KR101548126B1 - 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 올리브 열매 또는 잎 추출물의 인지질 복합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 올리브 열매 또는 잎 추출물의 신규한 인지질 복합체 또는 그를 포함한 조성물에 관한 것이다.
올리브, 인지질 복합체

Description

개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 올리브 열매 또는 잎 추출물의 인지질 복합체{Phospholipid complexes of olive fruits or leaves extracts having improved bioavailability}
본 발명은 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 올리브 열매 또는 잎 추출물의 신규한 인지질 복합체에 관한 것이다.
올리브 (Olea europea)의 활성 성분에 관한 연구는 수 십년 동안 수행되어 왔고, 그 성질은 최근 실험적이고 임상적인 연구에서 확인되었다.1
그 잎에서 검출할 수 있는 주요 물질인, 오레우로페인 (oleuropein)은 저혈압, 심장 확장 (coronary dilating) 및 부정맥 작용에 관여하는 화합물인 것으로 보고되었다. 한 연구에서2, 올리브 (Olea europea) 잎으로부터 추출된 트리테르페노이드의 항고혈압성, 이뇨성, 항죽상경화성, 항산화성, 저혈당 효과는 소금 민감한 유전적 고혈압 랫트 모델에서 확인되었다. 또한 올리브 잎 추출물은 루틴 (rutin) 및 헤스페리딘 (hesperidin)을 포함하는 다른 상승성 식물성 화합물 (phytochemical)을 포함된다. 이들은 모세관 (혈관)의 강도를 증가시키고 그의 투과성을 조절하는 능력에 있어서 필수적이다.
올리브 오일과 관련하여, 몇몇 연구는 그에 포함된 페놀 화합물의 중요한 역할을 보여준다. 주요 성분인 티로솔, 베르바스코시드 및 히드록시티로솔은 인 비보 LDL 산화의 강력한 억제제이고3-4, 이는 관상동맥성 심장질환의 발달에 기여하는 것으로 보여지는 죽경화증 (atherosclerosis) 판의 형성에 관련된다. 히드록시티로솔은 인 비트로에서 LDL의 황산구리-유도성 산화의 강력하고 용량 의존적 억제제로, 관상동맥 심장질환 및 죽경화증의 위험도를 단독으로, 감소키는 것으로 보고되고 있다5-6. 또한 이러한 결과는 동물 모델에서도 얻어졌다7. 베르바스코시드는 수퍼옥시드 음이온 및 히드록실 라디칼에 대한 강력한 청소 (scavenging) 활성을 갖고8-9, 또한 생쥐의 간 마이크로솜, 랫트의 간 미토콘드리아의 과산화, 라디칼에 의해 야기되는 적혈구 (erythrocyte)의 용혈을 억제하는 항산화제로 작용하는 것으로 밝혀졌고; 그 항산화성의 잠재성은 다른 많은 실헉적인 모델에서 밝혀졌다.
최근 연구는 히드록시티로솔 및 그의 세코이리도이드 (secoiridoid) 유도체 및 대사물 -오토-디페놀 구조를 갖는 화합물로 불리는-과 같은, 순수 (virgin) 올리브 오일 페놀 성분이 강한 항산화성 뿐만 아니라, 생물학적으로 관련된 다른 효과를 발휘하는 것을 증명하고 있다10-11. 비록 이들 결과의 대부분이 인 비트로 환경에서 얻어지지만12-13, 또한 인 비보에서 올리브 오일 페놀류의 생물학적 활성의 증거도 축적되고 있다14-15. 히드록시티로솔 (HT)는 왼경상 올리브 페놀류 중 가장 활 성인 올리브 페놀류이고, 비록 그 제형에 따라 상이한 정도이지만, 인간에 용량 의존적으로 흡수되는 것으로 밝혀졌다. 일 예로서, 그의 요구르트 내로의 혼합은 특히 순수 올리브 오일의 천연 성분으로 투여한 후의 생물학적 이용가능성과 비교하여 그 생물학적 이용가능성을 감소시킨다16.
따라서, 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 신규한 올리브 열매 또는 잎 추출물 유도체를 발견하는 것이 매우 요구된다.
