cec :nc 21- kondenzací popřípadě chráněného 2-aminopyridinového derivátuobecného vzorce VII s alfa-acylketonem obecného vzorce XI,v přítomnosti aktivačního reakčního činidla ve vhodném roz-pouštědle, které je inertní vůči reakci.

Ve sloučeninách obecného vzorce VII, Ili-a kterýchkoliv jiných sloučeninách může být zbytek R" chráněnsnadno odštěpitelnou chránící skupinou, například hydrogenolýzo-vatelnou skupinou, například fenylmethyIskupinou a pod., hvdrc-lýzovatelnou skupinou, například methyl-, trimethysilyl-,terč.butyIdimethysilylskupinou apcd. Jako vhodná aktivačníreakční činidla cro tuto kondenzační reakci ie možno uvést namgenacni cm p.č or i κ 1 i ; fóry Ichlond, bromid, chlorid fosforitý, thionylcnlorid a podobná reakční činidla. 12

Meziproduktypřipravovat kondenzacíobecného vzorce VII sv přítomnosti báze vevůči reakci, načež se obecného vzorce IlI-a je také možnopopřípadě chráněného 2-aminopyridinureakčním činidlem obecného vzorce XII,vhodném rozpouštědle, které je inertnípopřípadě chráněná alkoholická skupina převede na reaktivní odstupující skupinu.

(VII) (XH) (m-a)

ve S-Mzucsnona ccecnenc vzorce XII představuje ?snadno odštěpitelnou chránící skupinu, jako například aceta-lovou skupinu, například tetrahydropyranvlovou skupinu a po-dobné chránící skupiny.Kondenzační reakce se účelně můžeprovádět v rozpouštědle, jako v alkanolu, například methanclu,ethanolu, apod., ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl-2-pentanonu apod. aromatickém rozpouštědle, například benzenu,methylbenzenu apod. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitany,oxidy, hydroxidy, hydridv nebo alkoxidy alkalických kovůnebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sod-ný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, natrium hvdrid, methoxidsodný, terč. butoxid draaselný apod. Chránící skupina P se potemsnadno odstraní kyselou hydrolýzou a hvdroxyskupňna se převedena odstupující skupinu reakcí s halogencvodíkovou kyselinou,jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromevodíkovou,halogenačním činidlem, jako thicnylchloridem, chloridem řos-řoritým, fosforylchloridem, bromidem fosforitým apod., sulfony-lačním činidlem, jako methansulíonylchlcriden, methyIbenzen-suifonvlchlcridem aood. Některé z výchozích sloučenin obecného vzorce IlI-b

jsou známé a je možno je připravovat postupy popsanými v US patentu č. 4 485 107. Meziprodukty obecného vzorce ΙΙΙ-b je také 13

možno ořipravobvat z meziproduktu obecného vzorce XIII kondenzací s vhodným aldehydem, v přítomnosti katalyzátoru,jako Lewisovy kyseliny, zejména kyseliny 4-methylbenzensulíc-nové, ve vhodném rozpouštědle, jako aromatickém uhlovodíku,například methylbenzenu, dimethylbenzenu apod. Takto získanýmeziprodukt obecného vzorce III-c je možno snadno redukovat nameziprodukt obecného vzorce ΙΙΙ-b redukcí, zejména katalytickohydrogenací. CHR4 R3

Meziprodukty obecného vzorce IV je možno připravovatN-alkylací reakčního činidla obecného vzorce III ozimovýmderivátem obecného vzorce XIV za použití stejných postupů, jakojsou postupy uvedené shora pro přípravu sloučenin obecnéhovzorce I z meziproduktů obecného vzorce II a III . Derivátyobecného vzorce XIV jsou známé z US patentu č. 4 804 663.

Meziprodukty obecného vzorce V je možno připravovatreakcí oximu obecného vzorce XV s aktivovaným kyselým deri-vátem obecného vzorce L- Wx

L-W1 -- (V) (XV)

F 14 l1 mená reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, aryl- nebo alkylkarbonyloxyskupir.a s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku nebo aroxyskupina nebo alkoxvsku-pina s 1 až δ atomy uhlíku. Jako typické příklady těchtoreakčních činidel je možno uvést anhydridy karboxylovýchkyselin, například anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyse-linybenzoové apod., halogenidy karboxylových kyselin, jakonapříklad acetylchlorid, benzoylchlorid apod., karbonochlori-dáty, například methyl-, ethyl- nebo fenylkarbonochloridát,apod., dialkylkarbonáty s 1 až 6 atomy uhlíku v každém zalkylových zbytků, například dimethylkarbonát, diethylkarbo-nát apod. Reakce meziproduktů obecného vzorce XIV s těmitoaktivovanými deriváty kyselin se může provádět o sobě známými esterifikačními postupy, například tak, že se reakční složkymíchají při poněkud zvýšené teplotě, přednostně v rozpouštědle,které je inertní vůči reakci, jako například v aromatickémuhlovodíku, například benzenu, methylbenzenu apod., halogenovanémuhlovodíku, například dichlormethanu, trichlormethanu apod.,ketonu, například 2-propanonu, 4-methvl-2-pentanonu apod., etherunapříklad 1,1'-oxybisethanu, 1,4-dioxanu apod., dipolárnímaprotickém rozpouštědle, například N,N-dimethyIformamidu,pyridinu a podobných rozpouštědlech. V některých případech můžebýt účelné přidat vhodnou bázi, jako například N,N-diethylethan-amin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4- ethylmorfolin, N,N-dimethy1-4-aminopyridin a podobné báze k reakční směsi.

