ES2498378T3 - Complejos de fosfolípidos de extractos de frutas del olivo que tienen una biodisponibilidad mejorada - Google Patents

Complejos de fosfolípidos de extractos de frutas del olivo que tienen una biodisponibilidad mejorada Download PDF

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Abstract

Complejo que consiste en una mezcla seca de un extracto de frutas del olivo acuoso, etanólico o etanólico-acuoso, con una disolución alcohólica de fosfolípidos, en donde la relación de los fosfolípidos con respecto al extracto de las frutas del olivo está en el intervalo de 10 a 1 p/p.

Description

DESCRIPCIÓN
Complejos de fosfolípidos de extractos de frutas del olivo que tienen una biodisponibilidad mejorada.
La presente invención se refiere a complejos de fosfolípidos de extractos de las frutas del olivo que tienen una 5 biodisponibilidad mejorada.
Antecedentes tecnológicos
Los estudios sobre los principios activos de la Olea europease realizaron por décadas, y sus propiedades se 10 confirmaron recientemente en estudios experimentales y clínicos.1
Se informó que la oleuropeína, el principal componente detectable en las hojas, es el compuesto responsable de la hipotensión, la dilatación coronaria y la acción antiarrítmica. En un estudio2 los efectos antihipertensivo, diurético, antiareteriosclerótico, antioxidante e hipoglicémico de los triterpenoides aislados a partir de las hojas de Olea europea 15 se confirmaron en un modelo de ratas genéticamente hipertensas sensibles a sal.El extracto de la hoja del olivo contiene además otros fitoquímicos sinérgicos que incluyen a la rutina y la hesperidina. Ellos son vitales en su capacidad para aumentar la resistencia de los capilares (vasos sanguíneos) y para regular su permeabilidad.
En lo que se refiere al aceite de oliva, varios estudios demostraron la importante función de los compuestos fenólicos 20 contenidos en el mismo. Los principales componentes, tirosol, verbascósido e hidroxitirosol, son potentes inhibidores de la oxidación de las LDL in vivo,3-4 que se vincula a la formación de placas de aterosclerosis que se postulan para contribuir al desarrollo de la enfermedad cardiaca coronaria. El hidroxitirosol se reportó que reduce, solo, el riesgo de las enfermedades coronarias del corazón y la aterosclerosis5-6, siendo in vitro un inhibidor potente y dosis-dependiente de la oxidación de las LDL inducida por sulfato de cobre. Estos resultados además se obtuvieron en el modelo animal.7 El 25 verbascósido demostró poseer acciones potentes de secuestro sobre los aniones superóxido y los radicales hidroxilo,8-9 y además para actuar como antioxidante para inhibir la peroxidación de los microsomas de hígado de ratón, de las mitocondrias de hígado de rata, la emólisis de eritrocitos inducida por radicales; su potencial antioxidante se reveló en muchos otros modelos experimentales.
30 Estudios recientes demostraron que los componentes fenólicos del aceite de oliva virgen, como el hidroxitirosol y sus derivados secoiridoides y metabolitos - a saber compuestos con una estructura orto-difenólica - ejercen fuertes efectos antioxidantes, así como otros biológicamente relevantes.10-11 Aunque la mayoría de estos resultados se obtuvieron en sistemas in vitro,12-13 se acumulan además evidencias de las actividades biológicas de los compuestos fenólicos del aceite de oliva in vivo.14-15 El hidroxitirosol (HT) es aparentemente el más activo de los fenoles del olivo, demostró 35 absorberse en los humanos de manera dosis-dependiente, aunque en grados diferentes según su formulación. Como un ejemplo, su incorporación en un yogur disminuye su biodisponibilidad en comparación con la existente después de la administración como un componente natural del aceite de oliva extra virgen.16
Por lo tanto, es altamente deseable encontrar derivados de extractos de las frutas del olivo que tengan una 40 biodisponibilidad mejorada.