천연, 합성 또는 반-합성 인지질을 갖는 야채 추출물 또는 그의 정제된 성분의 복합 화합물은, 예를 들면 유럽특허 제209 038호, 제275 005호, 제283 713호, 제1 035 859호 및 제1 140 115호에 개시되었다. 상기 언급된 복합체는 그 지질친화도에 기인하여, 상기 추출물 또는 정제된 성분의 혈장 생물학적 이용가능성을 개선시킨다. 유럽특허 제275 005호는 상기 복합체의 형성이 비양성자성 용매에서 수행되는 것으로 기술한다. 유럽특허 제1 140 115호는 상기 언급된 복합체의 제조에 사용될 수 있는 다양한 용매 중에서 에탄올을 일반적으로 언급하지만, 상기 용매로서 에탄올을 사용하는 제조예를 제공하는 것은 아니다. 또한, 상기 개시된 복합체는 프로안토시아니딘 A2의 인지질 복합체이고, 이는 본 발명의 올리브 열매 또는 잎 추출물의 인지질 복합체와 관련하여 화학적인 구조에 있어서 매우 상이하다.
본 발명은 올리브 열매 또는 잎 추출물의 인지질 복합체에 관한 것이다.
본 발명의 인지질 복합체는 제형화되지 않은 올리브 열매 또는 잎의 에탄올 추출물보다 부모 제제 (parent agent)의 더 높은 전신 수준을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 올리브 열매 또는 잎 추출물의 신규한 인지질 복합체에 관한 것이다. 제1 구체예에서, 본 발명은 올리브 열매 또는 잎의 수성 추출물의 인지질 복합체에 관한 것이고; 제2 구체예에서, 본 발명은 올리브 열매 또는 잎의 에탄올 또는 물-에탄올 추출물의 인지질 복합체에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 식물 또는 합성 기원의 인지질이 사용될 수 있고; 특히 바람직한 것은 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 에탄올아민과 같은, 콩 인지질이다.
본 발명에 따르면, 환류하에서 및 교반하면서, 상기 복합체는 상기 인지질을 양성자성 용매에 용해된 올리브 열매 또는 잎 추출물에 첨가하여, 더 특히 상기 인지질을 올리브 열매 또는 잎의 상기 추출물의 에탄올 용액에 첨가하므로써 제조된다. 그 결과 현탁액은 감소된 압력 하에서 농축되고 그 후 건조된 잔류물이 된다. 올리브 열매 또는 잎 추출물에 대한 인지질의 비율은 10 내지 1 w/w이고, 더 바람직하게는 몰 비율이 5:1 w/w이다.
또한 본 발명은 적절한 약학적 담체와 혼합된, 본 발명에 따른 올리브 열매 또는 잎 추출물의 인지질 복합체 중 하나를 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학적 예방성 (chemopreventive), 항산화성 및 심혈관 질환 예방 작용을 갖는 약물의 제조를 위한 본 발명의 올리브 열매 또는 잎 추출물의 인지질 복합체의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예는 또한 본 발명을 설명한다.
올리브 열매 또는 잎 추출물의 제조
실시예 3 및 4에서 사용되는 올리브 열매 추출물을 하기와 같이 제조했다. 신선한 올리브 (Olea europaea L.) 열매 (올리브)를 오일 및 식물체 물 부분을 제거하기 위하여 분쇄하고, 반죽하고 원심분리했다. 그 후 상기 결과 물질 (올리브 포마스)을 60 ℃에서 수성 에탄올 (에탄올:물 6:4)로 추출했고 상기 사용된 포마스는 제거했다. 상기 추출물을 에탄올을 제거하기 위하여 여과시키고, 풀링하고 (pool) 농축시켰고, 물-불용성 불순물을 원심분리로 제거했다. 상기 맑게된 용액을 건조 올리브 열매의 정제된 추출물을 얻기 위해 감소된 압력 하에서 증발시켰다 (폴린 분석법 (Folin-Ciocalteau assay)에 의한 전체 페놀 함량: 9.5% w/w).
이 추출물을 전체 페놀 함량 30% w/w (폴린 분석법)를 얻기 위해 흡착 수지 상에서 더 정제했고 그 후 실시예 1 및 2에서 사용했다.
실시예 5에서 사용된 추출물의 제조는 실시예 3 및 4에서 사용된 추출물의 그것과 유사했고, 올리브 포마스를 순수한 물로 추출했다는 것이 유일한 차이점이었다.