Meziprodukty obecného vzorce XV je možno připravovatN-alkylací reakčního činidla obecného vzorce III oximovýmderivátem obecného vzorce XVI

D-Alk-W (IH)

(XV) 15

j akoč sn i na III

Tato N-alkylace se provádí stejným postupemuvedené N-alkylace zaměřené na přípravu slouvzorce I z meziproduktů obecného vzorce II shora obecného

Sloučeniny obecného vzorce I a některé z mezipro-duktů podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrickýatom uhlíku, čisté streochemcicky isomerní formy těchto slou-čenina a meziproduktů je možno získat postupy, které jsouv tomto oboru o sobě známé. Tak například diastereoisomeryje možno oddělovat fyzikálními postupy, jako je selektivníkrystalizace nebo chromatografie, například protiproudovádistribuce a kapalinová chromatografie a podobné metody.Snantiomery se mohou získávat z racemických směsí tak, žese ne~crve racemická směs cřevede comocí vhodného štěcícíhočinidla , jako jsou například chirální kyseliny, napříkladkyselina vinná, jablečná a mandlová, kyselina kafrsulfonová,kyselina 4,5-dihvdro-lH-2-benzopyran-2-karboxylová apod., nasměsi diastereomerických solí nebo sloučenin a potom se tytosměsi diastereisomerických solí nebo sloučenin separují, napřiklad selektivní krystalizací nebo chromatografií, napříkladkapalinovou chromatografií a podobnými metodami a nakonec seoddělené diastereomerické soli nebo sloučeniny převedou hvdrc-iýzou na odpovídající enantiomery. Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obec-ného vzorce I je také možno získávat ze stereochemicky čistýchforem příslušných meziproduktů nebo výchozích látek, za před-pokladu že následující reakce probíhají stereospecificky. Dorozsahu tohoto vynálezu spadají jak čisté stereochemickyisomerní formy sloučenin obecného vzorce 1, tak jejich směsi.

Slcučeninv obecného vzorce I, jejich farmaceutickyvhodné adíční soli s kyselinami a jejich stereochemickyisomerické formy jsou účinnými antagonisty neurotransmiterů,zejména dopaminu, Antagonizací takových neurotransmiterů se potlačují různé jevy spojené s uvolňováním a zejména nadměrným 16 uvolňováním dopaminu. Je známo, že centrální dcpamin receoto-rové antagonisty mají neuroleptícké vlastnosti, naoříkladpůsobí proti positivním symptomům schizofrenie, napříkladhalucinacím, delnsnímu myšlení, ostrému podráždění a neobvy-klému chování. Jako tnerapeuticke indikace sloučenin oodletohoto vynálezu je tedy možno uvést zejména indikace v oblasticentrálního nervového systému. Tyto sloučeniny Je možno chara-kterizovat jako silná antipsvchotická činidla a zejména jakočinidla vhodná pro léčení akutní psychózy. Sloučeniny podlevynálezu jsou obzvláště účinné při léčení psychiatrickýchpacientů, kteří trpí silným podrážděním a je nutno je rychlestabilizovat. S překvapením se zjistilo, že sloučeniny podlevynálezu jsou účinné i při léčení pacientů, kteří nevykazujížádnou odezvu, nebo kteří vykazují jen slabou odezvu na jináneuroleptika, jako je haloperidol nebo risperidon. Sloučeninypodle vynálezu také vykazují serotoninový antagonismus. Centrál-ně působící antagonisty serotoninu obvykle potlačují negativ-ní symptomy schizofrenie, jako je apathie, anergie, nespole-čenské chování a depresivní stavy a také obvykle snižují výskytextrapyramidálních vedlejších účinků během udržovací therapieza použití klasických neuroleptik, tj, antagonistů dopaminu.Kombinované antagonisty dopaminu a serotoninu jsou obzvláštězajímavé, poněvadž poskytují úlevu jak od positivních, tak od S ohledem na jejich užitečné farmakologické vlast-nosti je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na různéfarmaceutické přípravky vhodné pro podávání. Při výrobě farma-ceutických přípravků podle tohoto vynálezu se účinné množstvízvolené konkrétní sloučeniny ve formě adič-ní soli nebo veformě báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs sfarmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičůse může používat nejrůznějších látek, v závislosti na tem,jaký přípravek se má vyrobit a jak má být podáván. Farmaceu-tické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích rorem, ,<tsre s kutánr.í nebo p přípravků, které mají pcdcbu cráln používat fakvchkoliv cbvvklvc e oreonostne ncci prc oraini, rsKtaini, per-arenterální nedávání. Tak například oři oříoravě avsov ac i< :orem mi η a.w například veda, 'lvkolv , ole- rmaceuticxycn meai:,· , alkoholy apod., v pří- pade orálnícn

