CS257289B2 - Preparation method of complex compound of at least one flavanolignane with at least one phospholipide - Google Patents

Preparation method of complex compound of at least one flavanolignane with at least one phospholipide Download PDF

Info

Publication number
CS257289B2
CS257289B2 CS865455A CS545586A CS257289B2 CS 257289 B2 CS257289 B2 CS 257289B2 CS 865455 A CS865455 A CS 865455A CS 545586 A CS545586 A CS 545586A CS 257289 B2 CS257289 B2 CS 257289B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
silybin
complex compound
complex
phosphatidylcholine
silymarin
Prior art date
Application number
CS865455A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Gabetta
Ezio Bombardelli
Giorgio Pifferi
Original Assignee
Inverni Della Beffa Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11184188&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS257289(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Inverni Della Beffa Spa filed Critical Inverni Della Beffa Spa
Publication of CS257289B2 publication Critical patent/CS257289B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových komplexů fosfolipidů s hlavními složkami silymarinu, známého standardizovaného extraktu získatelného ze semen Silybum marianum. Komplexy jsou použitelné při ošetřování nemocí jater nejrůznějšího původu. Silymarin obsahuje tři hlavní složky: silybin, silidianin a silikristin, o nichž se předpokládá, že jsou účinnou složkou extraktu se zřetelem na terapeutické a ochranné působení na játra. Hlavní složkou je silybin, který je směsí dvou diastereomerů (Chem. Commun. 696, 1979) ve hmotnostním poměru přibližně 1:1, pro který je velké množství literatury týkající se farmako-toxikologie a klinického použití se zřetelem na ve vodě rozpustný diester hemijantarové kyseliny.
Účinnost silybinu a jiných složek silymarinu, zvláště při podávání vstřikováním, probíhá v jaterních buňkách, kde se flavanolignany podílí na procesu stabilizace a chránění membrány jaterních buněk proti nepříznivě působícím látkám, jako jsou například chlorid uhličitý, falloidin, amanitin, některé těžké kovy, galaktosamin a jako jsou různá antibiotika, která při svém působení uvolňují enzymy, čímž dochází к nekrose jater. Některé z uvedených škodlivých látek simulují poškození jater působené viry, které jsou původci běžných forem hapatitis u lidí, z čehož vyplývá terapeutický význam antihepatotoxických molekul uvedeného druhu.
Z literatury je známo, že nej lepší ochranou proti shora uvedeným nepříznivě působícím látkám je intraperitoneální nebo intravenozní podávání sloučenin tak rychlé, jak je jen možné, к dosažení vysokých koncentrací v krevním oběhu a v chráněném orgánu. Přes občasné zprávy a orální absorpci silybinu (Arzneim. Forsch. 23, 1 322, 1973; Arzneim. Forsch. 25, 902, 1975; Planta Medica 45, 216, 1982), jsou příslušné farmakologické výzkumy nedostatečné a obtížně reprodukovatelné. To dokládá, že účinná látka nemá dostatečně vysokou nebo přiměřenou biologickou účinnost, jestliže je podávána touto metodou.
Vynález se týká způsobu přípravy nových sloučenin chemickou reakcí alespoň jednoho fosfolipidů a alespoň jednoho shora uvedeného flavanolignanu.
Sloučeniny, připravované způsobem podle vynálezu, mají obecný vzorec I
CHo-0-R I 2 CH-O-R^
/I/
kde R a Rl· mohou mít stejný nebo různý význam a znamenají acylový zbytek palmitové, stearové, ·*· olejové, linolové nebo linolenové kyseliny, R2 znamená skupinu vzorce © . Ф <£1
-CH2-CH2-N(CH3)3 -CH2CH2-NH3 -CH2 CH(COOH)-NH3 a R3 znamená skupinu vzorce a, b nebo c
(a) (b)
kde Me znamená metyl, přičemž hmotnostní poměr mezi flavanolignany a fosfolipidy může kolísat od 1:0,3 do 1:2.
Fosfolipidy, používané v prostředcích, mohou být přírodního nebo syntetického původu. S výhodou se používá přírodních fosfolipidů rostlinného původu /fosfolipidy sóji/, jako (R) je například Lipoid S 10' 7 (Lipoid společnosti KG-Ludwigshafen, NSR), majících obsah alespoň 90 % fosfatidylcholinu, obsahujícího průměrně 63 % linolové kyseliny, 16 % palmitové kyseliny, 3,5 % stearové kyseliny a 11 % olejové kyseliny, vztaženo na celkový obsah mastných kyselin; také se může používat přírodních fosfolipidů extrahovaných z jater.