Compuestos complejos de extractos vegetales o de componentes purificados de ellos con fosfolípidos naturales, sintéticos o semisintéticos, se describieron, por ejemplo, en EP 209 038, EP 275 005, EP 283 713, EP 1 035 859 y EP 1 140 115. Los complejos que se mencionan mejoran la biodisponibilidad en plasma del extracto o el componente 45 purificado, debido a su lipofilicidad.EP 275 005 indica que la formación de los complejos se lleva a cabo en un disolvente aprótico. EP 1 140 115 genéricamente menciona al etanol entre los diversos disolventes que se pueden utilizar para la preparación de los complejos mencionados, pero no proporciona ejemplos de preparaciones que hacen uso del etanol como disolvente. Además, los complejos descritos son complejos de fosfolípidos de proantocianidina A2, que son muy diferentes en la estructura química con respecto a los complejos de fosfolípidos de extractos de las frutas del olivo de la 50 presente invención.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a complejos de fosfolípidos de extractos de las frutas del olivo. 55
Se encontró que los complejos de fosfolípidos de la invención proporcionan mayores niveles sistémicos de agente parental que los extractos etanólicos de las frutas del olivo no formulados.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a complejos de fosfolípidos de extractos de las frutas del olivo que tienen 60 una biodisponibilidad mejorada como se define en las reivindicaciones adjuntas.
En una primera modalidad, la invención se refiere a complejos de fosfolípidos de extractos acuosos de las frutas del olivo; en una segunda modalidad, la invención se refiere a complejos de fosfolípidos de extractos de las frutas del olivo etanólicos o etanólicos-acuosos. 65
De acuerdo con la invención, los fosfolípidos de tanto origen vegetal como sintético se pueden utilizar; particularmente se prefieren los fosfolípidos de soya, tales como la fosfatidilcolina, la fosfatidilserina, la fosfatidiletanolamina.
De acuerdo con la invención, los complejos se preparan por adición del fosfolípido a los extractos de las frutas del olivo 5 disueltos en un disolvente prótico, más en particular por adición del fosfolípido a la disolución de etanol del extracto de las frutas u hojas del olivo, a reflujo y con agitación. La suspensión resultante se concentra a presión reducida a un residuo que se seca después. La relación de fosfolípidos con respecto a los extractos de las frutas del olivo está en el intervalo de 10 a 1 p/p, una relación molar más preferible es 5:1 p/p.
10 La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno de los complejos de de fosfolípidos de los extractos de las frutas del olivo de acuerdo con la invención, en una mezcla con un vehículo farmacéutico adecuado.
La presente invención se refiere más aun al uso de los complejos de fosfolípidos de los extractos de las frutas del olivo 15 de la invención para la preparación de medicamentos que tienen acciones quimiopreventivas, antioxidantes y preventivas de las enfermedades cardiovasculares.
Los siguientes ejemplos ilustran más aun la invención.
20
Ejemplos
Preparación de los extractos de hojas o frutas de olivo
El extracto de las frutas del olivo que se utiliza en los ejemplos 3 y 4 se prepara como sigue. Frutas frescas (olivas) de 25 Olea europaea L. se trituran, se amasan y se centrifugan para eliminar el aceite y parte del agua de la vegetación. El material resultante (pulpa de oliva) se extrae después con etanol acuoso (etanol:agua 6:4) a 60 °C y la pulpa agotada se descarga. Los extractos se filtran, se reúnen y se concentran para eliminar el etanol y las impurezas insolubles en agua se eliminan por centrifugación. La disolución clarificada se evaporó a presión reducida para obtener un extracto de fruta de olivo purificado seco (contenido total de fenoles mediante el ensayo de Folin-Ciocalteu: 9.5% p/p). 30
Este extracto se purifica más aun en una resina de adsorción para obtener un contenido total de fenoles de un 30% p/p (ensayo de Folin-Ciocalteu) y se usa después en los ejemplos 1 y 2.
La preparación del extracto que se usa en el ejemplo 5 es similar a la del extracto que se usa en los ejemplos 3 y 4, y la 35 única diferencia es que la pulpa de oliva se extrae con agua pura.
El extracto de hojas que se usa en los ejemplos 6 y 7 se prepara en su lugar por extracción de las hojas de Olea europaea L. con etanol acuoso (etanol:agua 9:1 ) a 70°C. Los extractos se filtran, se reúnen y se concentran para eliminar el etanol y las impurezas insolubles en agua se eliminan por centrifugación y se desechan. La disolución 40 clarificada se seca a presión reducida para obtener un extracto de hoja de olivo seco purificado (contenido de polifenoles mediante el ensayo de HPLC: 20.8% p/p), que se utiliza en el ejemplo 6. Este extracto puede purificarse más aun en una resina de adsorción a fin de obtener un contenido total de fenol de un 41.6% p/p (ensayo de HPLC), después se usa para el ejemplo 7.