Iných přípravku, páko pscu suspenze, sirupy jako jsou škroby, cukrp ;e prirozer.e oou-renterálních pří- elixíry,a roztoky; nebo pevných nosičů,kaolin, mazadla, pojivá, deintegrační činidla apod., v pří-padě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnostipodávání se kapalné přípravky obzvláště hodí pro léčenípacientů během úvodní, akutní fáze jejich podráždění. Na druhéstraně oro udržovací léčení se nejlépe hodí z orálních dáv-kovačích forem tablety a kapsle, v nichž pravcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinej-menším z větší části, i když se mohou přidávat i jiné pří-sady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních rozto-cích se jako nosiče používá roztoku soli nebo roztoku glukózynebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy.Injekční roztokyobsahující sloučeniny obecného vzorce I se také mohou při-pravovat za použití olejových nosičů, za účelem dosažení pro-longovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je mož-no jmenovat například pcdzemnicový olej, sezamový olej, bavi-níkový olej., kukuřičný olej, sojový olej, syntetické esterymastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těch-to nebo jiných olejů. Sloučeniny podle vynálezu je také možno se pcuzrva přípravcích zpracovávat na rnjencnr suspenze a v temno prrp^cevhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. Vkveré se hodí pro perkutánní podávání, je obvykle přítomnočinidle usnadňující penetraci a/nebo vhodné smáčsdlo, popří-padě ve směsi s menšími množsrvími jakýchkoliv jiných vhod-ných přísad, které nevykazují žádný podstatnější škodlivýúčinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání přpravku na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchtopřípravků.Takové přípravky je možno podávat různými způsoby, 18 Π 2 Ο X" X X 3_ 2 G. 2?<Ο 127 2ΓΪ £ όθ ιΓΠΐέ 2_Ρ ί. náp X 2 S ί. 2 “b~<0 ΠΙ α.c ΐ. přípravu vodných přípravků se obvykle láce hodí ediční selisloučenin obecného vzorce Z s kvselinami, poněvadž bývají ruszne ve voae opovacajicr oáze.

Shora uvedené farmaceutické přípravky se s vý-hodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovacící forem, poně-vadž se tím usnadňuje dávkování a zajištuje rovnoměrnostdávek. Pod pojmem jedntková dávkovači forma, jak se ho použí-vá v tomto popisu a nárocích se rozumí fyzikálně oddělenájednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednot-ková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem urče-né množství účinné látky vypočtené tak, aby se s ním dc- san_o nozaccvanení urreneno dováným farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jed-notkových dávkovacící forem je možno uvést tablety(včetněríhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky,injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce aocd.a jejich oddělené násobky. Při léčení psychotických chorob se teolokrevnýmzvířatům podávají antipsvchoticky účinná množství sloučeninobecného vzorce I nebo jejich edičních solí s kyselinami.Jdb<rníci v léčení chorob tohoto typu snadno určí potřebnámnožství těchto látek na základě výsledků zkoušek, kteréjsou uvedeny dále. Obvykle se za antipsvchoticky účinné množ-ství sloučeniny podle vynálezu považuje množství v rozmezíod asi 0,0025 do asi 4 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně množsoví rozmezí od asi 0,01 tsi 1 mc/kc tělesné hmotnosti nejvýhedněji množství od asi 0,02 do asi 0,10 mg/kg tělesné ona cavaa se muže s vvnocou cccavai zořme lávek (cvou, tri neoo více) ve vneonyen inter-valech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou'mít podobu jednot-kových dávkovačích forem, které například obsahují 0,25 až 5 mga zejména 0,5 až 2 mg účinné složky v této jednotkové dávko-vači formě.

Vynález je blíže objasněndech provedení. Tyto příklacy majícharakter a v žádném ohlede neomezennení uvedeno jinak, znamena;í všecn:

Příklady provedení vynálezu A. Příprava meziproduktů Příklad ox; c_u imidazolu 7,5 dílu chlordimethyl (1,1-dimethylethyl)silanu.Směs se chladí 10 minut v ledové lázni a potom se přes nocmíchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 dílyvody a produkt se extrahuje 1,1'-oxvbisethanem (2x). Spoje- né extrakty se promyjí vodousodného, vysuší, přefiltrují(93,1%) (1'1-dim?ovridinaminu (meziprodukt 1) a nasyceným roztokem chloridua odpaří. Získá se 11,1 díluthylethyl) silyIcxyJmethyU-2-