Komplexní sloučeniny, připravované způsobem podle vynálezu, mají výrazný lipofilický charakter a s překvapením neočekávaně zlepšují orální absorpci komplexního flavanolignanu a tím vykazují zlepšenou specifickou účinnost při různých farmakologických testech prováděných experimentálními způsoby již popsanými v literatuře při příležitosti zkoušení základních sloučenin.
Způsobem podle vynálezu se nové komplexní sloučeniny připravují tak, že se nechávají reagovat 0,3 mol až 2 mol, s výhodou avšak 1 mol přírodního nebo syntetického fosfolipidů, kterým může být například fosfatidylcholin, fosfatidyletanolamin nebo fosfatidylserin, s jedním mol silybinu, silidianinu nebo silikristinu, bud jednotlivě nebo v přírodních směsích (silymarin), v aprotických organických rozpouštědlech, jako je například dioxan nebo aceton; z rozpouštědla se komplexní připravená sloučenina může izolovat vysrážením nerozpouštědlem, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo lyofilizací nebo rozprašovacím sušením.
Známé způsoby přípravy liposomálních účinných komplexních látek jsou založeny na přítomnosti vody nebo pufrovacího roztoku. Naproti tomu se při způsobu podle vynálezu pracuje pouze s rozpouštědlem majícím sníženou dielektrickou konstantu. Zatímco výchozí molekuly (silybin, silidianin atd) jsou nerozpustné v chloroformu, etyletheru nebo benzenu, jsou mimořádně rozpustné v těchto rozpouštědlech po vytvoření komplexu s fosfolipidem. Tato změna chemických a fyzikálních vlastností je způsobena vytvořením pravé stálé komplexní
13 sloučeniny, jak je zřejmé ze změny IR, H-NMR a C-NMR spektra sloučenin po vytvoření komplexu podle vynálezu.
Spektroskopické charakteristiky komplexní sloučeniny jsou výrazné odlišné od spektroskopických charakteristik jednotlivých samostatných složek a dokládají hlubokou vzájemnou reakci mezi flavanolignany a polárními konci fosfolipidů. Například IR spektrum fosfatidylcholinu (zvláště dipalmitoylfosfatidylcholinu) při 1 250 cm-^ vykazuje pás v důsledku skupiny P=O; tento pás mizí ve spektru 1:1 komplexu se silybinem, zatímco je v mechanické směsi těchto dvou složek.
Vytvoření komplexní sloučeniny dokládá rovněž NMR spektrum a relaxační časy vodíkových a uhlíkových atomů podílejících se na vytvoření vazeb mezi komplexotvornými sloučeninami. Především protonové spektrum vykazuje podstatné rozšíření signálů hydroxylových protonů, aromatických protonů a methoxyskupin flavanolignanů a skupiny NMe^ lipidu. Na druhé straně H-NMR spektrum směsi fosfatidylcholinu a silybinu bez vytvoření komplexní sloučeniny je jednoduchým součtem spekter obou jednotlivých složek.
Ve spektru 13C relaxační doba jádra nejtěsněji zahrnutého do vytváření .komplexní sloučeniny je dostatečně snížena к vymizení všech signálů flavanolignanu a cholinové skupiny a glycerinové skupiny fosfolipidu.
Proto se předpokládá, aniž by se ovšem rozsah vynálezu vázal na tento předpoklad, že se silybin váže na fosfolipid prostřednictvím jeho polárního konce tak pevně, že se inhibuje inertní nebo intramolekulární rotace. Na druhé straně nepolární část lipidu, která se nepodílí na vzniku vazeb, je volně pohyblivá, takže je komplexní sloučenina silně liposolubilní.
Silidianin a silikristin mají fyzikální a chemické vlastnosti podobné jako gilybin; totéž platí pro silymarin, který má tři aktivní centra navzájem smíšená. Ostatně shora uvedené fyzikální a chemické úvahy jsou za určitých kvantitativních rozdílů použitelné také pro flavalignanfosfolipidové komplexní sloučeniny s molárním poměrem odlišným od 1:1.
Jak shora uvedeno, jsou se zřetele biologického tyto flavanolignanfosfolipidové komplexní sloučeniny neočekávatelně biologicky vhodnější pro podávání per os, čímž se předchází známým problémům s absorpcí běžně se vyskytujícím u četných fenolických sloučenin a zvláště u silymarinu. Proto je farmakologická účinnost nových sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, mnohem zřejmější a doložitelnější i při podávání per os.