실시예 6 및 7에서 사용되는 잎 추출물은 70 ℃에서 수성 에탄올 (에탄올:물 9:1)로 올리브 (Olea europaea L.) 잎을 추출하여 대신 제조했다. 상기 추출물을 에탄올을 제거하기 위하여 여과시키고, 풀링하고 농축시켰고, 물-불용성 불순물을 원심분리로 제거하고 폐기했다. 상기 맑게된 용액을 감소된 압력하에서 건조 올리브 잎의 정제된 추출물을 얻기 위해 건조시켰고 (HPLC 분석법에 의한 폴리페놀 함량: 20.8 % w/w), 이는 실시예 6에서 사용했다. 이 추출물을 전체 페놀 함량 41.6% w/w (HPLC 분석법)를 얻기 위해 흡착 수지 상에서 더 정제했고, 그 후 실시예 7에서 사용했다.
실시예 1 - 올리브 열매 정제된 에탄올 추출물의 인지질 복합체의 제조
콩 인지질 (150 g)을 기계적인 교반 하에서 환류하는 에탄올 (1.6 ℓ)에 천천히 첨가했다. 상기 현탁액을 교반하면서 1시간 동안 환류시켰고, 그 후 60 ℃로 유지된 수성 알코올 (에탄올:물 7.5:2.5) 100 ㎖에 올리브 열매 정제된 추출물 50 g (폴린 분석법에 의한 전체 페놀류: 30% w/w; HPLC 분석법: 베르바스코시드 7.38% w/w)의 용액을 첨가했다. 상기 첨가의 종료 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하에서 환류시켰고, 그 후 여과했다. 상기 결과 용액을 증류에 의해 70% w/w 건조 잔류물로 농축시켰고, 그 후 68시간 동안 40 ℃에서 진공 하에서 건조시켰다.
폴린 분석법에 의한 전체 페놀 함량 8.86% w/w 및 HPLC 분석법에 의한 베르바스코시드 함량 2.24% w/w을 갖는 생성물 158 g을 얻었다.
유기 용매에 상기 생성물의 용해도는 상기 출발 추출물과 현저하게 상이했다. 사실상, 상기 출발 정제된 추출물은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 아세톤에서 불용성이고 에탄올에서는 부분적으로만 용해성인 반면, 상기 복합된 추출물은 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름에서 용해성이고 아세톤 및 에탄올에서 불용성이 었다.
1H, 13C 및 31P-NMR 스펙트럼으로 복합체 형성을 확인했다. 31P-NMR 분석으로부터 가장 중요한 데이터를 표 1에 기록했다. 비-복합 인지질은 표 1에 입력 1 및 3에서 보이는 바와 같이 δ 0.3에서 CDCl3 31P-NMR 스펙트럼의 가파른 신호를 가졌다. 반대로, 복합 인지질은 동일한 표에 입력 2에서 보이는 바와 같이 δ 0.7 (vide Δ 수치)에서 훨씬 넓은 신호를 나타냈다. 1H 및 13C 핵 (nuclei)은 CDCl3에서의 31P와 같이 동일한 거동을 가졌다. 양자 및 탄소 스펙트럼은 부록에 기술된다.
표 1. 31P-NMR (121.380 MHz, CDCl3, 30 ℃) 데이터
생성물 δ (ppm) Δ (Hz)
통상적인 콩 인지질 0.3 2.7
올리브 열매 인지질 복합체 0.7 18.3
올리브 열매 에탄올 추출물 및 콩 인지질의 혼합물 0.3 2.9
실시예 2 - 올리브 열매 정제된 에탄올 추출물의 포스파티딜콜린 복합체의 제조
포스파티딜콜린 100 g을 에탄올 1.6 ℓ에 용해시켰다. 상기 혼합물을 기계적인 교반 하에서 환류시키고 그 후 60 ℃로 유지된 수성 알코올 (에탄올:물 7.5:2.5) 100 ㎖에 올리브 열매 정제된 추출물 50 g (폴린 분석법에 의한 전체 페놀류: 30% w/w; HPLC 분석: 베르바스코시드 7.38% w/w)을 용해시켜 얻어진 용액에 점적으로 첨가했다. 상기 첨가의 종료 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 환류시켰고, 그 후 70% w/w 건조 잔류물로 농축시켰고 최종적으로 68시간 동안 40 ℃에서 진공 하에 건조시켰다.
폴린 UV 분석법에 의한 전체 페놀 함량 10% w/w 및 HPLC 분석법에 의한 베르바스코시드 함량 2.46% w/w을 갖는 생성물 150 g을 얻었다. 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 것과 유사하다.