Směs 5,5 dílu meziproduktu (3-(1-oxoethyl)-2(3 H)-furancnu, špetkykyseliny a 34,4 dílu směsi xylenů se 1pod zpětným chladičem, za použiti sepaní se přidá 26,1 dílu methylbenzenu. Svodou, natriumhydrogensulfitem a nasycsodného, vysuší se, přefiltruje a odpa 1) ,4,93 dílu dihydrc-4 - m e t h y i b e n z e n s u 1 f o n o v é8 hodin míchá za varurátoru vody. Po cchlazeměs se postupně promyjeeným roztokem chloridu hexanu. Xczocu d1o se dek nc JCÍ a vysuší. Získá se 6,1 dílu ( 63,1%) 3- 1-; ·_ 3-y !_dimethyl (1,1- dimethylethy1) silyloxyj. -methylj-2-pyridinvijamino ethyliden dihvdro-2(3H)-furancnu (meziprodukt 2). 20 c) Ke směsi 2,;· dílu chloridu1, 2-dichlorethanu se za míchání přidá 5,4 dílu meziproduktu(2). Směs se míchá 0,5 hodiny při 9C°C, ochladí se a nřidáse k ní 599 dílů dichiormethanu a 50 dílů vcdy. Výsledná směsse přefiltruje, organická vrstva filtrátu se oddělí, vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 149 dílech trich-lormethanu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sod :ecis- .oun- neho, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek secovou cnromatografií (silikagel, trichlormthan/hexan/methanol48 :50:2). Eluční činidlo z čistých frakcí se odpaří, přičemžse získá 3,0 dílu produktu. Méně čisté frakce se znovu chromátografují (silikagel, trichlormethan/methancl 99:1), přičemžse získá dalších 1,75 dílu produktu. Spojené podíly se pře·-krystalují z hexanu, přičemž se získá 2,91 dílu (53,3%) 9-u_. c.rmeuny l (±, n-umeuny leozy u) sru.y±cxy_ meuny__-s - u“nycrcx7-ethyl)-2-methyl-4H-pyridoÍ1,2-ajpyrimidin-4-onu (meziprodukt3) . d) Ke směsi 0,348 dílu meziproduktu (3) a 0,98 dílux/ridinu ochlazené směsi soli a ledu se přidá roztok 0,115 d; 0,196 dílu pyridinu. Směs seo „

- notcm se zC lu methansulfonyIchloridu v nechá 1/2 hodiny stát aby se ohřála na 0^ C _hodin míchá při 4° C. Pctom se k ní přidá 0,084 dílu hydro-genuhličitanu sodného za chlazení ledem. V míchání se pokračuje 1 1/2 hodiny a potom se směs přefiltruje. Sraženina se propláchne 1,1-cxybisethanem a spojené filtráty se odpaří. Zbytkse použije bez dalšího čistění. Dosáhne se výtěžku 0,43 dílu(100 % theorie) esteru kyseliny methansulfonové s 9-_j_dimet-hyl(1,i-dimethylethyl)siiyloxy^menhyl:-2-methyl-4-oxo-iH-py-rido 1,2-a'pyrimidin-3-ethanoiem (meziprodukt 4). óhSrněs 0,425 dílu meziproduktu (4) , 0,25' 3-(4-ciperidinyl)-1,2-benziscxazoimonchydrcchloridu 3,95 methanolu a 0,404 dílu N-(1-methyiethyl)-2-propanamrnu se mí- chá 68 hodin při 60 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi trichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddě- 21 i, oromvje r.asycenyn roztokem crucrica sccr.er.o, vysusr, pre-iltruie a odoaří. Zbvtek ss přečistí sloupcovou or.rcniauocra-ií na silikagelu za použití systému trichlormeihan/ methane. elučního činidla z požadované frakce se zís-,9%) 9-t~dinetňyi í 1, Idimethylethy 1) 3ilylcry_ 96:4. Po odpadeká 0,319 dílu { r.etn’.·! '-3— 2-' 4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol ethyl"-2-methyl-4H-pyrido?1,2-ajpyrimidin-4-onu {meziprodukt5) . Příklad 2

Ke směsi 53 dílů (Z)-{2,4-difluorfenyl) (4-piperi-dinyl)methanonoximmonohydrochloridu a 43,5 dílu 3-{2-chlor-sthyl) -2,9-dimethyi-4H-pyrido .· I,2-a. pyr imidm - 4-onu 160 dílec,methanolu se přidá 72 dílu N-(1-methylsThyl)-2-propanaminu.Směs se míchá 44 hodin při 60 °C a potom se zředí 54 díly vo-dy. Sraženina se odfiltruje při teplotě místnosti, promyje vodou a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se 78,3 dílu (98,8%) (Z)— 3 —Γ2-ρ4-Γ(2,4-difluorfenyl) (hydroxyimino)methyij-l-pipe-ridiny1?ethyl”?-2,9-dimethyl-4H-pvriao Γΐ, 2-a oyrimidin-4-onu(meziprodukt 6) . Příklad 3 X roztoku f,67 dílu 3-(2-chlorethyl)-6,7,3,9-tetra- ř-— z h v dr o - 2 -me t hy i - 4 H - Pyridoi 1,2-aipyrimidin-4-onu ve 43 dilecnxylenu se přidá 2,65 dílu benzaldehyd-Λ a 0,7 dílu 4-methyl-henzensulíonové kyseliny. Směs se 8 hodin refluxuje za použi-ti oodercvacK vody. Po ocniazeni se sraženina OGintruze apřekrvstaiuje z 2-propanclu. Získá se 2,4 dílu (30,5%) pro-duktu. katečnv louh se.odpaří a zbytek se přečistí sloupco-vou ohromatocrafií (siiikacel, tr iohlcrmethan,· methanol 55:5) požadované frakce se odoaří elučn; umalo a zovtex krystaluje z 2-propanolu, přičemž se získají další 22 (25,4 %) produktu. Celkový výtěžek je 4,4 dílu (55,9%) (Ξ)-3- (2-chlorethyl)-5,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(fenylmethylen)-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidin-4-onu, teplota tání 130,8 °C (meziprodukt7). Podobným způsobem se také připraví (E)-3-(2-chlorethyl)-5,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-r(5-methyl- 2-furanyl) methylen~j-4H -pyridofl,2-a^pyrimidin-4-on, teplota tá-ní 133,1 °C (meziprodukt 8); (E)-9-butyliden-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methy1-4H-pyrido[l,2-aJ-pyrimidin-4-on, teplota tání 76,6 °C (meziprodukt9) a (E)-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(3-pyridiny1-methylen) -4H-pyrido f~l, 2-a~l pyrimidin-4-on; (meziprodukt 10). b) Směs 3,14 dílu meziproduktuFa 79 dílů methanolu senydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti za použi-tí 1 dílu 5% platiny na uhlí, jako katalyzátoru. Po spotřebovánívypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrátodpaří. Zbytek se převede na monohydrochlorid ve 2-propanolu. Získá se 2,1 dílu (59,4%) 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 2-methyl-9- ( n .enylmethy 1) -4H-pyrido)r 1,2-a^ pyrimidin-4-on monohyd-rochloridu o teplotě tání 181,4 °C (meziprodukt 11).