Jak dokládá tabulka I (týkající se silybinu a jeho 1:1 komplexní sloučeniny s fosfatidylcholinem ze sojového fosfolipidu), je absorpce u krys výrazně příznivější v případě komplexní formy. Jiné složky silymarinu se chovají podobně jako silybin, jestliže se podávají v komplexní formě.
Tabulka II dokládá účinnost stejné 1:1 komplexní sloučeniny silybinu s fosfatidylcholinem ze sojového fosfolipidu při běžném testu otravy jater chloridem uhličitým.. Komplexní sloučenina při orálním podání vede ke značnému snížení glutamooxaloctové transaminasy (GOT) a glutamopyrohroznové transaminasy (GPT) zatímco ekvimolekulární dávky silybinu navozují pouze mírné snížení těchto enzymů. Podobné výsledky jsou uvedeny v tabulce III, týkající se 1:1 komplexní sloučeniny silymarinu s fosfatidylcholinem ze sojových fosfolipidů.
Rovněž je velmi významné farmakokinetické porovnání u člověka po orálním podání ekvimolárních dávek silybinu a jeho 1:1 komplexní sloučeniny s fosfatidylcholinem ze sojových fosfolipidů; viz tabulku IV.
Poznámky к tabulce I + ekvivalent к 200 mg/kg silybinu
0,00 nestanovitelné, jelikož je pod hranicí 0,05 /ug/ml
Poznámky к tabulce IV
0,00 pod hranicí citlivosti metody (35 ng/ml)
Tabulka I
Farmakokinetické srovnání ekvimolární dávky silybinu a 1:1 silybinfosfatidylcholinového komplexu u krys po orálním podání
Doba odebrání vzorku /hodiny/
Aig/ml
Tabulka I pokračování
Ošetření Dávka Počet mg/kg zvířat
os 0,25 h 0,50 h
Komplex 520« 4 4,12 + 3,69 +
1,59 .0,55
silybin 200 4 0,07 + 0,06 +
0,01 0,01
1,00 h 2,00 h 3,00 h 4,00 h 6,00 h 8,00 h
4,60 Ί- 2,00 0,38 + 0,11 + 0,05 + 0,00 '+
Ο,87 0,09 0,09 0,02 0,00 0,00
0,11 + 0,05 + 0,05 + 0,00 + 0,00 +
0,2 0,00 0,00 - -
Tabulka II
Antihepatotoxická účinnost silybinu a 1:1 silybinfosfatidylcholinového komplexu v případě krys po otravě chloridem uhličitým
Ošetření Dávka mg/kg os Počet zvířat ve skupině GPT U/L GOT U/L
Normální kontrolní - 10 22,40°’+ 1,93 88,50°*· 5,20
otrávená kontrolní - 10 145,40 + 31,43 339,40 + 59,07
Silybin 25 10 94,30 + 21,87 (-35,2%) 252,60 + 48,04 (-25,6%)
Silybin 250 10 94,90 + 31,64 (-34,8%) 200,00’+ 33,01 (-41,1%)
komplex 65,8* 10 65,90 + 20,49 (-54,7%) 181,80 + 52,65 (-46,4%)
komplex 658** 10 46,90°°+ 9,61 (-67,8%) 148,10* *- 16,96 (-56,8%)
P < ,05 x ekvivalent pro 25 mg silybinu
P < ,01 xx ekvivalent pro 250 mg silybinu
Tabulka III
Antihepatotoxická účinnost silymarinu a 1:1 silymarinfosfatidylcholinového komplexu v případě krys po otravě chloridem uhličitým
Ošetření Dávka mg/kg os Počet zvířat ve skupině GPT U/L GOT U/L
Normální kontrolní - 10 26,33**+2,26 105,44**+4,98
otráven controls - 10 146,50+45,10 358,50+64,15
Silymarin 25 10 125,30+32,20 (-1475) 290,15+38,52 (-1971)
Silymarin 250 10 82,44+21,90 (-43?7) 190,70*+28,85 (-46,8)
Komplex 65a 10 110,22+18,75 (-24,8) 247,50+26,52 (-3170)
Komplex 650b 10 50,48*+8,52 (-55,0) 201,38*+23,64 (-43,8)
x P < 0,05 XX P < 0,01
a) ekvivalent pro 25 mg silymarinu
b) ekvivalent pro 250 mg silymarinu
Tabulka IV
Farmakokinetické srovnání ekvimolárních dávek silybinu a 1:1 silybinfosfatidylchollnového komplexu u člověka
Ošetření Dávka per os Počet pacientů 0,25 h Doba odebírání vzorku /hodiny/ nq/ml 6,00 h 8,00 h
0,50 h 1,00 h 2,00 h 3,00 h 4,00 h
Komplex 700 4 0,00 46 78 79 108 112 50 40
Silybin 270 4 ' 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Sloučenina, připravená způsobem podle vynálezu, je vhodná pro ošetřování akutních nebo chronických onemocnění jater toxického, metabolického a/nebo infekčního původu, degenerativních onemocnění jater a preventivního ošetřování proti poškození jater působeného použitím léčiv a/nebo jiných látek nepříznivě působících na játra. Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou používat v běžné formě orálních farmaceutických prostředků, jako jsou pilulky, dražé, kapsle nebo balíčky a ve formě suspenzí.