실시예 3 - 올리브 열매 에탄올 전체 추출물의 인지질 복합체의 제조
인지질 150 g을 기계적인 교반 하에서 재환류하는 에탄올 1.6 ℓ에 천천히 첨가했다. 상기 첨가의 종료 후, 상기 현탁액을 1시간 동안 교반하면서, 환류시켰다. 60 ℃로 유지된 수성 알코올 (에탄올:물 7.5:2.5) 100 ㎖ 에 올리브 열매 정제된 추출물 (폴린법에 의한 전체 페놀류 함량: 9.5% w/w)의 50 g의 용액을 점적으로 첨가했다. 상기 첨가의 종료 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하에서 환류시켰고 그 후 여과시켰다. 상기 결과 용액을 70% w/w 건조 잔류물로 농축시켰고, 그 후 68시간 동안 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다.
폴린 UV 분석법에 의한 전체 페놀 함량 2.7% w/w을 갖는 올리브 열매 전체 추출물의 콩 인지질 복합체 167 g을 얻었다. 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 것과 유사하다.
실시예 4 - 올리브 열매 에탄올 전체 추출물의 포스파티딜콜린 복합체의 제 조
포스파티딜콜린 100 g을 에탄올 700 ㎖에 용해시키고, 상기 혼합물을 기계적인 교반하에서 환류시켰다. 60 ℃로 유지된 수성 알코올 (에탄올:물 7.5:2.5) 100 ㎖ 내에 올리브 열매 정제된 추출물 (폴린 분석법에 의한 전체 페놀류 함량: 9.5% w/w)의 50 g의 용액을 점적으로 첨가했다. 상기 첨가의 종료 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하에서 환류시켰고, 그 후 상기 결과물을 대기압 하에서 증류에 의해 70% w/w 건조 잔류물로 농축시켰으며, 그 후 68시간 동안 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다.
폴린 UV 분석법에 의한 전체 페놀 함량 4.1% w/w을 갖는 생성물 175 g을 얻었다. 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 것과 유사하다.
실시예 5 - 올리브 열매 수성 전체 추출물의 인지질 복합체의 제조
인지질 100 g을 에탄올 (1250 ㎖)에 용해시켰고 기계적인 교반과 함께 환류시켰다. 올리브 열매 수성 전체 추출물 50 g (폴린 분석법에 의한 전체 페놀류 함량: 6.8% w/w)을 상기 혼합물에 천천히 첨가했다. 상기 첨가의 종료 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하에서 환류시켰고, 그 후 여과했다. 상기 결과물을 70% w/w 건조 잔류물로 농축시켰고, 그 후 68시간 동안 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다.
폴린 UV 분석법에 의한 전체 페놀 함량 2.3% w/w을 갖는 생성물 139 g을 얻었다. 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 것과 유사하다.
실시예 6 - 올리브 잎 에탄올 전체 추출물의 포스파티딜콜린 복합체의 제조
올리브 잎 전체 히드로-알코올 추출물 (HPLC 분석법에 의한 폴리페놀류 함량: 20.8% w/w) 100 g을 에탄올 2570 ㎖ 중의 포스파티딜콜린 128 g 용액에 용해시켰다. 상기 결과 용액을 1시간 동안 환류시켰고, 그 후 감소된 압력 하에서 70% w/v 건조 잔류물을 갖는 현탁액으로 농축시켰다. 상기 생성물을 연한 갈색 생성물 218 g (HPLC 분석법에 의한 폴리페놀류 함량: 9.3% w/w)을 현출하기 위하여 24시간 동안 진공 하에 40 ℃에서 최종적으로 건조시켰다. 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 것과 유사하다.
실시예 7 - 올리브 잎 정제된 에탄올 추출물의 포스파티딜콜린의 제조
올리브 잎 정제된 히드로-알코올 추출물 (HPLC 분석법에 의한 폴리페놀류 함량: 41.6% w/w) 100 g을 에탄올 2570 ㎖ 중의 포스파티딜콜린 115 g 용액에 용해시켰다. 상기 결과 용액을 1시간 동안 환류시켰고, 그 후 감소된 압력 하에서 70% w/v 건조 잔류물을 갖는 현탁액으로 농축시켰다. 상기 생성물을 연한 갈색 생성물 196 g (HPLC 분석법에 의한 폴리페놀류 함량: 18.8% w/w)을 현출하기 위하여 24시간 동안 진공 하에 40 ℃에서 최종적으로 건조시켰다. 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 것과 유사하다.
실험 부분
테스트를 본 발명의 인지질 복합체의 생물학적 이용가능성과 비복합 올리브 열매 또는 잎 에탄올 추출물의 그것을 비교하기 위해 수행했다.