Podobným způsobem se také připraví (+ )-9-buty1-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido£l,2-aj pyrimidin-4-onmonohydrochlorid o teplotě tání 175,9 C(meziprodukt 12). Příprava konečných sloučenin Příklad 4

Směs 4,8 dílu 3-(2-bromethyl)-2,9-dimethvl-4H -pyrido rl, 2-a ; pyrimidin-4-onu, 3,9 dílu 6-f luor-3-( 4-píperidinyl)-1,2- benzisoxazolmonohydrochloridu, 10 dílů uhličitanu sodného, ně- kolika krystalů jodidu draselného a 144 dílů 4-methyl-2-penta- nonu se míchá přes noc při teplotě místnosti.Po ochlazení se 23 reakční směs vlije do vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromato-grafií (silikag£Í, dichlormethan: methanol 95:5). Z požadovanéfrakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje zacetonitrilu. Získají se 3 díly (47,6%) 3-Γ2-£4-(6-fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl] -2,9-dimethyl-4H-pyridoΓΐ,2-a]-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 199,9 °C (sloučenina 1) .Podobným způsobem se také připraví 3- Q2-£4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyljethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2,9-dimethyl-4H -pyrido£l, 2-a] pyrimidin- 4- on o teplotě tání 171,8 °C (sloučenina 2). P ř í k la d 5

Směs 78 dílů meziproduktu (6) , 580 dílů methylbenze-nu a 25 dílů hydroxidu draselného ve 260 dílech vody se 1/2hodiny míchá při 45 až 55 °C a 3 hodiny při teplotě zpětnéhotoku. Po ochlazení se organická vrstva oddělí a nechá za chla-zení ledem vykrystalovat. Produkt se odfiltruje, promyje methylbenzenem a vysuší při 50 °C za vakua. Získá se 47,7 dílu (80%) 3-f2-Γ4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinylJethyl] -2,9-áimethyl-4H-pyridoj~l·, 2-a~! pyrimidin-4-onu (sloučenina 1). Příklad 6 K roztoku 0,806 dílu meziproduktu (5) v 8,9 dílutetrahydrofuranu se přidá 1,46 dílu tetrabutylamoniumfluori-dového roztoku v tetrahydrofuranu o koncentraci 1M. Směs semíchá 45 minut při teplotě místnosti, odpaří se a zbytek sezředí 5 díly vody. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, pro-myje vodou (5x) a 2,2 '-oxybispropanem (5x) a rozpustí v tricn-lormethanu. Roztok se promyje 1N hydroxidem sodným a vodou apotom přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se povaří s 2- propanolem. Produkt se odfiltruje při teplotě místnosti a sušíse za vakua při 75 °c po dobu 4 hodin. Získá se 0,348 dílu(54,4%) -3-,^2 — í_4— ( 6-f luor-1,2-benziscxazcl-3-yl) -1-piperidiny1Jethyl*)-9- (hydroxymethyl) -2-methyl-4_H-pyrido(7l t 2-aj pyrimidin-4-onu; teplota tání 185,6 °C (sloučenina 3). Příklad 7

Směs 3,14 dílu meziproduktu (7), 2,2 dílu 6-fluor-3-(4-piperdinyl)-1,2-benzisoxazolu, 2,65 dílu uhličitanu sodné-ho, 94 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu a 0,1 dílu jodidu draselnéhose míchá přes noc při 80 až 90 °C. Reakční směs se vlije dovody a produkt s extrahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chrcmato-grafií (silikagel, trichlormethan/methanol 90:10). Z požadova-né frakce se odstraní eluční činidlo a zbytek se překrystaluje zacetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,5 dílu(70,2%) (E)-3-/72-/7 4- (6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipe- ridinyl _7ethylJ-6,7,8,9,-tetrahydro-2-methyl-9-(fenylmethylen)-4H-pyrido Z7l,2-a j7-PYrimidin“4-onu o teplotě tání 160,5 °C.(sloučenina 4) .