Navrhovaná denní dávka pro dospělé 1:1 komplexní sloučeniny silybinu a sojového fosfatidylcholinu je 130 až 1 300 mg, což odpovídá 50 až 500 mg silybinu.
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklad 1
1:1 silybi^/dipalmitoylfosfatidylcholinová komplexní sloučenina (I, s R = = palmitoyl;
Rjp = -CH2-CH2-N(CH3) 3; R3 = (a)J
Rozpustí se 4,82 g (0,010 mol) silybinu ve 150 ml vroucího acetonu a zpracuje se 8,06 g (0,011 mol) dipalmitoylfosfatidylcholinu. Vzniklý roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a pak se zkoncentruje ve vakuu na objem 30 ml. Koncentrovaný roztok se vlije za míchání do 350 ml n-hexanu, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, pak se pevná sraženina oddělí filtrací, promyje se n-hexanem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Produktem je 11,6 g komplexní sloučeniny (výtěžek 95 %) ve formě žlutavě bílého prášku.
E1% = 175,8 při 288 nm (CH30H)
Analýza pro C65Hio2N018P (molekulová hmotnost 1 216,48) vypočteno % C 64,18 H 8,45 N1,15 P 2,55 nalezeno % C 63,97 H 8,47 N 1,11 P 2,51
Příklad 2
1:1 silikristidin/dipalmitoylfosfatidyeltanolaminová komplexní sloučenina (I, s R = R^ = = palmitoyl; R® = -CH2-CH2-^H3; R3 = (b))
Suspenze 4,82 g (0,010 mol) silikristidinu ve 100 ml dioxanu se zpracuje při teplotě místnosti a za míchání roztokem obsahujícím 6,91 g (0,010 mol) dipalmitoylfosfatidyletanolaminu ve 200 ml dioxanu. Směs se nechá reagovat po dobu 5 hodin a vysuší se vymražováním. Produktem je 11,7 g komplexní sloučeniny ve formě žlutavě bílého prášku. ,
Εχ% = 174,6 pfci 288 nm (CH-jOH) . ,
Analýza pro C52H96NO18P (molekulová hmotnost 1 174,40) vypočteno % С 63,41 Η 8,24 N1,19
Ρ 2,63 nalezeno % С 63,27 Η 8,26 Ν 1,17 Ρ 2,59
Příklad 3
1:1 silydianin/distearoylfosfatidylcholinová komplexní sloučenina (I, s R = =
- stearyl; R® = -CH2-CH2-$(CH3) 3; R3 = (c))
Suspenze 4,82 g (0,010 mol) silidianinu ve 150 ml acetonu se vaří pod zpětným chladičem za míchání s 8,68 g (0,011 mol) distearoylfosfatidylcholinu po dobu přibližně jedné hodiny. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu na objem 35 ml a zředí se 400 ml n-hexanu. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, pevná sraženina se oddělí filtrací, promyje se n-hexanem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Produktem je 11,1 g žlutobílé komplexní sloučeniny (výtěžek 87,4 %).