45
Ejemplo 1 - Preparación del complejo de fosfolípidos de un extracto etanólico purificado de las frutas del olivo
Los fosfolípidos de soya (150 g) se añaden de manera lenta a un reflujo de etanol (1.61) con agitación mecánica. La suspensión se somete a reflujo por 1 hora con agitación, después se añade una disolución de 50 g de extracto purificado de las frutas del olivo que se mantiene a 60 °C (fenoles totales mediante el ensayo de Folin-Ciocalteu: 30% 50 p/p; ensayo de HPLC: verbascósido 7.38% p/p) en 100 ml de alcohol acuoso (etanol-agua 7.5:2.5) Después de completar la adición, la mezcla se somete a reflujo con agitación por 1 hora, después se filtra. La disolución resultante se concentra por destilación hasta un 70% p/p de residuo seco, después se seca al vacío a 40 °C por 68 horas.
Se obtienen 158 g de producto con un contenido total de fenoles de 8.86% p/p por el ensayo de Folin-Ciocalteu y un 55 contenido de verbascósido de 2.24% p/p por el ensayo de HPLC.
La solubilidad del producto en disolventes orgánicos es notablemente diferente de la del extracto de partida. De hecho, mientras que el extracto purificado de partida es insoluble en cloruro de metileno, cloroformo y acetona y sólo parcialmente soluble en etanol, el extracto acomplejado es soluble en cloruro de metileno y cloroformo e insoluble en 60 acetona y etanol.
Los espectros de RMN de1H, 13C y 31P confirman la formación del complejo. Los datos más significativos de los análisis de RMN de 31P se reportan en la Tabla 1. Los fosfolípidos no acomplejados tienen una señal fuerte en el espectro de RMN de CDCl3 31P a δ 0.3 como se muestra para las entradas 1 y 3 en la Tabla 1. Los fosfolípidos acomplejados, por el 65
contrario, tienen una señal mucho más amplia a δ 0.7 (vide Δ valores) como se muestra para la entrada 2 en la misma Tabla. Los núcleos 1H y 13C tienen el mismo comportamiento que el 31P en CDCl3. Los espectros de carbono y protón se muestran en el Anexo.
5
Tabla 1. Datos de RMN de 31P (121.380 MHz, CDCl3, 30 °C)
Producto
δ (ppm) Δ (Hz)
Fosfolípidos de soya comercial
0.3 2.7
Complejo de fosfolípidos de las frutas del olivo
0.7 18.3
Mezcla del extracto etanólico de las frutas del olivo y fosfolípidos de soya
0.3 2.9
10
Ejemplo 2 - Preparación del complejo de fosfatidilcolina del extracto etanólico purificado de las frutas del olivo 15
Se disuelven 100 g de fosfatidilcolina en 1.61 de etanol. La mezcla se somete a reflujo con agitación mecánica después se añade gota a gota a una disolución que se obtiene de disolver 50 g de extracto purificado de las frutas del olivo (fenoles totales por el ensayo de Folin-Ciocalteu: 30% p/p; ensayo de HPLC: 7.38% verbascósido p/p) en 100 ml de alcohol acuoso (etanol-agua 7.5:2.5) que se mantiene a 60 °C. Después de completar la adición, la mezcla se somete a 20 reflujo con agitación por 1 hora, después se concentra hasta un 70% p/p de residuo seco y al final se seca al vacío a 40 °C por 68 horas.
Se obtienen 150 g de producto con un 10% p/p de contenido total de fenoles por el ensayo UV de Folin-Ciocalteu y 2.46% p/p de contenido de verbascósido por el ensayo de HPLC. Los espectros de RMN del producto son similares a 25 los que se obtienen en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 - Preparación del complejo de fosfolípidos del extracto total de las frutas del olivo
Se añaden de manera lenta 150 g de fosfolípido a 1.61 de reflujo de etanol con agitación mecánica. Después de la 30 finalización de la adición, la suspensión se somete a reflujo por 1 hora, con agitación. Una disolución de 50 g de extracto purificado de las frutas del olivo (contenido total de fenol por el ensayo de Folin-Ciocalteu: 9.5% p/p) en 100 ml de alcohol acuoso (etanol-agua 7.5:2.5) que se mantiene a 60 °C se añade gota a gota. Después de completar la adición, la mezcla se somete a reflujo con agitación por 1 hora y después se filtra. La disolución resultante se concentra hasta un 70% p/p de residuo seco, después se seca al vacío a 40 °C por 68 horas. 35
167 g del complejo de fosfolípidos de soya del extracto total de las frutas del olivo se obtienen con un 2.7% p/p de contenido total de fenoles por el ensayo UV de Folin-Ciocalteu. Los espectros de RMN del producto son similares a los obtenidos en el Ejemplo 1.