Podobným způsobem se také připraví (E)-3-/7 2- /7 4-( 6-f luor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl/7ethyl _/-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-£’ (5-methyl-2-furanvl)methylen T^~4H-pyridol /71,2-aj7 pyrimidin-4-on o teplotě 190,0 °c (sloučenina 5) ;

3-Γ 2- /7 4-( 6-f luor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidiny 1 //ethyl J 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(fenimethyl)-4H-pyrido £l,2-ajo pyrimidin-4-o«(teplotě tání 140,1 C (sloučenina 6); 3- Γ 2-£4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperdiny1j ethyly-6,7,8,9-tetrahyaro-2-methyl-9-(3-pyridinyImethylen)-4H-pyri-do fl,2-a Jpvrimidin o teplotě tání 190,4 °C (sloučenina 7); (E)-9-butyliden-3-/j 2- /4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- piperidinylJ ethyl J-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido /71,2-aJpyrimidin-4-on o teplotě tání 144,7 °C (sloučenina 8) 25 a ( + )-9-butyl-3-£’ 2- £5-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperdidinyl £ethyly-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido — v z y — O v . £* 1,2-a £pyrimidin-4-onjteplotě tání llo,7 C (sloučenina 9). Příklad 8 K míchanému roztoku 3,23 dílu děkanové kyseliny ve133 dílech dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou postupnépřidá 4,32 dílu N,Ν'-methan-tetraylbis(cyklohexanaminu), 133dílů dichlormethanu 5,25 dílu sloučeniny 3, 0,225 dílu 4— (1 —pyrrolidinyl)pyridinu a 66,5 dílu dichloromethanu.Směs se 4hodiny míchá při teplotě zpětného toku za použití oddělovačevody a potom 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs sezředí 150 díly vody. Vodná vrstva se oddělí a reextrahuje směstrichlormethanu a methanolu 95 :5. Spojené organické vrstvy sevysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi trich-lormethanu a methanolu 97:3. Směs se přefiltruje a filtrát sechromatografuje na silikagelu. Čistá frakce se odpaří a zbytekse postupně vykrystaluje z 2-propanolu a směsi 2-propanolu a2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua př50 °C. Získá se 5,5 dílu (77,6%) £~ 3- /2-/4-(6-fluor-l,2 ben-zisoxazol-2-yl)-1-piperidinylJ ethylJ-2-methyl-4-oxo-4H- py-rido £~1,2-aJpyrimídin-9-yl_7methyIdekanátu o teplotě tání111,8 °C. (sloučenina 10). Příklad 9 a) K míchanému a chlazenému (-60 °C) množství 66,5dílu dichlormethanu se přidá 1,5 dílu ethauioyldichloridu apo míchání 5 min se přikape 1,9 dílu dimetnylsulfoxidu. Po-tom se postupně injekční stříkačkou přidá suspenze 2,13 dílusloučeniny 3 ve 41,3 dílu dimethylsulfoxidu a po 1 1/2 hodi-novém míchání při teplotě -50 až -60 °C 2,6 dílu N,N-diethyl-ethanaminu. Reakční směs se při teplotě místnosti rozdělí me- 26 zi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyjevodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá ve 2-prop^nolu a potom přečistí sloupcovou chromatografií (silika-gel, směs trichlormethan/methanol 95:5). Z požadované fra,kcese odpaří eluční činidlo. Získá se 1,4 dílu ( 64,4% ) 3-/7 2-/7 4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinylJethyl 77-2-methyl 4-oxo-4H-pyrido /7l,2-aJ7 pyrimidin-9-karboxaldehydu (slouče-nina 11) . b) Ke směsi 1,4 dílu sloučeniny 11 a 16,7 dílu etha-nolu se za míchání přidá roztok 1,6 dílu dusičnanu stříbrnéhove 2,2 dílu vody a po 15 minutách se přikape roztok 1,1 díluhydroxidu draselného ve 21,2 dílu vody. V míchání reakční smě-si se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směsse přefiltruje přes křemeliru a sraženina se promyje 6% hyd- roxidem draselným. Spojené filtráty se okyselí kyselinou chlo-rovodíkovou a směs se míchá 1/2 hodiny. Sraženina se odfiltru-je, promyje vodou a převede naíhydrochlorid v methanolu přidav- Λ kem 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem. Sůl se odfiltruje avysuší přes noc při 80 °C. Získá se 1,12 dílu (71,4%) 3-Γ 2-77 4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinylJ ethylJ-2-methyl-4-oxo-4Hypyrido 7" 1,2-a_7pyrimidin-9-karboxylové kyse-liny ve formě monohydrocfy loridu o teplotě tání >250 °C (roz-klad) (sloučenina 12). C. Farmakologické příklady