El% = 148/8 Při 288 nm (ch3oh)
Analýza pro ^θΝΟ^Ρ (molekulová hmotnost 1 272,59) vypočteno % C 65,12 H 8,71 N 1,10 P 2,43 nalezeno % Č 64,98 H 8,73 N 1,12 P 2,48
Příklad 4
1:silybin/fosfatidylcholinová komplexní sloučenina (fosfatidylcholin ze sóje·)
Suspenze 4,82 g silybinu (0,010 mol) ve 150 ml acetonu se zpracovává při teplotě místnosti za míchání 9,2 g (0,012 mol) Lipoidu S 100 (střední molekulová hmotnost 770). Reakční směs se vyčeří za tři hodiny a zkoncentruje se ve vakuu na objem 30 ml. Po zředění 300 ml n-hexanu se komplexní sloučenina vysráží a oddělí se filtrací po ustání přes noc a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžkem je 11,9 g (94 % teorie) produktu ve formě žlutavé bílého prášku. ' El% = 172/8 Při 288 nm (CH3OH)
Analýza (molekulová hmotnost 1 252) vypočteno % N 1,12 P 2,48 nalezeno % N 1,15 P 2,55
Příklad5
1:1 silymarin/fosfatidylcholinová komplexní sloučenina (fosfatidylcholin ze sóje)
Roztok 5 g silymarinu ve 100 ml acetonu se zpracovává za míchání při teplotě místnosti (R) g Lipoidu S 100 . Po ukončeném rozpouštění se reakční směs zahustí ve vakuu na objem ml a vlije se za míchání do 300 ml ligroinu; sraženina, která se nechá ustát přes noc, se oddělí filtrací, promyje se ligroinem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Produktem je 11,1 g komplexní sloučeniny.
El% = 170/2 Při 288 nm (ch3°h)
Analýza: nalezeno % N 1,12 P 2,50
Příklad 6
1:2 silybin/fosfatidylcholinová komplexní sloučenina (fosfatidylcholin ze sóje)
Suspenze 4,82 g silybinu (0,010 mol) v 75 ml dioxanu se zpracovává za míchání roztokem ř R) ' obsahujícím 15,4 g (0,020 mol) Lipoidu S 100 . Reakční směs se vyčeří za čtyři hodiny a suší se vymrazováním, čímž se získá 20 g světle žluté komplexní sloučeniny.
E1% = 160 při 288 nm (CH-jOH)
Analýza (molekulová hmotnost 2 022)
Vypočteno % N 1,38 P 3,07 nalezeno % N 1,35 P 3,11
Příklad 7 “
1!0,3 silybin/fosfatidylcholinová komplexní sloučenina (fosfatidylcholin ze sóje)
Roztok obsahující 2,41 g (0,005 mol) silybinu a 100 ml dioxanu se zpracovává při teplotě 60 °C 0,770 g (0,001 mol) Lipoidu S 100 po dobu jedné hodiny. Reakční směs se odpaří к suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu; do komplexní sloučeniny nezreagovaný silybin se oddělí filtrací a matečný louh, obsahující komplexní sloučeninu, se odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek, vysušený ve vakuu při teplotě 30 °C, představuje 2,3 komplexní sloučeniny ve formě žlutavě bílého prášku.
E1% = 300 288 nm (CH3OH) 7
Analýza (molekulová hmotnost 713) vypočteno % N 0,59 P 1,30 nalezeno % N 0,56 P 1,34
Příklade '
Pilulka obsahující silybin/fosfatidylcholinovou komplexní sloučeninu (fosfatidylcholin ze sóje)
Každá pilulka o hmotnosti 1,2 g obsahuje:
komplexní sloučenina (odpovídající 200 mg silybinu) granulovaná celulóza laktóza škrob • PVP karboxymetylovaný škrob stearát hořečnatý
520 mg
90 mg
100 mg
100 mg mg mg mg
Příklad 9 .
Kapsle obsahující 1:1 silybin/fosfatidylcholinovou komplexní sloučeninu (fosfatidylcholin ze sóje)
Každá kapsle obsahuje při vlastní hmotnosti 0,275 g komplexní sloučeninu (odpovídající 100 mg silybinu) práškovitý oxid křemičitý
PVP stearát hořečnatý
260 mg mg
2,5 mg
2,5 mg
Příklad 10
Granulát pro suspendování ve vodě obsahující 1:1 silybin/fosfatidylcholinovou komplexní sloučeninu (fostatidylcholin ze sóje)
Každý balíček o hmotnosti 3 g obsahuje:
komplex (odpovídající 200 mg silybinu) 520 mg
laktóza 2 000 mg
mannitol 238 mg
amoniumglycyrrhizinát 10 mg
natriumsacharin 2 mg
vysušená pomerančová šťáva 200 mg
ochucovací látka 30 mg
Příklad 11
Kapsle obsahující 1:1 silymarin/fosfatidylcholinovou komplexní sloučeninu (fosfatidy1cholin ze sóje)
Každá kapsle je stejná jako podle příkladu 3, obsahuje však 260 mg 1:1 silymarin/fosfatidylcholinové komplexní sloučeniny (odpovídá 100 mg silymarinu) místo komplexní sloučeniny silybinu, uvedené v příkladu 9.