40
Ejemplo 4 - Preparación del complejo de fosfatidilcolina del extracto total de las frutas del olivo
Se disuelven 100 g de fosfatidilcolina en 700 ml de etanol, y la mezcla se somete a reflujo con agitación mecánica. Una disolución de 50 g de extracto purificado de las frutas del olivo (contenido total de fenoles por el ensayo de Folin-Ciocalteu: 9.5% p/p) en 100 ml de alcohol acuoso (etanol-agua 7.5:2.5) que se mantiene a 60 °C se añade gota a gota. 45 Después de completar la adición, la mezcla se somete a reflujo con agitación por 1 hora, después, la disolución se concentra por destilación a presión atmosférica hasta un 70% p/p de residuo seco, después se seca al vacío a 40 °C por 68 horas.
175 de producto se obtienen con un 4.1% p/p de contenido total de fenoles por el ensayo UV de Folin-Ciocalteu. Los 50 espectros de RMN del producto son similares a los que se obtienen en el Ejemplo 1.
Ejemplo 5 - Preparación del complejo de fosfolípidos del extracto total acuoso de las frutas del olivo
100 g de fosfolípidos se disuelven en etanol (1250 ml) y se someten a reflujo con agitación mecánica. 50 g del extracto 55 acuoso total de las frutas del olivo (contenido total de fenoles por el ensayo de Folin-Ciocalteu: 6.8% p/p) se añadieron de manera lenta a la mezcla. Después de completar la adición, la mezcla se somete a reflujo con agitación por 1 hora y después se filtra. La disolución resultante se concentra hasta un 70% p/p de residuo seco, después se seca al vacío a 40 °C por 68 horas.
60 Se obtienen 139 g de producto con un 2.3% p/p de contenido total de fenoles por el ensayo UV de Folin-Ciocalteu. Los espectros de RMN del producto son similares a los que se obtienen en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6 - Preparación del complejo de fosfatidilcolina del extracto total de etanol de hojas de olivo (sólo como ilustración)
100 g de extracto total hidroalcohólico de hojas de olivo (contenido de polifenoles por el ensayo de HPLC: 20.8% p/p) se disuelven en una disolución de 128 g de fosfatidilcolina en 2570 ml de etanol. La disolución resultante se somete a 5 reflujo por 1 hora, después se concentra a presión reducida hasta una suspensión que tiene un 70% p/v de residuo seco. El producto se seca finalmente a 40 °C al vacío por 24 horas para rendir 218 g de un producto marrón claro (polifenoles por el ensayo de HPLC: 9.3% p/p). Los espectros de RMN del producto son similares a los obtenidos en el Ejemplo 1.
10
Ejemplo 7 - Preparación del complejo de fosfatidilcolina del extracto etanólico purificado de hojas de olivo (sólo como ilustración)
100 g de extracto hidroalcohólico purificado de hojas de olivo (polifenoles por el ensayo de HPLC: 41.6% p/p) son disueltos en una disolución de 115 g de fosfatidilcolina en 2570 ml de etanol. La disolución resultante se somete a reflujo 15 por 1 hora, después se concentra a presión reducida hasta una suspensión que tiene un 70% p/p de residuo seco. El producto se secó al final a 40 °C al vacío por 24 horas para rendir 196 g de un producto marrón claro (polifenoles por el ensayo de HPLC: 18.8% p/p). Los espectros de RMN del producto son similares a los obtenidos en el Ejemplo 1.
Sección experimental 20
Se realizaron pruebas para comparar la biodisponibilidad de los complejos de fosfolípidos de la invención con los de las frutas del olivo no acomplejados o extractos etanólicos de las hojas.
La biodisponibilidad de los fenoles en el tiempo y los intervalos de dosis se evaluaron a través de la evaluación de la 25 excreción urinaria durante un tiempo de 24 horas, como HT total y como su metabolito más representativo, es decir alcohol homovanililo (HVA1c); después de la administración de un extracto altamente estandarizado de las frutas del olivo tanto en las formas no acomplejadas y acomplejadas con fosfolípidos a voluntarios.