시간 및 용량에 대한 페놀의 생물학적 이용가능성을, 비복합 제형 및 인지질과의 복합 제형의 매우 표준화되어 있는 올리브 열매 추출물을 지원자에 투여한 후, 24시간에 걸쳐 전체 히드록시티로솔 (HT) 및 그의 가장 대표적인 대사물, 즉 호모바닐릴 알코올 (HVAIc)로서, 소변 분비물의 평가를 통해 평가했다.
추가적으로, 고불포화된 지방산, 아라키돈 산의 비 효소적 산화에 의해 형성되는 전신 지질 과산화화의 수용된 마커인 소변 이소프로스탄 (isoprostane)의 분비 대한 처리 효과를 평가했다.
6명의 건강한 남성 지원자를 각각 3명의 두 군으로 지정했다. 제1 군에는 지금부터 OLEASELECT™ Phytosome®로 기술되는, 본 발명의 복합체를 투여했다. 제 2군에는 지금부터 OLEASELECT™으로 기술되는, 비복합 제형의 매우 표준화된 올리브 열매 추출물을 투여했다.
모든 개체에게 3일 동안 올리브 오일 없는 식이를 제공했고 (세척 기간), 그 후 OLEASELECT™ Phytosome® 또는 OLEASELECT™을, 각각 첫번째는 1개의 캡슐, 두번째는 2개의 캡슐, 및 세번째는 4개의 캡슐을 각 투여 사이에 1주일을 두고, 제공했다. 24시간 마다 소변을 상기 처리 전날 및 다음날에 수집했다. 소변의 부피를 측정했고 분액 (aliquot)을 -80℃에서 저장했다.
히드록시티로솔 (HT) 및 그의 대사물 호모바닐릴 알코올 (HVAIc)의 소변 농도를 처리 전 및 후에 측정했다. 샘플을 추출했고 글루쿠로니다아제와 함께 배양했 으며 질량 분석기가 결합된 HPLC로 분석했다8. F2-이소프로스탄의 소변 농도를 면역분석법으로 측정했다9. 각 수치를 크레아티닌 (Metra Creatinine Assay Kit, Quidel)의 농도에 정규화시켰고 pg/mg 크레아티닌으로 표현했다. 상기 결과를 쌍을 이루는 데이터에 관한 두개 꼬리를 가진 스튜던트 t 테스트에 의하여 통계학적 유의도를 분석했다.
OLEASELECT™ Phytosome® 으로 처리된 군은 5.2와 7.9 사이에서 히드록시티로솔 (HT) 및 호모바닐릴 알코올 (HVAIc) 백분율을 나타냈다. 이러한 결과로 경구 생물학적 이용가능성의 강한 상승을 입증했다. 또한 이소프로스탄 분비의 용량-관련된 감소도 관찰했다.
OLEASELECT™ 단독으로 처리된 군은 1과 2.3 사이에서 히드록시티로솔 (HT) 및 호모바닐릴 알코올 (HVAIc)의 백분율을, 즉 훨씬 낮은 경구 생물학적 이용가능성을 나타냈다.
참조문헌
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Claims (10)

  1. 올리브 열매의 물-에탄올 추출물과 인지질의 알코올 용액과의 건조 혼합물로 이루어진 복합체로서, 올리브 열매 추출물에 대한 상기 인지질의 비율은 1 내지 10 w/w이고 상기 올리브 열매의 물-에탄올 추출물을 수득하기 위한 추출은 60℃에서 수성 에탄올을 추출 용매로 이용하여 수행되는 것인 복합체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 인지질은 콩 인지질인 것인 복합체.
  5. 제1항에 있어서, 올리브 열매 추출물에 대한 상기 인지질의 비율은 1 내지 5 w/w인 것인 복합체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 인지질의 알코올 용액은 에탄올 용액인 것인 복합체.
  7. 60℃에서 수성 에탄올을 추출 용매로 이용하여 수행되는 추출에 의해 수득되는 올리브 열매의 물-에탄올 추출물을 알코올 용매 중에서 인지질과 반응시켜 복합체를 생성시킨 후 상기 복합체를 농축 및 건조에 의해 분리하는 것인, 제1항, 제4항, 제5항, 및 제6항 중 어느 한 항의 복합체의 제조를 위한 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 알코올 용매는 에탄올인 것인 방법.
  9. 약학적인 담체와 혼합된 활성 성분으로서 제1항, 제4항, 제5항, 및 제6항 중 어느 한 항의 복합체를 포함하는, 고혈압, 관상동맥성 심장질환, 또는 죽상경화증 예방용 약학적 조성물.
  10. 삭제
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