Příklad 12
Granulát pro suspendování ve vodě obsahující 1:1 siLymarin/fosfatidylchollnovou komplexní s Loučeninu
Každý balíček o hmotnosti 3 g má stejné složení jako balíček podle příkladu 10, obsahuje však 520 mg 1:1 silymarin/fosfatidylcholinovou komplexní sloučeninu (odpovídá 200 mg silymarinu) místo komplexní sloučeniny silybinu uvedené v příkladu 10.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob přípravy komplexní sloučeniny fosfolipidem obecného vzorce I alespoň jednoho flavanolignanu s alespoň jedním
    CH3-O-R I 2
    CH-O-R1
    .(K х-й3 VYr r Y X)H OH 0
    /I/ kde znamená
    R a R^ stejnou nebo odlišnou acylovou skupinu stearovou, olejovou, linolovou nebo linolenovou, ze souboru zahrnujícího skupinu palmítovou, jednu ze skupin vzorce
    -CH2-CH2-$(CH3)3, -CH2CH2-NE3
    -CH2CH(COOH)
    R3 skupinu vzorce a, b nebo c
    I /а/ kde Me znamená metyl, za molárního poměru mezi flavanolignany a fosfolipidy 1:0,3 až 1:2, vyznačený tím, že se nechává reagovat alespoň jeden přírodní nebo syntetický fosfolipid obecného vzorce II
    CHo-O-R
    I 2 ch-or2
    CH--O-P 2 » o /II/ kde R, a R2 mají shora uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle s alespoň jedním flavanolignanem obecného vzorce III /III/ kde R^ má shora uvedený význam, v molárním poměru flavanolignanu к fosfolipidu 1:0,3 až 1:2 a vzniklá komplexní sloučenina se izoluje vysrážením nerozpouštědlem, vymražovacím sušením nebo rozprašovacím sušením.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako aprotického rozpouštědla použije dioxhnu nebo acetonu a jako nerozpouštědla alifatických uhlovodíků jednotlivě nebo ve formě směsí.
CS865455A 1985-07-17 1986-06-17 Preparation method of complex compound of at least one flavanolignane with at least one phospholipide CS257289B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8521602A IT1215291B (it) 1985-07-17 1985-07-17 Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS257289B2 true CS257289B2 (en) 1988-04-15

Family

ID=11184188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS865455A CS257289B2 (en) 1985-07-17 1986-06-17 Preparation method of complex compound of at least one flavanolignane with at least one phospholipide

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4764508A (cs)
EP (1) EP0209038B2 (cs)
JP (1) JPH0692399B2 (cs)
KR (1) KR890002430B1 (cs)
AR (1) AR241117A1 (cs)
AT (1) ATE46513T1 (cs)
CA (1) CA1259324A (cs)
CS (1) CS257289B2 (cs)
DE (1) DE3665717D1 (cs)
DK (1) DK170804B1 (cs)
ES (1) ES2002101A6 (cs)
FI (1) FI82940C (cs)
GR (1) GR861825B (cs)
HU (1) HU197332B (cs)
IT (1) IT1215291B (cs)
MX (1) MX3173A (cs)
PT (1) PT82988B (cs)
YU (1) YU45790B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1201151B (it) * 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi fosfolipidici con estratti da vitis vinifera,procedimento per la loro preparazione e composizioni che li cntengono
IT1201149B (it) * 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche
IT1222012B (it) * 1987-07-10 1990-08-31 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi
GB8716918D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Inverni Della Beffa Spa Soluble derivatives of silybin
IT1241673B (it) * 1989-10-09 1994-01-27 Istituto Biochimico Italiano Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1238684B (it) * 1990-02-09 1993-09-01 Indena Spa Derivati del bilobalide,loro usi e formulazioni che li contegono
ES2072416T3 (es) * 1990-07-05 1995-07-16 Indena Spa Complejos de derivados de neolignano con fosfolipidos, su uso y formulaciones farmaceuticas y cosmeticas que los contienen.