Dlouhodový centrální dopaminový antagonismus slou-čenin podle vynálezu je možno demonstrovatřadou relevantníchfarmakologických testů, jako je například zkouška "Apomorfi-nový antagonismus u krys", zkouška "Amfetaminový antagonis-mus u krys " a zkouška "Apomorfinový antagonismus u psů" . 27 Příklad 10

Apomorfinový antagonismus u krys

Zkušební postup je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn.Ther. 227, 238-253 (1977) a demonstruje centrální dopamin an- tagonistickou účinnost zkoušených sloučenin obecného vzorce Ipři potlačování podráždění a stereotypů, jako je nucené tupě-ní, olizování a žvýkání u krys, vyvolaných apomorfinem (1,25mg/kg i.v.). V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty ED5Q (mg/kg) přiinhibici syirýtomů vvyvolaných apomorfinem za použití sloučeni-ny 1 po uplynutí různých časových intervalů. ao doba ED^0(mg/kg) pro inhibici í 0,5 0,021 1 0,018 2 · 0,032 4 0,068 8 0,29 Příklad 11

Amfetaminový antagonismus u krys

Zkušební postup je popsán v Industrie! Pharmacology,část II, Antidepressants, red. S.Fielding a H. Lal, str. 125-141, Futura Publishing Company (1975). Zvířatům se subkutánněpodá rozpouštědlo nebo zkoušená sloučenina 1 a potom po uply- 28 nutí 45 minut amfetamin (2,5 mg/kg s.c.) . Počínaje od uplynu-tí 15 minut po podání amfetaminové injekce se každých 15 minut,celkem po dobu 1 hodiny, vyhodnocuje podráždění zvířat a spot-řeba kyslíku. Podráždění bylo hodnoceno čtyřmi stupni a to stup-něm 3 (výrazné podráždění), stupněm 2 (střední podráždění), stup-něm 1 (mírné podráždění) a stupněm 0 (žádné podráždění), přičemžmaximální celkové hodnocení bylo 4x3 =12. Současně se měřila spotřeba kyslíku na rtutovém manometru. Podstatná inhibice vyžadujecelkové hodnocení podráždění menší než 11 (0,3 % u kontrolníchzvířat) nebo celkové hodnocení spotřeby kyslíku pod 105 jedno-tek Hg (1,8% u kontrolních zvířat, střed = 118 jednotek). Záblo- ✓ v kování podrSZděni vyvolaného aufetaminem se považuje za úplnépři celkovém hodnocení pod 4 a při celkové spotřebě kyslíkuodpovídající méně naž 90 jednotkám Hg (tj. hodnocení podrážděníúrovně spotřeby kyslíku u normálních krys. kterého se u kontrol-ních zvířat, kterým byl podán ařn.fetamin, nikdy nedosáhne. V ta-bulce 2 jsou uvedeny hodnoty (mg/kg) při podání sloučeniny 1 a následně amfetaminu.

Tabulka 2

Amfetaminový antagonismus ED5q (mg/kg) inhibice zablokování podráždění 0,014 0,064 hyperspotřeba kyslíku 0,057 0,19 Příklad 12

Apomorfinový antagonismus u psů 29

Tato zkouška je popsána v Psychopharmacol. 73 , 210 až213 (1982) a poskytuje kromě měřítka síly také dobré měřítkotrvání účinnosti zkoušených sloučenin, jakožto antagonistůdooaminu. Apomorfin (0,31 mg/kg, sC.; 4x EDQC.) způsobil emesiu všech kontrolních psů. V různých časových intervalech předpodáním apomorfinu se psům podá různá dávka (iv, sc nebo po)zkoušené sloučeniny 1. Za kriterium apomorfinového antagonis-mu u psů se považuje úplná absence emese po 1 hodině po podá-ní apomorfinu. V následující tabulce 3 jsou uvedeny hodnotyED5q (mg/kg) dosažené za použití sloučeniny 1 v různých intervalech po iv, sc, nebo po podání.

Tabulka 3

Apomorfinový antagonismus doba (h) ed5q(ív) ED50(sc) ED5Q(po) 0,5 0,0012 0,0045 0,0050 1 0,0011 0,0024 0,0015 2 0,0012 0,0014 0,00089 4 0,00079 0,00089 0,0012 8 0,00089 0,0012 0,00099 1 16 0,0012 S 0,0022 0,0024 32 _ 0,0029 i 0,0045 _ 0,0063 _ D. Příklady přípravků Následující přípravky jsou uvedeny jako typické pří-klady farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači for-mě, které jsou vhodné pro systematické nebo topikální podá-vání teplokrevným zvířatům.

Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí 30 sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adičnísůl s kyselinou, nebo stereochemicky isomerní forma. Příklad 13

Orální kapky 50 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxy-propanové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při teplotě60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 1 polyet-hylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se přidá roztok1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a v prů-běhu míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchutí a polyethylen-glykol do celkového objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orál-ní kapky obsahující 1 mg/ml účinné složky. Výsledný roztok senaplní do vhodných nádob. Příklad 14

Orální roztok 9 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxy-benzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandio-vé kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smí-chá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vodyse rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidá2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchás prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá seorální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce(5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob. Příklad 15

Kapsle 31 2 g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stea-ranu hóřečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsíse naplní 1 000 vhodných k^apslí z tvrzené želatiny, z nichžkaždá obsahuje 2 mg účinné složky. Příklad 16

Povlečené tablety Příprava jader tablet

Směs 10 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dcbře promísí a potom zvlhčí rcztcksm 5 g natriumdode-(R) cylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Koilidon - K 90 ) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se prošije, vysušía znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celuló-zy AVICEL a 15 g hydrogenov^aného rostlinného oleje (Stero- tex ' ). Výsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 1 mg účinné složky.