En adición, los efectos de los tratamientos sobre la excreción de isoprostanos urinarios, un marcador aceptado de la 30 peroxidación lipídica sistémica formado por la oxidación no enzimática del ácido graso altamente insaturado, ácido araquidónico, se evaluaron.
Seis voluntarios masculinos sanos se asignaron a dos grupos de tres cada uno. Al primer grupo se le administraron los complejos de la invención, a partir de ahora referido como OLEASELECT™ Phytosome®. Al segundo grupo se le 35 administró un extracto altamente estandarizado de las frutas del olivo en forma no acomplejada, de ahora en adelante referido como OLEASELECT™.
Todos los sujetos se sometieron por tres días a una dieta libre de aceite de oliva (período de lavado), después se dan, respectivamente, ya sea OLEASELECT ™Phytosome®, u OLEASELECT™, una cápsula por primera vez, dos cápsulas la 40 segunda vez, y cuatro cápsulas la tercera vez, con una semana entre cada administración. La orina de las 24 horas se recogió el día antes y el día después de los tratamientos. El volumen urinario se midió y se almacenaron alícuotas a -80 °C.
Las concentraciones urinarias de HT y su metabolito alcohol homovanililo (HVAIc) se evaluaron antes y después del 45 tratamiento. Las muestras se extrajeron y se incubaron con glucuronidasa y se analizaron por HPLC acoplada a espectrometría de masas.8 Las concentraciones urinarias de los isoprostanos F2se determinaron por inmunoensayo.9 Cada valor se normalizó a la concentración de creatinina (Metra Creatinina Assay Kit, Quidel) y se expresa como pg/mg de creatinina. Los resultados se analizaron para significación estadística por la prueba t de Student de dos colas para datos pareados. 50
El grupo que se trató con OLEASELECT™ Phytosome® mostró un porcentaje de HT y HVA1c que oscila entre 5.2 y 7.9. Este resultado demuestra un fuerte aumento de la biodisponibilidad oral. Además se observó una reducción dosis-dependiente de la excreción de isoprostanos.
El grupo que se trató con OLEASELECT™ solo mostró un porcentaje de HT y HVAlc en un intervalo entre 1 y 2.3, es 55 decir, mucho más baja biodisponibilidad oral.
Referencias
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10. Visioli F, y otros, Circulation. 2000;102:2169-2171.
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12. Visioli F, Atherosclerosis. 1995;117:25-32.
13. Fito M, Lipids. 2000;35:633-8.
14. Miro-Casas E, Clin Chem. 2003;49:945-952.
15. Miro-Casas E, Anal Biochem. 2001;294:63-72.
16. Visioli F, J Nutr. 2003;133:2612-2615. 10

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Complejo que consiste en una mezcla seca de un extracto de frutas del olivo acuoso, etanólico o etanólico-acuoso, con una disolución alcohólica de fosfolípidos, en donde la relación de los fosfolípidos con respecto al extracto de las frutas del olivo está en el intervalo de 10 a 1 p/p.
    5
  2. 2. El complejo de la reivindicación 1, en donde los fosfolípidos son fosfolípidos de soya.
  3. 3. El complejo de la reivindicación 1 o 2, en donde la relación de los fosfolípidos con respecto al extracto de las frutas del olivo está en el intervalo de 5 a 1 p/p.
    10
  4. 4. El complejo de las reivindicaciones 1-3, en donde la disolución alcohólica de fosfolípidos es una disolución etanólica.
  5. 5. Un proceso para la preparación del complejo de las reivindicaciones 1-4, en donde un extracto de las frutas del olivo acuoso, etanólico o acuoso-etanólico se hace reaccionar con fosfolípidos en un disolvente alcohólico y el 15 complejo después se aísla por concentración y secado.
  6. 6. El proceso de la reivindicación 5, en donde el solvente alcohólico es etanol.
  7. 7. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un complejo como el reivindicado en las 20 reivindicaciones 1 a 4, en mezcla con un vehículo farmacéutico adecuado.
  8. 8. El uso del complejo de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos que tienen acciones quimiopreventivas, antioxidantes y preventivas de enfermedades cardiovasculares.
ES07724084.4T 2006-04-13 2007-04-06 Complejos de fosfolípidos de extractos de frutas del olivo que tienen una biodisponibilidad mejorada Active ES2498378T3 (es)

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