JP2672439B2 (ja) * 1991-09-25 1997-11-05 倉敷紡績 株式会社 強化押出成形体
GB9211659D0 (en) * 1992-06-02 1992-07-15 Indena Spa New alkaloid derivatives,their use and pharmaceutical formulations containing them
DE19501266A1 (de) * 1995-01-18 1996-07-25 Madaus Ag Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5922757A (en) * 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
US6218437B1 (en) 1996-09-30 2001-04-17 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
ITMI20010429A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e cosmetiche per la protezione della pelledai danni indotti dalle radiazioni solari
KR100385366B1 (ko) * 2001-03-05 2003-05-27 부광약품 주식회사 생체이용율을 개선한 실리마린 제제 조성물
ATE363486T1 (de) 2001-07-27 2007-06-15 Neptune Technologies & Bioress Flavonoide und mehrfach ungesättigte fettsäuren enthaltende natürliche phospholipide maritimen ursprungs sowie deren anwendungen
EP1414484A1 (en) * 2001-08-01 2004-05-06 ALTANA Pharma AG Combination of selective cox-2 inhibitor and lung surfactant for respiratory syndrome
CZ292832B6 (cs) * 2001-08-30 2003-12-17 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
ITMI20031388A1 (it) * 2003-07-08 2005-01-09 Indena Spa Formulazioni per il trattamento e la prevenzione di patologie della prostata.
ITMI20051942A1 (it) * 2005-10-14 2007-04-15 S I I T S R L Servizio Interna Composizioni galattogeniche a base di silimarina
RU2319498C2 (ru) * 2005-12-26 2008-03-20 Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" Биокомпозиция, обладающая антитоксическим и антиапоптозным действием, профилактическая биологическая добавка на ее основе
EP1837030A1 (en) 2006-03-09 2007-09-26 INDENA S.p.A. Phospholipid complexes of curcumin having improved bioavailability
EP1844785A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-17 Indena S.P.A. Phospholipid complexes of olive fruits or leaves extracts having improved bioavailability
ES2374117T3 (es) 2007-11-15 2012-02-13 Madaus Gmbh Componente de silibinina para el tratamiento de la hepatitis.
CZ300846B6 (cs) * 2008-06-26 2009-08-26 Agra Group, A. S. Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
US8337835B2 (en) 2009-04-10 2012-12-25 Washington University Use of an endogenous ligand for peroxisome proliferator activated receptor alpha to treat liver disorders
IT1395351B1 (it) 2009-07-09 2012-09-14 Axioma Srl Formulazioni orali ad elevata biodisponibilita' orale costituite da miscele di frazioni lipofile e idrofile ottenute a partire dalla propoli
WO2011050474A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Acasti Pharma, Inc. Concentrated therapeutic phospholipid compositions
ITMI20121317A1 (it) * 2012-07-27 2014-01-28 Indena Spa Composizioni per il trattamento della fatica oncologica
ITMI20121784A1 (it) 2012-10-22 2014-04-23 Velleja Res Srl Composizioni galattogeniche a base di fosfatidilserina
ITMI20130425A1 (it) * 2013-03-20 2014-09-21 Istituto Biochimico Italiano Composizione per il trattamento della sindrome metabolica e delle alterazioni metabolico-ossidative nei pazienti con steatoepatite non alcolica (nash)
CN103751785A (zh) * 2014-01-27 2014-04-30 江苏健佳药业有限公司 一种水飞蓟素磷脂复合物及其制备方法
CN104306332B (zh) * 2014-09-24 2017-02-15 东南大学 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105983016B (zh) * 2015-03-23 2023-08-11 天士力医药集团股份有限公司 一种含有水飞蓟宾的药物组合
CN105983013A (zh) * 2015-03-23 2016-10-05 天士力制药集团股份有限公司 一种含有水飞蓟宾、葛根提取物的药物组合物
ITUB20155532A1 (it) * 2015-11-12 2017-05-12 St Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini Spa Formulazione farmaceutica orale comprendente silibina
IT201600105201A1 (it) 2016-10-19 2018-04-19 Nutrilinea Srl Uso della fosfatidilserina per la prevenzione e il trattamento dei disturbi della prostata e relative composizioni farmaceutiche e nutraceutiche
WO2019070109A1 (es) * 2017-10-03 2019-04-11 Infinite Clinical Research International, S.A. De C.V. Triconjugado para el tratamiento de diabetes mellitus