Povlékání (R) K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG ',v 75 mldenaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylceiulózy (Etno-cel 22 cps ') ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 mldichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3 - propantriolu. Roztaví se 10 gpolyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormetha-nu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a (R) 30 ml koncentrované.barvivové suspenze (Opasspray R-l-2109 ) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí. 32 Příklad 17

Injekční roztoky 1,8 g methyl 4-hydroxybenzonátu a 0,2 g propylu 4-hydro-xybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Poochlazení na asi 50 °C se za míchání přidá 4 g kyseliny mléč-né, 0,005 g propylenglvkolu a 1 g účinné složky. Roztok seochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda proinjekce do objemu 1 litru. Získá se roztok obsahující 1 mgúčinné složky v ml. Roztok se sterilizuje filtrací (USP XVIIstr. 811) a naplní do sterilních zásobníků.

Claims (7)

1. 2,9-disubstituované 4H-pyridoZT 1,2-a Jpyrimidin-4-onv obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy, kde Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a, b nebo c

<a> (b) (C) kde r1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbo- xaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu a alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s laž 10 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku; 9 z r“ představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupi- nu s 1 až 4 atomy uhlíku; r3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, II hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylskupinu, která je Substituována fenylovou skupinou, 5-methyl-2-furanylskupinou nebo 3-pyridi- nylskupinou a R' představuje alkylskupinu s 1 az 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, 5-methyl-2-furanylskupinu nebo3-pyridinylskupinu.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde D představujebicyklický heterocyklus obecného vzorce b nebo c.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde D představujebicyklický heterocyklus obecného vzorce a.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-2? 2-2Γ 4- (6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinylJ/ethyl27-2,9-dimethyl-4H-pyridoZ? 1,2-a _7. pyrlmidin-4-on nebo jeho farmaceu-ticky vhodná ad~ční sůl s kyselinou.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ícíse t í m , že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složkuantipsycnoticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokolivz nároků 1 až 5.

7. Způsob přípravy 2,9-disubstituovaných 4H-pyridoΛ 1,2-a Jpyrimidin-4-onů obecného vzorce I a jejich netoxickýchsolí a/nebo stereochemicky isomerních forem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačuj ící se tím, že se a) N-alkyluje piperidin obecného vzorce II - III - Γ Τ’-",", ι.'ν·;··'

alkylačním činidlem obecného vzorce III D-Alk-W (III) kde W představuje reaktivní odstupující skupinu a D a Alk mají význam, uvedený u obecného vzorce I aR1 může také představovat chráněnou hydroxyalkvlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,v rozpouštědle, které je inerrní vůči reakci, načež se popřipádě odstraní chránící skupina chráněné hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku hydrogenolýzounebo hydrolýzou, nebo se b) cyklizuje oxim obecného vzorce IV

kde D a Alk mají význam uvedený u obecného vzorce I aY představuje reaktivní odstupující skupinu, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, nebo se c) cyklizuje aktivovaný oximový derivát obecného vzorce V D—Alk-N

(V), F IV kde -0-L' představuje reaktivní odstupující skupinu, při zvýšené teplotě, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla,které je inertní vůči reakci a popřípadě v přítomnosti báze,nebo se d) cyklizuje beta-dikarbonylový meziproduktobecného vzorce VIII

2 kde R a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzorce I ar5 představuje reaktivní odstupující skupinu, s aminopyridinem obecného vzorce VII

(VH) kde r! má stejný význam, jako v obecném vzorci I, za vznikusloučeniny obecného vzorce I-a

nebo se e) cyklizuje enamin obecného vzorce X

(X) kde R" a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzorce I aR3 představuje reaktivní odstupující skupinu, s reakčním činidlem obecného vzorce IX R1

(K) kde R1 má stejný význam, jako u obecnéhoR3 představuje reaktivní odstupujza vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a vzorce i ací skupinu,

(i-a) načež se popřípadě oxiduje sloučenina obecného vzorce I-a-2 CH;OH 1 m R2

na sloučeninu obecného vzorce I-a-3 VI která se

I-a-4

mícháním v přítomnosti oxidačního činidla v rozpouštědle,které je inertní vůči reakci, a dále se popřípadě sloučeninaobecného vzorce I-a-2 O-acyluje karboxylovou kyselinou nebojejím vhodným derivátem v rozpouštědle, které je inertnívůči reakci; a dále se popřípadě sloučenina obecného vzorceI převede na svou therapeuticky účinnou netoxickou sůl zpracová-ním vhodnou bází nebo se naopak sůl působením alkálie převedena volnou bázi a/nebo se připraví stereochemicky isomerníformy těchto sloučenin. MP-374-91-Če