EP4340826A1 (en) 2021-05-18 2024-03-27 Prostasis, LLC Compositions comprising mixtures of compounds and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5060M (cs) * 1965-12-22 1967-05-08
DE1767666C3 (de) * 1968-06-01 1986-07-31 Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen
DE1963318A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Schwabe Willmar Gmbh & Co Silybinhalbester der Bernsteinsaeure und der Phthalsaeure,ihre Salze mit pharmakologisch vertraglichen Basen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
DE2952115C2 (de) * 1979-12-22 1982-05-06 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex
JPS5958354U (ja) * 1982-10-13 1984-04-16 三菱重工業株式会社 伝熱板
SE442562B (sv) * 1983-01-26 1986-01-13 Asea Ab Sett att innesluta radioaktivt eller annat farligt avfall och en behallare for sadant avfall

Also Published As

Publication number Publication date
ES2002101A6 (es) 1988-07-16
DK339086D0 (da) 1986-07-16
FI82940C (fi) 1991-05-10
DK339086A (da) 1987-01-18
AR241117A2 (es) 1991-11-15
CA1259324A (en) 1989-09-12
FI82940B (fi) 1991-01-31
MX3173A (es) 1993-09-01
KR890002430B1 (ko) 1989-07-03
US4764508A (en) 1988-08-16
AR241117A1 (es) 1991-11-15
FI862850A0 (fi) 1986-07-04
EP0209038B1 (en) 1989-09-20
KR870001188A (ko) 1987-03-12
DK170804B1 (da) 1996-01-22
DE3665717D1 (en) 1989-10-26
JPH0692399B2 (ja) 1994-11-16
EP0209038A1 (en) 1987-01-21
FI862850L (fi) 1987-01-18
IT8521602A0 (it) 1985-07-17
EP0209038B2 (en) 1996-03-27
ATE46513T1 (de) 1989-10-15
GR861825B (en) 1986-11-18
IT1215291B (it) 1990-01-31
PT82988B (pt) 1988-07-01
YU45790B (sh) 1992-07-20
JPS6222781A (ja) 1987-01-30
YU128086A (en) 1988-02-29
HUT44567A (en) 1988-03-28
HU197332B (en) 1989-03-28
PT82988A (en) 1986-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS257289B2 (en) Preparation method of complex compound of at least one flavanolignane with at least one phospholipide
Amit et al. Phytosome: Phytolipid drug delivery system for improving bioavailability of herbal drug
US5043323A (en) Complex compounds of bioflavonoids with phospholipids, their preparation and use, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
RU2450818C2 (ru) Фосфолипидные комплексы куркумина, обладающие улучшенной биодоступностью
Rathore et al. Planterosomes: A potential phyto-phospholipid carriers for the bioavailability enhancement of herbal extracts
Karataş et al. Phyto-phospholipid complexes as drug delivery system for herbal extracts/molecules
RU2432169C2 (ru) Фосфолипидные комплексы из экстрактов листьев или плодов маслины, обладающие улучшенной биодоступностью
KR870001020B1 (ko) 실리비닌 유도체의 제조방법
Bhingardeve et al. Phytosome-valuable phyto-phospholipid carriers
Patel et al. Phytosomes: a current trend for enhancement of bioavailability of polar phytoconstituents
Kumar et al. Phytosomes: a noval phyto-phospholipid carriers: an overview
ES2943388T3 (es) Composiciones sólidas en polvo que comprenden flavonoides, procedimiento para su preparación, formulaciones y uso de las mismas
KR100646574B1 (ko) 항암제로 유발되는 독성의 억제제 및 이를 함유하는 항암제조성물
Singh et al. Phytosomes: A newer approach towards drug delivery system
Choudhury et al. Phytosome: a novel dosage form for herbal drug delivery
AU2001242730B2 (en) An Anti-Diabetic Agent obtained from the plant Humboldtia Decurrens and a Process for preparing the same
Choudhury et al. Journal of Applied Pharmaceutical Research ISSN No. 2348–0335 www. japtronline. com
Jain et al. Phytosomes-A Revolution in Herbal Medicine
US20170119835A1 (en) Method of making an adjunct to potentiate blocking of ribosomal functions in tumor cells and prevent body weight loss during cyclophosphamide cancer therapy
KR19980016038A (ko) 간보호 및 간장질환 치료용 의약조성물
Patel Chirag et al. Phytosomes: A Current Trend for Enhancement of Bioavailability of Polar Phytoconstituents
AU2001242730A1 (en) An Anti-Diabetic Agent obtained from the plant Humboldtia Decurrens and a Process for preparing the same
SI8511786A8 (sl) Postopek za pripravo derivatov silibinina

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20010717